Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Production method of indolizine derivatives
CS240963B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Gilbert Rosseels Peter Polster
Description
translated from
Způsob výroby derivátů indolizinu obecného vzorce I
A-O-CH2 — (CH2)n-NHR/I/ kde R, Xj, R,, A a n mají význam uvedený v popise, podle vynálezu spočívá v tom, že se v inertním prostředí při teplotě mezi teplotou místnosti a 75 °C kondenzuje bromalkoxybenzoyllndolizin obecného vzorce II
kde R, Xp A a n mají význam uvedený v popise, ’ s primárním aminem obecného vzorce III
H2N - Rj /III/ kde Rj má význam uvedený v popise, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Předložený vynález se týká způsobu výroby heterocyklických sloučenin, jmenovitě nových derivátů indolizinu.
Deriváty indolizinu podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
R je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,
R^ je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, je atom vodíku, chloru, bromu,
A je zbytek vzorce
CH3 kde
X2 je atom vodíku, chloru, bromu nebo methoxyl a n je 1 nebo 2.
Předložený vynález se také týká farmaceuticky vhodných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami, například hydrochloridů, hydrobromidů nebo oxalátů.
Ve výše uvedeném vzorci I R může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl, Rj může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isóbutyl, terc.butyl, n-pentyl, isopentyl nebo neopentyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami vzorce 1 jsou ty, kde R3 je rozvětvený alkyl, např. terc.butyl nebo rteopentyl. Bylo nalezeno, že indolizinové deriváty podle vynálezu mají výhodné farmakologické vlastnosti a dále, že tyto sloučeniny jsou schopné inhibovat přenos vápníku na úrovni buněčné membrány.
Tyto vlastnosti nejspíše Umožňují, že uvedené sloučeniny mají značný význam při léčení určitých pathologických syndromů srdce a přesněji pro léčení anginy pectoris, hypertense, arrhytmie a mozkových oběhových nedostatků. V oblasti protinádorové terapie mohou být sloučeniny podle vynálezu použitelné jako prostředky zesilující účinek léků proti rakovině.
Předložený vynález se také týká farmaceutických nebo veterinárních prostředků, obsahujících jako aktivní látku alespoň jeden derivát indolizinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou, ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem nebo přísadou. .
V závislosti na vybraném způsobu aplikace se denní dávka pro člověka o hmotnosti 60 kg pohybuje od 2 do 500 mg aktivní složky.
Sloučenina obecného vzorce I se postupem podle vynálezu může připravit tak, že se v inertním prostředí, například v benzenu nebo toluenu, kondenzuje bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II /II/
kde R, Xp A a n mají význam uvedený výše ve vzorci I, s primárním aminem obecného vzorce III
H2N - Rx /111/ .
kde . R3 má význam uvedený ve vzorci I, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu obecného vzorce I, a případně se nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Kondenzace se s výhodou provádí při teplotě mezi ' teplotou místnosti . a 75 °C.
Sloučeniny vzorce II jsou sloučeniny známé a jsou popsané v britských patentech č. 1 518 443 a 2 064 536.
Podle současných lékařských názorů pathofyziologie angíny pectoris je spektrem zahrnujícím čistě fixovaný atherosklerotický defekt až čistě koronární spasmus arterií.
Předpokládá se, Že mnoho pacientů má kombinaci jak defektu, . tak spasmu.
Angině pectoris způsobené čistě fixovanými defekty se může předcházet snížením požadavku na kyslík. Angína petoris způsobená spasmem koronárních arterií se může léčit prevencí spasmu samotného, to je zvýšením dodávky kyslíku.
Z hlediska těchto nových znalostí angíny pectoris, optimální therapie angíny pectoris zahrnuje tyto dvě akce: zvýšení dodávky kyslíku za současného snížení požadavků na kyslík.
Je známo, že ionty vápníku, účinkující na buněčné úrovni, regulují stupeň svalových stahů a tím hrají kritickou roli při záchvatu angíny pectoris.
Sloučeniny působící jako antagonisty vápníku působí na buněčné membrány tak, že selektivně blokují přístup vápníku k stahovacímu procesu buněk arterií.
