CS208155B2 - Method of making the new amine derivatives of the glyceroles - Google Patents

Method of making the new amine derivatives of the glyceroles Download PDF

Info

Publication number
CS208155B2
CS208155B2 CS785378A CS537878A CS208155B2 CS 208155 B2 CS208155 B2 CS 208155B2 CS 785378 A CS785378 A CS 785378A CS 537878 A CS537878 A CS 537878A CS 208155 B2 CS208155 B2 CS 208155B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
hexadecyl
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
CS785378A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS791945A priority Critical patent/CS208156B2/cs
Priority to CS791946A priority patent/CS208157B2/cs
Publication of CS208155B2 publication Critical patent/CS208155B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových aminových derivátů glycerolů s -proitivirovým- účinkem.
Virové infekce, které napadají .savce včetně člověka, jsou nakažlivé a mohou způsobit velké zdravotní obtíže a , hospodářské ztráty. Na neštěstí jsou objevy protivirových sloučenin daleko složitější a cibbížnější, než je tomu v případě -antibaktei - iálníclh látek a sloučenin účinných proti houbám. Jde patrně o to, že je na překážku výzkumů blízká strukturní příbuznost virů a některých podstatných složek buněk, například kyseliny ribonukleové a dezo-xyribonuiklecvé. Přesto byla objevena řada protivínových látek ne• virového původu, to jest sloučenin, jimiž je ( možno' předcházet nebo léčit virové infek4 ce, nebo' jde o· materiály, které podstatně
I zvyšují tvorbu .protilátek, zlepšují jejich ú$ činnost, zvyšují nespecifickou odolnost, urychlují uzdravení nebo snižují příznaky. [Herrman a další, Proč. Soc. Expíl. Biod. Med., 103, 625 (196-0)]. Mezi proviroivá . činidla patří například interferon a syntetické materiá ly, jako · amán ta dinh ydr cohloc d, pyrimdiny, biguanidy, guanidin, pteridiny a m-ethisazon. Protože každou z těchto látelK je možno léčit jen nakolik málo virových infekcí, je nutno nacházet nové syntetické proltviirové látky, aby bylo možno lépe předcházet virovým infekcím a léčit je.
Buňky savců produkují při virové infekci látku, která umožňuje buňce inhibovat rozmnožování viru. Tyto sloučeniny se nazývají interferciny. Interferony jsou glykopioteiny, které se mohou lišit svými fyzikálněchemickými vlastnostmi, mají všalk stejné biologické vlastnosti, a to· inhíbici široké škály vzájemně nepříbuzných virů. Přitom. tyto sloučeniny nemají toxické ani jiné nepříznivé účinky na buňky a jsou specifické v rámci jednoho druhu. (Loekairt, Frontiers of Biology, sv. 2, „interferons“, vydavatel Finter, W. B. Saunders Co., Philadelphd, 1966, -str. 19 až 20).
Až doisud nebyla navržena žádná hospodárná a prakticky použitelná metoda k výrobě exogenního interferonu pro- běžné chemické použití. Byly proto vyvíjeny snahy v jiném směru, aby bylo možno podat zvířatům nebo člověku, který má být chráněn proti infekci, látku nevírové .povahy, která podporuje nebo- vyvolá tvorbu interferonu v buňkách. Interferon získaný tímto způsobem se nazývá endogenní interferon.
V US patentu č. 2 738 351 se uvádí, že sloučeniny obecného vzorce
Ri—X—CH2
II
CH—Z—Alk—В
Rz— Y—CH2 kde znamenají
Ri а Аг alkyl, airylalkyl, ary.1, cykloalikyl, aryl, substituovaný nitroskupinou nebo atome;m halogenu, popřípadě alkylovou nebo alkoxylovou skupinou,
X, Y a Z atom kyslíku, atom síry nebo sulfonylovou skupinu,
ALK alkylen o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným· řetězcem a
В bi(nižší]alkylaminoskupinu, skupinu pipeiridiinovou, morfolinovou, pyrrolidinovou, (nižší)alkylpynrolidinovou, N‘-alkylpiperaz> novou nebo pipekolinovou, jsou místní anestetika. Při vysvětlení různých cest к výrobě těchto sloučenin, například ve sloupci 1, na straně 11. v řádku 57 až 70 uvedeného patentu jsou uváděny meziprodukty svrchu uvedeného· vzolrce, v nichž В znamená aminosk ujp inu nebo n i žší alk у lamin osik u pi n u. Žádná z uvedených sloučenin však neobsahuje ve významu Ri nebo R2 vyšší alkylovou skupinu než n-pentyl. Mimoto v žádné z uvedených sloučenin neznamenají oba sublstituenty Ri a R2 alkyl а X i Y atom kyslíku.
V japonském patentu č. J7-6O42-177 se uvádějí insekticidní a miticidní sloučeniny obecného vzorce
R1—-CH2
I
CH— (CH2)q—A ,
Rz—CH2 kde znamenají
Ri a R2 mimo jiné nižší alkylthioskupinu, q 0 až 5 a
A mimo jiné 1-piperidinovou skupinu nebo di(nižší alkyl]aminoskupinu.
Nyní bylo zjištěno, že některé nové aminové deriváty di-O-(n-vyšší alkyl a alikenyljglycerolů jsou látkami, které mohou sloužit к potírání virových infekcí u savců. Noivé sloučeniny podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem I,
CH2—Qi
I
CH-Q2
I
CH2—OR2 (I)>
jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou, kde znamenají jeden ze symbolů
Qi a Q2 skupinu — O—Y—NHR3, a druhý skupinu — OR1,
Ri a R2 alkyl s přímým řetězcem o 12 až 20 atomech uhlíku nebo alkenyl s přímým řetězcem o 12 až 20 atomech uhlíku s výjimkou sloučenin s dvojnou vazlbo-u v poloze 1 alkenylového zbytku,
Y alkylen o 2 až 4 atomech uhlíku, jehož volné vazby se nacházejí na odlišných atomech uhlíku, orto, meta a para-fenylendimethylenovou skupinu, skupinu
<1 kde q znamená celé číslo 1 až 3, přičemž levá vazba je vázána na atom kyslíku,
R3 atom vodíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku.
Nové sloučeniny obecného· vzorce I se vyrábějí způsobem podle vynálezu, jehož poidistatou je, že se •a] redukuje sloučenina obecného vzorce П,
CH2—Q3 • I > CH-Q4
I
CH2—OR2 (II), kde znamená jeden ze symbolů
Q3 a Q4 RiO— a druhý skupinu — O— Y‘— —CN nebo —YN3, kde
Ri a Y mají výše uvedený význam,
Y‘ alkylen o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu
jejíž levá vazba je vázána na atom kyslíku nebo skupinu
jejíž levá vazba je vázána na atom kyslíku, kde q má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž Rs znamená atom vodíku,
b] popřípadě se výsledná sloučenina vzorce I, v níž R3 znamená atom vodíku, alkylu je a
c) popřípadě se převede výsledná slou208155 cenina vzorce I ze stupně a) nebo b) na svou z farmaceutického' hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny podle vynálezu nají přímý protivirový účinek na celou řadu virů in vívo u savců a· in vitro· ve tkáňových kulturách buněk savců. Podstatná část tohoto účinku spočívá patrně v tom, že sloučeniny podle vynálezu vyvolávají v buňkách tvorbu interferonu, jde tedy o endogenní interiér on.
Pod pojmem „z farmaceutického hlediska přijatelné“ adiční soli s kyselinami se rozumějí soli, které jsou netoxické v užívaných dávkách. Jde 0' so.li rozpustné i nerozpustné ve vodě, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, dusičnany, sírany, octany, hexafluorofosforečnany, citrónany, glukonáty, benzoáty, prqpio-náty, máselnany, sulfosalicyláty, maleáty, lauráty, jablečnany, fumaráty, jantarany, šťavelany, vínany, amsonáty (4,4‘-diaminosdben-2,2‘-disulfonáty), pamoáty (l,l‘-methylen-b:s-2-hydroxy-3-na.ffoáty), stearáty, 3-hydroxy-2-naftoáty, p-toluenisulfonáty, methansulfonáty, laktáty a soli se suraminem.
Výhodnými skupinami sloučenin vzorce I jsou:
hydrochloridy těchto sloučenin;
ty látky, v nichž Ri a R2 znamenají alkyl s přímým řetězcem· o 14 až 18 atomech uhlíku;
ty sloučeniny, v nichž Ri a R2 znamenají alkyl s přímým řetězcem o 14 až 18 atomech uhlíku, přičemž obě skupiny jsou totožné;
látky, v nichž Ri a R2 znamenají n-hexadecyl; , látky, v nichž znamená R3 atom · vodíku a Y alkylem s přímým řetězcem o· 2 až 4 atomech uhlíku;
látky, v nichž znamená R3 atom vodíku a Y orto-, meta- nebo parafenyleindimeithylenový zbytek.
