CS240963B2 - Production method of indolizine derivatives - Google Patents

Production method of indolizine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS240963B2
CS240963B2 CS834401A CS440183A CS240963B2 CS 240963 B2 CS240963 B2 CS 240963B2 CS 834401 A CS834401 A CS 834401A CS 440183 A CS440183 A CS 440183A CS 240963 B2 CS240963 B2 CS 240963B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
indolizine
pharmaceutically acceptable
acid
primary amine
Prior art date
Application number
CS834401A
Other languages
English (en)
Other versions
CS440183A2 (en
Inventor
Gilbert Rosseels
Peter Polster
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS440183A2 publication Critical patent/CS440183A2/cs
Publication of CS240963B2 publication Critical patent/CS240963B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Telephonic Communication Services (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Způsob výroby derivátů indolizinu obecného vzorce I
A-O-CH2 — (CH2)n-NHR/I/ kde R, Xj, R,, A a n mají význam uvedený v popise, podle vynálezu spočívá v tom, že se v inertním prostředí při teplotě mezi teplotou místnosti a 75 °C kondenzuje bromalkoxybenzoyllndolizin obecného vzorce II
kde R, Xp A a n mají význam uvedený v popise, ’ s primárním aminem obecného vzorce III
H2N - Rj /III/ kde Rj má význam uvedený v popise, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Předložený vynález se týká způsobu výroby heterocyklických sloučenin, jmenovitě nových derivátů indolizinu.
Deriváty indolizinu podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
R je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,
R^ je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, je atom vodíku, chloru, bromu,
A je zbytek vzorce
CH3 kde
X2 je atom vodíku, chloru, bromu nebo methoxyl a n je 1 nebo 2.
Předložený vynález se také týká farmaceuticky vhodných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami, například hydrochloridů, hydrobromidů nebo oxalátů.
Ve výše uvedeném vzorci I R může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl, Rj může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isóbutyl, terc.butyl, n-pentyl, isopentyl nebo neopentyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami vzorce 1 jsou ty, kde R3 je rozvětvený alkyl, např. terc.butyl nebo rteopentyl. Bylo nalezeno, že indolizinové deriváty podle vynálezu mají výhodné farmakologické vlastnosti a dále, že tyto sloučeniny jsou schopné inhibovat přenos vápníku na úrovni buněčné membrány.
Tyto vlastnosti nejspíše Umožňují, že uvedené sloučeniny mají značný význam při léčení určitých pathologických syndromů srdce a přesněji pro léčení anginy pectoris, hypertense, arrhytmie a mozkových oběhových nedostatků. V oblasti protinádorové terapie mohou být sloučeniny podle vynálezu použitelné jako prostředky zesilující účinek léků proti rakovině.
Předložený vynález se také týká farmaceutických nebo veterinárních prostředků, obsahujících jako aktivní látku alespoň jeden derivát indolizinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou, ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem nebo přísadou. .
V závislosti na vybraném způsobu aplikace se denní dávka pro člověka o hmotnosti 60 kg pohybuje od 2 do 500 mg aktivní složky.
Sloučenina obecného vzorce I se postupem podle vynálezu může připravit tak, že se v inertním prostředí, například v benzenu nebo toluenu, kondenzuje bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II /II/
kde R, Xp A a n mají význam uvedený výše ve vzorci I, s primárním aminem obecného vzorce III
H2N - Rx /111/ .
kde . R3 má význam uvedený ve vzorci I, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu obecného vzorce I, a případně se nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Kondenzace se s výhodou provádí při teplotě mezi ' teplotou místnosti . a 75 °C.
Sloučeniny vzorce II jsou sloučeniny známé a jsou popsané v britských patentech č. 1 518 443 a 2 064 536.
Podle současných lékařských názorů pathofyziologie angíny pectoris je spektrem zahrnujícím čistě fixovaný atherosklerotický defekt až čistě koronární spasmus arterií.
Předpokládá se, Že mnoho pacientů má kombinaci jak defektu, . tak spasmu.
Angině pectoris způsobené čistě fixovanými defekty se může předcházet snížením požadavku na kyslík. Angína petoris způsobená spasmem koronárních arterií se může léčit prevencí spasmu samotného, to je zvýšením dodávky kyslíku.
Z hlediska těchto nových znalostí angíny pectoris, optimální therapie angíny pectoris zahrnuje tyto dvě akce: zvýšení dodávky kyslíku za současného snížení požadavků na kyslík.