Tímto způsobem tyto sloučeniny ovládají následující pathologické fenomény:
- vasospastickou angínu tím, ' že rozšiřují koronární arterie pro zvýšení dodávky kyslíku do myokardu a prevenci spasmu koronárních arterií,
- anginy spojené s námahou tím, že se rozšíří periferní arterie pro snížení dotížení a požadavku myokardu na kyslík,
- smíšené anginy, které zahrnují prvky jak vasospastické anginy, tak anginy spojené s námahou.
Mezi látky, které se používají pro dlouhodobou prevenci anginy, patří činidla blokující beta-receptory.
Tyto beta-blokátory preventivně chrání před' angínou pectoris snižováním požadavku myokardu na'kyslík. Stejně tak jako tato činidla, antagonisty vápníku, jako je nifedipin, snižují požadavky myokardu na kyslík, ale navíc kontrolují angínu pectoris ještě zvýšením dodávky kyslíku do myokardu v případech, že ' je'přítomen spasmus koronárních arterií.
Dále
- beta-blokátory mohou způsobit spasmus, zatímco antagonisty vápníku preventivně brání před spasmem,
- beta-blokátory snižují prokrvení myokardu v oblastech za stenosou cévy, zatímco antagonisty vápníku zvyšují prokrvení myokardu jak v normálních chlastech, tak v oblastech za stenosou,
- léčení beta-blokátory je omezeno u pacientů s poruchou myokardu, astma, raménkovými bloky a diabetes. Sloučeniny působící jako antagonisty vápníku se mohou bezpečně podávat všem těmto skupinám pacientů.
Někteří autoři se dále domnívají, že kardiodepresní účinek sloučenin, které jsou antagonisty vápníku na úrovni myokardu in šitu, je do jisté míry regulován reflexním mechanismem. Tento reflexní mechanismus, v němž hlavní způsob účinku je v beta-adreňergním systému, přináší asi zvýšení intensity a rychlosti srdečních stahů.
Tak kdykoli dojde к přílišnému poklesu tlaku v arteriích, spustí se reflexní akce, která uvolňuje endogenní sympathetické působky. Jestliže tento systém je blokován, stav srdeční nedostatečnosti se zhorší.
Toto uvolnění katecholaminů může částečně neutralizovat kardiodepresivní působení antagonistů vápníku. Na rozdíl od beta-adrenergních inhibitorů antagonisty vápníku ve skutečnosti neinhibují odpověď myokardu na beta-adrenergní katecholaminy.
Tímto adrenergním kompenzačním mechanismem antagonisty vápníku na rozdíl od beta-adrenergních blokátorů mohou do určitého stupně modifikovat určité nežádoucí periferní fenomény, jako je pokles tlaku v arteriích.
Deriváty indolizinu jsou již známé, jmenovitě butoprozin nebo 2-ethyl-3-[4-/3-di-n-butylamino-l-propyl/oxybenzoylj-indolizin, a vykazují jak alfa- tak beta-antiadrenergní vlastnosti, to je mající částečně inhibiční vlastnosti alfa- a béta-adrenergních reakcí /britský patent č. 1 518 443/, jakož i vlastnosti antagonistů vápníku /Biochemical Pharmacology, Vol. 30, č. 8, Str. 897 - 901, 1981/.
Nyní bylo nalezeno, Že sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinou vykazují vlastnosti antagonistů vápníku, přičemž nemají signifikantní antiadrenergní vlastnosti v dávkách, ve kterých jsou tyto vlastnosti pozorovány u butoprozinu.
Vzhledem к tomu, že inhibiční účinek na adrenergní systém sloučenin podle vynálezu je pouze slabý nebo není vůbec, je nutno předpokládat, v souhlase s mechanismem popsaným výše, že použití těchto sloučenin bude v mnoha případech výhodnější než u butoprozinu.
Zdá se, že antagonisty vápníku, jako jsou sloučeniny podle vynálezu, representují nový přístup pro léčení angíny pectoris zejména v těchto případech, kdy je výhodné neinhibovat reakce adrenergního systému.
Výsledky farmakologických testů provedených pro stanovení kardiovaskulárních vlastností sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny níže.
I. Vlastnosti antaginostů vápníku
Inhibiční vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu na přenos vápníku na úrovni buněčné membrány byly stanoveny měřením jejich antagonistického účinku na stahy krysí aorty s depolarisací indukovanou draslíkem.