Zvláště cenné jsou následující sloučeniny a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami:
d,3-di-0- (n-hexadecyl) -2-0- (3-aiminopropyl jglycerol,
1.2- di-0- (n-hexadecyl ] -3-0- (3-aminopropyl jglycerol,
1.3- di-O- (n-hexadecyl j -2-0- (meta-
-aminom.iethylbenzyl jglycerol,
1.2- di-O- (n-hexadecyl) -3-0- (meta-
- amínome thyl b en z y 1) gly c er o 1,
1.2- di-O- (n-teeradecyl) -3-0- (meta-aminomethyl-beníz yl jglycerol,
1.3- di-O- (n-hexadecyl )-2-0- (meta-aminánethylf enyl jglycerol,
1.3- di-O- (n-hexadecyl )-2-0- (para-aminoimethylt enyl jglycerol,
1,2-d--0-(n-adxadecyl )-3-0-(ρara-a-mináппШу1Тпоу1) glycerol.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit z příslušného 1,2-di-O-(n-vyšší al- kyl nebo olkeoyljglyaerclu nebo 1,3-di-O- (n-vyšší alkyl nebo olkenyljglyae.rolu známým způsobem. Postupuje se například následujícími metodami:
a) Sloučeniny, v nichž znamená R3 atom vodíku a Y 3-p'ropylen, je možno získat tak, že se kondenzuje výchozí materiál s ukrylonitrHem· ve vodném roztoku za silně alkalických podmínek za vzniku 2-kyanoethylderívátu, který se pak hydrogenuje.
b) Sloučeniny, v nichž znamená R3 atom vodíku a Y 4-butylenavý zbytek, je možno získat tak, že se · nejprve včlení arylový zbytek do· výchozí látky a reakcí s allylihalogenidem v silně alkalickém prostředí, takto získaný allylový derivát se podrobí účinku hydrobcritanu, výsledný se oxiduje peroxidem vodíku v alkalickém vodném roztoku na 3-.hydr^c^x^y^i^rc^p^)lk^e^r’iivát, který se uvede v reakci se sulfonylclhioiridem o·be(Oioéh;á vzorce RSO2CI, například s p-toluensulfonylchloιriden v zásaditém· prostředí za vzniku odpovídajícího sulfonátu, například tosylátu, načež se zamění kyanoskupina za skupinu RSO3 reakcí s kyanidem sodným a pak se redukuje výsledný 3-kyanoipropylový derivát.
ic) Sloučeniny, v nichž znamená· R3 atom vodíku a Y 2-ιp1roρyltnový zbytek je možno získat· způsobem ' uvedeným v předchozím odstavci až po oxidaci peroxidem vodíku, 2-hydroxypropylový vedlejší produkt oxidace se izoluje a dále se postupuje způsobem podle stupně b), avšak užije se azld sodíku místo kyanidu sodíku.
d) Sloučeniny, v nichž R3 · zoannoá atom vodíku a Y feoyleodimethyleoáváu skupinu, je možno získat tak, že se uvede v reakci výchozí látka s ky:anobeozylhalogeoidtm za silně alkalických podmínek, načež se redukuje výsledný kyanábenzyCový derivát hydridem, například lithiunolunioiumhydridem.
e) Sloučeniny, v nichž R3 znamená atom vodíku a Y skupinu v níž q zoamnoá celé číslo 1 až 3, je možno získat reakcí výchozího materiálu se sulfonylchloridem obecného vzorce RSO2CI, například s p-tálunnsulfonylchCoridem, za alkalických podmínek za vzniku odpovídajícího sulfonátu, například tosylátu di-0-(n-vyšší alkyl nebo alkenyljglycerolu, pak se nahradí skupina RSOз-kyano:Cenoxyιskuρináu nebo ω-kyaoáalkylfeoáxyskuplnáu reakcí například s kyanofenolátem sodným a pak se
Orfe i 5 5 hydrogenuje výsledný kyanofenyloivý nebo к yan o a lk у 1 f en у 1 οιν ý derivát v ý c h ozí ho mia teriálu.
f] Sloučeniny, v nichž R3 znamená alkyl s přímým řetězcem·, je možno získat tak, že se acyluje odpovídající sloučenina, v níž R5 znamená atom vodíku, acylbaloge.nide.m za alkalických podmínek, načež se redukuje výsledný N-acylový derivát.
Je zřejmé, že další sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit obměnami svrchu uvedených způsobů.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno připravit běžnými zipůsoby, například tak, že se smísí aminový derivát ve· vhodném rozpouštědle s požadovanou kyselinou a sůl se izoluje odpařením nebo vysrážením po přidání rozpouštědla, v němž se sůl nerozpoušťu Hydrochloridy je snadno možn'o připravit tak, že se necihá procházet chlorovodík roztokem aminového derivátu v organickém rozpouštědle. Je zřejmé, že řada hydrochloridů nebo d: ih ydr o ch lor id ů s 1 ouč en i n ob e cn éh o vzor се I obsahuje po izolaci určité množství vody. Není známo, jde-li o krystalovou vodu nebo o tvorbu skutečných hydrátů, avšak i tyto soli je možno zpracovat na farmaceutické přípravky a podávat bez předchozí dehydratace.
Výchozí 1,2-di-O- (n-vyšší alkyl) glyceroly je možno získat způsobem podle publikace Kateis M. a další, Biochemistry, 2, 394 (1963). Výchozí l,3-di-O-(n-vyšší alkyl jg-lyceiroly je možno získat způsobem podle publikace Damico R., a další, J. Lipid Res., 8, 63 (1967). Výchozí 1,2- a l,3-di-O-(n-vyšší alkenyljglyceroly je možno získat způsobem podle publikace Baumain W. J. a Mangold Η. K., J. Org. Chern., 31, 498 (1966].
Protiivinový účinek nových sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu byl stanoven dvěma základními, na sobě nezávislými poistupy. Při prvním postupu se zkoumaná látka podává myším intraperitoneálně 13 až 24 hodin před podáním smrtelné dávky viru encefalomyokarditidy (EMC). 10 dní potom se zkoumá počet přežívajících myší a srovnává se s počtem myší, které přežívají bez ošetření. Postup se provádí tak, že se zkoumaná sloučenina podává daleko od místa, na němž se podává virus, takže je možno vyloučit vzájemné vlivy mezi účinnou látkou a virem a zjistit pouze látky, které skutečně zvyšují odolnost proti viru.
Při druhém postupu se jednoduché vrstvy buněk lidských noisných polypů pěstují na plotnách malých rozměrů. Tyto buňky se pak uvedou ve styk se zkoumanými sloučeninami přibližně 18 hodin před tím, než se к buňkám přidá smrtelná dávka viru vesikulární stomatitrdy (VSV). Zkoumaná látka se před nanesením viru z tkáňové kultury vymyje. Tekutina, která se extrahuje z ploten po infekci, se titruje, alby bylo možno zjistit obsah viru, který je na kulturách myších fibircblastů L-929. Stanovené hodnoty se srovnávají s hodnotami z tkáňových kultuir, které nebyly uvedeny ve styk se sloučeninami obecného vzorce I.
Mimoto byla celá řada sloučenin podle vynálezu zkoumána na svou schopnost zvýšit známou protivirovou účinnost polyinosinové a polycytidylové kyseliny. Mimoto byly některé sloučeniny zkoumány na svoji schopnost indukovat tvorbu interfeironu u myší po parenteirálním podání způsobem popsanými v publikaci Hoffman, W. W., a další, Antimicrobial Agents and Cheimotherapy, 3, 498 až 501 (1973).
Při parenterálníím, místním nebo íntiranazálním podání svrchu uvedených aminů sávcům před infekcí virem· dochází к rychlému vzniku odolnosti proti viru. S výhodou by mělo к podání účinné látky dojít alespoň 2 dny nebo de.n před infekeí, přestože se tato hodnota poněkud mění podle druhu viru a podle druhu živočicha, kterému se sloučenina podává.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu se nejsnadněji a nejhospcdáriněji podávají v dispergované formě spolu s vhodným nosičem. Co se týká pojmu dispergované formy, jde o to, aby částice byly udrženy po jednotlivých molekulách v pravém roztoku ve vhodném rozpouštědle, dále může jít o koloidní částice, které tvoří popřípadě supenzi nebo emulzi. Může také jít o částice rozptýlené v pevném nosiči, takže Vzniká prášek. Takto vyrobené směisi jsou Vhodné к použití jako spraye ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí účinných látek pod]e vynálezu.
Při parenterálním, tj. podkožním nitfosvalovém nebo intraperitoneálním podání sloučenin obecného vzorce I se užívá dávek 1 až 250 mg/kg hmotnosti, s výhodou 5 až 10*0 mg/kg, zvláště 5 až 50 mg/kg. Dávka samozřejmě závisí na druhu savce a na aurnu a je nutno ji stanovit výsledkem, který se získá při prvním podání. Obvykle se podávají na počátku malé dávky, které se postupně zvyšují až do dosažení optimálního účinku.
Co se týká nosiče pro parenterální podání, může jít o vodné kapaliny, jalko· jsou voda, isotonický roztok chloridu sodného nebo; dextrózy, Ringerův roztok, nebo jde o kapaliny nevodné povahy, například živočišné nebo rostlinné oleje, jako je olej z lněných semen, arašídový olej, kukuřičný a sezamový olej, použít je však možno jakékoli rozpouštědlo, které neruší účinnost sloučenin podle vynálezu a není toxické. Jde například o glyceírol, ethanol, proipylenglykol nebo sorbitol. Kapalné přípravky s obsahem sloučenin podle vynálezu mohou tedy obsahovat i směs různých kapalných ředidel, jako jsou propylenglykol, diethylkarbonáit, glycerol nebo sorbitol.
Při intranazálním podání nových sloučenin podle vynálezu je možno užít jakéhokoli
10 způsobu, kterým lze uvést protivirovou sloučeninu ve styk s dýchacím systémem, savce. Účinnými ' metodami jsou například podání nosních kapek nebo, podání kapek přímo do nojsohltanu, inhalace a rozprašování ve formě aerosolu. Tyto - způsoby jsou zvláště důležité, protože jsou snadnými, bezpečnými a účinnými způsoby podání. Při intiranazálnílm. podání se obvykle užívá -sloučenina podle vynálezu spolu s nosičem v koncentraci 1 až 100 mg/ml nosiče. Koncentrace 30 až 50 mg/ml obvykle nejlépe vyhovuje.