Je známo, že ionty vápníku, účinkující na buněčné úrovni, regulují stupeň svalových stahů a tím hrají kritickou roli při záchvatu angíny pectoris.
Sloučeniny působící jako antagonisty vápníku působí na buněčné membrány tak, že selektivně blokují přístup vápníku k stahovacímu procesu buněk arterií.
Tímto způsobem tyto sloučeniny ovládají následující pathologické fenomény:
- vasospastickou angínu tím, ' že rozšiřují koronární arterie pro zvýšení dodávky kyslíku do myokardu a prevenci spasmu koronárních arterií,
- anginy spojené s námahou tím, že se rozšíří periferní arterie pro snížení dotížení a požadavku myokardu na kyslík,
- smíšené anginy, které zahrnují prvky jak vasospastické anginy, tak anginy spojené s námahou.
Mezi látky, které se používají pro dlouhodobou prevenci anginy, patří činidla blokující beta-receptory.
Tyto beta-blokátory preventivně chrání před' angínou pectoris snižováním požadavku myokardu na'kyslík. Stejně tak jako tato činidla, antagonisty vápníku, jako je nifedipin, snižují požadavky myokardu na kyslík, ale navíc kontrolují angínu pectoris ještě zvýšením dodávky kyslíku do myokardu v případech, že ' je'přítomen spasmus koronárních arterií.
Dále
- beta-blokátory mohou způsobit spasmus, zatímco antagonisty vápníku preventivně brání před spasmem,
- beta-blokátory snižují prokrvení myokardu v oblastech za stenosou cévy, zatímco antagonisty vápníku zvyšují prokrvení myokardu jak v normálních chlastech, tak v oblastech za stenosou,
- léčení beta-blokátory je omezeno u pacientů s poruchou myokardu, astma, raménkovými bloky a diabetes. Sloučeniny působící jako antagonisty vápníku se mohou bezpečně podávat všem těmto skupinám pacientů.
Někteří autoři se dále domnívají, že kardiodepresní účinek sloučenin, které jsou antagonisty vápníku na úrovni myokardu in šitu, je do jisté míry regulován reflexním mechanismem. Tento reflexní mechanismus, v němž hlavní způsob účinku je v beta-adreňergním systému, přináší asi zvýšení intensity a rychlosti srdečních stahů.
Tak kdykoli dojde к přílišnému poklesu tlaku v arteriích, spustí se reflexní akce, která uvolňuje endogenní sympathetické působky. Jestliže tento systém je blokován, stav srdeční nedostatečnosti se zhorší.
Toto uvolnění katecholaminů může částečně neutralizovat kardiodepresivní působení antagonistů vápníku. Na rozdíl od beta-adrenergních inhibitorů antagonisty vápníku ve skutečnosti neinhibují odpověď myokardu na beta-adrenergní katecholaminy.
Tímto adrenergním kompenzačním mechanismem antagonisty vápníku na rozdíl od beta-adrenergních blokátorů mohou do určitého stupně modifikovat určité nežádoucí periferní fenomény, jako je pokles tlaku v arteriích.
Deriváty indolizinu jsou již známé, jmenovitě butoprozin nebo 2-ethyl-3-[4-/3-di-n-butylamino-l-propyl/oxybenzoylj-indolizin, a vykazují jak alfa- tak beta-antiadrenergní vlastnosti, to je mající částečně inhibiční vlastnosti alfa- a béta-adrenergních reakcí /britský patent č. 1 518 443/, jakož i vlastnosti antagonistů vápníku /Biochemical Pharmacology, Vol. 30, č. 8, Str. 897 - 901, 1981/.
Nyní bylo nalezeno, Že sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinou vykazují vlastnosti antagonistů vápníku, přičemž nemají signifikantní antiadrenergní vlastnosti v dávkách, ve kterých jsou tyto vlastnosti pozorovány u butoprozinu.
Vzhledem к tomu, že inhibiční účinek na adrenergní systém sloučenin podle vynálezu je pouze slabý nebo není vůbec, je nutno předpokládat, v souhlase s mechanismem popsaným výše, že použití těchto sloučenin bude v mnoha případech výhodnější než u butoprozinu.
Zdá se, že antagonisty vápníku, jako jsou sloučeniny podle vynálezu, representují nový přístup pro léčení angíny pectoris zejména v těchto případech, kdy je výhodné neinhibovat reakce adrenergního systému.
