CS240963B2 - Production method of indolizine derivatives - Google Patents
Production method of indolizine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS240963B2 CS240963B2 CS834401A CS440183A CS240963B2 CS 240963 B2 CS240963 B2 CS 240963B2 CS 834401 A CS834401 A CS 834401A CS 440183 A CS440183 A CS 440183A CS 240963 B2 CS240963 B2 CS 240963B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- indolizine
- pharmaceutically acceptable
- acid
- primary amine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 125000003406 indolizinyl group Chemical class C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- -1 aminopropyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims 1
- LCCLZUNDOFDSHX-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(2,2-dimethylpropylamino)propoxy]phenyl]-(2-propan-2-ylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC(C)C=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCNCC(C)(C)C)C=C1 LCCLZUNDOFDSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVRBFQSPBKYIAR-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(tert-butylamino)propoxy]phenyl]-(2-propan-2-ylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC(C)C=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCNC(C)(C)C)C=C1 ZVRBFQSPBKYIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCWRANWGJWLLOH-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(tert-butylamino)propoxy]phenyl]-(2-propylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CCCC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCNC(C)(C)C)C=C1 ZCWRANWGJWLLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LGQXDKCKVGZOQN-UHFFFAOYSA-N indolizin-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound C1=CN2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LGQXDKCKVGZOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 14
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- SIGHKWWTZOUJBK-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C=1C=CN2C=CC=CC12 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C=1C=CN2C=CC=CC12 SIGHKWWTZOUJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 6
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 4
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C=C2N1C=CC=C2 NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 229950007869 butoprozine Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQVCQDWGSXTFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-prop-2-enoxycarbonyloxyethoxy)ethyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCCOCCOC(=O)OCC=C JHQVCQDWGSXTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-VMNATFBRSA-N 2-deuterioprop-2-enoic acid Chemical compound [2H]C(=C)C(O)=O NIXOWILDQLNWCW-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001848 cardiodepressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001778 cardiodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Telephonic Communication Services (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Způsob výroby derivátů indolizinu obecného vzorce I
A-O-CH2 — (CH2)n-NHR/I/ kde R, Xj, R,, A a n mají význam uvedený v popise, podle vynálezu spočívá v tom, že se v inertním prostředí při teplotě mezi teplotou místnosti a 75 °C kondenzuje bromalkoxybenzoyllndolizin obecného vzorce II
kde R, Xp A a n mají význam uvedený v popise, ’ s primárním aminem obecného vzorce III
H2N - Rj /III/ kde Rj má význam uvedený v popise, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Předložený vynález se týká způsobu výroby heterocyklických sloučenin, jmenovitě nových derivátů indolizinu.
Deriváty indolizinu podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
R je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,
R^ je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, je atom vodíku, chloru, bromu,
A je zbytek vzorce
CH3 kde
X2 je atom vodíku, chloru, bromu nebo methoxyl a n je 1 nebo 2.
Předložený vynález se také týká farmaceuticky vhodných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami, například hydrochloridů, hydrobromidů nebo oxalátů.
Ve výše uvedeném vzorci I R může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl, Rj může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isóbutyl, terc.butyl, n-pentyl, isopentyl nebo neopentyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami vzorce 1 jsou ty, kde R3 je rozvětvený alkyl, např. terc.butyl nebo rteopentyl. Bylo nalezeno, že indolizinové deriváty podle vynálezu mají výhodné farmakologické vlastnosti a dále, že tyto sloučeniny jsou schopné inhibovat přenos vápníku na úrovni buněčné membrány.
Tyto vlastnosti nejspíše Umožňují, že uvedené sloučeniny mají značný význam při léčení určitých pathologických syndromů srdce a přesněji pro léčení anginy pectoris, hypertense, arrhytmie a mozkových oběhových nedostatků. V oblasti protinádorové terapie mohou být sloučeniny podle vynálezu použitelné jako prostředky zesilující účinek léků proti rakovině.
Předložený vynález se také týká farmaceutických nebo veterinárních prostředků, obsahujících jako aktivní látku alespoň jeden derivát indolizinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou, ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem nebo přísadou. .
