JPS5829939B2 - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はジー０−（ｎ−高級アルキルおよびアルケニ
ル）−グリセリンおよびプロパンジオール類の新規なア
ミン誘導体およびそれらの医薬として適当な酸付加塩に
関する。

これらの化合物は咄乳動物のウィルス感染を抑制するの
に有用である。

特に重要な化合物はｌ・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシ
ル）−２−０−（３−アミノプロピル）グリセリンおよ
びその医薬として適当な酸付加塩である。

補乳類（人間を含む）をおそうビールス感染は通常、人
間社会に大きな悩みと経済的損失を与える可能性のある
伝染性の疾患である。

不幸にして、抗ウィルス化合物の発見は抗菌剤および抗
真菌剤の発見よりもはるかに複雑かつ困難である。

これは一部にはＲＮＡやＤＮＡのような特定の本質的な
細胞成分の構造とビールスの構造が密接に類似している
ことに帰因する。

しかし、多くの非ウイルス性゛抗ウィルス剤″すなわち
゛ウィルス感染患者にはっきり検出し得る程有利な保護
または治療効果を与え得る物質、あるいは有意に抗体形
成を増大させ、抗体活性を改善し、非特異的抵抗力を改
善し、快復を早め、症状を抑えることができる物質”Ｃ
Ｈｅｒｒｍａｎ等、Ｐｒｏｃ、 ５ｏｃ−Ｅｘｐｔｌ。

ＢｉｏｌｏＭｅｄ、 、１０３．６２５（１９６０））
が文献に記載されている。

報告されている抗ビールス剤はインターフェロンとアマ
タジン塩酸塩、ピリミジン、ビグアニド、グアニジン、
プテリジンおよびプテリジンのような合成物質である。

今日市販されている各抗ウィルス剤によって治療できる
ウィルス感染症の範囲はどちらかといえば狭いので、新
しい合成杭ウィルス剤は医療技術の守備範囲に対する強
力な価値ある付加物として常に歓迎される。

咄乳動物ｍ胞はウィルス感染に反応して細胞が種々のウ
ィルスの繁殖に抵抗することができるようにする物質を
生産する。

ウィルス抵抗性またはウィルス干渉性物質を゛インター
フェロン″と称する。

インターフェロンは物理化学的特性において異なるが生
物学的特性が同一である糖蛋白質であって；つまり、広
範囲の非関連ウィルスを阻害し、毒性又は他の有害な作
用を細胞を及ぼさず、種特異性である（ Ｌｏｃｋａｒ
ｔ、 Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｏｆＢｉｏｌｏｇｙｌＶｏ
ｌ、 ２、” Ｉ ｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ”Ｆｉｎｔｅ
ｒ、Ｗ、Ｂ、５ａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ、、Ｐｈ１ｌａｄ
ｅｌｐｈｉａ １１９６６、ｐ１９−２０）ウィルス感
染に対する通常の臨床用外生インターフェロンの調製に
ついての実用的経済的方法はいまだに何ら開発されてい
ない。

インターフェロンを生産する他の手段として、保護また
は治療しようとする動物に細胞内でのインターフェロン
の生産を促進し、あるいは誘導する非ウィルス性物質を
投与することからなる方法が研究された。

この方法で生産されたインターフェロンは゛内生″イン
ターフェロンと称する。

米国特許第２７３８３５１号は下記一般式の化合物が局
所麻酔薬であることを開示している。

式中Ｒ１とＲ２は各々アルキル、アラルキル、アリール
、シクロアルキル、ニトロ−置換アリール、ハロゲン−
置換アリール、アルキル−置換アリールまたはアルコキ
シ−置換アリールであり、Ｘ、ＹおよびＺは各々酸素、
硫黄またはスルホニルであり、ＡＬＫは炭素数１〜６の
直鎖または側鎖アルキレンであり、Ｂはジ（低級アルキ
ル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、（
低級アルキル）ピロリジノ、Ｋ−アルキル−ピペラジノ
またはピペコリンである。

さらに、別の合成経路についての検討（上記特許第１欄
、第１１欄５７〜７０行参照）がなされ、Ｂがアミノお
よび（低級アルキル）アミノである上記式の中間体が開
示されている。