Výsledky farmakologických testů provedených pro stanovení kardiovaskulárních vlastností sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny níže.
I. Vlastnosti antaginostů vápníku
Inhibiční vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu na přenos vápníku na úrovni buněčné membrány byly stanoveny měřením jejich antagonistického účinku na stahy krysí aorty s depolarisací indukovanou draslíkem.
Je dobře známo, že depolarisace membrány hladkých svalů draslíkem způsobuje, že membrána je propustná pro mimobuněčný vápník a vyvolává tak stahy svalů.
Tak měření inhibice stahů na depolarisaci vyvolanou draslíkem nebo svalových stahů na depolarisaci vyvolanou draslíkem může být způsobem pro hodnocení účinku sloučenin inhibovat propustnost buněčné membrány pro ionty vápníku.
Byl použita následující technika:
Hrudníková aorta samců krys druhu Wistar hmotnosti kolem 300 g se vyjme a spirálně se nařeže na proužky asi 40 mm dlouhé a 3 mm široké. Tyto kousky se umístí do 25 ml nádobky obsahující modifikovaný Krebsův bikarbonátový roztok /NaCl 112 mM; KC1 5 mM; NaHCO^ 25 mM; KH2PO4 1 mM; MgSO4 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glukosa 11,5 mM; destilovaná voda do 1 000 ml/. Tento roztok se prokysličuje a udržuje na 37 °C.
Preparát se připojí na izometrický snímač síly a stahy se po zesílení registrují.
Na orgán se aplikuje tah 2 g a orgán se udržuje 60 minut v modifikovaném Krebsově bikarbonátovém roztoku. Stahy se provokují náhradou Krebsova bikarbonátového roztoku Krebsovým draselným roztokem /NaCl 17 mM; KC1 100 mM; NaHCOj 25 mM; KH2P04 1 mM; MgSO4 2,5 mM; glukosa 11,5 mM; destilovaná voda do 1 000 ml/.
1,2 mM; CaCl2
Jakmile jsou stahy reprodukovatelné, přidá se do lázně příslušná dávka sloučeniny podle vynálezu. Po 60 minutách se nový spasmus vyvolá depolarizací draslíkem. Výsledky získané na · každé aortě jsou vyjádřeny v % maximálního účinku stahů registrovaných před inkubací s testovanou sloučeninou.
Příklady výsledků získaných tímto způsobem jsou uvedeny níže.
a/ Dávka 10 6M
R R1 X1 X2 n maximální účinek na stahy /%/
ch3 C-/CH3/3 H H 2 59
C2H5 C2H5 H H 2 66,2
C2H5 с-/снз/з H H 2 4,4
C2Hf> сн2-с-/сн3/з H H 2 8,6
n_C3H7 с-/снз/з H H 2 0
n-C4H4 CH2-C-/CH3/3 H H 2 6,2
iso-CjH? n-C4H9 H H 2 25
iso-CjH4 с-/сн3/з H H 2 4,2
iso-CjH? 0^/3 Br H 2 28,6
iso-C3H7 C-/CH3/3 H Br 2 11,4
pokračování tabulky
n C4H9 C-/CH3/3 H H 1 65,3
n-C4Hg ch2-c-/ch3/3 H H 1 40,9
n-C4H9 CH3 H H 2 69,8
n-C4H9 C2H5 H H 2 51,6
n-c4H9 n-C3H7 H H 2 29,1
n-c4H9 iso-CjH? H H 2 33
n-C4H9 c-/ch3/3 H H 2 7,6
n-C4H9 ch2-c-/ch3/3 H H 2 16,4
n-C4H9 n-c4H9 Cl H 2 54,5
n-c4H9 C-/CH3/3 Cl H 2 44,7
n-C4 H 9 C-/CH3/3 Br H 1 61,4
n“C4H9 CH2-C-/CH3/3 Br H 1 66,2
П“С4Н9 C-/CH3/3 Br H 2 45
п-с4н9 ch2-c-/ch3/3 -Br H 2 59,8
n-C4H9 C-/CH3/3 H 0CH3 2 . 3,6
O H H 2 57,4
o- c-/ch3/3 H H 2 29,8
Butoprozin
6,1
b/ Dávka 10’7 M
C2H5 C-/CH3/3 H H 2 71
c2h5 ch2-c-/ch3/3 H H 2 61,6
iso-C3H? C-/CH3/3 H H 1 89
iso-c3H? CH2-C-/CH3/3 H H 1 68
iso-C3H? n-c4H9 H H 2 84,5
isó-C3H7 C-/CH3/3 H H 2 43,3
iso7C3H7 ch2-c-/ch3/3 H H 2 39
h-C4H9 ch2-c-/ch3/3 H H 1 87
n-C4H9 n-C3H7 H H 2 83,4
n-e4H9 iso-C3H7 H H 2
n-C4H9 n-C4H9 H H 2
n-C4H9 c-/cH3/3 H H 2
n-C4H9 CH2-C-/CH3/3 H H 2
n-C4H9 с-/СНз/з H 0CH3 2
-O С-/СН3/3 H H 2
Butoprozln
76,4
71,4
85,2
80,4
70,4
NHRY
R Rj
1SO-C3H'7 iso-C^H?
