DE2061515A1

DE2061515A1 - 2,5 disubstituierte Imidazole und Ver fahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2061515A1
Application number: DE19702061515
Authority: DE
Inventors: John James Lansdale Novello Frederick Charles Berwyn Pa Baldwin (V St A)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-12-15
Filing date: 1970-12-14
Publication date: 1971-06-24
Also published as: GB1301754A; NL7017486A; CA945161A; US4032522A; FR2081360A1; AT300788B; BE760289A; FR2081360B1; US4125530A; DE2061489C2; CH566994A5; SE388855B; US3786061A; DE2061489A1; US3818014A

Description

■ "¹IiI! "^!

^D:"_;. ί_Γ':<.,"lenzenauerstr·-⁸

14. Dezember I970

MERCK & CO., INC., 126 East Lincoln Avenue, Eahway, New Jersey, V.St.A.

2,5-öisubstitüierte Imidazole und Verfahren, zur Herstellung derselben

En werden 4(5)-Trifluormethylimidazole bereitgestellt, die in der Λ- und 2-Stellung gegebenenfalls Gubstituenten tragen. Die neuartigen 4-(5)-Trifluornietliyl-imidazole werden durch Umsetzung einer 1,i-Dihalogen-JiJjJ-trifluoraceton-Verbindung mit einem geeigneten Carboxaldehyd und Ammoniak hergestellt. Die 4(5)-Trifluormethylimidazole sind als Antigicht-und anti-hyperurikämische Mittel nützlich.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von chemischen Verbindungen, die als 4(5)-Trifluormethylimidazole beschrieben werden können. Diese neuartigen Trifluormethyliraidazole können in der 2-£tellung durch eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Ileteroarylgruppe und .in der 1-Stellung durch eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein.

-* 1 —
1 0 982G/ 193 1

_BAD

t·

Die hier beschriebenen 4-(5)-Trifluormethylimidazole sind als Anti-Gichtmittel und als anti-hyperurikämisehe Mittel von Nutzen.

Gicht ist ein Zustand, der Menschen und niedere Tiere, insbesondere Vögel und Reptilien, befällt und der sich durch eine Ablenkung des Purinstoffwechsels, welche zu einem Überschuss von Harnsäure im Blut führt, durch Anfälle von akuter Arthritis und durch Bildung von kreidigen Ablagerungen in den Gelenkknorpeln kennzeichnet. Diese Ablagerungen setzen sich hauptsächlich aus Uraten oder Harnsäure zusammen. Hyperurikämie ist ein Zustand, der sich durch einen Harnsäureüberschuss im Blut kennzeichnet.

Harnsäure dient in dem Körper keiner biochemischen Funktion und stellt lediglich ein Endprodukt des Purinstoffwechsels dar. Es ist in der Technik bekannt, dass beide Purinbasen Adenin und Guanin, die in einer grossen Vielfalt von chemischen Prozessen eine Gchlüsseirolle spielen, Anlass zurr] Auftreten von Harnsäure im Körper geben. Adenylsäure und Guanylsäure werden durch destruktive Stoffwechselenzyme

in die freien Purinbasen umgewandelt. Ein Teil der freien Purinbasen \vird in Purinribonucleotide übergeführt und der Rest zu den freien Basen Xanthin und Hypoxanthin abgebaut. Nur ein Enzym, nämlich Xanthinoxidase, wandelt sowohl Xanthin als auch Hypoxanthin in Harnsäure für die Ausscheidung um.

Obgleich die Purinbiosynthese im Menschen durch die Glutaminantagonisten Azaserin lind 6-Diazo-5-oxo~1-norleucin im Gtadium des Pormyl-glycinimid-ribotids inhibiert werden kann, schliesst das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen in hohem Aucmasse ihre klinische Verwendung für diesen Zweck aus. in den letzten Jahren wurde durch die Verwendung von pharmazeutischen Mitteln ein wesentlicher Port-

109826/1931

schritt bei dem Versuch gemacht, die übermässxEen Harnsäureniveaus bei Patienten, die von Gicht geplagt werden, zu kontrollieren. Die Harnsäure-Synthese wurde durch die Verwendung von Allopurinol, 4~Hydroxypyrazolo-/3>4"-d7-pyrimidin, einer Verbindung, die ein Struktur!someres des Hypoxänthins ist, wirksam blockiert- Allopurinol wirkt als spezifischer Inhibitor für das Enzym Xanthinoxidase, das für die Umwandlung von sowohl Hypoxanthin als auch Xanthin in Harnsäure verantwortlich ist. Als unmittelbares Ergebnis der Verabreichung dieser Verbindung an von Gicht geplsgte Patienten wird ein Teil der Harnsäure, die norma-

den
!erweise schliesslich in Harn gelangen würde, stattdessen durch die Oxypurine Hypoxanthin und Xanthin ersetzt, so dass dadurch der Harnsäuregehalt im Serum und Harn stark vermindert wird. Auch Azathioprin wurde bei von Gicht geplagten Patienten verwendet, um eine übermässige Purinsynthese, durch welche leicht abnormale Harnsäuremengen gebildet werden, zu inhibieren. Andere Verbindungen, wie Acetylsalicylsäure, Thiophenylpyrazolidin und Phenylbutazon, wurden ebenfalls bei der Behandlung von Gicht verwendet. Viele der für die Gichtbehandlung bekannten Verbindungen setzen zviar Entzündungen und andere damit verknüpfte Symptome herab, wirken aber nicht auf diejenigen Zustände, welche zu gichtiger Arthritis oder Hyperurikämie führen. Es besteht daher immer noch ein Bedürfnis nach Verbindungen, die bei der prophylaktischen Gichtbehandlung wie auch für die Behandlung von anderen mit Hyperurikämie verbundenen, abnormalen Zuständen verwendet werden können.

Die 4(5)-Trifluormethylimidazole, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, haben sich insofern als wirksame Anti-Gichtmittel und anti-hyperurikämische Mittel erwiesen, als,sie die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase inhibieren und somit den Harnsäuregehalt im Serum und Harn herabsetzen. Darüberhinaus zeigen einige der 4-(5)-Trifluor-

- 3. - 109826/1931

methyliraidazole diuretische und "blutdrucksenkende Wirksamkeit und inhibieren die Magensekretion.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen 4-(5)-Trifluormethylimidazolen, die als Antigichtraittel und anti-hyperurikäraische Kittel nützlich sind. Die Herstellung der 4(^)-TrIfluormethylimidazole erfolgt, indem eine 1,i-Dihalogen-3,3,3-trifluoraceton-Verbindung mit einem geeigneten Carboxaldehyd und Ammoniak umgesetzt wird. In den Bereich der Erfindung fallen auch die nichttoxicchen, pharmazeutisch-annehmbaren, quaternären Salze, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze der 4-(5)-Trifluormethylimidazole und diejenigen Säuresalze, bei denen der Substituent in der 2-Stellung ein heterocyclischer Ring mit mindestens einem Stickstoffatom ist.