V závislosti na vybraném způsobu aplikace se denní dávka pro člověka o hmotnosti 60 kg pohybuje od 2 do 500 mg aktivní složky.
Sloučenina obecného vzorce I se postupem podle vynálezu může připravit tak, že se v inertním prostředí, například v benzenu nebo toluenu, kondenzuje bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II /II/
kde R, Xp A a n mají význam uvedený výše ve vzorci I, s primárním aminem obecného vzorce III
H2N - Rx /111/ .
kde . R3 má význam uvedený ve vzorci I, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu obecného vzorce I, a případně se nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Kondenzace se s výhodou provádí při teplotě mezi ' teplotou místnosti . a 75 °C.
Sloučeniny vzorce II jsou sloučeniny známé a jsou popsané v britských patentech č. 1 518 443 a 2 064 536.
Podle současných lékařských názorů pathofyziologie angíny pectoris je spektrem zahrnujícím čistě fixovaný atherosklerotický defekt až čistě koronární spasmus arterií.
Předpokládá se, Že mnoho pacientů má kombinaci jak defektu, . tak spasmu.
Angině pectoris způsobené čistě fixovanými defekty se může předcházet snížením požadavku na kyslík. Angína petoris způsobená spasmem koronárních arterií se může léčit prevencí spasmu samotného, to je zvýšením dodávky kyslíku.
Z hlediska těchto nových znalostí angíny pectoris, optimální therapie angíny pectoris zahrnuje tyto dvě akce: zvýšení dodávky kyslíku za současného snížení požadavků na kyslík.
Je známo, že ionty vápníku, účinkující na buněčné úrovni, regulují stupeň svalových stahů a tím hrají kritickou roli při záchvatu angíny pectoris.
Sloučeniny působící jako antagonisty vápníku působí na buněčné membrány tak, že selektivně blokují přístup vápníku k stahovacímu procesu buněk arterií.
Tímto způsobem tyto sloučeniny ovládají následující pathologické fenomény:
- vasospastickou angínu tím, ' že rozšiřují koronární arterie pro zvýšení dodávky kyslíku do myokardu a prevenci spasmu koronárních arterií,
- anginy spojené s námahou tím, že se rozšíří periferní arterie pro snížení dotížení a požadavku myokardu na kyslík,
- smíšené anginy, které zahrnují prvky jak vasospastické anginy, tak anginy spojené s námahou.
Mezi látky, které se používají pro dlouhodobou prevenci anginy, patří činidla blokující beta-receptory.
Tyto beta-blokátory preventivně chrání před' angínou pectoris snižováním požadavku myokardu na'kyslík. Stejně tak jako tato činidla, antagonisty vápníku, jako je nifedipin, snižují požadavky myokardu na kyslík, ale navíc kontrolují angínu pectoris ještě zvýšením dodávky kyslíku do myokardu v případech, že ' je'přítomen spasmus koronárních arterií.
Dále
- beta-blokátory mohou způsobit spasmus, zatímco antagonisty vápníku preventivně brání před spasmem,
- beta-blokátory snižují prokrvení myokardu v oblastech za stenosou cévy, zatímco antagonisty vápníku zvyšují prokrvení myokardu jak v normálních chlastech, tak v oblastech za stenosou,
- léčení beta-blokátory je omezeno u pacientů s poruchou myokardu, astma, raménkovými bloky a diabetes. Sloučeniny působící jako antagonisty vápníku se mohou bezpečně podávat všem těmto skupinám pacientů.
Někteří autoři se dále domnívají, že kardiodepresní účinek sloučenin, které jsou antagonisty vápníku na úrovni myokardu in šitu, je do jisté míry regulován reflexním mechanismem. Tento reflexní mechanismus, v němž hlavní způsob účinku je v beta-adreňergním systému, přináší asi zvýšení intensity a rychlosti srdečních stahů.
Tak kdykoli dojde к přílišnému poklesu tlaku v arteriích, spustí se reflexní akce, která uvolňuje endogenní sympathetické působky. Jestliže tento systém je blokován, stav srdeční nedostatečnosti se zhorší.