X1 dávka
Гб
1Ο’7 M
II. Hemodynamické vlastnosti:
psům v dávce
Sloučeniny podle vynálezu aplikované intravenosně srdeční frekvenci o 15 až 40 % a způsobují pomalý progresivní pokles maximální účinek stahy /%/ na
26,5
68,7 mg až tlaku mg/kg snižují v tepnách. Dále při testech, provedených také u psů, v dávce 5 mg/kg - intravenosně, postupem podle britského patentu' . č. 1 518 443.bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují celkem pouze malé alfa-antiadrenergní vlastnosti obecně nižší než 50 % postrádají nebo téměř postrádají beta
-antiadrenergní vlastnosti.
Na druhé straně butoprozln vykazuje za stejných podmínek alfa-antiadrenergní účinek daleko větší než 50 % a beta-antiadrenergní účinek asi 50 %. Srovnají-li se butoprozln a sloučeniny podle předloženého vynálezu, pak je u některých sloučenin rozmezí antiadrenercgních - aktivit daleko více omezené a některé sloučeniny nemají tuto aktivitu vůbec. Současně však bylo nalezeno, že prozln.
sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti antagonistu vápníku obdobné jako má butoPro ve formě čí formě therapeutlcké použití sloučenin podle vynálezu je výhodné, jestliže -se tyto aplikují farmaceuticky nebo veterinárně vhodných ' směsí, které mohou být v jednotlivé, dávkovavhodné pro požadovaný způsob aplikace.
Tak farmaceutické nebo veterinární směsi mohou být v jednotkové dávkové, . formě - vhodné pro orální aplikaci, například jako potažené nebo, nepotažené tablety, tvrdé nebo, měkké želatinové. kapsle, balené prášky nebo' suspense nebo sirup.
Směsi se mohou -také aplikovat ve ' formě čípků pro rektální aplikace nebo, ve formě .roztoků nebo suspensí pro parenterální aplikace.
V jednotkové dávkovači formě směsi podle 'vynálezu mohou obsahovat například 15- Ϊ až 50 % hmotnostně aktivní složky pro orální aplikace, od 3 % do 15 %- - aktivní složky pro. rektální aplikace a od 3 % do 5 % aktivní složky pro parenterální aplikace.
Bez ohledu na formu, ve které se aplikují, farmaceutické nebo veterinární směsi podle vynálezu se normálně připravují smísením alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné sole s kyselinou s'příslušným farmaceutickým nosičem nebo přísadou, napři- ( klad s jednou nebo více z následujících složek: mléko, cukr, škroby, talek, stearát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, alginová kyselina, koloidní silikagel, destilovaná voda, benzylalkohol nebo příchutě. ‘ .. · * - . ·
Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklad 1
Příprava 2-etyl-3[4-/3“terc. butyláminopropyl/-oxybenzoyl}- indolizin oxalátu
... Roztok 4,2 g /0,H mol/ 2-ethyl-3-[4-/3-brompropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu a 2,4 g /0,033 mol/ terc.butylaminu v 40 .ml tokenu se zadívá v bafoe 50 hodin na 50 °c. Po skončení reakce se směs nechá vychladnout a pak se naleje do 40 ml vody a zalkalizuje se vodným roztokem 10% hydroxidu sodného. ’ · «. .
0rganická fáze se oddělí a’Vodná fáze se extrahuje toluenem..0rganické fáze se spojí a promyjí vodou do neutrální reakce. Vzniklý roztok se odpaří k suchu a olejovitý , odparek se čistí chromatografií na kysličníku hlinitém za použití 1,2-dichlorethanu jako elučního činidla.