Při místním podání se nové sloučeniny také s výhodou užívají spolu s vhodným nosičem, zejména proto, aby bylo možno zajistit dokonalé vstřebávání. V tomto případě se užívá koncentrace 1 až 250 mg/ml. Obvykle se - ve svrchu uvedených dvou způsobech podání podává celkem 1 až 250 mg/ /kg .nové sloučeniny, s výhodou 5 až 50 mg/kg.
Nové sloučeniny je možno- užít jako- takové nebo- ve směsi s jednou nebo více pomocnými látkami nebo s dalšími účinnými léčivy, jako jsou analgetika, anestetika, aintiiséptiká, látky snižující překrvení, antibiotika, valkcíny, pufry a anorganické , soli. Mimoto je možno tyto sloučeniny .podávat ve směsi s hyaluronidázou, aby bylo- možno· vyloučit nebo snížit na co nejmenší míru podráždění a zvýšit rychlost vstřebávání sloučeniny podle vynálezu. Uvedený enzym se užívá v dávce alespoň 150 jednotek, přestože ve výjimečných případech je možno užít nižší nebo vyšší dávky.
Nové sloučeniny, které jsou nerozpustné ve vodě, nebo ty, jejichž rozpustnost ve vodě je nízká, se s výhodou podávají v suspenzích nebo emulzích, které dovolují tvorbu částic o rozměru nižším než 20 mikronů. Velikost částic totiž ovlivňuje biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu tento jev je patrně založen na lepším vstřebávání účinné látky. V přípravcích, které tyto- látky obsahují, je možno užít i různá smáčedla a -ochranné koloidy. Vhodnými smáčedly jsou například parciální estery běžných alifatických kyselin, jako jsou kyselina laurová, olejová nebo stearová s hexitolovýlmi anhydridy odvozenými od sorbitolu a polyoxyethylenové deriváty těchto esterů. Tyto sloučeniny se běžně dodávají pod obchodními názvy „Spans“ a „Tweens“ a je možno- je - získat od 1CI United Sta.tes lne., Wilmington, Del. Ethery celulózy, zvláště methyletheir celulózy (methocel, Dow Chemical Co., M^dland, Mích.), jsou vysoce účinné jako ochranné koloidy pro použití v emulzích, které obsahují sloučeniny podle vynálezu.
Jsou-li nové sloučeniny ve vodě rozpustné, je nejvýhodnější podávat je ve formě vodných roztoků, zejména ve fyziologickém roztoku s obsahem fosforečnanového puíru.
Ve vodě nerozpustné -sloučeniny se s výhodou podávají v přípravcích svrchu uvedeného typu. Vhodným - rozpouštědlem prosloučeniny nerozpustné ve vodě je například dimethylsulfoxid. Takový přípravek obsahuje- například 25 až 100 mg zvolené účinné látky ve formě emulze ve směsi se stejným -množstvím přípravku Polysorbát 80 ve směsi s- glycerinem, ke směsi se přidá voda o- teplotě- 80 °C za energického míchání. Ke koncentrovanému, roztoku se přidá chlorid sodný do konečné koncentrace 0,14 M a fosforečnan sodný o pH 7 do· konečné koncentrace 0,01 M. Tímto- způsobem je -možno získat například následující přípravek: .
mg/ml účinná látka50,0
Polyisoirbá.t 8050,0 glycerin50,0 monohydrogenfosfát, hydratovaný1,4 chlorid sodný7,9 voda842,0
1001,3
V těch- případech, v nichž dochází ke shlukování čáistic účinné- látky, je- možno užít ultrazvuku k získání homogenního -systému.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
1.3- di-O- (n-hexadecyl ] -2-O-
- (3-aminopiropyl jglycer olhydrochlorid
A. 1,3-di-O-(in-he.xadecyl )-2-0-(2-kyanethyl Jglycer ol
Siměis 80 g (148 mmolů) 1,3-di-O-( n-hexadecyl jglycer olu, 1,49 kg (28,1 mmolu) akrylonitrilu · a 1,2 litru 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného se zahřívá na 50 °C. Pak se přidá pomalu 19,2 g 45 hmot. % vodného roztoku tetrabutyaamoniumhydroxidu (29,15 mlrnolu), teplota při exotermní reakci stoupne na 80 až 90- °C. Reakční směs se pak míchá 20 minut bez zevního- zahřívání, pak se zchladí na 20 °C a přidá se 1 litr vody. Izoluje se pevný materiál, který je směsí nezře agovaného· a kyanoethylovaného
1.3- di-O-(n-hexadecyl jglycerolu, a tento -materiál -se smísí s 1,49 kg (28,1 mmoluj čerstvého akrylonitrilu, 1,2 litry 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 19,2 g 40 hmot, procent vodného - roztoku teitrabu tylamoniumhydroxidu (29,15 mmolu) a směs se 20 minut míchá při teplotě 50 T, načež- se zchladí a -přidá se 1 litr vody. Výsledný pevný 1,3-di-O- ( n-hexadecyl j -2-O- (2-kyanoethyljglycerol se oddělí filtrací, postupně se promyje vodou, methanolem a acetonitrileim a pak se suší, čímž se ve výtěžku 93 % získá 82 g sloučeniny o teplotě tání 45 až 46 cc.
Spektrum· v infračerveném světle v chloroformu má maximum při 2250 cm-1.
NMR-spektrum má vrcholy při (CDCI3) 8:
3,92 (t, 2, NCCH2CH2O—),
3,33 až 3,67 (m, 9, —ОСН [ CH2OCH2C15H31 ] 2),
2,62 (t, 2, NCCH2CH2O—) a <0,75 až 1,58 (m, 62, alifatické protony)].
B. Výsledná látka
Směs 20,5 g (34,5 mmolu] l,3-di-O-(n-hexaidecyl]-2-O-(2-kyanethyl)glyicerolu, 200 ml tetrahydrofuranu, 10 ml ethanolu a 3 g Raneyova niklu jako katalyzátoru se nasytí plynným amoniakem při teplotě 0 až 5 °C a pak se hydrogenuje při tlaku 0,35 MPa v párově hydrogenačním přístroji 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje, katalyzátor se promyje 50 ml tetrahydrofuranu a filtrát se odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu. Tento postup se opakuje ještě třikrát při použití čerstvých reakčních složek a katalyzátoru, čímž se získá celkem 77 g olejovitá kapaliny. Tato kapalina se rozpustí v 500 ml etheru a roztok se promyje 500 ml vodného roztoku hydroxidu amonného o koncentraci 2 hmot. °/o, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu na pevnou látku. Tato pevná látka se rozpustí ve 300 ml methanolu a roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a pak se odpaří ve vakuu na pevnou látku. Tato látka se nechá krystalizovat z ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 72 o/0 získá 63 g produktu o· teplotě tání 69 až 70 °C, tento produkt se nechá dvakrát přeikrystalovat z 800 ml směsi isopropanolu a acetonitrilu v poměru 1:1, čímž se ve výtěžku 54 % získá 47,5 g produktu o teplotě tání 58 až 59 °C.
NMR-spektrum (CDCI3) 8:
3,84 (t, 2, H2NCH2CH2CH2O—),
3,55 (:m, 9, —ОСН [ CH2OCH2C15H31 ] 2), .3,24 (t, 2, H2NCH2CH2CH2O—), 2,04 (m, 2, H2NCH2CH2CH2O—) a
0,90 až 1,32 (m, 62, alifatické .protony).
Elementární analýza:
vypočteno:
72,04 % C, 12,73 % H, 2,21 o/0 N, nalezeno:
71,80 % C, 12,41 о/, H, 2,30 % N.
Příklady 2 až 7
Způsobem podle příkladu 1 byly připraveny následující sloučeniny, přičemž jaiko výchozí látka byl užit příslušný 1,3- nebo·
1,3-di-O- (n-vyšší alkyl) glycerol:
Rl—O—CH2
I
CH—O(CH2)3NH2 ,
R2—O—CH2 (I)
CH2-O(CH2)3NH2· ,
Rl—O—CH
I
R2—O—CH
Příklad Vzorec Ri R2 Molekulární vzorec Teplota tání Elementární analýza číslo (°C) ‘vypočteno (%) nalezeno (%] h lo cn m o; n 00 c co h 1Ό C£D CO OQ CD СЯ CO гЧ CD CD Q) cT CM CM Cm evT T-Γ CM C\T C\T C\T r-Γ r-T
CDr-iCD^^COLOLOl^l^OcD CM CD LO' СЧ co~ Lí~^ LO 00^ т-Ч 0Q~ r-| cm т-T CM~ r-Γ C\T Cm CM C\T Cm cm cm cm г-j Η H г-1 H r-H' t-Ч гЧ т-Ч rH rH t—|
ОюГ^гЧ’ФСОО'Ф'ФСМСЛш i lo ю co co co cm o cd cd o tH cf ! CODíDCDNtx[>bMxtx[\
Ο- 0Q Ю
Ι ; i ΙΌ 1 CO I
1 со 1 1 'Φ
LO co
Ί----1 OO
CD I I co I
1 CD 1 CO 1
CD co
Z CM CO o к z to O tO co к o
o
O C0 Z o ČN
£ r—< r—t 'Φ Z
ω CD co
Z Z Z z
O z Z to Z to ω ω Z
z o o Z Z
to o co Z z Z to to o
rH o- Č4 xjl XJ1 to o cO
z ω ω o Z
to z cO
ω CO to ω
ω
>> и*> ω ω ω >> ω
ω ф CD ω Φ
ω Tj T3 Tj Tj
Tj ctí ctí ctí Ctí
О ř-ι F-Ч X
? Г4 Ч-» CD v s O 4-> ω 4-^ ω Λ
НН д Д д Д
>> O ω Tj ctí
4—» ^3 o д
ι___________( >> >> >> >.