Toto uvolnění katecholaminů může částečně neutralizovat kardiodepresivní působení antagonistů vápníku. Na rozdíl od beta-adrenergních inhibitorů antagonisty vápníku ve skutečnosti neinhibují odpověď myokardu na beta-adrenergní katecholaminy.
Tímto adrenergním kompenzačním mechanismem antagonisty vápníku na rozdíl od beta-adrenergních blokátorů mohou do určitého stupně modifikovat určité nežádoucí periferní fenomény, jako je pokles tlaku v arteriích.
Deriváty indolizinu jsou již známé, jmenovitě butoprozin nebo 2-ethyl-3-[4-/3-di-n-butylamino-l-propyl/oxybenzoylj-indolizin, a vykazují jak alfa- tak beta-antiadrenergní vlastnosti, to je mající částečně inhibiční vlastnosti alfa- a béta-adrenergních reakcí /britský patent č. 1 518 443/, jakož i vlastnosti antagonistů vápníku /Biochemical Pharmacology, Vol. 30, č. 8, Str. 897 - 901, 1981/.
Nyní bylo nalezeno, Že sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinou vykazují vlastnosti antagonistů vápníku, přičemž nemají signifikantní antiadrenergní vlastnosti v dávkách, ve kterých jsou tyto vlastnosti pozorovány u butoprozinu.
Vzhledem к tomu, že inhibiční účinek na adrenergní systém sloučenin podle vynálezu je pouze slabý nebo není vůbec, je nutno předpokládat, v souhlase s mechanismem popsaným výše, že použití těchto sloučenin bude v mnoha případech výhodnější než u butoprozinu.
Zdá se, že antagonisty vápníku, jako jsou sloučeniny podle vynálezu, representují nový přístup pro léčení angíny pectoris zejména v těchto případech, kdy je výhodné neinhibovat reakce adrenergního systému.
Výsledky farmakologických testů provedených pro stanovení kardiovaskulárních vlastností sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny níže.
I. Vlastnosti antaginostů vápníku
Inhibiční vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu na přenos vápníku na úrovni buněčné membrány byly stanoveny měřením jejich antagonistického účinku na stahy krysí aorty s depolarisací indukovanou draslíkem.
Je dobře známo, že depolarisace membrány hladkých svalů draslíkem způsobuje, že membrána je propustná pro mimobuněčný vápník a vyvolává tak stahy svalů.
Tak měření inhibice stahů na depolarisaci vyvolanou draslíkem nebo svalových stahů na depolarisaci vyvolanou draslíkem může být způsobem pro hodnocení účinku sloučenin inhibovat propustnost buněčné membrány pro ionty vápníku.
Byl použita následující technika:
Hrudníková aorta samců krys druhu Wistar hmotnosti kolem 300 g se vyjme a spirálně se nařeže na proužky asi 40 mm dlouhé a 3 mm široké. Tyto kousky se umístí do 25 ml nádobky obsahující modifikovaný Krebsův bikarbonátový roztok /NaCl 112 mM; KC1 5 mM; NaHCO^ 25 mM; KH2PO4 1 mM; MgSO4 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glukosa 11,5 mM; destilovaná voda do 1 000 ml/. Tento roztok se prokysličuje a udržuje na 37 °C.
Preparát se připojí na izometrický snímač síly a stahy se po zesílení registrují.
Na orgán se aplikuje tah 2 g a orgán se udržuje 60 minut v modifikovaném Krebsově bikarbonátovém roztoku. Stahy se provokují náhradou Krebsova bikarbonátového roztoku Krebsovým draselným roztokem /NaCl 17 mM; KC1 100 mM; NaHCOj 25 mM; KH2P04 1 mM; MgSO4 2,5 mM; glukosa 11,5 mM; destilovaná voda do 1 000 ml/.