Je dobře známo, že depolarisace membrány hladkých svalů draslíkem způsobuje, že membrána je propustná pro mimobuněčný vápník a vyvolává tak stahy svalů.
Tak měření inhibice stahů na depolarisaci vyvolanou draslíkem nebo svalových stahů na depolarisaci vyvolanou draslíkem může být způsobem pro hodnocení účinku sloučenin inhibovat propustnost buněčné membrány pro ionty vápníku.
Byl použita následující technika:
Hrudníková aorta samců krys druhu Wistar hmotnosti kolem 300 g se vyjme a spirálně se nařeže na proužky asi 40 mm dlouhé a 3 mm široké. Tyto kousky se umístí do 25 ml nádobky obsahující modifikovaný Krebsův bikarbonátový roztok /NaCl 112 mM; KC1 5 mM; NaHCO^ 25 mM; KH2PO4 1 mM; MgSO4 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glukosa 11,5 mM; destilovaná voda do 1 000 ml/. Tento roztok se prokysličuje a udržuje na 37 °C.
Preparát se připojí na izometrický snímač síly a stahy se po zesílení registrují.
Na orgán se aplikuje tah 2 g a orgán se udržuje 60 minut v modifikovaném Krebsově bikarbonátovém roztoku. Stahy se provokují náhradou Krebsova bikarbonátového roztoku Krebsovým draselným roztokem /NaCl 17 mM; KC1 100 mM; NaHCOj 25 mM; KH2P04 1 mM; MgSO4 2,5 mM; glukosa 11,5 mM; destilovaná voda do 1 000 ml/.
1,2 mM; CaCl2
Jakmile jsou stahy reprodukovatelné, přidá se do lázně příslušná dávka sloučeniny podle vynálezu. Po 60 minutách se nový spasmus vyvolá depolarizací draslíkem. Výsledky získané na · každé aortě jsou vyjádřeny v % maximálního účinku stahů registrovaných před inkubací s testovanou sloučeninou.
Příklady výsledků získaných tímto způsobem jsou uvedeny níže.
a/ Dávka 10 6M
| R | R1 | X1 | X2 | n | maximální účinek na stahy /%/ |
| ch3 | C-/CH3/3 | H | H | 2 | 59 |
| C2H5 | C2H5 | H | H | 2 | 66,2 |
| C2H5 | с-/снз/з | H | H | 2 | 4,4 |
| C2Hf> | сн2-с-/сн3/з | H | H | 2 | 8,6 |
| n_C3H7 | с-/снз/з | H | H | 2 | 0 |
| n-C4H4 | CH2-C-/CH3/3 | H | H | 2 | 6,2 |
| iso-CjH? | n-C4H9 | H | H | 2 | 25 |
| iso-CjH4 | с-/сн3/з | H | H | 2 | 4,2 |
| iso-CjH? | 0^/3 | Br | H | 2 | 28,6 |
| iso-C3H7 | C-/CH3/3 | H | Br | 2 | 11,4 |
pokračování tabulky
| n C4H9 | C-/CH3/3 | H | H | 1 | 65,3 |
| n-C4Hg | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 1 | 40,9 |
| n-C4H9 | CH3 | H | H | 2 | 69,8 |
| n-C4H9 | C2H5 | H | H | 2 | 51,6 |
| n-c4H9 | n-C3H7 | H | H | 2 | 29,1 |
| n-c4H9 | iso-CjH? | H | H | 2 | 33 |
| n-C4H9 | c-/ch3/3 | H | H | 2 | 7,6 |
| n-C4H9 | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 2 | 16,4 |
| n-C4H9 | n-c4H9 | Cl | H | 2 | 54,5 |
| n-c4H9 | C-/CH3/3 | Cl | H | 2 | 44,7 |
| n-C4 H 9 | C-/CH3/3 | Br | H | 1 | 61,4 |
| n“C4H9 | CH2-C-/CH3/3 | Br | H | 1 | 66,2 |
| П“С4Н9 | C-/CH3/3 | Br | H | 2 | 45 |
| п-с4н9 | ch2-c-/ch3/3 | -Br | H | 2 | 59,8 |
| n-C4H9 | C-/CH3/3 | H | 0CH3 | 2 . | 3,6 |
| O | H | H | 2 | 57,4 | |
| o- | c-/ch3/3 | H | H | 2 | 29,8 |
Butoprozin
6,1
b/ Dávka 10’7 M
| C2H5 | C-/CH3/3 | H | H | 2 | 71 |
| c2h5 | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 2 | 61,6 |
| iso-C3H? | C-/CH3/3 | H | H | 1 | 89 |
| iso-c3H? | CH2-C-/CH3/3 | H | H | 1 | 68 |
| iso-C3H? | n-c4H9 | H | H | 2 | 84,5 |
| isó-C3H7 | C-/CH3/3 | H | H | 2 | 43,3 |
| iso7C3H7 | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 2 | 39 |