Die neuartigen Imidazole, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, können strukturell wie folgt veranschaulicht werden:

(D

Hierin bedeuten:

R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, wie Iiethyl, Äthyl, Butyl, und dgl., oder Ilydroxyiiiodrigalkyl, wie 2-IIydroxyäthyl, 3-IIydro3cypropyl und dgl.,; und

Rp Wasserstoff, ITiedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Hethyl, Äthyl, Propyl und dgl., Aryl oder Iloteroaryl, wie Naphthyl, Chinolyl, Cinnolyl, oder

_ 4 _ 10 q$?ß / 1 9 3 1

BAD ORIGINAL

ein 5- oder 6-gliedriges Heteroarylringsystem, das 1 bis 3 Heteroatome enthält, und zwar Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wie ein Pyrazinyl-, Thienyl-, Puryl-,' Thiazolyl- oder Pyridylring, substituiertes Aryl oder Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten, wobei ■ der Substituent eine ITiedrigalkyl- oder eine Hiedrigalkoxygruppe ist, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoff a tome enthält, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halogen, wie Fluor, Brom, Chlor oder Jod-, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Hethoxycarbonyl, Ithoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl, Kiedrigalkyl, wobei die Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl oder Pentyl, Hiedrigalkyliden, wobei die Alkylidengruppe 2 bis 5 Kohl ens to ff atome enthält, wie A'thyliden, Propyliden, Butyliden oder Pentyliden, Sulfamoyl, Ki edrigalkylsulfamoyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 kohlenstoff atome enthält, wie Dimethylsulfamoyl, Athylßulfamoyl, Butylsulfamoyl und dgl., Kiedrigalkoxy, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie I'Iethoxy, A'thoxy, Butoxy und dgl., Hiedrigalkanoylamino, wobei die Alkylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dgl., Nitro, Amino, liiedrigmonoalkylamino, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Ilethylamino, Äthylamino oder Propylamino, liiedrigdialkylamino, wobei die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalt, wie Dirtethylamino, Diäthylamino, Dibutylaraino und dgl., Hethylendioxy, eine kondensierte ITiedrigalkylenbrücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, v/ie eine Propylen-, Butylen- oder Pentylen-Brücke oder den iieat, der sich durch Umsetzung eines cyclischen Anhydrids, z. B. von Ilaleinsäureanhydrid, mit einem primären oder sekundären, aromatischen Amin bildet, wobei

10 9 8 2 6/1931

_ßA0 ORIGINAL

der Aminanteil an dem 2-Phenylsubstituenten sitzt, ist.

Wenn der Substituent an dem Imidazolring eine substituierte Phenylgruppe ist, kann der Phenylring 1 bis 5 Substituenten enthalten. Wenn der Substituent an dem Phenylring eine Niedrigalkylenbrücke ist, ist die Brücke, z. B. wie eine 3,4--Propylen-Brücke, an benachbarten Kohlenstoffatomen mit dem Phenylring vereinigt. Wenn Rp eine Naphthylgruppe bedeutet, ist die Naphthylgruppe mit dem Imidazolring in der 1- oder 2-Stellung der Naphthylgruppe vereinigt. Wenn der Substituente an dem Phenylring eine Methylendioxygruppe ist, sind die Sauerstoffatome, z. B. wie bei einem 3»4™ Methylendioxy-Substituenten, an benachbarten Kohlenstoffatomen mit dem Phenylring vereinigt.

Im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen auch die pharmazeutisch-annehmbaren, quaternären Salze, wie die Hethjodide und Äthjodide, wenn die heterocyclische Gruppe in' der 2-Stellung ein Stickstoffatom enthält, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, und diejenigen Mneralsäuresalze, wie die Hydrochloridsalze, bei denen der Substituent in der 2-Stellung ein heterocyclischer King mit mindestens einem Stickstoffatom, wie ein Pyridinring, ist.

Diejenigen Verbindungen, bei denen R^ in der Formel I Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl und R^ Naphthyl, Pyridyl, Alkyl, Chinolyl, Thiazolyl, Puryl, Thienyl, Cinnplyl, Pyrazinyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, wobei der Substituent Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Niedrigalkyl, Sulfaruoyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoylamino, Nitro, Amino, Niedrigmonoalkylamino, Niedrigdialkylamino, Ilethylenoxy, eine kondensierte Alkylenbmcke oder den Rest bedeutet, der sich durch Umsetzung eines cyclischen Anhydrids mit einem Amin bildet, stellen eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen dar, die in

109826/1931 - 6 -

BAD

den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.

Es versteht sich, dass die hier erörterten 1-unsubstituierten Trifluormethylimidazole Verbindungen sind, bei denen der Trifluormethyl-Gubstituent sich entweder in der 4- oder-5-ßtellung in dem Imidazolring befindet. Das Wasserstoffatom an einem Stickstoffatom in dem Iiaidazolring steht im tautomeren Gleichgewicht, woraus sich ergibt, dass die 4— oder 5-Stellungen äquivalent sind.

Typisch für die unter die Definition der Formel I fallenden Verbindungen sind:

2-(4-Pyridyl)-4(5)-trifluormethyliiaidazol 1-ilethyl-2-(4-pyridyl)-4-trifluormethylimidazol 2-(4-Thiazolyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-C2-Furyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 1-Äthy 1~2-C4- thiazolyl )~4-trifluoriaethylimidazol 2-lGopropyl-4(5)-trifluormethylimidazol 2-Phenyl~4(5)-trifluormethylimidazol 2- ( o-Cyanophenyl )-4( 5)-tri f luormethyliinidazol 2-(p-iithylphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 1-Propyl-2-phenyl-4-trifluormethylimidazol 2-Vinylphenyl-4(5)~trifluonnethylimidazol 2-(p~Sulfamoylphenyl)-4(5)-triflüoraethylimidazol 2-(p-2-J-Hethylsulfamoyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 1-Iiethyl-2-(p-sulfamoylphenyl)-4-trifluormethylimidazol 1-Hethyl-2-phenyl-5-tΓifluormethylimidazol 2-(p-riethoxyphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(6-Chinolyl)-4(5)-trifluornethylimidazol 2-(3-Furyl)-4(5)~trifluoriaethyl/iiniidazol 2-(2-Thi enyl)-4(5)-trifluorncthylimidazol 2-(3,4-HethylGndioxyphenyl)-4(5)-trifluornethylimidazol 2-(o-IIethoxyphenyl)-4(5)-trifluorniethylimidazol 2-(p-Acetylaminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol

10987R/193

BAD

2-(p-Cyanoph.enyl)-4(5)-trifluorraethylimidazol 1-Iiethyl-2-(p-methoxyphenyl)--·^--trifluormethylimidazol 1-I1ethyl-2-(p-metlioxyphenyl)-5-trifluormetliylimidazol 2-(p-Dimethylaminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(5-Indanyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(i-Iiaphtliyl)-4(5)-trifluonaethylimidazol 2-(3,^zt-Dich.lorphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 2-(m-Chlorphenyl)-4(5Q-trifluormethyliniidazol 2-(p-I?luorphenyl)-4(5)-trifluo:meth.ylimidazol ^yl-Hethyl-2-(p-chlorph.enyl)-4-trifluormetliyliniidazol 2-(p-Carboxyphenyl)-4(5)-trifluorinet3iylimidazol 2-(3-Cinnolyl)-4(5)-trifluormetliylimidazol 2- ( 2-L^Taphth.yl)-4( 5)-trif luormethylimidazol 1-iletliyl-2-(p-acetylaiainophenyl)-4-trifluornietliyliiaidazol und 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-(1-naphthyl)-4(5)-trifluormethylimidazol

Diejenigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche die Strukturformel:

