CN108658871A - 周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法 - Google Patents
周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于周效磺胺中体制备技术领域，具体涉及一种周效磺胺中间体4，6‑二氯‑5‑甲氧基嘧啶的制备方法。该方法包括如下步骤：以丙二酸二酯为原料，依次经1)氯化反应制得2‑氯‑丙二酸二酯；2)甲氧化反应制得2‑甲氧基‑丙二酸二酯；3)环化反应制得4,6‑二羟基‑5‑甲氧基嘧啶二钠盐和4)二次氯化反应制得4,6‑二氯‑5‑甲氧基嘧啶。该方法减少了纯化步骤，实现了生产工艺的连续流不出料，连续流工艺环保、安全；而且可节约至少两个小时，降低了时间成本，提高了工业生产效率。
Description
技术领域
本发明属于周效磺胺中体制备技术领域，具体涉及一种周效磺胺中间体——4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法。
背景技术
4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶是一种重要的有机中间体，是合成广谱抗菌药物磺胺多辛的主要原料。它在农药领域也有广泛的应用，是合成水杨酸嘧啶类除草剂的重要中间体之一。
对于4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，研究表明有多种方法，如以2-甲氧基-丙二酸二甲酯为起始原料，与硫脲经缩合成巯基嘧啶环，使用兰尼镍脱巯基，得到4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶的水溶液，再用三氯氧磷氯化得到产物。但该法中，由于中间体4,6-二羟基-5甲氧基嘧啶在水中溶解度较大，从水中提取较困难，导致产品总收率较低。
又如以甲脒基盐为环合剂，在甲醇钠催化下，与2-甲氧基-丙二酸二甲酯环合成嘧啶环，再氯化得到产品。但由于甲脒基盐价格昂贵，该路线不适合用于工业化生产。
中国专利申请201110284890.X公开了一种周效磺胺及其中间体的制备方法，其公开了一种采用甲氧基乙酸甲酯与草酸二乙酯为原料制得4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶的方法。合成路线如下：
但该方法纯化步骤多，不利于工业上的连续化生产，生产效率低。基于上述问题，如何提供一种制备4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶的方法，便于工业上的连续化生产。
发明内容
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种可实现工业化的连续流生产、纯化步骤少、产品收率高，更节能环保的周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，
其包括如下步骤：
以丙二酸二酯为原料，依次经1)氯化反应制得2-氯-丙二酸二酯；2)甲氧化反应制得2-甲氧基-丙二酸二酯；3)环化反应制得4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐和4)二次氯化反应制得4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶。
优选地，所述丙二酸二酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二叔丁酯和丙二酸二苄酯中的一种；
进一步优选地，所述丙二酸二酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丁酯和丙二酸二叔丁酯中的一种；
更进一步优选地，所述丙二酸二酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯和丙二酸二叔丁酯中的一种；最优选为丙二酸二甲酯。
优选地，所述氯化反应所用的氯化试剂为氯气，所述氯气与丙二酸二酯的摩尔比为1:(0.8-1)。
优选地，所述氯化反应所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种；进一步优选为二氯甲烷。
优选地，氯气通入时的温度控制在5-15℃。
优选地，所述原料丙二酸二酯的起始浓度为0.3-0.8Kg/L。
优选地，所述氯化反应的反应温度为20-30℃，反应时间为4-6h。
优选地，所述氯化反应包括如下步骤：
当反应至丙二酸二酯剩余量不超过1％时停止反应，减压除去所述溶剂后直接加甲醇稀释，最后将稀释后所得2-氯-丙二酸二酯的甲醇溶液转入下一个反应釜。
进一步优选地，所述甲醇与原料丙二酸二酯的体积质量比为1:(2-3)L/Kg。
优选地，所述甲氧化反应中甲醇钠与丙二酸二酯的摩尔比为1:(0.703-1)。
优选地，加入所述甲醇钠的温度为10-25℃。
优选地，甲氧化反应的条件为：室温状态下反应2-4h。
优选地，所述甲氧化反应包括如下步骤：
当反应釜中2-氯-丙二酸二酯剩余量少于0.1％停止反应即得2-甲氧基-丙二酸二酯的溶液，并将其转入下一个反应釜。
优选地，所述环化反应中加入的甲醇钠与丙二酸二酯的摩尔比为1:(0.703-1)。
优选地，所述环化反应中加入的甲酰胺与丙二酸二酯的摩尔比为1:(0.413-0.505)。
优选地，所述环化反应包括如下步骤：
当2-甲氧基-丙二酸二酯剩余量少于1％时停止反应，减压浓缩蒸出甲醇后，搅拌降温至18-22℃，结晶，离心出料，甲醇淋洗，出料，烘干得到4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐。
进一步优选地，所述结晶的时间为2-3h。
优选地，所述二次氯化反应中加入的三氯氧磷与4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐的摩尔比为(1.539-2.015):1。
优选地，所述二次氯化反应包括如下步骤：
在制备4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的反应完成后，减压回收三氯氧磷，降温至室温后加入二氯甲烷搅拌均匀，加入预冷水，萃取，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取后，合并有机相，碱洗、水洗、减压浓缩后烘干即得4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶。