1,2 mM; CaCl2
Jakmile jsou stahy reprodukovatelné, přidá se do lázně příslušná dávka sloučeniny podle vynálezu. Po 60 minutách se nový spasmus vyvolá depolarizací draslíkem. Výsledky získané na · každé aortě jsou vyjádřeny v % maximálního účinku stahů registrovaných před inkubací s testovanou sloučeninou.
Příklady výsledků získaných tímto způsobem jsou uvedeny níže.
a/ Dávka 10 6M
| R | R1 | X1 | X2 | n | maximální účinek na stahy /%/ |
| ch3 | C-/CH3/3 | H | H | 2 | 59 |
| C2H5 | C2H5 | H | H | 2 | 66,2 |
| C2H5 | с-/снз/з | H | H | 2 | 4,4 |
| C2Hf> | сн2-с-/сн3/з | H | H | 2 | 8,6 |
| n_C3H7 | с-/снз/з | H | H | 2 | 0 |
| n-C4H4 | CH2-C-/CH3/3 | H | H | 2 | 6,2 |
| iso-CjH? | n-C4H9 | H | H | 2 | 25 |
| iso-CjH4 | с-/сн3/з | H | H | 2 | 4,2 |
| iso-CjH? | 0^/3 | Br | H | 2 | 28,6 |
| iso-C3H7 | C-/CH3/3 | H | Br | 2 | 11,4 |
pokračování tabulky
| n C4H9 | C-/CH3/3 | H | H | 1 | 65,3 |
| n-C4Hg | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 1 | 40,9 |
| n-C4H9 | CH3 | H | H | 2 | 69,8 |
| n-C4H9 | C2H5 | H | H | 2 | 51,6 |
| n-c4H9 | n-C3H7 | H | H | 2 | 29,1 |
| n-c4H9 | iso-CjH? | H | H | 2 | 33 |
| n-C4H9 | c-/ch3/3 | H | H | 2 | 7,6 |
| n-C4H9 | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 2 | 16,4 |
| n-C4H9 | n-c4H9 | Cl | H | 2 | 54,5 |
| n-c4H9 | C-/CH3/3 | Cl | H | 2 | 44,7 |
| n-C4 H 9 | C-/CH3/3 | Br | H | 1 | 61,4 |
| n“C4H9 | CH2-C-/CH3/3 | Br | H | 1 | 66,2 |
| П“С4Н9 | C-/CH3/3 | Br | H | 2 | 45 |
| п-с4н9 | ch2-c-/ch3/3 | -Br | H | 2 | 59,8 |
| n-C4H9 | C-/CH3/3 | H | 0CH3 | 2 . | 3,6 |
| O | H | H | 2 | 57,4 | |
| o- | c-/ch3/3 | H | H | 2 | 29,8 |
Butoprozin
6,1
b/ Dávka 10’7 M
| C2H5 | C-/CH3/3 | H | H | 2 | 71 |
| c2h5 | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 2 | 61,6 |
| iso-C3H? | C-/CH3/3 | H | H | 1 | 89 |
| iso-c3H? | CH2-C-/CH3/3 | H | H | 1 | 68 |
| iso-C3H? | n-c4H9 | H | H | 2 | 84,5 |
| isó-C3H7 | C-/CH3/3 | H | H | 2 | 43,3 |
| iso7C3H7 | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 2 | 39 |
| h-C4H9 | ch2-c-/ch3/3 | H | H | 1 | 87 |
| n-C4H9 | n-C3H7 | H | H | 2 | 83,4 |
| n-e4H9 | iso-C3H7 | H | H | 2 |
| n-C4H9 | n-C4H9 | H | H | 2 |
| n-C4H9 | c-/cH3/3 | H | H | 2 |
| n-C4H9 | CH2-C-/CH3/3 | H | H | 2 |
| n-C4H9 | с-/СНз/з | H | 0CH3 | 2 |
| -O | С-/СН3/3 | H | H | 2 |
Butoprozln
76,4
71,4
85,2
80,4
70,4
NHRY
R Rj
1SO-C3H'7 iso-C^H?