(II)

aufweisen, in der

Rp iüedrigalkyl, Wasserstoff, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Cyano ist, Ilalogen, Carboxy, Carbalkoxy, Niedrigalkyl, ITiedrigalkyliden, ßulfamoyl, Kiedrigalkoxy, Niedrigalkylsulfainoyl, Niedrigalkanoylamino, Nitro, Niedrigdialkylamino, IJiedrigmonoalkylamino, Methylendioxy oder einen konden-

109826/1931

1324-3 9

sierten Uiedrigalkylenrest bedeutet,

können hergestellt werden, indem zunächst eine 1,1-Dihaloeen-3₁3,3-trifluoraceton-Ver"bindung, wie 1 ,i-Dibrom^^^- trifluoraceton, mit einer milden Base, wie ITatriumacetat, wässrigem Ammoniak oder Kaliumcarbonat, und dann das basische Gemisch mit dem geeigneten Carboxaldehyd und Ammoniak umgesetzt werden. Das Carboxaldehyd kann ein Alkylcarboxaldehyd, wie Acetaldehyd oder Propionaldehyd, ein Aiyicarboxaldehyd, wie Benzolcarboxaldehyd, ein substituiertes Arylcarboxaldehyd, wie o-Cyanobenzolcarboxaldehyd, p-Nitrobenzolcarboxaldehyd, p-Sulfamoylbenzolcarboxaldehyd oder p-Hethoxybenzolcarboxaldehyd oder ein Heteroarylcarboxaldehyd, wie Pyridincarboxaldehyd, Ghinolincarboxaldehyd, (Thiazolcarboxaldehyd, Thiophencarboxaldehyd oder Cinnolincarboxaldehyd, sein.

Das ochema der Gesamtreaktion kann wie folgt veranschaulicht werden:

S milde H₀CHO + HH,

j» C-C-CHBr₀ Base v. J-

3 2 ——>

(III) (II)

Wenn beispielsweise E₀ in der Formel II 4-Pyridyl bedeutet, v;ird die Trifluorraethylimidazol-Verbindung hergestellt, indem etwa äqüiiaolare-Mengen von beispielsweise 1,1-Dibrom-3»3i3-trifluoraceton mit 4-Pyridincarboxaldehyd und Ammoniak ■ umgesetzt werden. Im allgemeinen wird zunächst die ^rürifluoraceton-Verbindung zu einer Lösung gefügt, die einen geringen überschuss an einer milden Base enthält; jede beliebige milde- Base, wie Natriunacetat oder Kaliumcarbonat, kann verwendet werden. Hydroxyllösungsmittel, wie wässriges Ithanol oder Wasser, sind verwendbar; jedoch wird die Um-

_Ω 109826/1931 ' ^} " BAD OBlGINAU

15243 μ

Setzung im allgemeinen in Wasser durchgeführt. Die Lösung wird etwa 5 Minuten bis etwa 2 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 150⁰ C erhitzt; der bevorzugte Temperaturbereich liegt jedoch bei etwa 80 bis 100° C. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, vorzugsweise auf Eisbadtemperaturen. Die abgekühlte Lösung wird dann zu einer Lösung des Carboxaldehyds in einem geeigneten Lösungsmittel gegeben. IUt Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, können verwendet werden. Dann wird Ammoniak zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und man lässt das Gemisch bei etwa Raumtemperatur etwa 1 bis 10 Stunden lang stehen. Das Ammoniak kann als Gas oder andererseits auch als wässrige oder alkoholische Lösung zugegeben v/erden. Die Trifluormethylimidazol-Verbindung erhält man dann nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden. Beispielsweise liefert das Einengen des Reaktionsgemisches im allgemeinen die Tri fluorine thy I-imidazol-Verbindung als festen Rückstand. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie V/asser, Acetonitril oder Benzol-Hexan,! gereinigt v/erden.

Diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent an dem Phenylring Amino ist, können aus denjenigen 2-Phenyltrifluormethylimidazol-Verbindungen hergestellt werden, die eine Niedrigalkanoylaminogruppe als Substituenten an dem Phenylring aufweisen. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem zunächst eine Niedrigalkanoyl-aminophenyltrifluormethylimidazöl-Verbindung, z. B. 2-(p-Acetylaminophenyl)-4-(5)-trifluormethylimidazol, in einer verdünnten Mineralsäure, z. B. lOJoLger Chlorwasserstoffsäure, suspendiert wird und die Säuresuspension etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 50 bis 150⁰ G erhitzt wird. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt 75 bis 100° C. Die Aminophenyltrifluormethylimidazol-Verbindung erhält man, indem man die Säurelösung mit einem milden Alkali, wie Na-

_ ₁₀ - 109826/1931

triumbicarbonat, neutralisiert und den erhaltenen Niederschlag nach zum "bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden sammelt. Andererseits können die 2-Aminophenyltrifluormethylimidazol-VerbindunGen auch durch katalytxsche !Reduktion der entsprechenden Nitro-Verbindungen erhalten werden.

Diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent in der 2-Stellung der Rest ist, der sich durch Umsetzen eines cyclischen Anhydrids mit einen Αώχη bildet, können aus einem 2-Amiiiophenyl-4(5)-trifluormethylimidazol hergestellt werden, indem die 2-Aminophenyl-4(5)~trifluormethylimidazol~ Verbindung mit Maleinsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthylather, umgesetzt wird. Die . Unisetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt; jedoch sind Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 50° C anwendbar. Das Reaktionsprodukt kristallisiert im allgemeinen aus dem Reaktionsgeaiisch aus und wird nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden gesammelt und gereinigt.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R,, Niedrigalkyl bedeutet, können hergestellt werden, indem ein 4(5)-Trifluoriaethylimidazol, z. B. 2-(p-Fluorphenyl)-4-(5)-trifluormethylimidazol, mit einem Alkylierungsmittel, wie Diazomethan, oder mit einem ITiedrigalkylsulfat, wie Dimethylsulfat, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol, durchgeführt. Die Alkylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt ·." werden; vorzugsweise jedoch wird die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen von etwa 50 bis 150° C während etwa 1 bis JO stunden durchgeführt. Die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ist eine zueckuässige Temperatur für die AlkylierungsGtufe. Die alkylierte Trifluormethylimidazol-Verbindung wird dann nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden isoliert. Eine dieser Isolierungsmetho-

-^₁₁. 109826/1931

BAD ORIGINAL

.den, beispielsweise besteht darin, dacn dar; I-cciir-gc entfernt und der Rückstand rät verdünnter. Alkali, wie " Ammoniumhydroxid, verrieben und daa I'rodukt in einen gceigneten Lösungsmittel, wie Hexan,aufgenommen werden. Die alkylierte Trifluormethylimidasol-Verbindung erhält man dann beim Entfernen des Lösungsmittels.