VyČištěný olejovitý produkt se rozpusH v ethyletheru a přidá se etherický roztok bezvodě kyseliny š£avelové. Získaný pevný produkt se překrystaluje z
Tímto způsoben se připraví 3,9 g 2-ethyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalátu.
Výtěžek 75 %.
t.t.: 207 - 208 °CC
Postupem popsaným výše se připraví následující sloučeniny:
2-ethyl-3-r4-/3-ethylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indoloizin oxalát
t.t.: 184 °C /ethanol/ 2-ethyl-3-r4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalát
t.t.: 155 C /ethylacetát/methanol/ 2-n-butyl-3-f4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl] -d.ndolizin oxalát t.t.: 110 °C a 143 . - 145 °C /methanol/ethyle.ther/ 2-n-buty1-3-[4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalát
t.t.: I67 - 168 °C /methanol/ethylether/ 2-ethyl-3-f4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxa^t
t.t;: 172 - 173 °C /isopropanol/ 2-is°propyl-3-[4-/3-n-butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizin oxalát
t.t.: 168 - 170 °C /ethanol/ 2-isopropyl-3-[4-/3-terc^uty^minopro^V-ox^enzo^J-i-ndolizi-n oxalát
t.t.: 195 - 197 °C ^thyVmethanoV ^isoprop^-^^-^-terc.hrnty^minopjroptyV-oxytienzoyJ.J-indolizi.n hydrochlorid t.t.: 238 °C /ethylacetát/methanol/
2-fenyl-3-[W^n^ut^amin^ro^V-ox^enzo^J-indoHzin oxalát t.t.: 210-211 °C /dimethylformamid/
2-fenyl-З-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát t.t.í 205 /methanol/ethylether/
2-n-butyl-3-[4-/3-methylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát t.t.: 132 °C /methylethylketon/methanol/
2-n-butyl-3- [4-/2-terc.butylaminoethyl/· indolizin oxalát
t.t.: 205 - 208 °C /теthanol/ethylether/
2-ethyl-3-^4-/3-neopentylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát t.t.: 210 °C /dimethylformamid/
2-n-butyl-3-[4-/3-n-propylaminopropyl/-oxybenzoylj-indolizin oxalát
t.t.: 155 - 157 °C /isopropanol/
2-n-butyl-3- [4-/3-ethylaminopropy1/ t.t.: 171 - 172 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-n-butyl-3- [4-/3-isopropylaminopropy1/
t.t.: 159 - 160 °C /isopropanol/ indolizin oxalát
2-n-butyl-3- [4-/3-neopentylaminopropyl/-oxyben t.t.: 190 - 191 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-isopropy1-3-[4-/2-terc.butylaminoethyl/--indolizin hydrobromid
t.t.: 222 °C /ethanol/ethylether 2/1/
2-isopropy1-3- [4-/2-neopentylaminoethyl/ t.t.: 205 - 207 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-methyl-3- [4-/3-terc.butylaminopropyl/ t.t.: 215 °C /methanol/ indolizin oxalát
2-n-propy1-3-(4-/3-terc.butylaminopropyl/· t.t.: 182 - 184 °C /methanol/
-indolizin oxalát
l-chlor-2-n-buty1-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxyben
t.t.: 168 °C /ethanol/ indolizin oxalát l-chlor-2-n-butyl->· |4-/3-n-butylaminopropy1/· t.t.: 164 °C /ethanol/
Indolizin oxalát
l-brom-2-n-butyl-3-[4-/2-terc.butylaminoethyl/-oxybenzoylJ-indolizin oxalát
t.t.: 220 - 222 °C /methanol/
Ι-καη^-π-Β^1-3- [4-/3-terc.eutylamndlpilpyl/-oxyeedioyl] -^^Ы^п ixaHt
t.t.: 168 - 170 °C /methadil/ i-brom-2-n-eutyi-3-^4“/3_deipedtyiamndipiipyl/-ixyeediiyi] -j-dčto^zl-d hyOiieiimnO
t.t.: 184 - 186 /methyiethyiketid/methadii/ * 1-erom-2-fedyl-3-£4-/3-d-eutyiamldoprlpyl/-oxy-3-chllieedilylJ-ί.dOolnind ixa^ t.t.: 176 - 178 °C /methadil/ 1-erim-2-nslpiipy1-3-[4-/3“teic.eutyiamnπipiipyl/-ixyeeπiiylj-ndOilnind hyOrichlirnO
t.t.: 207 - 209 °C /ethylether/methaπil 9/l/