进一步优选地，所述碱洗所用的试剂为饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠溶液。
进一步优选地，所述回流温度为105-110℃。
本发明的提供的4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备路线如下所示：
与现有技术相比，本发明提供的周效磺胺中间体-4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法具有如下有益效果：
1、从原料丙二酸二酯到产物4,6-二羟基-5-甲氧基二钠盐与传统反应相比，减少了纯化步骤，实现了生产工艺的连续流不出料，连续流工艺环保、安全；而且可节约至少两个小时，降低了时间成本，提高了工业生产效率。
2、由于中间产品4,6-二羟基-5-甲氧基二钠盐沸点低，人体皮肤接触容易过敏，所以从设备上实现连续化反应，改善了职业环境，有利于产业化；
3、该方法以价格便宜的丙二酸二酯为原料，降低了生产成本；而且跟每步反应均进行纯化的方法相比，各反应的收率平均提高5-20％，产物纯度均大于97％。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
一种周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，其步骤如下：
1)2-氯-丙二酸二甲酯的制备
向1号反应釜中用隔膜泵加入二氯甲烷800L，开启搅拌后加入丙二酸二甲酯400kg，继续搅拌并控制温度在8℃，开启尾气吸收装置，开始通入氯气，且氯气与丙二酸二甲酯的摩尔比为1:0.812，3h通完；氯气加毕，开始升温至25℃，反应4h；取样，高效气相色谱检测，丙二酸二甲酯剩余不超过1％，视为氯化反应完成；减压浓缩除去二氯甲烷，同时带走多余的氯气；剩余液体直接加甲醇200L稀释所得溶液1，转至2号反应釜；
2)2-甲氧基-丙二酸二甲酯的制备
2号反应釜冷冻水降温，使得上步反应产物的甲醇溶液温度升至10℃，缓慢加入液体甲醇钠600L，结束制冷，搅拌自然升至室温，保温反应2h；取样，高效气相色谱检测，2-氯-丙二酸二甲酯剩余量少于0.1％视为反应完成；将反应体系转移至3号反应釜；
3)4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐的制备
3号反应釜室温搅拌，加入液体甲醇钠1500L，再通过自吸泵固体投料器加入甲酰胺，甲酰胺与丙二酸二甲酯的投料摩尔比为1:0.413，升温至回流状态，并保持反应2h，取样，高效气相色谱检测2-甲氧基-丙二酸二甲酯少于1％视为反应完成；减压浓缩蒸出1500L甲醇后，搅拌降温至20℃，结晶2h，离心出料，甲醇淋洗，出料，烘干得到4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐480kg，纯度大于99％，水分小于0.5％；
4)4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶制备
4号反应釜室温搅拌，加入三氯氧磷，开启酸气吸收装置，自吸泵投入固体4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐410kg，且4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐与三氯氧磷的投料摩尔比为1:1.539，控制投料温度35℃，4h加完；加料完成后开始升温至回流，保持回流1h，TLC检测原料点4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶完全消失视为反应完成；减压浓缩蒸除三氯氧磷，降温至室温，加入二氯甲烷1000L搅拌均匀后，加入-5℃预冷水800L，搅拌萃取1h后静置；分出有机相，水相再以500L二氯甲烷萃取二次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液100L、自来水100L洗涤；最后收集有机相，转至5号反应釜；先常压蒸至几乎无溶剂，再升温减压浓缩至无溶剂状态；分散好的粗品以自吸泵转入双锥干燥器，40℃烘干，得到4,6-二氯-5甲氧基嘧啶390kg，纯度大于99％，水分小于0.5％。
实施例2
一种周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，
其与实施例1的区别在于：
1)2-氯-丙二酸二叔丁酯的制备
向1号反应釜中用隔膜泵加入二氯乙烷800L，开启搅拌后加入丙二酸二叔丁酯654.8kg，继续搅拌并控制温度在8℃，开启尾气吸收装置，开始通入氯气，且氯气与丙二酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.812，3h通完；氯气加毕，开始升温至25℃，反应4h；取样，高效气相色谱检测，丙二酸二叔丁酯剩余不超过1％，视为氯化反应完成；减压浓缩除去二氯乙烷，同时带走多余的氯气；剩余液体直接加甲醇200L稀释所得溶液1，转至2号反应釜。
2)2-甲氧基-丙二酸二叔丁酯的制备
2号反应釜冷冻水降温，使得上步反应产物的甲醇溶液温度升至10℃，缓慢加入液体甲醇钠600L，结束制冷，搅拌自然升至室温，保温反应2h；取样，高效气相色谱检测，2-氯-丙二酸二叔丁酯剩余量少于0.1％视为反应完成；将反应体系转移至3号反应釜；
3)4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐的制备
3号反应釜室温搅拌，加入液体甲醇钠1500L，再通过自吸泵固体投料器加入甲酰胺，甲酰胺与丙二酸二叔丁酯的投料摩尔比为1:0.413，升温至回流状态，并保持反应2h，取样，高效气相色谱检测2-甲氧基-丙二酸二叔丁酯少于1％视为反应完成；减压浓缩蒸出1500L甲醇后，搅拌降温至20℃，结晶2h，离心出料，甲醇淋洗，出料，烘干得到4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐467.3kg，纯度大于99％，水分小于0.5％。
实施例3
一种周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，
其与实施例1的区别在于：