Diejenigen Verbindungen der Formel I₁ bei denen R Hydroxyniedrigalkyl bedeutet, können hergestellt werden, indem ein I₁2-Epoxy- oder 1,3-Epoxy-niedrigalkan, z. B. 1,2-Lpoxy&than oder 1,3-Epoxypropan, mit etwa einer äquimolaren Mischung einer 4(5)-2?rifluormethylimidazol-Verbindung und einer Lewis-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Methylalkohol, umgesetzt wird. Als Lewis-Säure können Verbindungen, wie Bortrifluorid oder Schwefeltrioxid, verwendet werden. Im allgemeinen wird ein molarer überschuss des Epoxids angewandt, und die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen etwa -40° C und 60° C durchgeführt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt jedoch zwischen etwa 20° C und 50° C. Das Epoxid wird gewöhnlich allmählich mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, dass die Reaktion innerhalb des gewünschten Temperaturbereiches bleibt. Je nach dem angewandten Temperaturbereich lässt man das Reaktionsgemisch etwa 10 Minuten bis etwa 18 Stunden lang stehen. Die hydroxy-alkylierte 4(5)-Trifluormethylimidazol-Verbindung wird dann durch zum bekannten Stand der Technik gehörende^ Methoden isoliert.

Um diejenigen Verbindungen der Formel I herzustellen, bei denen R. Ilydroxyniedrigalkyl bedeutet, kann es in einigen Fällen zur Erzielung einer guten Ausbeute notwendig sein, diejenigen Verbindungen zu schützen, die Substituenten aufweisen, welche gegenüber den Alkylierungsmitteln empfindlich sind. Wenn der bubstituent in der 2-Stellung ein Pyridylring ist, kann der Fyridylring dadurch geschützt werden, dass er in ein N-0xid umgewandelt wird, das dann nach

-.12 409826/1931

der Alkylierung nach herkömmlichen Methoden in die freie Pyridylgruppe übergeführt wird. Wenn der Substituent an dein 2-Phenyl-Substituenten eine Carboxygruppe ist, kann die Carboxygruppe durch überführung in den Ester geschützt werden. Wenn der Phenylsubstituent durch eine Aminogruppe oder eine Honoalkylaminogruppe substituiert ist, kann die .Aminfunktion durch Acylieren mit beispielsweise einer Acetylgruppe geschützt werden. Wenn der Substituent an den 2-Phenyl-Substituenten eine Diaminogruppe ist, kann die Aminofunktion durch Umwandeln in ein N-Oxid geschützt werden. Wenn der Substituent an dem. 2-Phenyl-Substituenten eine Sulfamoylgruppe ist, kann die Sulfamoylgruppe ebenfalls alkyliert v/erden. Die Sulfamoylgruppe kann durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und nachfolgende Umsetzung der sich ergebenden Sulfonylchloridverbindung mit Ammoniak regeneriert werden. In denjenigen "Fällen, in denen eine schützende Gruppe notwendig ist, wird die schützende Gruppe nach zum bekannten Stand der Sechnik gehörenden Methoden entfernt.

Die quaternären Salze, welche in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, weisen als Substituenten in der 2-Stellung einen stickstoffhaltigen,_ aromatischen Ring, wie einen Pyridin- oder Ghinolinring, auf. Diese quater-* nären Salze können hergestellt werden, indem die 2-substituierte 4(5)-Trifluormethylimidazol-'V^rerbindung mit einem Alkyljodid, z. B. MethylJodid oder jithylj'odid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie "Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt, und das quaternäre Salz fällt nach dem Entfernen des Lösungsmittels gewöhnlich als Feststoff an. Nachfolgend werden Beispiele für quaternäre Salze, die in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, gebracht:

- 15 --1 098 26/ 193 1

_ßAD

K-Hethyl-4-/i(5)-trifluorEiGth7l-2-iiaidazolyi7-pyridiniumjodid

K-Äthyl-V-^(5)-trifluonaethyl-2-imidazolyi7-cliinoliniumjodid

7(

niumjodid und

li-l!ethyl-3-Zi-(2-li3'droxyäthyl-4-trifluonnethyl-2-imidazo-Iy17-pyridiniua-jοdid.

Die rietallsalze der 4-(5)-2rifluormethylimidazole, d. h. diejenigen Verbindungen, bei denen R_-1 in der Formel I Wasserstoff bedeutet, können nach zum bekannten ütand der Technik gehörenden ilethoden hergestellt werden. Beispielsweise kann das natrium- oder Kaliumsalz durch Zugabe einer äquivalenten Menge von Natrium- oder Kaliuiahydroxid zu einer Lösung der Trifluormethylimidazol-Verbindung hergestellt werden. Das Salz erhält man dann durch Einengen des Reaktionsgeiaisch.es.

Die Gäureadditionssalze der 4(5)-Trifluormethy!imidazole, die in der 2-Stellung einen heterocyclischen Hing aufweisen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, können nach irgendeiner bekannten Methode zum Herstellen von Aninsäureadditionssalzen hergestellt werden.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden 4(5)-Trifluormethyliraidazole inhibieren die Wirkung des Enzyms Xanthino:cidase und führen dadurch eine bedeutende Abnahme der Harnsäurekonzentration im Blut und Harn herbei und sind daher in der Lage, Gichtanfälle abzuwehren.

Darüberhinaus zeigen einige der 4(5)-Trifluormethylimidazole, wie 2-(2-ryridyl)-4(5)-trifluornethylimidazol und 2-(/|-pyridyl)-4(5)-trifluor?aethyliniidazol diuretische und blubdrucksenkende Wirksamkeit und inhibieren auch die Magens ekretion.

VO 9 3 2 6/1931

BAD ORIGINAL

Für Prüfzwecke kann aus Milch erhaltene Xanthine-xi da se dazu verwendet werden, um die Fähigkeit der 4-(5)-Trifluormethyl-. imidazole zum Inhibieren des Enzyms nachzuweisen. Die allge meine Arbeitsweise besteht darin, dass eine Suspension von 5 bis 10 Einheiten des Enzyms ,je Milliliter■·«■»· 60?»igem, gesättigten Ammoniumsulfat des Enzyms verwendet wird- 1 Einheit einer solchen Suspension überführt 1 ti Mol Xanthin je Minute in Harnsäure. Ia allgemeinen werden für einen 1-2ag-Versuch etwa 0,05 Q-I Enzym mit etwa 3 ml Puffer verdünnt. Als Puffer kann tris-Puffer (0,05 Mol) ; pH 7,4-, verwendet werden. Der zu prüfende Inhibitor wird in dem Puffer oder einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, gelöst; dasselbe Lösungsmittel dient zum Verdünnen der Lösung. Der Puffer, Hypoxanthin und Lösungsmittel werden ic eine Zelle gebracht, und die erhaltene Lösung wird geschüttelt, damit die Luft absorbiert. Dann wird die verdünnte EnsymlÖsung zugefügt, und die Geschwindigkeit der Zunahme der Absorption bei 290 mu wird mit einem aufzeichnenden Spektrophotometer vermerkt. Im allgemeinen wird genügend viel Enzym verwendet, damit sich eine Änderung von etwa 0,1 Absorptionseinheiten je Minute ergibt, und es wird genügend viel Inhibitor verwendet, damit sich eine 30 "bis 70^ige Inhibierung ergibt. Die liM-Konzentration an Inhibitor, die für eine 50/Jd.ge Inhibierung (Vq/V^ » 2) notwendig ist, wird dadurch bestimmt, dass Vq/Xj gegea. I auf- , ' getragen wird, wobei V_Q = Geschwindigkeit ohne Inhibitor, V₄, = Geschwindigkeit mit Inhibitor und I = Inhibitorkonzentration bedeuten. Die Aktivität der geprüften Verbindung wird als prozentuale Inhibierung ausgedrückt.