X1 dávka
Гб
1Ο’7 M
II. Hemodynamické vlastnosti:
psům v dávce
Sloučeniny podle vynálezu aplikované intravenosně srdeční frekvenci o 15 až 40 % a způsobují pomalý progresivní pokles maximální účinek stahy /%/ na
26,5
68,7 mg až tlaku mg/kg snižují v tepnách. Dále při testech, provedených také u psů, v dávce 5 mg/kg - intravenosně, postupem podle britského patentu' . č. 1 518 443.bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují celkem pouze malé alfa-antiadrenergní vlastnosti obecně nižší než 50 % postrádají nebo téměř postrádají beta
-antiadrenergní vlastnosti.
Na druhé straně butoprozln vykazuje za stejných podmínek alfa-antiadrenergní účinek daleko větší než 50 % a beta-antiadrenergní účinek asi 50 %. Srovnají-li se butoprozln a sloučeniny podle předloženého vynálezu, pak je u některých sloučenin rozmezí antiadrenercgních - aktivit daleko více omezené a některé sloučeniny nemají tuto aktivitu vůbec. Současně však bylo nalezeno, že prozln.
sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti antagonistu vápníku obdobné jako má butoPro ve formě čí formě therapeutlcké použití sloučenin podle vynálezu je výhodné, jestliže -se tyto aplikují farmaceuticky nebo veterinárně vhodných ' směsí, které mohou být v jednotlivé, dávkovavhodné pro požadovaný způsob aplikace.
Tak farmaceutické nebo veterinární směsi mohou být v jednotkové dávkové, . formě - vhodné pro orální aplikaci, například jako potažené nebo, nepotažené tablety, tvrdé nebo, měkké želatinové. kapsle, balené prášky nebo' suspense nebo sirup.
Směsi se mohou -také aplikovat ve ' formě čípků pro rektální aplikace nebo, ve formě .roztoků nebo suspensí pro parenterální aplikace.
V jednotkové dávkovači formě směsi podle 'vynálezu mohou obsahovat například 15- Ϊ až 50 % hmotnostně aktivní složky pro orální aplikace, od 3 % do 15 %- - aktivní složky pro. rektální aplikace a od 3 % do 5 % aktivní složky pro parenterální aplikace.
Bez ohledu na formu, ve které se aplikují, farmaceutické nebo veterinární směsi podle vynálezu se normálně připravují smísením alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné sole s kyselinou s'příslušným farmaceutickým nosičem nebo přísadou, napři- ( klad s jednou nebo více z následujících složek: mléko, cukr, škroby, talek, stearát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, alginová kyselina, koloidní silikagel, destilovaná voda, benzylalkohol nebo příchutě. ‘ .. · * - . ·
Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklad 1
Příprava 2-etyl-3[4-/3“terc. butyláminopropyl/-oxybenzoyl}- indolizin oxalátu
... Roztok 4,2 g /0,H mol/ 2-ethyl-3-[4-/3-brompropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu a 2,4 g /0,033 mol/ terc.butylaminu v 40 .ml tokenu se zadívá v bafoe 50 hodin na 50 °c. Po skončení reakce se směs nechá vychladnout a pak se naleje do 40 ml vody a zalkalizuje se vodným roztokem 10% hydroxidu sodného. ’ · «. .
0rganická fáze se oddělí a’Vodná fáze se extrahuje toluenem..0rganické fáze se spojí a promyjí vodou do neutrální reakce. Vzniklý roztok se odpaří k suchu a olejovitý , odparek se čistí chromatografií na kysličníku hlinitém za použití 1,2-dichlorethanu jako elučního činidla.
VyČištěný olejovitý produkt se rozpusH v ethyletheru a přidá se etherický roztok bezvodě kyseliny š£avelové. Získaný pevný produkt se překrystaluje z
Tímto způsoben se připraví 3,9 g 2-ethyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalátu.
