CN104860934A - 一种噻康唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻康唑的合成方法，将DMF、咪唑、片碱加入到反应容器中，搅拌混合均匀，缓慢加热升温到110℃—115℃，保温1小时，之后降温到50℃-55℃；滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液，温度控制在50℃-55℃，滴加结束保温1小时，升温到110℃-115℃保温4小时，加入片碱，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩，温度控制在50℃-55℃，保温1小时，升温到110℃-115℃，保持温度反应3小时，加水，降至室温；离心过滤，得噻康唑粗品；粗品烘干，用甲苯重结晶得干品。本方法使用设备简单，步骤简化，生产成本低，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种噻康唑的合成方法。
背景技术
噻康唑：主要用于阴道真菌感染，还可用于阴道毛滴虫病。用于治疗发癣菌、念珠菌等引起的手、足、股部及体部的癣病和指间糜烂症，还可用于婴儿真菌性红斑、皮肤念珠菌病、花斑癣等。具有高效、安全、广谱的特性，对致病性真菌几乎都有作用。据报道，噻康唑对表皮癣菌、白色念珠菌、酵母菌等均有抗菌活性；对毛发癣菌病、花斑糠疹和皮肤念珠菌病等病原菌，具有与咪康唑、克霉唑同等或更强的作用；对白色念珠菌的抗菌活性强，作用迅速；在体内，对实验性毛癣菌属感染及阴道念珠菌感染，作用起效快，治疗真菌的转阴率与克霉唑相同。由于抗真菌药物成为当前新药研究的发展方向和未来药物生产和销售的主要趋势，为了增加药效和降低副作用，开发研究抗真菌药物噻康唑的合成有具大的经济价值。
合成噻康唑的常规路线为：在强碱(NaOH，Na2CO3，NaH，NaNH3等)及有机溶剂(异丙醇，THF等)环境中，1-(2’,4’-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与2-(溴)氯-3-氯甲基噻吩反应，生成目标产物。该反应时间长，产率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种噻康唑的合成方法，使用设备简单，操作方便，适合工业生产。
本发明所述的技术方案中，使用高极性溶剂二甲基甲酰胺(DMF)，催化剂为PEG600。本技术方案的化学反应中，反应活性随着溶剂的极性增大而增大，一方面是由于底物、催化剂的溶解度及溶剂对离子对Q+Y-的提取效率增大；另一方面是基于：具有偶极矩的卤代烃在偶极有机溶剂中与溶剂形成偶极-偶极键，亲核阴离子与催化剂阳离子结合的离子对Q+Y-与溶剂间也有这种作用。理论上说，在50℃-55℃的温度下，是适合的反应温度，但是产物的收率低，不容易分离；在具体实验操作中，通过反复的实验摸索发现，反应在110℃-115℃时，保持一定时间，收率显著提高，容易分离。通过实验对比，优化实验步骤，使得反应的收率最高。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
将DMF、咪唑、片碱加入到反应容器中，搅拌混合均匀，缓慢加热升温到110℃-115℃，保温1小时，之后降温到50℃-55℃；滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液，边滴加边搅拌，滴加时温度控制在50℃-55℃，滴加结束后，保温1小时，升温到110℃-115℃，反应4小时后，降温至60℃；继续投入片碱到反应装置中，保持60℃温度，搅拌1小时，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应3小时，加水，继续降温至室温；离心过滤，得噻康唑的粗品；
粗品烘干，用甲苯重结晶得干品。
合成路线如下：
本发明所用噻康唑的合成方法的优点：
1、本方法合成咪唑乙醇后直接加入2-氯-3-氯甲基噻吩，并适当加入片碱，直接反应，生成噻康唑，实现“一锅出”，使用的设备简单，步骤简化，适合工业生产。
2、本方法中使用的DMF在所有反应结束后，可以回收再利用，减小生产成本。
3、本方法合成噻康唑，收率高，纯度高。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
称取2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇23g加入到20mLDMF中，搅拌混合均匀，制得2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液；
量取DMF:80mL、咪唑：8.2g、片碱：8g、PEG600：1.8g投入到四口烧瓶中，接入搅拌器、温度计、冷凝回流管，搅拌，加热，缓慢升温到110℃-115℃，保温1小时，降温到50℃-55℃；滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇DMF混合溶液，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应4小时，反应结束后降温至60℃；继续投入片碱8g到反应装置中，保持60℃温度，搅拌1小时，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩20g，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温4小时，加水200ml，继续降温至室温；离心过滤，得噻康唑的粗品；
将粗品烘干，用甲苯重结晶，得干品，计算收率为39％。
实施例2
称取2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇23g加入到20mLDMF中，搅拌混合均匀，制得2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液；
量取DMF：80mL、咪唑：8.2g、片碱：8g、PEG600：1.8g投入到四口烧瓶中，接入搅拌器、温度计、冷凝回流管，搅拌，加热，缓慢升温到110℃-115℃，保温1小时，降温到50℃-55℃；滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇DMF混合溶液，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应4小时，反应结束后降温至60℃；继续投入片碱8g到反应装置中，保持60℃温度，搅拌1小时，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩20g，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应3小时，加水200ml，继续降温至室温；离心过滤，得噻康唑的粗品；
将粗品烘干，用甲苯重结晶，得干品，计算收率为87％。
Claims (7)
1.一种噻康唑的合成方法，其特征在于，所述噻康唑由2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇、咪唑、2-氯-3-氯甲基噻吩在DMF溶剂中，在碱存在的条件下，使用PEG600做催化剂，反应生成，合成步骤包括以下：
(1)制备2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液，搅拌混合均匀；
(2)分别称取DMF、咪唑、片碱、PEG600，投入反应装置中，搅拌，缓慢升温到110℃-115℃，保温1小时，降温到50℃-55℃；
(3)滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应4小时，反应结束后，降温至60℃；
(4)继续投入片碱到反应装置中，保持60℃温度，搅拌1小时；
(5)滴加2-氯-3-氯甲基噻吩，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应3小时，加水，继续降温至室温；离心过滤，得产物噻康唑的粗品；
(6)将粗品烘干，甲苯重结晶，得干品。
2.根据权利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇、咪唑的摩尔比为1：1.2。
3.根据权利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇、DMF的质量比为1：1。
4.根据权利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中咪唑、片碱、PEG600的摩尔比为1.2：2：0.03。
5.根据权利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述步骤(4)中所述片碱的加入量和步骤(2)中的片碱加入量相同。
6.根据权利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述步骤(5)中所述滴加2-氯-3-氯甲基噻吩和步骤(2)中的咪唑摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1所述的咪唑乙醇的合成方法，其特征在于所述DMF作为溶剂，和反应物的质量比约为1：2。
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2015
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