>. Ο ω CJ CD CD
ο φ Φ φ ω Φ
Φ Tj Tj Tj Tj Tj
Ό ctí ctí Ctí Ctí -S
Q Г-ч 4-J F-Ч X
TJ Φ ^3 ό φ 4—> Φ гД S Q
Д Д д д д Д
2-0.815 5
Příklad 8 l,3-di-O- (n-hexalecyl ] -2-0- [ 3-ethylamrnopr opyl) glycerolhylr ocblor i1
A. 1,3-li-O-(n-hexailecyl )-2-0-
- (3-acei'a.midopro.pyl) glycerol
1,0 g (1,6 · mlmolu) 1,3-ч11-(О(;п-11ех>а>с1е'Су1 )-2-0- (3-aminopropyl )glycerol.hy1rochlorilu se přidá ke síměisi 830 · mg (6,0 mmo-lů) uhličitanu draselného a 75 ml benzenu. Pak se přidá 150 mg (1,9 mmolu) acetclchlorilu a výslelná směs se míchá holinu při teplotě varu pol zpětným .chladičem. Pak se přilá ještě 150 mg (1,9 mmolu) •aíceityLcJhlorilu a reakční směs se znovu holinu zahřívá na teplotu varu pol zpětným chlaličem. Chromaaografickou analýzou na tenké vrstvě je možno prokázat, že reakce je v podstatě ukončena. Reakční směs se zchlalí, přilá se 75 ml voly a výslelná siměs se extrahuje třikrát 100 ml etheru. Etherové extrakty .se .slijí, vysuší se .síranem solným, zfiltrují a olpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 79 o/o získá 800· . mg výslelné látky o teplqtě tání 53 až 54 °C.
Spektrum. v infračerveném světle v chloroformu · má maxima při 1400 ia 1670 cim-1.
NMR--ipeiktrum (CDCls) ó:
1,97 (s, 3, —NHCOCH3).
B. Výslelná látka
700 mg (1,1 mmolu) 1,3-lí-O-(n-hexalecyl )-2-0-( 3-acetamilopTopyl) glycerolu se rozpulstí . ve 100 ml etheru · a přilá se 500 mg (13 mmolu) lithiumaluminiumhylrilu. Pak se přilá ještě 100 ml voly a směs ise extrahuji lvakrát 100 ml etheru. Etherové extrakty se slijí, vysuší síranem- hořečnatým, zfiltrují, nasytí plynným chlorovolíkem. a olpaří ve vakuu na pevnou látlku, která se nechá překrystalovat z horkého eιthy1acetátu, čímž se ve výtěžku 66 % získá 470 mg sloučeniny . o teplotě tání 61 · až 62 °C. NMR-spektrum (CDCI3) <:
1.47 (t, 3, —NHCH2CH3).
Elementární analýza: .
vypočteno:
72,51 % C, 12,78 % H, 2,11 0/0 N,
ΥΊ 1 Q 1 P|ř7 C . ΤΊ IV
72.47 «/o C, 12,56 0/0 H, 2,03 % N.
Příklal 9 l,3-di-O- (-n-hexadecyl) -2-O- (3-isop-ropylaminopr opyl) glycer olhc1гochlori1
700 mg (1,1 mmolu] 1,3-di-O-(n-hexalecyl) -2-O- (3-amlnopr opyl) glcce.rolhy1rochlorilu se rozpustí v roztoku 1,05 ml · kyseliny octoivé, 350 mg (4,3 mmolu] outanu solného a 1,3 ml acetonu. Pak se přilá po malých částech 1,25 g (33 m'molu) borohylirilu solíku, přičemž analýzou · na tenké vrstvě je možno. prokázat, že 3-aminopropyllerivát byl spotřebován. K .reakční směsi se pak přilá 20 ml 2· N volného roztoku hylroxilu solného a 20. ml voly, načež se směs extrahuje 3 x 40 ml etheru. Etherové extrakty se slijí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, nasytí plynným- chlorovodíkem a pak se olpaří ve vakuu na pevnou látku, která se nechá. překrystalovat z horkého ethylacetátu. Tímto způsobem se ve výtěžku 2·8 % získá 210 mg sloučeniny o teplotě tání 72 až 73 °C. Tato látka obsahuje 1/2 molu voly na 1 mol sloučeniny.
NMR--palkt>rum (CDCI3) δ:
1,42 (l, 6. —NHCH[CH3]2).
Elementární analýza:
vypočteno:
71,82 «/o C, 12,79 o/0 H, 2,04 % N, nalezeno:
71,92 % C, 12,46 «/o H, 1,94 o/o N.
Příklal 10
1.3- li-O- (n-hex-alecy 1) -2-O- (4-aminobutyl) glycer olhylrochloril
A. 1,3-1--0- (n-'hexalecyl )-2-0- (3-hy1roxyproipyl) glycer ol
6,5 ml (68,5 mmolu) komplexu boranu a methytsulfilu (BMS.) se přilá při teplotě 0 až 5 CC k roztoku 10,82 g (18,6 mmolu)
1.3- li-O-(-n-hexalecyl )-2-O-allylglycerolu ve 190 ml hexanu a výslelný roztok se míchá 3 holiny při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok znovu zchlalí na teplotu 0 až 5 °C a po . kapkách se přilává 17,3 nul ethanolu к rozklalu zbývajícího BMS. Reakční rolztok se pak smísí s 13 ml 3 N volného roztoku hyl-roxilu solného· a 11 ml volného roztoku peroxilu volíku o koncentraci 30 hmot. % , pak se roztok zahřívá 16 holin na teplotu varu pol .zpětným 'chlaličem, zchlalí .se a vlije · lo· směsi voly a lelové lrti s obsahem hylroge.nsiřičitánu solného. Roztok se míchá . tak llouho, až je test na peroxily s použitím škrobu .a jolu negativní, načež se extrahuje třikrát 200 ml etheru. Etherové extrakty .se slijí, ·promyjí se 200 mil voly, 200 ml nasyceného volného roztoku chlorilu solného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a olpaří ve vakuu. Výslelný prolukt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, který se vymývá směsí benzenu a ethanolu. Tímto· způsobem se ve výtěžku 45 o/0 získá 5 g sloučeniny o· teplotě tání 29 °C.
NMR-ep(ettru.m (CDCI3)
3,80 (t, J = 5 Hz, 2, —OCH2CH2CH2OH) a
3,75 (t, J = 5 Hz, 2, — OCH2CH2CH2OH).
B. 1,3-di-O- (n-hexadecyl . )-2-O-(3-(p-tosyloxy jpropyl ] glycerol
8,0 g (13,4 mmolu) 1,3-di-O-(n-hexadeoyl )-2-O-(3-hydroxypTOpyl)glycei':ilu se přidá při teplotě 10 °C k roztoku 5,2'5 g (27,5 mmolu) p-tolueinsulfonylchloridu a 10 ml pyridinu ve 200 ml methylenchloridu a směs se míchá 60 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 200 ml vody, methylenchloridová a vodná fáze se oddělí a vodná fáze se extra21 huje 2 x 150 ml methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty se slijí, piromyjí se 150 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a · odpaří · ve vakuu. Vý- • sledný tosylát se čistí chromatogcafií na sloupci silikagelu, který se vymývá benzenem. Tímto· způsobem se ve výtěžku 30 % získají 3 g olejovité· kapaliny.
Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maxima při 1130 a 1350 cm_1.
NM.R-spektrum (CDCI3) δ:
7,53 (q, 4, protony na fenylovém kruhu),
4,15 (t, 2, —SO3CH2CH2CH2O—),
3,63 (t, 2, — SO3CH2CH2CH2O-O),
3,42 (im, 9, —OCH[CHOCCH2H15H31]2),
2,45 (s, 3, Ar-CHh),
1,90 (m, 2, —SO3CH2CH2CH2O—) a
0,90 až 1,50 (m, 62, alifatické protony).
C. l,3-dI-0-(n-hex·adecyl)-2-0((3-kya·nopropyl)glycerol
3,0 g (4,0 mimoly) 1,3-di-O- (n-hexadecyl-C-O-fS^p-tosyloxyJpropyljglycerolu se rozpustí v roztoku 0,5 g (10 mmolů) kyanidu sodného v 50 ml N,N-dimethylformamidu a výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě 80 °C, pak se zchladí, zředí .se 100 ml vody a extrahuje se třikrát 100 ml etheru. Etherové extrakty se slijí a · postupně se promývají třikrát 75 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, třikrát 75 ml nasyceného vodného roztoku hyd·cGιgenuhličitanu sodného, 75 ml vody a 75 ml nasyceného- vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na voskovitou pevnou látku, která se získá ve výtěžku 83 % a v množství 2.0 g a užije se • v dalším stupni bez předchozího- čištění.
Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maximum při · 2250 cm”1.
» D. Výsledná látka
800 mg (21 mmolů) lithiuímalumlniumhydridu se přidá k roztoku 2,0 g · (3,3 molu) 1,3-di-O- (n-hexadecyi) -2-O- (3-kyanpr ojpyl) glycerolu. ve 100 ml etheru a směis se míchá 60 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá dostatečné množství vody k zastavení reakce a ještě 100 ml vody, Výsllédná. erněs se další hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje třikrát 100 ml etheru.
Etherové extrakty se slijí, promyjí . se· 3 x· 75 · ml nasyceného· vodného roztoku· chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým,, zfi-ltirují a odpaří ve vakuu . na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatografií· na· sloupci- silikagelu, který se vymývá směsí benzenu a ethanolu, načež se výsledná· látka rozpustí v ethanolu. · Roztok se · nasytí plynným chlorovodíkem a. pak se odpaří ve · vakuu, čímž se ve výtěžku 21 ’% získá.. 444· mg pevné · látky, která se nechá překrysitalovat z ethylacetátu a má teplotu tání 61,5 až 63,5 °C.