| h-C4H9 | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 1 | 87 |
| n-C4H9 | n-C3H7 | H | H | 2 | 83,4 |
| n-e4H9 | iso-C3H7 | H | H | 2 |
| n-C4H9 | n-C4H9 | H | H | 2 |
| n-C4H9 | c-/cH3/3 | H | H | 2 |
| n-C4H9 | CH2-C-/CH3/3 | H | H | 2 |
| n-C4H9 | с-/СНз/з | H | 0CH3 | 2 |
| -O | С-/СН3/3 | H | H | 2 |
Butoprozln
76,4
71,4
85,2
80,4
70,4
NHRY
R Rj
1SO-C3H'7 iso-C^H?
X1 dávka
Гб
1Ο’7 M
II. Hemodynamické vlastnosti:
psům v dávce
Sloučeniny podle vynálezu aplikované intravenosně srdeční frekvenci o 15 až 40 % a způsobují pomalý progresivní pokles maximální účinek stahy /%/ na
26,5
68,7 mg až tlaku mg/kg snižují v tepnách. Dále při testech, provedených také u psů, v dávce 5 mg/kg - intravenosně, postupem podle britského patentu' . č. 1 518 443.bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují celkem pouze malé alfa-antiadrenergní vlastnosti obecně nižší než 50 % postrádají nebo téměř postrádají beta
-antiadrenergní vlastnosti.
Na druhé straně butoprozln vykazuje za stejných podmínek alfa-antiadrenergní účinek daleko větší než 50 % a beta-antiadrenergní účinek asi 50 %. Srovnají-li se butoprozln a sloučeniny podle předloženého vynálezu, pak je u některých sloučenin rozmezí antiadrenercgních - aktivit daleko více omezené a některé sloučeniny nemají tuto aktivitu vůbec. Současně však bylo nalezeno, že prozln.
sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti antagonistu vápníku obdobné jako má butoPro ve formě čí formě therapeutlcké použití sloučenin podle vynálezu je výhodné, jestliže -se tyto aplikují farmaceuticky nebo veterinárně vhodných ' směsí, které mohou být v jednotlivé, dávkovavhodné pro požadovaný způsob aplikace.
Tak farmaceutické nebo veterinární směsi mohou být v jednotkové dávkové, . formě - vhodné pro orální aplikaci, například jako potažené nebo, nepotažené tablety, tvrdé nebo, měkké želatinové. kapsle, balené prášky nebo' suspense nebo sirup.
Směsi se mohou -také aplikovat ve ' formě čípků pro rektální aplikace nebo, ve formě .roztoků nebo suspensí pro parenterální aplikace.
V jednotkové dávkovači formě směsi podle 'vynálezu mohou obsahovat například 15- Ϊ až 50 % hmotnostně aktivní složky pro orální aplikace, od 3 % do 15 %- - aktivní složky pro. rektální aplikace a od 3 % do 5 % aktivní složky pro parenterální aplikace.
Bez ohledu na formu, ve které se aplikují, farmaceutické nebo veterinární směsi podle vynálezu se normálně připravují smísením alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné sole s kyselinou s'příslušným farmaceutickým nosičem nebo přísadou, napři- ( klad s jednou nebo více z následujících složek: mléko, cukr, škroby, talek, stearát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, alginová kyselina, koloidní silikagel, destilovaná voda, benzylalkohol nebo příchutě. ‘ .. · * - . ·
Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklad 1
Příprava 2-etyl-3[4-/3“terc. butyláminopropyl/-oxybenzoyl}- indolizin oxalátu
... Roztok 4,2 g /0,H mol/ 2-ethyl-3-[4-/3-brompropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu a 2,4 g /0,033 mol/ terc.butylaminu v 40 .ml tokenu se zadívá v bafoe 50 hodin na 50 °c. Po skončení reakce se směs nechá vychladnout a pak se naleje do 40 ml vody a zalkalizuje se vodným roztokem 10% hydroxidu sodného. ’ · «. .