1)2-氯-丙二酸二甲酯的制备
向1号反应釜中用隔膜泵加入二氯甲烷800L，开启搅拌后加入丙二酸二甲酯400kg，继续搅拌并控制温度在8℃，开启尾气吸收装置，开始通入氯气，且氯气与丙二酸二甲酯的摩尔比为1:0.812，3h通完；氯气加毕，开始升温至25℃，反应8h；取样，高效气相色谱检测，丙二酸二甲酯剩余不超过1％，视为氯化反应完成；减压浓缩除去二氯甲烷，同时带走多余的氯气；剩余液体直接加甲醇200L稀释所得溶液1，转至2号反应釜。
该实施例中制得4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐447.6kg，纯度大于97％，水分小于0.5％。
实施例4
一种周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，
其与实施例1的区别在于：
1)2-氯-丙二酸二甲酯的制备
向1号反应釜中用隔膜泵加入二氯甲烷800L，开启搅拌后加入丙二酸二甲酯400kg，继续搅拌并控制温度在0℃，开启尾气吸收装置，开始通入氯气，且氯气与丙二酸二甲酯的摩尔比为1:0.812，3h通完；氯气加毕，开始升温至25℃，反应8h；取样，高效气相色谱检测，丙二酸二甲酯剩余不超过1％，视为氯化反应完成；减压浓缩除去二氯甲烷，同时带走多余的氯气；剩余液体直接加甲醇200L稀释所得溶液1，转至2号反应釜。
该实施例中制得4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐451.5kg，纯度大于98％，水分小于0.5％。
实施例5
一种周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，
其与实施例1的区别在于：
2)2-甲氧基-丙二酸二甲酯的制备
2号反应釜冷冻水降温，使得上步反应产物的甲醇溶液温度升至10℃，缓慢加入液体甲醇钠600L，结束制冷，搅拌自然升至45℃，保温反应2h；取样，高效气相色谱检测，2-氯-丙二酸二甲酯剩余量少于0.1％视为反应完成；将反应体系转移至3号反应釜。
该实施例中制得4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐444.8kg，纯度大于97％，水分小于0.5％。
实施例6
一种周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，
其与实施例1的区别在于：
3)4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐的制备
3号反应釜室温搅拌，加入液体甲醇钠1500L，再通过自吸泵固体投料器加入甲酰胺，甲酰胺与丙二酸二甲酯的投料摩尔比为1:0.413，升温至回流状态，并保持反应2h，取样，高效气相色谱检测2-甲氧基-丙二酸二甲酯少于1％视为反应完成；减压浓缩蒸出1500L甲醇后，搅拌降温至20℃，通过自吸泵转入4号反应釜。
该实施例中制得4,6-二氯-5甲氧基嘧啶384.3kg，纯度大于98％，水分小于0.5％。
实施例7
一种周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，其与实施例1的区别在于，
3)4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐的制备
3号反应釜室温搅拌，加入液体甲醇钠4500L，再通过自吸泵固体投料器加入甲酰胺，甲酰胺与丙二酸二甲酯的投料摩尔比为3.1:1，升温至回流状态，并保持反应2h，取样，高效气相色谱检测2-甲氧基-丙二酸二甲酯少于1％视为反应完成；减压浓缩蒸出1500L甲醇后，搅拌降温至20℃，结晶2h，离心出料，甲醇淋洗，出料，烘干得到4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐457.7kg，纯度大于99％，水分小于0.5％。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法，
其包括如下步骤：
以丙二酸二酯为原料，依次经1)氯化反应制得2-氯-丙二酸二酯；2)甲氧化反应制得2-甲氧基-丙二酸二酯；3)环化反应制得4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐和4)二次氯化反应制得4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述氯化反应所用的氯化试剂为氯气，所述氯气与丙二酸二酯的摩尔比为1:(0.8-1)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述氯化反应所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述氯化反应的反应温度为20-30℃，反应时间为4-6h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述氯化反应中氯气通入温度为5-15℃。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，所述甲氧化反应的条件为：室温状态下反应2-4h。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，所述环化反应中加入的甲酰胺与丙二酸二酯的摩尔比为1:(0.413-0.505)。
8.根据权利要求7中任一项所述的制备方法，所述环化反应包括如下步骤：
当2-甲氧基-丙二酸二酯剩余量少于1％时停止反应，减压浓缩蒸出甲醇后，搅拌降温至18-22℃，结晶，离心出料，甲醇淋洗，出料，烘干得到4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，所述二次氯化反应中加入的三氯氧磷与4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐的摩尔比为(1.539-2.015):1。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，所述丙二酸二酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二叔丁酯和丙二酸二苄酯中的一种。
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