Die therapeutisch-wirksaiaen Trifluormethylimidazole können als aktiver Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in Form von tabletten, Elixieren, Kapseln und dgl. verabreicht werden. Diese Präparate können nach irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise sind sie in labletten-

10 9 8 2 6/1931

BAD ORIGINAL

form rait einem inerten pharmazeutischen Träger kompoundiert, der ein geeignetes Bindemittel, z. B. Gummiarten, Stärkearten und Zucker, enthalten kann. Gie können auch einer Gelatinekapsel einverleibt oder zu Elixieren angesetzt werden, die den Vorteil haben, dass sie durch Zugabe von natürlichen oder synthetischen Standard-Geschmacksstoffen einer Beeinflussung des Geschmacks zugänglich sind. Die Verbindung wird im allgemeinen in Mitteln verabreicht, deren Zusammensetzungen so gewählt sind, dass sich eine Ünheitsdosierung von etwa JO ^E ΐ>ϊε 1,5 g 0*e T&£ ergibt. Das bevorzugte Dosierungsniveau beträgt jedoch etwa 100 bis 800 mg je Tag.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung von typischen Tabletten-, Kapsel- und Elixieransätzen, denen die erfindungsgemässen, therapeutisch-wirksamen 4(5)-Trifluormethylimidazole einverleibt sind:

Ansatz I: Komprimierte Tablette, enthaltend 0,5 g des aktiven Bentandteils

Bestandteil Menge in mg

2-(4-Pyridyl)-4(5)-trifluormethyl

imidazol 500,0

Stärkepaste, 12 1/2 %, 100 ecm erlaubt ("allow.") 12,3

512,5

Stärke, USP.-Kais 25,0

riagnesiumstearat 5ί5

Das 2-(4-Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol wird mit der Stärkepaste granuliert und feucht durch ein Sieb (Kr. 14) geschüttet, bei 45° G 20 Stunden lang getrocknet und dann dreimal durch ein Sieb ( r. 14) gegeben. Die Stärke wird dann durch ein Siebtuch (ITr. 90) ^auf das granulierte Material geschüttet und alle Bestandteile x^erden gründlich vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein Siebtuch

109826/193 1 - 16 -

BAD ORIGINAL

(Ur. 90) auf das granulierte Material geschüttet, und diese Bestandteile werden vermischt, worauf das granulierte Material zu Tabletten verpresst wird, wobei ein flacher, abgeschrägter, gekerbter 11,1 nun (14/32")-Stempel mit einer Dicke von 5,21^0,127 mm (O.205^0.005") verwendet wird, der 1000 Tabletten liefert, von denen jede 0,543 g wiegt.

Ansatz II: Einkapselungsansatz für 250 mg-Kapseln Bestandteil Menge in mg

2-(6-Chinolyl)-4(5)-trifluormethyl-

iaidazol 250

Lactose " 93

Talkum 7

Die Lactose, das Talkun und das 2~(6-Chinolyl)-4(5)-trifluornethyliaidazol werden in einer geeigneten Mischanlage vermischt und in Kapseln (Nr. 2) mit einem Sollgewicht von 350 mg eingekapselt.

Ansatz III: Formulierung für eine flüssige Suspension Bestandteil Menge in g/l

U.V. 3,0

Wasser ' 150,0

Metlr/l-paraben 1,0

2-(p-Carboxyphenyl)-4(5)-trifluormethylimdazol - 50,0

Kaolin . 10,0

Geschmackstoff 1,0

Glycerin, 9,5 auf 1 Liter

Das Veegum wird unter heftigem Bewegen in Wasser suspendiert, das Methyl-paraben wird zugefügt und die Mischung übernacht stehengelassen, um eine vollständige Hydratisie-

- 17 -

109826/1931

BAD ORIGINAL

15243 Jl?

rung dec Veeguuis sicherzustellen. In einem besonderen Gefäss wird das 2-(p-Carboxyphenyl)-4-(5)-trifluoraiethylimidazol in etwa 750 ecm Glycerin suspendiert. Das Kaolin wird zugesetzt und bis zum homogenen Zustand gerührt. Langsam wird eine wässrige Dispersion von Veegum und Ilethyl-paraben zugefügt. Der Geschmacksstoff wird zugegeben, und es wird 1 Dtunde lang weiter bewegt, um eine homogene Verteilung sicherzustellen. I'iit dem übrigen Glycerin wird bis auf 1 : aufgefüllt. Es wird so lange gerührt, bis eine homogene Verteilung erreicht ist. 1 Teelöffel enthält 250 mg 2-(p-Carboxyphenyl)-4-(5)-trifluormethylimidazol.

Die folgenden Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung gebracht und sollen die Erfindung nicht begrenzen:

Beispiel 1

2-(4— Pyridyl )-4·( 5)- trifluorrnethylimidazol

11,6 g (0,084- Hol) Natriumacetat-trihydrat werden in 4-0 ml wasser gelöst, und 11,6 g (0,04-2 Hol) 1,1-Dibiom-3,3,2-trifluoraceton werden der erhaltenen, wässrigen Lösung zugesetzt. Die Lösung wird JO Minuten lang auf 100° C erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Die gekühlte Lösung wird zu einer Lösung von 4-,? g (0,04-4- Mol) 4-Pyridincarboxaldehyd in 200 ml !!ethanol gefügt. 50 ml konzentriertes, wässriges Ammoniak werden der alkoholischen Lösung zugesetzt, und das Keaktionsgemisch lässt man 5 Stunden lang bei Kaumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann bis auf etwa 75 ml eingeengt. Das Produkt scheidet sich aus der Lösung als Ol ab, das beim Stehenlassen erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 2-(4~Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol (1φ 156 bis 157,5° C).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 3-Py^ridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd verwen-

_₁₈„109826/1931

BAD ORIGINAL

13245

det, erhält man 2-(3-Pyridyl)-4(5)~trifluormethylimidazol (.'¹P 228 bis 228,5° C). .

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-I-yridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd verwendet, erhält man 2-(2-Pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol 156 bis 157,5° C).

iiach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise v/erden
die folgenden Verbindungen hergestellt (Beispiele 2 bis

B e i s ρ i e 1 e. 2 bis 33A

Beisp. .1.1 X ·	material (0,044 Hol)	Produkt	Schmelzpunkt	,5 - 158,°C
CvJ .	2-Chinolin- carboxaldehyd	2-(2-Chinolyl)-4(5)- trifluormethylimidazol	156	- 236° C
3	4-Thiaz.ol- carboxaldehyd	2-f4-'Jhiazolyl)- 4 C 5)-trifluormethyl- iiaidazol	235	- 193,5° C
	carboxaldehyd	2- ( P-I^uryl )-4( 5)-tri- fluormethyliaidazol	192	,5 - 202,5°
5	Isobutyralde- hyd	2--li'opropyl-4(5)-tri- fluorLiethylimidazol	201	- 122° C
G	Propionaldehyd	2-A'thyl-4(5)-tri- fluorciGthylimidazol	115	- 165° C
7	Acetaldehyd	2-Iiethyl-4(5)-tri- fluorraethylimidazol	161	,5 - 149,5°<
8	.Formaldehyd	4(5)-C:Tifluormethyl- iaidai;ol	148	- 250° C
9	1 -Kaphthy Ιίβ- carboxaldehyd	2-.( 1 -Kaphthy 1) -4 ( 5 ) - trifluormethyl- imidazol	249	- 211° C
10	carboxaldehyd	2-(2-i;aphthyl)-4(5)- trifluormethyl- imidazol	210