0rganická fáze se oddělí a’Vodná fáze se extrahuje toluenem..0rganické fáze se spojí a promyjí vodou do neutrální reakce. Vzniklý roztok se odpaří k suchu a olejovitý , odparek se čistí chromatografií na kysličníku hlinitém za použití 1,2-dichlorethanu jako elučního činidla.
VyČištěný olejovitý produkt se rozpusH v ethyletheru a přidá se etherický roztok bezvodě kyseliny š£avelové. Získaný pevný produkt se překrystaluje z
Tímto způsoben se připraví 3,9 g 2-ethyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalátu.
Výtěžek 75 %.
t.t.: 207 - 208 °CC
Postupem popsaným výše se připraví následující sloučeniny:
2-ethyl-3-r4-/3-ethylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indoloizin oxalát
t.t.: 184 °C /ethanol/ 2-ethyl-3-r4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalát
t.t.: 155 C /ethylacetát/methanol/ 2-n-butyl-3-f4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl] -d.ndolizin oxalát t.t.: 110 °C a 143 . - 145 °C /methanol/ethyle.ther/ 2-n-buty1-3-[4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalát
t.t.: I67 - 168 °C /methanol/ethylether/ 2-ethyl-3-f4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxa^t
t.t;: 172 - 173 °C /isopropanol/ 2-is°propyl-3-[4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalát
t.t.: 168 - 170 °C /ethanol/ 2-isopropyl-3-[4-/3-terc^uty^minopro^V-ox^enzo^J-i-ndolizi-n oxalát
t.t.: 195 - 197 °C ^thyVmethanoV ^isoprop^-^^-^-terc.hrnty^minopjroptyV-oxytienzoyJ.J-indolizi.n hydrochlorid t.t.: 238 °C /ethylacetát/methanol/
2-fenyl-3-[W^n^ut^amin^ro^V-ox^enzo^J-indoHzin oxalát t.t.: 210-211 °C /dimethylformamid/
2-fenyl-З-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát t.t.í 205 /methanol/ethylether/
2-n-butyl-3-[4-/3-methylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát t.t.: 132 °C /methylethylketon/methanol/
2-n-butyl-3- [4-/2-terc.butylaminoethyl/· indolizin oxalát
t.t.: 205 - 208 °C /теthanol/ethylether/
2-ethyl-3-^4-/3-neopentylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát t.t.: 210 °C /dimethylformamid/
2-n-butyl-3-[4-/3-n-propylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát
t.t.: 155 - 157 °C /isopropanol/
2-n-butyl-3- [4-/3-ethylaminopropy1/ t.t.: 171 - 172 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-n-butyl-3- [4-/3-isopropylaminopropy1/
t.t.: 159 - 160 °C /isopropanol/ indolizin oxalát
2-n-butyl-3- [4-/3-neopentylaminopropyl/-oxyben t.t.: 190 - 191 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-isopropy1-3-[4-/2-terc.butylaminoethyl/--indolizin hydrobromid
t.t.: 222 °C /ethanol/ethylether 2/1/
2-isopropy1-3- [4-/2-neopentylaminoethyl/ t.t.: 205 - 207 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-methyl-3- [4-/3-terc.butylaminopropyl/ t.t.: 215 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-n-propy1-3-(4-/3-terc.butylaminopropyl/· t.t.: 182 - 184 °C /methanol/
-indolizin oxalát
l-chlor-2-n-buty1-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxyben
t.t.: 168 °C /ethanol/ indolizin oxalát l-chlor-2-n-butyl->· |4-/3-n-butylaminopropy1/· t.t.: 164 °C /ethanol/
Indolizin oxalát
l-brom-2-n-butyl-3-[4-/2-terc.butylaminoethyl/-oxybenzoylJ-indolizin oxalát
t.t.: 220 - 222 °C /methanol/
Ι-καη^-π-Β^1-3- [4-/3-terc.eutylamndlpilpyl/-oxyeedioyl] -^^Ы^п ixaHt
t.t.: 168 - 170 °C /methadil/ i-brom-2-n-eutyi-3-^4“/3_deipedtyiamndipiipyl/-ixyeediiyi] -j-dčto^zl-d hyOiieiimnO