NMR--speiktirum (CDCI3) 8:
3,67 (t, 2,· —OCH2CH2CH2CH2INH2), 3,55 (m, 9, —OHH[CH2OCH2H15H3í]2), 3,10 (t, 2, —OCH2CH2CH2CH2NH2), 1,50 až 2,00 (m, 4, —OCH2CH2CH2CH2NH2), 0,80 až 1.50 (m, 62, alifatické protony).
Elementární· analýza:
vypočteno:
72,23 0/0 C, 12,74 % H, 2,16 % N, nalezeno:
72,53 % C, 12,42 % H, 2,10 % N.
Příklad 11
1.2- di-O- (n-hexadecyl) -3-O- (3-aminomethylbenzy 1) glycerolhydrochlorid
A. 1,2-di-O- (n-hexadecyl )-3-0- (3-kyanbenzyl) glycerol
1,056 g (22 mmolů) hybridu · sodíku ve „ formě 50 0/q (hmot.) disperze v minerálním oleji se přidá k roztoku 9,73 g (18 mmolů) l^-di-O-^n-hexadecylyglycerolu ve 150 ml · tetcahydτofucanu a výsledný roztok se míchá 20 minut při teplotě .místnosti v dusíkové atmosféře. Pak se přidá 4,0 g (20 mmolů) · mr-yanbenzylbromcdu a reakční směs se míchá přes noc v dusíkové atmosféře · při teplotě místnosti. Pak se přidá 200 ml vody a výsledná směs se extrahuje 3x 150 ml ethylacetátu. Ethylacelátové extrakty se slijí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na 12 g olejovité kapaliny, která se čistí ·chιcomatogcafií na sloupci silikagelu, který se vymývá směsí benzenu · a hexanu. Ve výtěžku 68 % se získá 8,0 g clejovité kapaliny.
Spektrum· v infračerveném světle v chloroformu má maximum při 2230 cm”i.
B. Výsledná látka
1,0 g [1,5 mmolu) lC-di-O-pn-hexadecyl)-3-O-(3-!kyanbe.nzyl) glycerolu ve formě roz- toku v 10 ml etheru se pomalu přidá v dusíkové atmosféře k suspenzi 0,057 g (1,5 mlmolu) lithiumalumíniumhyidridu ve 40 ml etheru a výsledná· směs se hodinu zahřívá za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným· chladičem v dusíkové atmosféře
TJ a pak se zchladí. Opatrně 'se přidá 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát 50 iml etheru. Etherové extrakty se slijí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaiří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se čiisití chjromatograflí na sloupci silikagelu, který se vymývá směsí benzenu a ethanolu, načež se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a pak se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 2'1 % získá 220 míg pevné látky, která má po překrystalování z ethylacetátu teplotu tání 88 až 90 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
74,14 o/o C, 11,87 0/0 H, 2,01 θ/ο N, nalezeno:
74,35 % C, 11,54 θ/ο H, 2,15 0/0 N.
Příklady 12 až 23 kat následující sloučeniny při použití příslušného· 1,3- nebo l,2-di-O-(in-'vyšší alkyl nebo alkenyljglyicerolu a kyanbenzylbiromidu jako výchozích látek:
Způsobem podle příkladu 11 je možno zís208155
Příklad Vzorec Ri R2 Substituce Molekulární vzorec Teplota tání číslo na fenylovém (°C) kruhu
Ю CD
CD CO CM O 00 Ю 00 гЧ CD
!>. I bx I 1 00 I 00 I I Ф гЧ 1 r4 I CO I
1 1 1 1 1 1 O 1 1 1
r- t—1 CD 00 CM
0 00 co r-4 co
г-1 гЧ
'_______( t_______, >.
>> >л >ϊ
C.) ω C ) ο С.) С)
Ф ω ώ ω Φ φ
TJ то Ό τι TJ ττ
cd čd cd ctí со cd
X X X Гн X Гн
Ф p ω Ρ φ Ρ 4-* Φ φ Ρ 4Φ
P p Ρ ρ Ρ ρ
, I __________( ,_________( __________, __________, _ Ρ ,-------( ________,
>> >> >> >> >> >4 Φ >ч
CJ ω ω ο Ο ω ω CD ω ω
Φ φ φ φ φ φ Φ φ φ
Ρ το το το ΤΟ το ΤΟ Q το το
ctí cd cd CÚ cd cd Φ φ cd Ctí
X X X Γη X Γ-, Ό со -+-· Гн X
Φ Ρ ω ω Ρ Ρ 4-J Φ ω Ρ 4^ Φ 4—1 S Q 4-> Φ 4-> Φ 3=1
г-н α ω φ TJ Ctí S Q ά
ό
I ω ω Τ3 cd S ο
rQ Ρ
СМОО^ЮСОО-СОСПОгЧСМОО
Η Η Н г-1 rl гН гН г I CM CM CM CM
Příklad číslo Elementární analýza vypočteno (% ] .nalezeno· (%)
C H N C H N
12 74,14 11,87 2,01 73,89 11,43 1,99
13 73,20 11,85 1,98 73,17 11,53 2,28
14 72,28 11,83 1,96 72,52 11,46 /1,90
15 72,63 11,48 2,17 72,62 11,81 2,43
16 74,14 11,87 2,01 73,94 11,25 2,02
17 73,13 11,65 2,19 72,86 11,44 2,11
18 74,99 12,06 1,86 74,97 11,73 1,83
19 74,50 11,57 1,85 74,40 11,08 2,08
20 73,14 11,65 2,19 72,84 11,30 2,26
21 74,14 11,87 2,01 74,33 11,55 2,15
22 74,99 12,06 1,86 74,50 11,30 /1,91
23 74,06 11,54 1,83 74,00 10,99 1,93
P ř í к 1 a d 24
1,2-di-O- (n-hexadecy 1 )-3-0- (4-aminomethylfenyljglycerolhydrochlorid
A. 1,2-di-O- (n-hexadecy1) -3-0- (p-tosyl) glycerol
Způsobem podle příkladu 11 je možno vyrobit svrchu uvedenou výslednou látku tak, že se uvede v reakci 1,2-di-O-(n-hexadeicyl) glyceirol s p-toluensulf onylchlor ideím. Produkt se čistí překrystalováníím z ethylacetátu a má pak teplotu tání 53 až 55 °C.
Spektrum v infračerveném světle v chlorofomu má maxima při 1360 a 1180 cnr1.
B. 1,2-di-O- (n-hexadecyl) -3-O- (4-kyanfenyljglycerol
Směs 1,4 g (2,0 mimolu) l,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(p-tosyl)glycerolu, 0,5 g (3,5 mlmoilu) 4-kyanfenolátu sodíku a 100 ml xylenu se míchá 16 hodin za současného zahřívání na tepulotu varu pod zpětným chladičem. Protože reakce ještě není ukončena, odstraní se xylen destilací a nahradí se 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a výsledný roztok se míchá dalších 16 hodin při teplotě 1'50 CC. Paik se roztok zchladí, zředí se 100 ml vody a extrahuje se dvakrát 100 ml etheru. Etherové extrakty se slijí a postupně se proimývají 100 ml 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 100 ml vodného roztoku hydrogenuihličitanu sodného o koncentraci 10 o/o himot. a 100 ml vody, vysuší se síranem horečnatým, zfilt-rují a odpaří ve vakuu na olej ovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, který se vymývá benzenem. Tímto způsobem se ve výtěžku 50 % získá 0,65 g sloučeniny o> teplotě 53 až 55 °C.
Spektrum v infračerveném světle v chloroformu imá maximum při 2210 опт1.
C. Výsledná látka
0,60 g (0,93 mmolů) l,2-di-O-(n-hexadeicyl)-3-O-(4-ikyanfenol)glycerolu se přidá к suspenzi 0,3 g [7,9 mmolů) litlhiuímalumiiniuímhyidridu :ve 25 ml etheru a výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Opatrně .se přidá 25 ml vody, etherová a vodná fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát 25 ml etheru a 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na olejoví tou kapalinu, která se rozpustí v etheru. Roztok se uvede ve styk s plynným chlorovodíkem, čímž ise vyisráží 0,41 g pevné látky o teplotě tání 110 až 112° Celsia. Výtěžek je 64 %.
NMR-ispektrum (CDCh) ó:
4,02 (s, 2, — CH2NH2).
Elementární analýza:
vypočteno:·
73,91 % C, 11,81 o/o H, 2,05 % N, nalezeno:
• 73,62 % C, 11,71 % H, 2,14 o/o N.
Příklady 25 až 27
Způsobm podle příkladu 24 В až C je možno připravit následující látky z příslušného to'sylátu, připraveného podle příkladu 24 A, a z kyanfenolátu sodíku.
n-hexadecyl - O -CHZ
CH-0 I n-hexadecyl ~O~-HZ
ΟΗΖΝΗΖ (I)
CH^ dl)
СН,-0
I n-hexadecyl ~ О -СУ i
n-hexadecyl -O-Cl·^
Příklad číslo Vzorec S ubslituce na fenylcvém kruhu Molekulární vzorec Teplota tání (°C) Elementární analýza vypočteno (%) nalezeno . (%)
C H N
25 Ia mota C12H79O3N.HCI 78—80 73,91 11,81 2,05
74,11 11,64 2,44
26 la para C12H79O3N.HCI 120—122 73,91 11,81 2,05
73,94 11,37 2,04
27 Ib meta C12H79O3N.HCI 84—86 74,00 11,34 2,04
Příklad 28
1,2-di-O- (n-hexadecyl ) -3-0- [ 4- (3-aimino,pr opyl ťf enyl ] glycerolhydrochlorid
Způsobem podle příkladu 24 je možno připravit svrchu uvedený výsledný produkt tak, že se užije 4-(2-kyanethyl)fnnolát sodíku místo 4-fenolátu sodíku. Výsledný produkt má teplotu tání 153 až 155 °C.