- 19 -

109826/193 1

BAD OBIGlNAL

2 O 61 51 S

•	Aunfjan^G-	io	Cchraelzpunkt	,5 - 212° C
Beiep.	material	Produkt
Nr.	(0,044 Hol)
	2-Thioplien-		211	- 208° C
11	carboxaldehyd	2-(2-Thienyl)-4(5)-
		trifluor.uethyl-		,5 - 207, 5°C
	p-Cyanobenzol-	imidazol	207
12	carboxaldehyd	2-(p-Cyanophenyl)-4(5)		- 167° C
	p-j?luorbenzol-	trifluormethyl- iniida?,ol	206,
13	carboxaldehyd	2- (p-I^f'luorOhenyl )- 4(5)-trifluoraethyl- irnidazol		,5 - 187,5⁰C
	ο-Chlorbenzc1—	P-(o-Chlorphenyl)-	165
14	carboxaldehyd	4(5)-tririuormethyl- itaidazol		- 228° C
	m-Ghlorbenzol-	2-(ra-Chlorphenyl)-	186,
15	carboxaldehyd	4(5)-trifluorniethyl- iraidazol
	p-Chlorbenzol-	2-(p-Chlorphenyl)- 4(5;-trifluonaethyl-	226	,5 - 213,5⁰C
16	carboxaldehyd	iraidazol
		2-(3,4-Dichlor-
	3,4-Dichlor-	phcnyl)-4(5)-trifluor-	212,	- 193° C
17	benzolcarbox-	raethyliaidazol
	aldehyd	2—(2,4-Mchlor-
	2,4-Dichlor	phenyl)-4(5)-trifluor-	191	⁽ C (Zers.)
18	benzol carbox-	nethylinidazol
	aldehyd	2-(r-Carboxyphenyl)-
	p-Garboxy-	4(5)-trifluonaethyl-	287^C	- 220° C
19	bcnzolcarbox-	iinidazol
	aldehyd	2- (p-Ilc thy !phenyl) - 4(5)-trifluormethyl-
	p-Ilcthyl-	iiaidazol	218	- 191° C
20	benzolcarbox-	2- ( n-i'Ie thy lpheny 1 )-
	aldehyd	4(5)-trifluoriaethyl-
	m-ilethyl-	imidazol	190	¹ G (Zers.)
21	bciizolcarbox-	2-(p-Gulfarnoylphenyl)- 4(5)-trifluor;nethyl-
	aldehyd	iiaidazol
	p-üulfamoyl-	2-(5-lndanyl)-4(5)~	290°	- 213° C
22	benzolcarbox-	trifluomiethyl-
	aldchyd	iniidazol
	5-Indan-	2-(3-Cinnolyl)-4(5)-	211	- 277° C
23	carboxaldohyd	tri fluormethyl-
		imidazol
	3-Ginnolin-		275
24	carboxaldehyd

20- 109826/19 3 1

BAD ORlGIfMAk

15242	τ )	Produkt	phenyl)-4(5)-tri-	2061515	-209,5° c	•	- 196,5° C	L	5 - 255° C
Bei st	>. Aus_Can_Gs-		fluormethylimidazol	Schmelzpunkt
Nr.	material		2- (p-IJi tropheny 1) -		- 206° C	- 265° C
	(0,044 Hol)	2-Phenyl-4(5)-tri-	4(5)-trifluormethyl- imidazol
25	Benzolcarbox-	fluormethylimidazol	2-(p-Dimethylamino- phenyl)-4(5;-tri-	208		- 207° C
	aldehyd	2-(p-Kethoxyphenyl)- 4(5;-trifluormethyl-	fluormethylimidazol		- 274° C
26	p-Ilethoxy-	imidazol	2-(3,4-Hethy1endi oxy- phenyl)-4(5;-tri-	204		> C
	benzolcarbox-	p-Acety!amino- 2-(p-Acetylamino-	fluormethylimidazol
	aldehyd	benzolcarbox-	2- (m-Broraphenyl)-
27		aldehyd	4(5)-tiäfluor-	273	- 220° C
	p-Hitrobenzol-	methylimidazol
	carboxaldehyd	2-/2(5-^ethoxy-
28	p-Dimethyl-* aminobenzol-	pyrazinyl)/-4(5)-	195
	carboxaldehyd	trifluoraethyl-
29	• 3i4-ilethylen- dioxybenzol-	iuiidazol	264
	carboxaldehyd	2-(p-Isopropyl- phcnyl)-4(5;-txi-
30	ia-Brombehzol-	fluornethylimidazol	204
	carboxaldehyd	2-(6-Chinolyl)-4(5)-
31		trifluormethyl-	189^C
	3-Methoxy-	imidazol
	pyrazin-
32	carboxaldehyd	218

	p-Isopropyl-
	benzolcarbox-
35	aldehyd	249°
	6-Chinolin-
	carboxaldehyd
33A		254,

Ilach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, auegehend von dem geeigneten Aldehyd 2-Benzyl-4(5)-trifluormethylimidazol (ip 1?6 bis 177° C); 2-Isobutyl-4(5)-trifluornethylimidazol (I'p 123 Ms 125° C); 2-(4-Hethyl-3-sulfiinioylphenyl)-4(5)-trifluorniethyliinidazol (Fp 256 bis 257° C); und 2-(4-Pyridyl-1-oxid)-4(5)-trifluorniethylimidazol (Pp 244 bis 246° C).

- 21 -

10 9 8 2 6/1931

BAD ORIGINAL

• SSL

Beispiel 54

2-(p-AmJnophen:yl)-4(5)-trifluorrneth;ylirJ.dazol

4 G 2-(p-Acetamidophenyl)~4(5)-trifluormethylimidazol werden in 85 dl 10/üiger Chlorwasserstoffsäure suspendiert, und die Suspension wird etwa 30 Minuten lang auf 100° G erhitzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das FiI-trat mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das rohe Produkt setzt sich aus der neutralen Lösung ab, und nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol (Fp 214,5 bis 215° C).

Beispiel. y?

p-/4(5)-Irifluonaethyl-2-imidäzolyl7-nialeanilsäure

G (0,005 Mol) 2-(p-Aminophenyl)-4(5)-trifluoriaethyliraidazol werden in 150 nl Zither gelöst. Die erhaltene Lößung wird mit einer Lösung von 0,5 g (0,005 Mol) Hai einsäur eanhydrid in 50 nil Äther versetzt, und die erhaltene Lösung lilßct man 1 otunde lang bei Ka um temp era tür stehen. Das Produkt setzt sich aus der Lösung ab und wird durch Filtrieren gesammelt. V/eitere Kristalle erhält man durch Einengen des Ätherfiltrats. Die vereinigten Feststoffe werden in 2,5/-igeoi, wässrigem, Natriumhydroxid gelöst und durch. Zugabe von Chlorwasserstoffsäure v/ieder ausgefällt. Hach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus 70/jigem Äthanol erhält man p-_j(^4(5)^<-1rifluormethyl-2-iniidazolyl7-nialeaniX-säure (Fp. 2;5,5 bis 237° C).