t.t.: 184 - 186 /methyiethyiketid/methadii/ * 1-erom-2-fedyl-3-£4-/3-d-eutyiamldoprlpyl/-oxy-3-chllieedilylJ-ί.dOolnind ixa^ t.t.: 176 - 178 °C /methadil/ 1-erim-2-nslpiipy1-3-[4-/3“teic.eutyiamnπipiipyl/-ixyeeπiiylj-ndOilnind hyOrichlirnO
t.t.: 207 - 209 °C /ethylether/methaπil 9/l/
2-d-eutyl-3- [4-/3-terc.butylaminopropyi/-oxy-3-methoxyeediiyIj-ndOiinind ixaitt
t.t.: 168 °C /ethanl/ 2-nsipiipyI-3- [4-/3-teic.butylaminopropyl/-oxy-3,5-OnmethyieedziyIJ -Urái^^d ixa^t t.t.: 244 °C /methadii/
2-naipiipyi-3- [4-/3-terc.buty^i^di^i^V-ix^^trimtjeriic^lJ -^Oi^^d hyOrichlirnO
t.t.: , 238 °C /methadii/ethyiethei/
Příklad 2
Pistupem' piOie zdárných farmaceutických techdik se připraví tviOé želatinv^ kapsle, které mají dtsleOující sližedí:
'sližka sliučeπnπa piOie vydtlezu škrihy kilinOπí siinkagel aa 100,0
99,5
0,5
200,0
Claims (10)
Hide Dependent
translated from
Claims (10)
Hide Dependent
translated from
- EDMĚT VYNÁLEZU1. Zppssb výroby derivátů indolizinu obecného vzorce IXiRC-A - o . -CH2 - ICH2)n-NHR П!O kOeR je deilivětáedý nebi rozvětvený alkyl s 1 až 4 atimy uhlíku debi fedyi, Rj je deiiivětvedý debi rizvětvedý aikyi s i až 6 atimy uhiíku, Xj je atim viOíku, chiiiu, biimu,A je zbytek viiice nebo kde X2 n je 1 nebo že se v inertním i benzoylindolizin je atom vodíku, chloru, bromu nebo methoxyl a *
- 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí ,s kyselinami, vyznačený tím, prostředí při teplotě mezi teplotou místnosti a 75 °C kondenzuje bromalkoxyobecného vzorce II /II/ kde R, Xp A a n mají význam uvedený výše, s primárním aminem obecného vzorce III h2n - Rx /III/ kde R^ má význam uvedený výše, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátů indolizinu obecného vzorce I, kde R je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Xj je atom vodíku, chloru, bromu, A je 1,4-fenylen, n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se v inertním prostředí při teplotě mezi teplotou místnosti a 75 °C kondenzuje bromalkoxybenzoylindolizín obecného vzorce II, kde R, X^, A a n mají význam uvedený výše v bodě 2, s primárním aminem obecného vzorce III, kde Rj má význam uvedený výše, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli.s kyselinou.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vzniklý derivát indolizinu nechá reagovat s kyselinou za vzniku hydrochloridu, hydrobromidu nebo kyselého oxalátu.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-isopropyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-n-propyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
- 6. způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-n-propyl-3-f4-/3-heopentylaminopropyl/-oxybenzoylJ-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-isopropvl-3-f4-/3-neopentylaminopropyl/-oxybenzoylJ-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičnícii solí s kyselinou.X
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizln obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2“isopropyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxy-3-brombenzoylj-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
- 9. Způsob podle bodů 3 až 7, vyznačený tím, že se vzniklý derivát indolizinu nechá reagovat s'kyselinou za vzniku hydrochloridu, hydrobromidu nebo kyselého oxalátu.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku hydrochloridu 2-isopropyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu.Severografia, n. p,, MOST