SU437295A1 - Способ получени производных 1-полифторалкил-1,4-бензодиазепина - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производственных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Основанный на известной реакции описываемый способ позвол ет получитьновые соединени , обладающие лучшими фармакологическими свойствами, чем известные соединени  подобного действи . Предлагаетс  способ получени  производных 1-полифторалкил-1,4-бензодиазепина общей формулы , 1 -СН5 .. дV i4 где X - галоид, трифторметил или нитрогруппа; Y - галоид, атомводорода, трифторметил, нитро, окси, низшийалкил или низший алкоксирадикал; R - полифторированна  низша  алкилгруппа , или их 4-М-окиси или соли, заключающийс  в том, что соединение общей формулы где X, Y и R имеют приведенные значени , подвергают внутримолекул рной конденсации в присутствии предпочтительно неорганического дегидратирующего средства, например, смеси п тиокиси и хлорокиси фосфора. Целевой продукт выдел ют известными приемами , например экстракцией органическим растворителем, в свободном состо нии или в виде соли. В данном случае термин «низщий алкил обозначает неразветвленные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие до шести атомов углерода, как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутпл и т. д. Термин «галоид обозначает фтор, хлор, бром и йод. Хлор - предпочтительный заместитель X и орто-фтор - предпочтительный заместитель Y. Выражение «полифторированный низший алкил относитс  к низшим алкильным радикалам , замещенным более, чем одним атомом фтора, и обозначает такие радикалы, как 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, 2,2,3,3,3-нентафторпропил и т. д. В предпочтительном варианте данного изобретени  полифторированный низший алкильный радикал включает два а-водородных атома, т. е. К/СНг, причем К/-полифторалкил. Предпочтительно К/-трифторметил , т. е. R-2,2,2-тpифтopэтилгpyппa. К этим сол м относ тс  соли, полученные обычным методом, с неорганическими и с органическими кислотами, как сол на  кислота, бромистоводородна , азотна , серна , уксусна , муравьина ,  нтарна , малеинова , р-толуолсульфокислота и т. д. Ароилзамещенные диамины формулы (2) циклизуют в целевые бензодиазепины с применением обычных средств и приемов дегидратации. Предпочтительным обезвоживающим средством  вл етс  смесь из п тиокиси и хлорокиси фосфора. Ароилзамещенные диамины и обезвоживающее средство выдерживают обычно в течение нескольких часов в тесном контакте друг с другом. Соединени  формулы (2) получают, например , исход  из соединени  формулы где R имеет прийеденные значени , путем алкилировани  последних по методу Фридел -Крафтса , примен   этиленимин, как в обычных приемах Фридел -Крафтса. Примен ют мол рные количества пригодного катализатора , как хлористого алюмини  или хлористого железа. Полученный комплекс можно диспергировать водой, превращать в основание и органические соединени , затем экстрагировать пригодным органическим растворителем , как хлористым метиленом. Органический экстракт затем экстрагируют водной разбавленной кислотой; водный экстракт превращают в основание и желаемые диамины экстрагируют пригодным органическим растворителем , как хлороформом. Затем эроилируют диамины обычным способом с применением пригодных ацилирующих средств. Предпочтительным ацилирующим средством  вл етс  бензоилгалоид, особенно хлорид. Дл  ароилировани  примен ют органический растворитель как сухой простой эфир, содержащий третичный амин, так и триэтиламин. 4-Ы-окиси соединени  общей формулы (1) получают путем контролируемого окислени  соединеНИИ этой формулы, например, с применением надкислоты, как м-хлорнадбензойна  кислота . Ниже приводитс  р д соединений, полученных предложенным способом. Пример 1. Получение 7-хлор-2,3-дигидро1- (2,2,2-трифторэтил)-5-(о-фторфенил) - 1Н1 ,4-бензодиазепина. 3,9 г N(-п-xлopфeнил) - N - (2,2,2 - трифторэтил ) (о - фторбензоил) - этилендиамина размешивают в течение 20 час при 110-120°С с 17 г п тиокиси фосфора и 40 мл хлорокиси фосфора. Полученную смесь охлаждают и тщательно обрабатывают посредством льда и 30Q мл 4 н. сол ной 1кислоты. Смесь оромывают простым эфиром, подщелачивают с помощью 10 «. гидроокиси натри , экстрагируют с помощью хлористого метилена, высушивают над сульфатом натри  и упаривают до остатка, который перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кил. 30-75°С) с получением целевого соединени ; т. пл. 81-83°С. Пример 2. Получение 4-окиси 7-хлор-2,3 дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил) - 5-(о-фторфе НИЛ) -1П-1,4-бензодиазепина. 0,1 г 7-хлор-2,3-дигидро-1-(2,2,2 - трифторэтил )-5-(о-фторфенил)-1Н-1,4- бензодиазепина раствор ют в 10 мл 1,2-дихлорэтана и затем добавл ют 0,06 г 85%-ной м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь нагревают, размешива  в течение ночи при 40-45°С, в течение 4 час при 60-65°С и затем кип т т в течение 3 час с обратным холодильником, наблюда  протекание реакции посредством тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждают и перевод т в колонну дл  хроматографии , содержащую силикагель с гексаном , и элюируют смесь с помощью простого эфира. После элюировани  всего желтого материала выливают силикагель и промывают этилацетатом. Растворитель удал ют в в а кууме . Остаток раствор ют в хлористом метилене и встр хивают с насыщенным раствором бикарбоната натри  с водой. Раствор хлористого метилена отдел ют и высушивают с помощью сульфата натри . Удал ют растворитель и получают целевой продукт, т. пл. 160-162°С, который перекристаллизовывают из смеси хлористый этилен/гексан с выходом 0,08 г, т. пл. 163-164,5°С. Предмет изобретени  1. Способ получени  производных 1-полифторалкил-1 ,4-бензодиазепина общей формулы где X - галоид, трифторметил или нитрогруппа; Y - галоид, атом водорода, трифторметил,

нитро, окси, низший алкил или низший алкоксирадикал;

R - полифторнрованный низший алкилрадикал , или их 4-Ы-окисей, или солей, отличаюш ,ийс  тем, что соединение обш,ей формулы

(21

где X, Y и R имеют приведенные значени , подвергают внутримолекул рной конденсации с последуюш,им выделением целевого продукта в свободном состо нии, в виде 4-Ы-окиси или соли известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что внутримолекул рную конденсацию провод т в присутствии неорганического дегидратируюидего агента.

3.Способ по пп. 1 и 2, отл ич аюш,ийс  тем, что в качестве дегидратируюш.его агента примен ют смесь п тиокиси фосфора и хлорокиси фосфора.