Beispiel ⁷,6

2_( 3,4-DJTnethoxyphen;yl )-4( ^)-trif luormethylimidazol

0,084 Mol Katriumacetat-trihydrat werden in 50 ml Wasser

V09 826/193 1

- 22 -

BAD ORIGINAL

Gelöst, und die erhaltene, wässrige Lösung wird mit 0,042 KoI 1,I-Iabrom-3,3,3-trifluoraceton versetzt. Die Lösung wird 25 ninuten lang auf £5° G erhitzt und dann in'einem Eisbad abgekühlt. Die abgekühlte Lösung' wird zu einer Lö~ suiic von 0,04-4 Hol 3,4-Diniethoxybenzolcarboxaldehyd in 175 eil Methanol gefügt. f?0 ml konzentrierten, wässrigen Ammoniaks werden zu der alkoholischen Lösung gegeben, und das lieaktionsgemisch lässt man 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann auf etwa 75 ¹^l einge-

dcr

engt, und das Produkt scheidet sich aus Lösung als Ul ab, das beim stehenlassen erstarrt. Beim Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol (ip 188 bis 190° C).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise p-N,N-Diwethylsulfamoylbenzolcarboxaldehyd und p-Kethylaminobenzolcarboxaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzolcarboxaldehyd vervrendet, erhält man 2-(p-N,IT-Dimethylsulfamoylphenyl)-4(5)-trifluorraethylimidazol bzw. 2-(p-Hethylaminophenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol.

B c i s ρ i e 1 57

Wenn man in Beispiel Λ 2,6-Diaethyl-^z^—pyridincarboxaldehyd, ^,e-Dimethyl^-pyridincarboxaldehyd und 2-Methyl-3-pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-lyridincarböxaldehyd verwendet, erhält man 2-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)~4(5)-trifluormothylimidazol, 2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-4(5)-trifluormethyliraidazol bzw. 2-(2-Methyl-3-pyridyl)-4(5)-trifluormethylimidazol.

Beispiel 38

li-riethyl-4/4(5)-trifluoraethyl-2-iniidazolyl7-pyridiniumjodid ·

Eine Lösung von 2,1J g (0,01 Hol) 2-(4-Pyridyl-4(5)-tri-

- 23 - 109826/193 1

BAD ORIGINAL

fluormethylimidazol in 50 ml Methanol wird mit 7 S Mol) Methyljodid versetzt. Han lässt die erhaltene Lösung 24 stunden lang bei Raumtemperatur stehen und engt die Lösung so weit ein, bis man einen Feststoff erhält. Der Feststoff wird mit Diäthyläther gewaschen und durch Filtrieren gesammelt. Us ergeben sich 2,4 g rohes Produkt. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man

jodid (Fp 250 bis 232° C unter Zersetzung)

Venn nan bei der oben bocchriebenen Arbeitsweise ilthyljodid anstelle von Tlethyljodid verwendet, erhält man N-Jithyl-4/4(5)-trifluormethyl-2-imidazolyl7-pyridinium-jodid.

Beispiel, 39

2-(p-Fluorphenyl)-^/1-tieth7/l-4-(und 5-)-trifluorinethylimidazol

g (0,ü05 Hol) Dimethylsulfat werden zu einer Lösung von 1,1 g (ü,CC5 Hol) 2-(p-Fluorphenyl)-4(5)-trifluorraethyliiaidazol in 10 ml Essigsäure gefügt, und das Reaktionsgeniicch wird übernacht unter Rückfluss gekocht. Nach 17 Stunder: bei xiückflusstemperatur v;erden ν eitere ü,63 g (0,005 Hol) Iiiraethylsulfat zugesetzt, und die Lösung wird zusätzliche 5 stunden lang auf Rückflussteaperatur erhitzt. Die Essigsäure wird iai Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand v;ird mit verdünntem Ammoniumhydroxid, Wasser und dann mit Hexan verrieben. Der Hexanauszug wird bis auf einen festen Rückstand eingeengt und sublimiert. Es ergeben sich 200 mg Produkt. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhält iaan 2-(p-Fluorphenyl)-2-nethyl-4-(und 5-)-trifluorniethyliiaidazol (Fp 81 bis 84,5° C). Die Dünnschicht-Ghromatographie und VpC zeigen die Anwesenheit von zwei isomeren Bestandteilen an.

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Diäthyl-

-24- 109826/1931

BAD ORIGINAL

13245

sulfat anstelle von Dimethylsulfat verwendet, erhalt man' 2-(p-Fluorphenyl)-1-äthyl-4-(un& 5-)-trifluormethylimidazol.

Beispiel 40

1-(2-Hvdro:xyäthyl)-5-trifluormeth;yliinidazol

0,062 I'iol 4(5)-Trifluormethylimidazol werden in 150 ml Essigsäure gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 0,057 Hol ßortrifluorid-ätherat versetzt· 0,35 iiol Ethylenoxid· in 20 ml Hexan werden tropfenweise unter Rühren ira Verlauf von 1 stunde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wahrend die Temperatur des Reaktionsgemisches mit einem Wasserbad bei 32 bis 35° C gehalten wird. ITach Beendigung der Zugabe des Äthylenoxids wird das Gemisch im Vakuum auf etwa 20 ml eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt, mit wässrigen Natriumhydroxid bis zu einem pH-wert von 7 neutralisiert und mit 100 ml iithylacetat extrahiert· Der Auszug wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert· ITach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-trifluorraethylimidazol.

Venn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-(o-Chlorphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol und 2-(p-Methylphenyl)-4(5)-trifluormethylimidazol anstelle von 4(5)-Irifluorciethylimidazol verwendet, erhält man 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-(o-chlorphenyl)-5-trifluorinethylimidazol bzw. 1- C 2-IIydroxyä thy Γ) - 2- (p-mothylphenyl)- 5- tri f luormethyl- · imidazol.

Beispiel 41

2-rvrazinvl-4(5)-trifluoriaeth?;limidazol

5»Q β (0,042 Mol) Natriumacetat-trihydrat werden in 20 ml Wasser gelöst, und die erhaltene, wässrige Losung wird mit

-25-109826/1931

BAD ORIGINAL

^20615115

5,8 G (0,021 Hol) 1,1-Dibrom-3,3,5-trifluoraceton versetzt. Lie Lösung wird JO Minuten lang auf 1000 C erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird zu einer Lösung von 2,5 g (0,022 Mol) 2-Pyrazincarboxaldehyd in 100 ml Methanol.gegeben. Die alkoholische Lösung wird mit 25 nil konzentrierte», wässrigem Ammoniak versetzt, und das Rcaktionsgeminch lässt man 5 Stunden lang bei Itoumtenperatur stehen. Das Gemisch wird dann bis auf etwa 35 ml eingeengt. Das Produkt scheidet sich aus der Lösung als ein öl ab, das beim Stehenbleiben erstarrt. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 2-Pyrazinyl-4(5)-trifluormethylimidazol (Pp 23? bis 238° C).

Es versteht sich, dass, obwohl die vorliegende Erfindung an Hand von speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, Änderungen und Abwandlungen, die innerhalb des beabsichtigten Bereichs liegen, vorgenommen werden können, und die Erfindung sollte lediglich durch die Formulierung der beigeschlossenen Ansprüche begrenzt werden.