Elementární analýza:
vypočteno·:
74,37 % C, 11,91 % H, 1,97 % N, nalezeno:
74,13 o/o C, 11,44 ·% H, 2,08 % N.
Příklad. 29
1,2-di-O- (-n-iiiexx d ecyl) -3-0- [ 2-aminopr opyl) glycerolhydrochlorid
A. 1,2-d:-O--.n-hexadecyl )-3-0-(2-( p-
- tosy lc-xy jjpropyl j gl ycer ol
Způsobem podle příkladu 10 A a B se uvede v reakci 1,2-di-0--n-hexadecyl )-3-O-allylglycerol s BMS a výsledné 2-hydroxyipiropylové a 3-hydiroxypo^i^flpylové deriváty se převedou na odpovídající tosyláty. Tyto· látky se nelzolují, směs tosylátů se užije přímo· v následujícím stupni.
3,0 g (4,0 mimoly) výsledné směsi tosylátů se rozpustí v 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a přidá se 0,326 g (5,0 mirnolů) roztoku azidu sodíku v 5 ml vody a směs se míchá 16 hodin při 90 °C. · Pak se reakční směs zchladí, .zředí se 200 ml vody a extrahuje dvakrát 150 ml etheru. Etherové extrakty se slijí, .promyjí se vodou, vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na 2 g olejcvité kapaliny. Výtěžek je 81 %.
Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maximum 2100 cm4
Získaná směs 2-azido·proyyl- a 3-azidopropylového· derivátu se užije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
C. Výsledná látka g (3,2 mmolu) výsledné směsi azidu se rozpustí ve · 100 ml etheru, přidá se 0,4 g (10,5 mimolu) lithiumalum-niuιmhydridu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přebytek hydridu se odstram . opatrným přidáním 10 ml ethanolu a 150 ml vody a směs se extrahuje dvakrát 100 mil etheru. Etherové extrakty se slijí, vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na 1,8 g olejovité kapaliny, která se čistí chromatografií na .sloupci silikagelu, který se vymývá směsí benzenu a ethanolu. Výsledná látka se převede na hydrochlorid rozpuštěním a. působením .plynného· chlorovodíku. Sůl se . nechá překrys-taloivat z ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 10 °/o získá 0,21 g výsledného. produktu o teplotě tání 56 až 58 ° Celsia. Tento· produkt obsahuje 1/2 molu vody na 1 mol produktu.
B. 1,2-di-O- )-3-0- (2-azidop>rpyyl)^ll^(^(^]?ol
Elementární analýza;
vypočteno:
71,03 · % C, 12,70 o/o H, 2,18 % N, •nalezeno:
71,11 % C, 12,91 % H, 2,16 0/0 N.
1,.2-di-O- (n-oktadecyl )-3-0-( 2-aminopropyljglycerolhydrochlorid
Způsobem podle příkladu 29 A je možno připravit 1,2-di-O- (.n-oktadecyl) -3-0- (2-hýdroxypiro|ppl)glyce'rol z 1,2'-di-O-(n-oktadecyl]-3-O-allylglycerolu. Sloučenina se připraví z 1,2-di-O- ( n-oktadecyl )-3-0- (2-Jiy<droxyproipy^^усегсШ způsobem1 podle příkladu · 29 B až C. Jde o pevnou látku o teplotě tání 65 až 67 °C, která obsahuje · přibližně 1 · mol vody na 1 mol výsledného· produktu.
Elementární apalýza:
pe^irit^oHneá^bní injekce o objemu 0,5 ml. Čtvrtá kontrolní skupina 10 myší byla ponechána bez ošetření. 18 až 24 hodin po podání injekce bylo· podáno všem čtyřem skupinám v objemu 0,2 ml ve formě podkožní injekce množství, iroviné 20násobku LD50, tj. dávky, která způsobí uhynutí 50 % myší v průběhu 10 dnů, k injekci byl užit virus encefalomyoikairditidy (EMC). V průběhu 10 dnů byl zaznamenáván počet přežívajících myší a byla zaznamenána průměrná doba přežití (Sr).
Dávka účinné látky
Sr (průměr ze 7 pokusů):
mg/kg
1,5
Protivirová účinnost se· vyjadřuje jako relativní doba · přežití (Sr) v experimentálních skupinách ve srovnání s kontrolními skupinami 10. dne po injekci viru. Tato hodnota je definována následujícím způsobem:
vypočteno·:
71,19 % C, 12,80 0/0 H, 1,98 % N, nalezeno:
71,12 % C, 12,52 % H, 1,92 0/0 N.
Příklad 31
Účinnost l,3-di-0- (n-hexadecyl) -2-0- (B-aminopropyl) glycer olhydrodhloridu proti EMC viru in · vivo
Přípravek ve formě emulze byl připraven roztavením a ’ promíjením·· stejných dílů účinné látky, přípravku polysorbát 80 a glycerinu s následnou disperzí směsi v horké vodě za· energického· míchání. Koncentrace směsi pak byla upravena na 0,14 M chloridu sodného ,s přídavkem 0,01 M fosforečnanu sodného· o pH 7. Další ředění bylo· prováděno· pufrem, sestávajícím ze směsi 0,14 M chloridu sodného a 0,01 M fosforečnanu sodného o pH 7.
Třem skupinám samic bílých myší o hmioonosti ·20 až 25 g bylo podáno· 1,5, 5 a 15 mg · účinné · látky na 1 kg ve formě intraSr = y
i, = 1 až 10
č=1 až 10
100+110- L č=1 цг 10
Z 100 kde znamená ’
Sr poměrnou dobu přežití,
Sx procento· přežití po· 10 dnech v pokusné skupině,
Xj počet přežívajících myší v den „i“ v pokusné skupině a e, počet přežívajících myší v den „i“ v kontrolní skupině.
P ř í k 1 a d y 3 2 a · ž 4 9
Stejným způsobem jako v příkladu 31 byla účinnost proti EMC viru in vivo· stanovena· pro sloučeniny· z následující tabulky.
Λ. J
2β
Příklad Sloučenina vyrobena číslo· podle příkladu číslo
32 •11
33 12
34 13
35 14
36 15
37 16
38 17
39 18
,40 19
41 20
42 21
43 22
44 23
45 24
46 25
47 26
48 27
49 28
Příklad 50
Snížení výtěžku viru z buněk lidského polypu in Vitro při použití l,3-di-O-(n-hexadecyl) -2-0- (3-aminopropyl) glycerolhydr ochloridu
Růstové (prostředí bylo připraveno tak, že 100 iml Eaglova základního prostředí bylo· doplněno 2 ml lOOx koncenitrováného roztoku píro pěstování materiálu к umění účinmoisti s obsahem antibiotika antimyikotických látek, 1 ml (200 mmol) roztoku glutamiinu, 1 ml 100 x koncentrovaného roztoku neesenciálmích aminokyselin, 1 mil roiztoku pyrohroznanu sodného o koncentraci 100 mimol a 10 o/0 fetálního telecího· séra, in aktivovaného teplem. Bylo užito destiček pro mikrotitraci s 06 vyhloubeními, do každého z těchto vyhloubení bylo· vneseno 50 000 buněk lidského nosního polypu ve formě suspenze v 0,2 iml růstového prostředí. Destičky palk byly inkubovány 8 až 10 dní při teplotě 37 CC v atmosféře s 5 % objemovými jkyisličmíku uhličitého, aby se vytvořily souvislé jednoduché vrstvy buněk.
Na, konci 8 až 10 dnů růstu byly takto získané viristvy buněk čtyřikrát prcímyty fyziologickým roztokem chloridu sodného s obsahem fosfátového· pufru, načež bylo přidáno dc každého vyhloubení 0,2 ml udržovacího prostředí, které obsahovalo 10, 5,0, ,1,0, 0,5, 0,1 a -0 /zg/.m.l účinné látky. Udržovací prostředí mělo totéž složení jaiko růstové prostředí s tím rozdílem, že obsahovalo pouze 2 % fetálního telecího séra. Destičky byly inkubovány dalších 18 hodin při teplotě 37 °C, hačež byly vrstvy buněk zno-
Sr při dávce účinné 1 atiky (mg/kg)
15 5 1,5 0,5
71 49 20 6
62 57 18 —
80 72 ,20 —
74 46 4 —
57 42 3 —
64 58 15 —
76 44 34 —
46 7 6 —
45 5 4 —
70 36 3 —
>37 31 12 0
44 30 8 —
68 43 2 —
66 45 17 —
68 28 33 —
60 63 16 —
53 34 16 7
56 35 20 <6
vu čtyřikrát proimyty fyziologickým roztokem' s obsahem fosfátového· pufiru, čímž byla odstraněna účinná látka, načež byla do vyhloubení přiváděna dávka odpovídající .lOOOx TCID50, což je dávka, kteirá způsobí 50% infekci u nechráněných kuiltur. Byl užit virus vesikulární stoimatitidy (VCV), kteirý byl ponechán v kulturách 2 hodiny při teplotě 37 °C, pak byly kultury piromyty čtyřikrát fyziologicikýim· roztokem chloridu sodného s obsahem fosfátového pufiru ik odstranění neadsorbovaných částic viru a do každého vyhloubení bylo znovu přidáno 0,2 mililitru udržovacího prostředí. Pak byly destičky inkubovány 7 hodin při teplotě 37° Celsia, načež byla z každé destičky odebrána kapalina, tato kapalina byla skladována ve zimirzléim stavu ve zkumavkách a byla titrcvána na množství infekčního viru při použití vyšších fibroblastů L-929. Tyto kultury myších buněk byly po 3 až 4 dnech analyzovány, v následující tabulce jsou uvedeny poklesy výtěžků viru proti kontrole, stanovené pro pět použitých koncentrací sivírchu uvedené účinné látky.