しかし、この特許に列挙された化合物のいずれもｎ−ペ
ンチルより大きなアルキルであるＲ１またはＲ２を有し
ていない。

さらに、これらの化合物はいずれもＲ１とＲ２が両方と
もアルキルであり、ＸとＹの両方が酸素である場合を含
んでいない。

下＝Ｘの殺虫および殺ダニ化合物は日本羽許Ｊ ７−６
０４２−１７７に検討されている。

式中Ｒ１とＲ２は各々、なかんずく低級アルキルチオで
あり；ｑは０ないし５であり：Ａはなかんずく１−ピペ
リジノまたはジ（低級アルキル）アミノである。

ジ Ｏ（ｎ４級アルキルおよびアルケニル）グリセリン
およびプロパンジオールの特定の新規なアミンおよびア
ミジン誘導体が哺乳動物のウィルス感染に抵抗すること
ができることがわかった。

この発明の新規化合物は次式で表わされる。〔式中Ｒ１
とＲ２は各々炭素数１２〜２０のノルマルアルキルアル
キルおよび１位に二重結合を有しない炭素数１２〜２０
のノルマルアルケニルからなる群より選択され； Ｙは２価の原子価が１価ずつ別々の炭素原子上にアル炭
素数２〜４のアルキレン； オルト メタ およびパラ フェニレンジメ チレン： ３の整数であって、左の結合手は０に結合している）：
および、 結合手はＯに結合している） からなる群より選択され； Ｚは２価の原子価が１価ずつ別々の炭素原子上にある炭
素数２〜４のアルキレン；およびオルト、メタ−および
パラ−フェニレンジメチレンからなる群より選択され： Ｒ３ハ水素、炭素数２〜４のアルキルおよび炭素数２〜
４のω−ヒドロキシ（ノルマルアルキル）からなる群よ
り選択され： ｍ、ｎおよびｐは各々０または１であって、ｍ、ｎおよ
びｐの合計はＯまたは１であり；Ｒ３はｍがＯのとき水
素であり、ｍが１でＹが Ｈ ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−であるときはω−ヒドロキシ（
ノルマルアルキル）以外の基である〕ここに開示した発
明は、式■〜■の新規な抗ウィルス化合物；医薬用担体
中に必須活性成分として式■〜■の化合物の抗ウイルス
有効量を含有する新規医薬組成物；ウィルス感染を予防
的に抑制するに有効な量の式■〜■の化合物を投与する
ことからなる咄乳動物のウィルス感染を予防的に抑制す
る新規な方法；インターフェロンの生産を誘導するに有
効な量の式■〜■の化合物を投与することからなる咄乳
動物のインターフェロン生産を誘導する新規な方法を包
含する。

この発明の化合物は咄乳動物においてインビボでならび
に咄乳動物の組織培養においてインビトロで広範囲のウ
ィルスに対して抗ウィルス活性を示す。

少くともこの活性の実質的部分は細胞内のインターフェ
ロン生産、すなわち内生インターフェロンを誘導する上
記化合物の能力に由来する。

医薬として適当な酸付加塩とは、投与量で無毒性である
塩を意味する。

使用できる医薬として適当な酸付加塩は水溶性および水
不溶性塩、たとえば、塩酸、臭酸、燐酸、硝酸、硫酸、
酢酸、ヘキサフルオル燐酸、クエン酸、グルコン酸、安
息香酸、プロピオン酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレ
イン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸
、修酸、酒石酸、アムソン酸（４・４′−ジアミノスチ
ルベン−２・／−ジスルホン酸）、パモイン酸（１・１
′−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸
）、ステアリン酸、３−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、乳酸およ
びスラミンの付加塩である。