Výtěžek 75 %.
t.t.: 207 - 208 °CC
Postupem popsaným výše se připraví následující sloučeniny:
2-ethyl-3-r4-/3-ethylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indoloizin oxalát
t.t.: 184 °C /ethanol/ 2-ethyl-3-r4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalát
t.t.: 155 C /ethylacetát/methanol/ 2-n-butyl-3-f4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl] -d.ndolizin oxalát t.t.: 110 °C a 143 . - 145 °C /methanol/ethyle.ther/ 2-n-buty1-3-[4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalát
t.t.: I67 - 168 °C /methanol/ethylether/ 2-ethyl-3-f4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxa^t
t.t;: 172 - 173 °C /isopropanol/ 2-is°propyl-3-[4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalát
t.t.: 168 - 170 °C /ethanol/ 2-isopropyl-3-[4-/3-terc^uty^minopro^V-ox^enzo^J-i-ndolizi-n oxalát
t.t.: 195 - 197 °C ^thyVmethanoV ^isoprop^-^^-^-terc.hrnty^minopjroptyV-oxytienzoyJ.J-indolizi.n hydrochlorid t.t.: 238 °C /ethylacetát/methanol/
2-fenyl-3-[W^n^ut^amin^ro^V-ox^enzo^J-indoHzin oxalát t.t.: 210-211 °C /dimethylformamid/
2-fenyl-З-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát t.t.í 205 /methanol/ethylether/
2-n-butyl-3-[4-/3-methylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát t.t.: 132 °C /methylethylketon/methanol/
2-n-butyl-3- [4-/2-terc.butylaminoethyl/· indolizin oxalát
t.t.: 205 - 208 °C /теthanol/ethylether/
2-ethyl-3-^4-/3-neopentylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát t.t.: 210 °C /dimethylformamid/
2-n-butyl-3-[4-/3-n-propylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát
t.t.: 155 - 157 °C /isopropanol/
2-n-butyl-3- [4-/3-ethylaminopropy1/ t.t.: 171 - 172 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-n-butyl-3- [4-/3-isopropylaminopropy1/
t.t.: 159 - 160 °C /isopropanol/ indolizin oxalát
2-n-butyl-3- [4-/3-neopentylaminopropyl/-oxyben t.t.: 190 - 191 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-isopropy1-3-[4-/2-terc.butylaminoethyl/--indolizin hydrobromid
t.t.: 222 °C /ethanol/ethylether 2/1/
2-isopropy1-3- [4-/2-neopentylaminoethyl/ t.t.: 205 - 207 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-methyl-3- [4-/3-terc.butylaminopropyl/ t.t.: 215 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-n-propy1-3-(4-/3-terc.butylaminopropyl/· t.t.: 182 - 184 °C /methanol/
-indolizin oxalát
l-chlor-2-n-buty1-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxyben
t.t.: 168 °C /ethanol/ indolizin oxalát l-chlor-2-n-butyl->· |4-/3-n-butylaminopropy1/· t.t.: 164 °C /ethanol/
Indolizin oxalát
l-brom-2-n-butyl-3-[4-/2-terc.butylaminoethyl/-oxybenzoylJ-indolizin oxalát
t.t.: 220 - 222 °C /methanol/
Ι-καη^-π-Β^1-3- [4-/3-terc.eutylamndlpilpyl/-oxyeedioyl] -^^Ы^п ixaHt
t.t.: 168 - 170 °C /methadil/ i-brom-2-n-eutyi-3-^4“/3_deipedtyiamndipiipyl/-ixyeediiyi] -j-dčto^zl-d hyOiieiimnO
t.t.: 184 - 186 /methyiethyiketid/methadii/ * 1-erom-2-fedyl-3-£4-/3-d-eutyiamldoprlpyl/-oxy-3-chllieedilylJ-ί.dOolnind ixa^ t.t.: 176 - 178 °C /methadil/ 1-erim-2-nslpiipy1-3-[4-/3“teic.eutyiamnπipiipyl/-ixyeeπiiylj-ndOilnind hyOrichlirnO
t.t.: 207 - 209 °C /ethylether/methaπil 9/l/
2-d-eutyl-3- [4-/3-terc.butylaminopropyi/-oxy-3-methoxyeediiyIj-ndOiinind ixaitt
t.t.: 168 °C /ethanl/ 2-nsipiipyI-3- [4-/3-teic.butylaminopropyl/-oxy-3,5-OnmethyieedziyIJ -Urái^^d ixa^t t.t.: 244 °C /methadii/
2-naipiipyi-3- [4-/3-terc.buty^i^di^i^V-ix^^trimtjeriic^lJ -^Oi^^d hyOrichlirnO
t.t.: , 238 °C /methadii/ethyiethei/
Příklad 2
Pistupem' piOie zdárných farmaceutických techdik se připraví tviOé želatinv^ kapsle, které mají dtsleOující sližedí:
'sližka sliučeπnπa piOie vydtlezu škrihy kilinOπí siinkagel aa 100,0
99,5
0,5
200,0
Claims (10)
- EDMĚT VYNÁLEZU1. Zppssb výroby derivátů indolizinu obecného vzorce IXiRC-A - o . -CH2 - ICH2)n-NHR П!O kOeR je deilivětáedý nebi rozvětvený alkyl s 1 až 4 atimy uhlíku debi fedyi, Rj je deiiivětvedý debi rizvětvedý aikyi s i až 6 atimy uhiíku, Xj je atim viOíku, chiiiu, biimu,A je zbytek viiice nebo kde X2 n je 1 nebo že se v inertním i benzoylindolizin je atom vodíku, chloru, bromu nebo methoxyl a *