Snížení výtěžku vi.ru v % Koncentrace účinné látky v ((ug/ml)
5,0 1,0 0,5 0,1 % 90 % 84 0/0 75 % <68 %
P ř íк 1 ad у 5 1 až 6 4
Způsobem podle příkladu 50, bylo stanoveno snížení výtěžků viru z buněk lidského polypu in vitro· i pro sloučeniny uvedené v následující tabulce:
Příklad Sloučenina vyrobená % snížení výtěžku viru číslo podle příkladu číslo koncentrace (/ug/jml)
10 5,0 1,0 0,5 0,1
51 6 + + — __________________ ND
52 8 ND ± — — ND
53 10 + + — ND ND
54 11 + + — — —
55 15 + — ND ND
56 16 . + + — — —
57 17 + . + — — —
58 19 + + — .— —
59 20 + + — — —
60 25 + + — — —
61 27 + + — ND ND
62 28 -i- + — ND ND
63 29 + + — ND ND
64 30 ND + — ND ND
a) · > 68% snížení,
~ 68% snížení,
— = < 68% snížení,
ND = ; nebylo provedeno·
Příklad 6 5
Schopnost 1,3-di-O- (n-hexadecyl) -2-0- (3-aminopr opyl) glycerolhydr ochloiridu vyvolat tvorbu inteirferonu, který lze · prokázat ,v oběhu
Směs stejných hmotnostních dílů účinné látky, přípravku polysorbát 80 a glycerolu se roztaví a pak se homogeinizuje · v horkém roztoku chloridu .sodného o· koncentraci 0,14 M s obsahem 0,01 M fosforečnanu sodného o' pH 7 (PBS). Výsledná emulze typu ole'j ve vodě se dále ředí PBS před podáními.
Švýcarským· ‘myšími samicím o hmotnosti 20 a-ž '25 g se podá ve formě intraperitoneální injekce o obsahu 0,5 ml množství zředěné emulze obsahující účinnou látku v dávce 25 mg/kg, 8, 12, 16 a 20· hodin po· injekci byly odebírány vzorky plasmy od čtyř myší a tyto vzorky byly slity. Sériové zředění v L-15 (Leibovitzově prostředí) s obsahem· 5 o/0 fetálního telecího séra bylo inkubováno na destičkách pro· imikrotitraci přes inoc při teplotě 37 °C na souvislé jednotlivé vrstvy myších fibroblaStů L-929. Vrstvy pak byly omyty prostředím, prostým bílkovin, načež byly · uvedeny ve styk s dávkou ' odpovídající lOx TCIDso, což je dávka, která 'způsobí 50% infekci v nechráněných kulturách. K infekci byl užit virus veizikulár.ní stomatitidy (VSV), který byl s kulturou ve styku 1 hodinu při teplotě 37 °C, neadsorbovaný virus byl vymyt a buňky byly znovu uvedeny 've styk 's prostředím· L-15 s obsahem· 5 % fetálního· telecího· séra, načež byly znovu inkubovány 48 hodin při teplotě 37 °C. Kultury L-929 byly pák mikroskopicky 'zkoumány na cytopa^t^olcgjidké změny způsobené virem, přičemž bylo možno prokázat nepřímou závislost mezi hladinou inteirferonu v plazmě a poškozením1 fibroblastů. Současně bylo stanoveno ředění plasmy, které může 'zaručit 50% ochranu jednoduchých vrstev buněk L-929.
Druhý pokus byl proveden obdobným způsobem, s tím rozdílem, že myším· ' bylo· injekčně podáno· 10 mg účinné látky/kg a pak byly odebrány vzorky peritoneáiní tekutiny od čtyř myší a tyto vzorky byly slity. Vzorky byly opět odebírány 6, 9, 12, 15 a 18 hodin po injekci. Vzorky byly odebírány talk, že po otevření břišní dutiny bylo vstříknuto· 1 iml Hankova vyváženého roztoku s obsahem 100 jednotek penicilinu/ml a 100 μξ streptomycinu/ml, pak se krátce masíruje břicho, načež se odebere z peritoneální dutiny kapalina.
Výsledky získané z obou pokusů jsou uvedeny v následující tabulce:
Zdroj interferonu 6 8 Zdroj inteirferonu Hladina inte-rferonu, (jednotky/ml) po· injekci v (h) 9 12 15 16 18 20
plazma — 34 — 67 — 52 — 40
peritoneální kapalina <16 — 768 320 448 — , 448 —
Příklady 66 až 69 byla stainoiveina' 'schopnost vyvolat tvorbu in-
terferonu „pro- sloučeninu z následující ta-
Obdobným způsobem jako v příkladu 65 bulky:
СО
CM CM o СО Ю UD ctí ,g ctí s
CD
CO
л O r—CM
O co co o CD CD CO I>
Ю t> O ь ю η ω ČM
CO r4 OQ 00 CM t>. CO CM ctí
Й í s
O O 00 O
CM ČM r4 CM v v v
Ttí ctí O
S Л2
Z >CD to гЧ CM CO r4 rH гЧ rH CM
CO b- CO CD CO CD CO CO
Příklad 70 chu uvedených kyselin na buněčnou odolnost proti virové infekci pro sloučeniny uvedeiné v následující tabulce:
Bylo stanoveno zvýšení účinku obou svr-
Příklad číslo Sloučenina připravena podle příkladu číslo Zvýšení účinku kyseliny polyinosiinové a polycytidylové v koncentraci /zg/ml
20 4,0 0,8
70 6 + + —
71 7 + + —
72 11 + + ±
73 12 + ±
74 13 + + ±
75 14 + + •±
76 15 + 4- ±
77 16 + П ±
78 17 + + ±
79 18 ± —
80 19 —. — —
81 20 + ±
82 21 + -h ±
83 22 + + —
84 23 + — —
85 24 + —.
86 25 —
87 26 + -H —
88 27 + +! ±
89 28 + + —
90 29 + ±
91 30 + Ή —
(a) + = >5x zvýšení, + = ~5x zvýšení, — = <5x zvýšení, ND = nebylo provedeno

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU . Způsob vyrob у nových aminových derivátů glycerolů s protivirovým účinkem obecnéiho vzorce I,
    CH2—Qi
    CH—Q2 I
    CH2—OR2 (i).
    kde jeden ze substitueintů
    Qi a Q2 znamená skupinu —O—Y—NHR3, a druhý skupinu — ORi,
    1R1 a R2 znamenají alkyl s přímým· řet&zcem o 12 až 20 atomech uhlíku neibo alkenyl s přímým řetězcelm o 12 až 20 atomech uhlíku s výjimkou skupin, kteiré obsahují dvojnou vazbu v poloze 1,
    Y znamená aikylen o 2 až 4 atomech uhlíku, jehož valence se nacházejí každá na jiném atoimu uhlíku, orte-, meta- něho parafeinylendimeiťhylenovou skupinu nebo siku- kde q je celé číslo· 1 až 3 a jejíž leívá vázba· je vázána na atom kyslíku,
    R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičíních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se
    a) redukuje sloučenina obecného vzorce II,
    CH2—Q3
    CH—Qd
    CH2-OR2 (II), pinu kde jeden -ze -symbolů
    Q3 a Qi znamená RiO— a druhý skupinu —O—Y‘—CN nebo —YN3, kde
    Ri a Y mají .výše uvedený význam,
    Y‘ znamená alkylen o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu jejíž levá vazba je vázána na atom kyslíku nebo- skupinu jejíž levá vazba je vázána .na atom kyslíku, í kde Η q má výše uvedený význam, za vznikuli sloučeniny obecného vzorce I, v níž R3 znamená atom· vodíku,
    b) popřípadě se výsledná sloučenina vzorce I, v .níž Rs -znamená atom vodíku, alkyluje a ce II, kde Ri a R2 znamenají n-hexadecylový zbytek.
    4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného· vzorce II, kde Y znamená alkylen s přímým řetězcem o1 2 až 4 atomech uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného -vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku.
    5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného1 vzorce II, kde Y znamená orto-, meta- inelbo parafenylendimethylenovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku.
    6. Způsob podle bodu 5 vyznačující se tílm, že -se použije sloučenina obecného· vzorce II, kde Y znamená -metafenylendímethyleinovou skupinu.
    7. Způsob podle bodu 4 vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II, kde znamenají Ri a Ra n-hexadecyl a Y n-propy lenový zbytek. i 8. Způsob podle bodu 6 - vyznačující se [tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II, kde Ri a R2- znamenají n-hexadecylový zbytek.
    9. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, - že se použije sloučenina obecného vzorce II, kde -znamenají Ri a R2- n-hexadecylový zbytek a Y skupinu
    c) p^c^p^iííp^a^č^ě se převede výsledná sloučenina vzorce I. ze -stupně a) nebo b) -na svou z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II, kde Ri a R21 znamenají alkyl s přímým řetězcem o- 14 až 18 atomech uhlíku.
  3. 3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se použije sloučenina - obecného vzor- jejíž levá vazba je vázána na atom kyslíku, za vzniku -sloučeniny obecného vzorce I, v -němž R3 -znamená atom vodíku.