2-d-eutyl-3- [4-/3-terc.butylaminopropyi/-oxy-3-methoxyeediiyIj-ndOiinind ixaitt
t.t.: 168 °C /ethanl/ 2-nsipiipyI-3- [4-/3-teic.butylaminopropyl/-oxy-3,5-OnmethyieedziyIJ -Urái^^d ixa^t t.t.: 244 °C /methadii/
2-naipiipyi-3- [4-/3-terc.buty^i^di^i^V-ix^^trimtjeriic^lJ -^Oi^^d hyOrichlirnO
t.t.: , 238 °C /methadii/ethyiethei/
Příklad 2
Pistupem' piOie zdárných farmaceutických techdik se připraví tviOé želatinv^ kapsle, které mají dtsleOující sližedí:
'sližka sliučeπnπa piOie vydtlezu škrihy kilinOπí siinkagel aa 100,0
99,5
0,5
200,0

Claims (10)

  1. EDMĚT VYNÁLEZU
    1. Zppssb výroby derivátů indolizinu obecného vzorce I
    Xi
    R
    C-A - o . -CH2 - ICH2)n-NHR П!
    O kOe
    R je deilivětáedý nebi rozvětvený alkyl s 1 až 4 atimy uhlíku debi fedyi, Rj je deiiivětvedý debi rizvětvedý aikyi s i až 6 atimy uhiíku, Xj je atim viOíku, chiiiu, biimu,
    A je zbytek viiice nebo kde X2 n je 1 nebo že se v inertním i benzoylindolizin je atom vodíku, chloru, bromu nebo methoxyl a *
  2. 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí ,s kyselinami, vyznačený tím, prostředí při teplotě mezi teplotou místnosti a 75 °C kondenzuje bromalkoxyobecného vzorce II /II/ kde R, Xp A a n mají význam uvedený výše, s primárním aminem obecného vzorce III h2n - Rx /III/ kde R^ má význam uvedený výše, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
    2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátů indolizinu obecného vzorce I, kde R je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, Xj je atom vodíku, chloru, bromu, A je 1,4-fenylen, n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se v inertním prostředí při teplotě mezi teplotou místnosti a 75 °C kondenzuje bromalkoxybenzoylindolizín obecného vzorce II, kde R, X^, A a n mají význam uvedený výše v bodě 2, s primárním aminem obecného vzorce III, kde Rj má význam uvedený výše, za vzniku požadovaného derivátu indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli.s kyselinou.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vzniklý derivát indolizinu nechá reagovat s kyselinou za vzniku hydrochloridu, hydrobromidu nebo kyselého oxalátu.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-isopropyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-n-propyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
  6. 6. způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-n-propyl-3-f4-/3-heopentylaminopropyl/-oxybenzoylJ-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
  7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2-isopropvl-3-f4-/3-neopentylaminopropyl/-oxybenzoylJ-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičnícii solí s kyselinou.
    X
  8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizln obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku 2“isopropyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxy-3-brombenzoylj-indolizinu a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
  9. 9. Způsob podle bodů 3 až 7, vyznačený tím, že se vzniklý derivát indolizinu nechá reagovat s'kyselinou za vzniku hydrochloridu, hydrobromidu nebo kyselého oxalátu.
  10. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kondenzuje odpovídající bromalkoxybenzoylindolizin obecného vzorce II s odpovídajícím primárním aminem obecného vzorce III za vzniku hydrochloridu 2-isopropyl-3-[4-/3-terc.butylaminopropyl/-oxybenzoyl]-indolizinu.