-26 -

109826/1931

BAD ORIGINAL

Claims

F a t e η t a ns ρ ν ü ehe

%ι Verbindungen der Formel

und deren nicht-toxische Salze, wobei "bedeuten:

Η. Wasserstoff, Iviedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl und

It, Wasserstoff, Kiedrigalkyl, Aryl oder einen 5- oder G-gliedrigen. Heteroarylring, der 1 bis 3 Heteroatome,· und zwar Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthält, substituiertes Heteroaryl oder Aryl, wobei der Gubstituont eine Hiedrigalkyl- oder eine Medricalkoxygruppe ist, l-henyl oder substituiertes " Hicnyl mit 1 bis 3 Substituenten, wobei der Substi- · tuent Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Iliedrigalkyl, Kiedricalkyliden, Gulfamoyl, Mono- oder DiniedrigalkylsulfaniO7^rl, Kiedrigalkoxy, Kiedrigalkanoylanino, llitro, Ariino, Kononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylaniino, Ilethylendioxy, eine kondensierte Alkylen-Brücke mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder der Rest, ist, der sich durch Umsetzung eines cyclischen Anhydrids mit einem Aminorest bildet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Β~ Pyridyl und R^. Wasserstoff bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Chinolyl und R. Wasserstoff bedeuten.

" ²⁷"10 9 8 2 6/1931

OBlGlNAL

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₀ 4-Fyridyl bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass E₂ 6-Chinolyl bedeutet.

6. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch der Formel

dadurch gekennzeichnet, dass nan zunächst eine 1,1-Dihalogen-J,3,5-trifluoraceton-Verbindung nit einer Base und dann dan erhaltene Gemisch mit Ammoniak und einem Carboxaldehyd, und zwar nit einem lliedrigalkyl-, Aryl-, substituierten Aryl- 'oder Ileteroarylcarboxaldehyd mit 1 bis 3 Heteroatome, wobei das Heteroatom Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ist, umsetzt, wobei lip Wasserstoff, Aryl, substituiertes Aryl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatonien, wobei das Heteroatom Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ist, substituiertes Heteroaryl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei der Substituent Cyano, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Niedrigalkyl, lliedriglakyliden, Sulfamoyl, Mono- oder Diniedrigalkylsulfamoyl, Kiedrigalkoxy, Iiiedrigalkanoylamino, Nitro, Iiononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylaraino, Methylendioxy oder eine kondensierte Hiedrigalkylen-Brücke mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

7· Verfahren nach Anspruch.-6* dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung zwischen der 1,1-Dihalogen-3-3-3-

_ 20 - 1 0 9 8 2 6 / 1 9 3 1

BAD ORIGINAL

trifluoraceton-Verbindung und der Base bei einer Temperatur zwischen 80 und 100° C durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet ι dass man 1,i-Dibroni-jSjJj^-trifluoraceton mit Natriumacetat

' bei 80 bis 100° C unisetzt und das erhaltene Gemisch mit Pyridincarboxaldehyd und Ammoniak umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 ,i-Dibroni-JjJiJ-trifluoraceton mit Natriumacetat bei 80 bis 100° C umsetzt und das erhaltene Gemisch mit Chinolincarboxaldehyd und Ammoniak umsetzt.

10· Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst eine 1,1-l)ihalogen-3,5,3-trifluoraceton-Verbindung mit einer Base und dann das erhaltene Gemisch mit Ammoniak und einem Carboxaldehyd, und zwar einem Hiedrigalkyl-, Aryl-, substituierten Aryl- oder Heteroarylcarboxaldehyd mit 1 bis 5· Ileteroatomen, wobei die Heteroatome stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, umsetzt und die erhaltene 2-substit.-4(5)-Trifluormethy!-Verbindung mit (1) einem Alkylierungsmittel

oder (2) einem 1,2- oder 1,3-Lpoxyniedrigalkan in Gegenwart eines Lewio-käure umnetzt, wobei H^ Hiedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl und Ho Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Aryl oder einen 5- oder 6-gliedrigen

109826/1931 - 29 -

BAD ORtGfNAL

20B151S

Heteroarylring; rait 1 bis 5 Hcteroatornen, und zwar Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, substituiertes Heteroaryl oder Aryl, wobei der Uibstituent eine Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxygruppe ist, Ihenyl oder substituiertes Phenyl ait 1 bis 3 Substituenten be- -■ deuten, wobei der Substituent Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Niedrigalkyl, ITiedrigalkyliden, Sulfamoyl, Mono- oder Diniedrigalkylsulfamoyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoylamino, Ydtro, Amino, Mononiedrigalkylaniino, Diniedrigalkylaraino, Hethylendioxy oder eine kondensierte Alkylen-Brücke mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Carboxaldehyd 4-Fyridincarboxaldehyd ist.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Carboxaldehyd 6-Chinolincarboxaldehyd ist.

15- Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1 der £Or.mel

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

109826/1931

BAD ORiGiNAL

ιιρίιιιι

mit; einem. Alkylierungsmittel umsetzt, vro"bei Ry, Nx edrigalkyl und Hp Wasserstoff, lliedrigalkyl, Aryl oder einen J?- oder 6-gliedrißen Heteroarylring mit 1 "bis 3 Heteroatom en, und zwar Stickstoff, Schwefel oder. Gauerstoff, substituiertes Ileteroaryl oder Aryl, ■wobei der ßubstituent eine Niedrigalkyl- oder Medrigalkoxygruppe ist, Phenyl oder substituiertes Phenyl rait 1 bis 3 kubstituenten bedeuten, wobei der Substituent Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Kiedrigalkyl', liiedricalkyliden, Sulfaaoyl, Ilono- oder DiniodrigalkylGUlfaaoyl, ITiedricalkoxy, liiedricalkanoylaiaino , L'itro, Anino , Ilononiedrigalkylaiaino, Di-niedriGalkylaniino, Piethylendioxy, eine kondensierte Alky-1en-Brücke mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder der Hect ist, der sich durch Umsetzung eines cyclischen Anhydrids rait einem Aminorest bildet»

14-. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch .1 der Formel-

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pormel -'...■■

109826/1931

BAD ORlGiNAL

mit einer Lewic-üUure und einem Epoxyniedrigalkan um-

una setzt, wobei IL· Hydroxyniedrigalkyl R^ Wasserstoff, Medrigalkyl, Aryl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ileteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, und zwar Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, substituiertes Heteroaryl oder Aryl, wobei der Gubstituent eine Kiedrigalkyl- oder Kiedrigalkoxygruppe ist, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten bedeuten, wobei der Substituent Halogen, Cyano, Carboxy-Carbalkoxy, Kiedrigalkyl, Hiedrigalkyliden, Sulfamoyl, ilono- oder Diniedrigalkylsulfaacyl, Wiedrigalkoxy, Niedrigalkanoylanino, Nitro, Amino, Ilononiedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Methylendiox, eine kondensierte Alkylen-Brücke mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder der liest ist, der sich durch Umsetzung eines cyclischen Anhydrids mit einem Aminorest bildet.

15· Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel .

~³²"109826/1931

BAD ORIGINAL

13243

mit einem cyclischen Anhydrid umsetzt, wobei !*£ der , Rest eines cyclischen Anhydrids und einer Aminophenylgruppe ist. ■■-.;■-.

16. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1 der Pormel

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

/^ HHCOB.

mit einer Mineralsäure umsetzt, wobei R,. Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Medrigalkoxy und R, Niedrigalkyl . bedeuten. '

109826/1931

ßAO