- 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí ,s kyselinami, vyznačený tím, prostředí při teplotě mezi teplotou místnosti a 75 °C kondenzuje bromalkoxyobecného vzorce II /II/ kde R, Xp A a n mají význam uvedený výše, s primárním aminem obecného vzorce III h2n - Rx /III/ kde R^ má význam uvedený výše, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátů indolizinu obecného vzorce I, kde R je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Xj je atom vodíku, chloru, bromu, A je 1,4-fenylen, n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se v inertním prostředí při teplotě mezi teplotou místnosti a 75 °C kondenzuje bromalkoxybenzoylindolizín obecného vzorce II, kde R, X^, A a n mají význam uvedený výše v bodě 2, s primárním aminem obecného vzorce III, kde Rj má význam uvedený výše, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli.s kyselinou.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vzniklý derivát indolizinu nechá reagovat s kyselinou za vzniku hydrochloridu, hydrobromidu nebo kyselého oxalátu.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-isopropyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-n-propyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
- 6. způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-n-propyl-3-f4-/3-heopentylaminopropyl/-oxybenzoylJ-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-isopropvl-3-f4-/3-neopentylaminopropyl/-oxybenzoylJ-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičnícii solí s kyselinou.X
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizln obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2“isopropyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxy-3-brombenzoylj-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
- 9. Způsob podle bodů 3 až 7, vyznačený tím, že se vzniklý derivát indolizinu nechá reagovat s'kyselinou za vzniku hydrochloridu, hydrobromidu nebo kyselého oxalátu.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku hydrochloridu 2-isopropyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu.Severografia, n. p,, MOST
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210598A FR2528845A1 (fr) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS440183A2 CS440183A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240963B2 true CS240963B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=9275110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834401A CS240963B2 (en) | 1982-06-17 | 1983-06-16 | Production method of indolizine derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499095A (cs) |
| EP (1) | EP0097636B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5980682A (cs) |
| KR (1) | KR870001065B1 (cs) |
| AT (1) | ATE15042T1 (cs) |
| AU (1) | AU553758B2 (cs) |
| BE (1) | BE897059A (cs) |
| CA (1) | CA1195979A (cs) |
| CS (1) | CS240963B2 (cs) |
| DD (1) | DD210046A5 (cs) |
| DE (1) | DE3360609D1 (cs) |
| DK (1) | DK158000C (cs) |
| ES (1) | ES523389A0 (cs) |
| FI (1) | FI74000C (cs) |
| FR (1) | FR2528845A1 (cs) |
| GR (1) | GR78285B (cs) |
| HU (1) | HU189298B (cs) |
| IE (1) | IE55429B1 (cs) |
| IL (1) | IL68778A (cs) |
| NO (1) | NO159723C (cs) |
| NZ (1) | NZ204608A (cs) |
| PT (1) | PT76876B (cs) |
| SU (1) | SU1194272A3 (cs) |
| YU (1) | YU43313B (cs) |
| ZA (1) | ZA833875B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5215988A (en) * | 1986-02-14 | 1993-06-01 | Sanofi | Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same |
| FR2642755B1 (cs) * | 1989-02-07 | 1993-11-05 | Sanofi | |
| FR2642756B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1994-03-04 | Sanofi | Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant |
| CA2115260A1 (en) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Klaes Golman | Use of persistent free-radicals in magnetic resonance imaging |
| FR2838123B1 (fr) * | 2002-04-04 | 2005-06-10 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf |
| FR2859997B1 (fr) * | 2003-09-18 | 2006-02-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI61030C (fi) * | 1976-02-19 | 1982-05-10 | Sanofi Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat |
| US4378362A (en) * | 1979-12-06 | 1983-03-29 | S.A. Labaz N.V. | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
| FR2495616A1 (fr) * | 1980-12-09 | 1982-06-11 | Labaz Nv | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
-
1982
- 1982-06-17 FR FR8210598A patent/FR2528845A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-05-25 IL IL68778A patent/IL68778A/xx unknown
- 1983-05-27 ZA ZA833875A patent/ZA833875B/xx unknown
- 1983-06-07 US US06/501,856 patent/US4499095A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-07 AU AU15424/83A patent/AU553758B2/en not_active Ceased
- 1983-06-13 GR GR71642A patent/GR78285B/el unknown
- 1983-06-15 DK DK276183A patent/DK158000C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 IE IE1408/83A patent/IE55429B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 YU YU1331/83A patent/YU43313B/xx unknown
- 1983-06-16 HU HU832147A patent/HU189298B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 CS CS834401A patent/CS240963B2/cs unknown
- 1983-06-16 SU SU833606051A patent/SU1194272A3/ru active
- 1983-06-16 AT AT83870061T patent/ATE15042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 FI FI832209A patent/FI74000C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 EP EP83870061A patent/EP0097636B1/fr not_active Expired
- 1983-06-16 NO NO832176A patent/NO159723C/no unknown
- 1983-06-16 PT PT76876A patent/PT76876B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 BE BE0/211009A patent/BE897059A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 DE DE8383870061T patent/DE3360609D1/de not_active Expired
- 1983-06-16 CA CA000430577A patent/CA1195979A/en not_active Expired
- 1983-06-16 NZ NZ204608A patent/NZ204608A/en unknown
- 1983-06-16 DD DD83252093A patent/DD210046A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 JP JP58110024A patent/JPS5980682A/ja active Granted
- 1983-06-17 KR KR1019830002707A patent/KR870001065B1/ko not_active Expired
- 1983-06-17 ES ES523389A patent/ES523389A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5721238A (en) | 2,8-disubstituted quinazolinones | |
| HU196971B (en) | Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5861404A (en) | 2,9-disubstituted purin-6-ones | |
| PT95745A (pt) | Processo para a preparacao de derivados imidazolicos condensados com accao antagonista da angiotensina ii e de composicoes farmaceuicas qoe os contem | |
| HU212420B (en) | Process for producing substituted azole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| CS223842B2 (en) | Method of making the pyridoxin derivatives | |
| CS240963B2 (en) | Production method of indolizine derivatives | |
| NO161174B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-4 dihydropyridin-derivater. | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| HRP960009A2 (en) | 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones | |
| NO782357L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser | |
| KR100199356B1 (ko) | 피리딘유도체, 이의 제조방법 및 용도 | |
| AP397A (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use. | |
| CZ44593A3 (en) | 7-oxo-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine -6-carboxylic acids and esters thereof | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| US3941788A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| US4565828A (en) | Benzofuran derivatives and their therapeutic use | |
| US4479948A (en) | Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments | |
| EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| JPH05345768A (ja) | 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤 | |
| JP2546841B2 (ja) | 新規なイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH0421679A (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| FR2693196A1 (fr) | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. |