    Severografia, n. p,, MOST
CS834401A 1982-06-17 1983-06-16 Production method of indolizine derivatives CS240963B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8210598A FR2528845A1 (fr) 1982-06-17 1982-06-17 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS440183A2 CS440183A2 (en) 1985-06-13
CS240963B2 true CS240963B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=9275110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS834401A CS240963B2 (en) 1982-06-17 1983-06-16 Production method of indolizine derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4499095A (cs)
EP (1) EP0097636B1 (cs)
JP (1) JPS5980682A (cs)
KR (1) KR870001065B1 (cs)
AT (1) ATE15042T1 (cs)
AU (1) AU553758B2 (cs)
BE (1) BE897059A (cs)
CA (1) CA1195979A (cs)
CS (1) CS240963B2 (cs)
DD (1) DD210046A5 (cs)
DE (1) DE3360609D1 (cs)
DK (1) DK158000C (cs)
ES (1) ES8403900A1 (cs)
FI (1) FI74000C (cs)
FR (1) FR2528845A1 (cs)
GR (1) GR78285B (cs)
HU (1) HU189298B (cs)
IE (1) IE55429B1 (cs)
IL (1) IL68778A (cs)
NO (1) NO159723C (cs)
NZ (1) NZ204608A (cs)
PT (1) PT76876B (cs)
SU (1) SU1194272A3 (cs)
YU (1) YU43313B (cs)
ZA (1) ZA833875B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215988A (en) * 1986-02-14 1993-06-01 Sanofi Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642755B1 (cs) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
US5435991A (en) * 1991-08-09 1995-07-25 Nycomed Innovation Ab Use of persistent heterocyclic free-radicals in magnetic resonance imaging
FR2838123B1 (fr) * 2002-04-04 2005-06-10 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4378362A (en) * 1979-12-06 1983-03-29 S.A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and process for preparing the same
FR2495616A1 (fr) * 1980-12-09 1982-06-11 Labaz Nv Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
KR870001065B1 (ko) 1987-05-27
IE831408L (en) 1983-12-17
IE55429B1 (en) 1990-09-12
ES523389A0 (es) 1984-04-01
HU189298B (en) 1986-06-30
DD210046A5 (de) 1984-05-30
YU43313B (en) 1989-06-30
FI74000B (fi) 1987-08-31
DK158000B (da) 1990-03-12
DK158000C (da) 1990-08-20
JPS5980682A (ja) 1984-05-10
EP0097636A1 (fr) 1984-01-04
DK276183A (da) 1983-12-18
NO159723C (no) 1989-02-01
PT76876B (en) 1986-01-27
NZ204608A (en) 1985-09-13
SU1194272A3 (ru) 1985-11-23
GR78285B (cs) 1984-09-26
DE3360609D1 (en) 1985-09-26
FI832209L (fi) 1983-12-18
ES8403900A1 (es) 1984-04-01
ATE15042T1 (de) 1985-09-15
NO832176L (no) 1983-12-19
FI832209A0 (fi) 1983-06-16
AU1542483A (en) 1984-12-20
FI74000C (fi) 1987-12-10
US4499095A (en) 1985-02-12
IL68778A0 (en) 1983-09-30
EP0097636B1 (fr) 1985-08-21
BE897059A (fr) 1983-12-16
AU553758B2 (en) 1986-07-24
PT76876A (en) 1983-07-01
ZA833875B (en) 1984-02-29
FR2528845B1 (cs) 1984-11-23
CA1195979A (en) 1985-10-29
CS440183A2 (en) 1985-06-13
IL68778A (en) 1986-10-31
FR2528845A1 (fr) 1983-12-23
YU133183A (en) 1986-02-28
JPH0372072B2 (cs) 1991-11-15
NO159723B (no) 1988-10-24
KR840005140A (ko) 1984-11-03
DK276183D0 (da) 1983-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5721238A (en) 2,8-disubstituted quinazolinones
HU196971B (en) Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PT95745A (pt) Processo para a preparacao de derivados imidazolicos condensados com accao antagonista da angiotensina ii e de composicoes farmaceuicas qoe os contem
US5861404A (en) 2,9-disubstituted purin-6-ones
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
HU212420B (en) Process for producing substituted azole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
CZ279772B6 (cs) Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití
CS240963B2 (en) Production method of indolizine derivatives
NO161174B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-4 dihydropyridin-derivater.
HRP960009A2 (en) 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones
NO782357L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser
KR100199356B1 (ko) 피리딘유도체, 이의 제조방법 및 용도
AP397A (en) Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use.
CZ44593A3 (en) 7-oxo-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine -6-carboxylic acids and esters thereof
US3941788A (en) Benzimidazole derivatives
US4565828A (en) Benzofuran derivatives and their therapeutic use
US4479948A (en) Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments
EP0287971B1 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
CA2696314C (en) Therapeutic compounds
JP2546841B2 (ja) 新規なイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
FR2693196A1 (fr) Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
US6306853B1 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
JPH05345768A (ja) 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