CS785378A 1977-08-18 1978-08-17 Method of making the new amine derivatives of the glyceroles CS208155B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS791945A CS208156B2 (cs) 1977-08-18 1979-03-23 Způsob výroby nových aminových derivátů propandiolů
CS791946A CS208157B2 (cs) 1977-08-18 1979-03-23 Způsob výroby nových aminových derivátů glycerolů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,535 US4166132A (en) 1977-08-18 1977-08-18 Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208155B2 true CS208155B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=25244254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS785378A CS208155B2 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Method of making the new amine derivatives of the glyceroles

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4166132A (cs)
JP (3) JPS5829939B2 (cs)
AR (2) AR219543A1 (cs)
AT (1) AT363922B (cs)
AU (1) AU503079B1 (cs)
BE (1) BE869793A (cs)
CA (1) CA1102354A (cs)
CH (1) CH634544A5 (cs)
CS (1) CS208155B2 (cs)
DD (2) DD143902A5 (cs)
DE (3) DE2857415C2 (cs)
DK (1) DK149022C (cs)
EG (1) EG13438A (cs)
ES (3) ES472659A1 (cs)
FI (1) FI67687C (cs)
FR (2) FR2421871A1 (cs)
GB (1) GB2005248B (cs)
GR (1) GR73154B (cs)
HU (2) HU181238B (cs)
IE (1) IE47151B1 (cs)
IL (1) IL55370A (cs)
IN (1) IN148386B (cs)
IT (1) IT1098280B (cs)
LU (1) LU80114A1 (cs)
MX (1) MX6091E (cs)
NL (1) NL176670C (cs)
NO (3) NO147300C (cs)
NZ (1) NZ188174A (cs)
PH (4) PH16469A (cs)
PL (3) PL115777B1 (cs)
PT (1) PT68426A (cs)
SE (3) SE447823B (cs)
SU (3) SU893128A3 (cs)
YU (3) YU41115B (cs)
ZA (1) ZA783855B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173641A (en) * 1978-05-15 1979-11-06 Pfizer Inc. Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
YU41932B (en) * 1979-07-09 1988-02-29 Pfizer Process for obtaining substituted piperazines and piperidi
EP0094586A3 (en) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JPS5988447A (ja) * 1982-11-11 1984-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60100544A (ja) * 1983-11-08 1985-06-04 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS60105650A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS6164353A (ja) * 1984-09-04 1986-04-02 川崎重工業株式会社 湿式ミルの運転方法
JPS6194657A (ja) * 1984-10-16 1986-05-13 武田薬品工業株式会社 バイアル用ゴム栓
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5545412A (en) * 1985-01-07 1996-08-13 Syntex (U.S.A.) Inc. N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JPS63166237U (cs) * 1987-04-16 1988-10-28
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
JPH0244750Y2 (cs) * 1988-03-18 1990-11-28
AU614636B2 (en) * 1988-07-21 1991-09-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Corrosion inhibition
US5176850A (en) * 1988-07-21 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted glycerol compounds
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH0439597A (ja) * 1990-06-01 1992-02-10 Corona:Kk 給湯装置の熱交換器
DE19521412A1 (de) * 1995-06-14 1996-12-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische Amphiphile, diese enthaltende Reagenzien und deren Verwendung
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
US7622541B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Polyurethane coating
US7615604B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Diols formed by ring-opening of epoxies
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
US8999960B2 (en) 2008-10-08 2015-04-07 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof
EP2348866B1 (en) * 2008-11-06 2015-01-07 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipid compounds and uses thereof
SG10201407996PA (en) 2009-12-23 2015-01-29 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
US10342761B2 (en) 2014-07-16 2019-07-09 Novartis Ag Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
US9771385B2 (en) 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids
CA2968790A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
GB1013603A (en) * 1961-06-08 1965-12-15 Sandoz Ltd Level-dyeing process
GB1369247A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amines the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions
US3960958A (en) * 1974-08-26 1976-06-01 Pfizer Inc. 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Also Published As

Publication number Publication date
AU503079B1 (en) 1979-08-23
PL116119B1 (en) 1981-05-30
SU906363A3 (ru) 1982-02-15
SE8401850D0 (sv) 1984-04-03
SE8401850L (sv) 1984-04-03
NO813325L (no) 1979-02-20
IL55370A (en) 1981-11-30
JPS5829939B2 (ja) 1983-06-25
HU181238B (en) 1983-06-28
ES472659A1 (es) 1979-10-16
ATA600278A (de) 1981-02-15
JPS5441807A (en) 1979-04-03
BE869793A (fr) 1979-02-19
GB2005248B (en) 1982-03-24
SU893128A3 (ru) 1981-12-23
PT68426A (en) 1978-09-01
US4166132A (en) 1979-08-28
DD148951A5 (de) 1981-06-17
AR219543A1 (es) 1980-08-29
JPS5929582B2 (ja) 1984-07-21
SU850005A3 (ru) 1981-07-23
FI67687B (fi) 1985-01-31
NO147300B (no) 1982-12-06
EG13438A (en) 1981-12-31
YU41277B (en) 1986-12-31
DE2835369A1 (de) 1979-02-22
FI67687C (fi) 1985-05-10
IE47151B1 (en) 1983-12-28
YU41276B (en) 1986-12-31
IT7826813A0 (it) 1978-08-17
NO813324L (no) 1979-02-20
PH16469A (en) 1983-10-21
NO147670B (no) 1983-02-14
SE8401849L (sv) 1984-04-03
NO782791L (no) 1979-02-20
GR73154B (cs) 1984-02-13
PH18111A (en) 1985-03-22
YU197478A (en) 1983-02-28
NZ188174A (en) 1984-07-31
ES479615A1 (es) 1979-08-01
SE447823B (sv) 1986-12-15
JPS5924144B2 (ja) 1984-06-07
AR218733A1 (es) 1980-06-30
HU177884B (en) 1982-01-28
DK321478A (da) 1979-02-19
ZA783855B (en) 1979-07-25
DE2857415C2 (de) 1985-02-07
IN148386B (cs) 1981-02-07
NO154344B (no) 1986-05-26
NL176670B (nl) 1984-12-17
FR2421871A1 (fr) 1979-11-02
FR2421871B1 (cs) 1982-07-02
DE2835369C2 (de) 1982-12-02
IL55370A0 (en) 1978-10-31
DK149022B (da) 1985-12-23
SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
DE2857416C2 (de) 1984-05-24
YU263082A (en) 1983-04-30
LU80114A1 (fr) 1980-04-21
NO154344C (no) 1986-09-03
MX6091E (es) 1984-11-12
JPS57167966A (en) 1982-10-16
FI782518A (fi) 1979-02-19
NL176670C (nl) 1985-05-17
PH18067A (en) 1985-03-18
NO147670C (no) 1983-05-25
PH17789A (en) 1984-12-13
SE463456B (sv) 1990-11-26
GB2005248A (en) 1979-04-19
YU262982A (en) 1983-04-30
DD143902A5 (de) 1980-09-17
CH634544A5 (fr) 1983-02-15
SE7808701L (sv) 1979-02-19
ES479616A1 (es) 1979-08-01
YU41115B (en) 1986-12-31
IE781658L (en) 1979-02-18
NL7808565A (nl) 1979-02-20
AT363922B (de) 1981-09-10
FR2414038A1 (fr) 1979-08-03
CA1102354A (en) 1981-06-02
NO147300C (no) 1983-03-16
PL116434B1 (en) 1981-06-30
FR2414038B1 (cs) 1982-07-02
PL115777B1 (en) 1981-04-30
DK149022C (da) 1986-10-13
IT1098280B (it) 1985-09-07
PL209092A1 (pl) 1979-06-04
JPS57167913A (en) 1982-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208155B2 (en) Method of making the new amine derivatives of the glyceroles
EP4378922A1 (en) Cationic lipid compound and composition for delivery of nucleic acid, and use
US3872171A (en) Polyamines as antiviral agents in animals
US3839344A (en) N-methyl d-glucamine salt of 2(2&#39;-methyl-3&#39;-trifluoromethylanilino)nicotinic acid
EP2077991B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of mustards and related compounds with very high skin penetration rates
EP1003711B1 (de) Neue lipopolyamine, deren darstellung und anwendung
DE60016205T2 (de) Cytofectin-dimere und verfahren zu ihrer anwendung
Schwendener et al. Treatment of l1210 murine leukemia with liposome‐incorporated N4‐hexadecyl‐1‐β‐D‐arabinofuranosyl cytosine
CN110092731A (zh) 长链胺取代的二甲基苯铵类化合物、制备、自组装结构及用途
US5658886A (en) Acridinone derivative, compositions containing same and a method for using same to treat Chlamydia trachomatis
US4262021A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
US4193999A (en) Antiviral amine derivatives of propanediols
US4499266A (en) 3,6-Dinitro-1,8-naphthalimides
CN114828830A (zh) 药物组合物及处置剂
US4215146A (en) Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols
US5750782A (en) Nitroaniline derivatives and their use as anti-tumour agents
ES2253380T3 (es) Bis-(n,n&#39;-bis-(2-haloetil)amino)fosforamidatos como agentes antitumorales.
KR830000465B1 (ko) 항바이러스제인 글리세롤 및 프로판디올의 아민 및 아미딘유도체의 제조방법
CA1121358A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
EP0127389A2 (en) N,N-diethyl-5-methyl-2H-1-benzothiopyrano-(4,3,2-cd)-indazole-2-ethanamine, compositions comprising the same and uses therefor
US20240180836A1 (en) Cationic Lipid Compound and Composition for Delivery of Nucleic Acids and Use Thereof
FI80440C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
WO2024094125A1 (en) Lipid compounds, lipid nanoparticles, and pharmaceutical compositions
US4375469A (en) Oxaza heterocycle-anthraquinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
CS208156B2 (cs) Způsob výroby nových aminových derivátů propandiolů