式■〜■の化合物の１つの好適群は式■〜Ｈの塩基の塩
酸付加塩からなる。

式■〜■の化合物のも５１つの好適群はＲ１とＲ２カ各
々炭素数１４〜１８のノルマルアルキルである化合物か
らなる。

式ｌ〜■の化合物のもう１つの好適群はＲ１とＲ２カ各
々炭素数１４〜１８のノルマルアルキルであり同数の炭
素数を有するものからなる。

式■〜■の化合物のもう１つの好適群はＲ１とＲ２が各
々ｎ−ヘキサデシルであるものである。

式■および■の化合物の１つの好適群はｍが１、ｎがＯ
，ｐが０、Ｒ３が水素であるものからなる。

式■および■の化合物のもう１つの好適群はｍが１．ｎ
ｆＪ″−０，ｐＩＪ″−Ｏ，Ｒ３が水素、Ｙが炭素数２
〜４の直鎖アルキレンであるものからなる。

式■および■の化合物のもう１つの好適群はｍがｌ、ｎ
がＯ，ｐｆＪ′！−Ｏ，Ｒ３が水素、Ｙがオルト、メタ
−またはパラ−フェニレンジメチレンであるものからな
る。

特に価値が高いものは下記化合物およびその医薬として
適当な酸付加塩である。

１・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２−〇−（３
−アミノプロピル）−グリセリン、■・２−ジー０−（
ｎ−ヘキサデシル）−３−〇−（３−アミノプロピル）
−グリセリン、１・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）
−２−〇−（メタ−アミノメチルベンジル）−グリセリ
ン ト２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−〇−（メタ
−アミノメチルベンジル）−グリセリン ト２−ジー０−（ｎ−テトラデシル）−３−〇−（メタ
−アミノメチルベンジル）−グリセリン ■・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２（メタ−ア
ミノメチルフェニル）−グリセリン、ｌ・３−ジー０−
（ｎ−ヘキサデシル）−２−〇−（パラ−アミノメチル
フェニル）−グリセリン、 ■・２〜ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（パラ
−アミノメチルフェニル）−グリセリン ト２−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−３（メタ−アミ
ノメチルベンジルアミノ）−プロパン ト２−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−３アミノメチル
−プロパン。

式■および■の化合物は適当なｌ・２−ジー０−（ｎ−
高級アルキルまたはアルケニル）−グリセリンと１・３
−ジー０−（ｎ−高級アルキルまたはアルケニル）−グ
リセリン出発化合物から当業者に周知の方法によって製
造できる。

たとえば、（ａ） ｍがＬＲ３がＨ，Ｙが３−プロピ
レンである化合物は出発化合物を水溶液として強塩基性
条件下にアクリルニトリルと縮合させて２−シアノエチ
ル誘導体を形成し、次いで水添することによって製造さ
れ； （ｂ） ｍが１、Ｒ３がＨ，Ｙが２−エチレンである
化合物は出発化合物の２−シアノエチル誘導体を強酸性
条件下に蟻酸と反応させて２−カルボキシエチル誘導体
を形成し、次いで強酸性条件下にヒドラゾ酸と反応させ
ることによって製造され； （ｃ） ｍが１、Ｒ３がＨ，Ｙが４−ブチレンである
化合物は上記出発化合物をアリルハライドと強塩基性条
件下に反応させることによってアリル基を出発化合物に
付加し、アリル誘導体をヒドロボレート化し、得られた
中間体を塩基性水溶液中で過酸化水素で酸化して３−ヒ
ドロキシプロピル誘導体とし、３−ヒドロキシプロピル
誘導体をスルホニルクロリドＲ８０２Ｃ１（たとえばｐ
−トルエンスルホニルクロリド）と塩基性条件下に反応
させて相当するスルホン酸エステル（たとえばトシレー
ト）を形成し、シアン化ナトリウムとの反応によってＲ
８０３−をシアノ基で置換し、得られた３−シアノプロ
ピル誘導体を還元することによって製造され： （ｄ） ｍが１、Ｒ３がＨ，、Ｙが２−プロピレンで
ある化合物は方法Ｃに従って過酸化水素による酸化を行
い、２−ヒドロキシプロピル酸化副生成物す単離し、次
いで２−ヒドロキシプロピル誘導体を方法ｃｔｙ＞残り
の処理（ただしシアン化すトリウムの代りにナトリウム
アジドを使用）に付すことによって製造でき： （ｅ） ｍが１、Ｒ３がＨ，Ｙが２−ヒドロキシ−３
プロピレンである化合物は上記出発化合物のアリル誘導
体を過カルボン酸（たとえばｍ−クロル過安息香酸）で
酸化して２・３−エポキシプロピル誘導体とし、これを
ナトリウムアジドと反応させて３−アジド−２−ヒドロ
キシプロピル誘導体を形成し、これを次いで還元するこ
とによって製造でき； （ｆ）ｍが１、Ｒ３がＨ，Ｙがフェニレンジメチレンで
ある化合物は上記出発化合物を強塩基性条件下にシアノ
ベンジルハライドと反応させ、次いで得られたシアノベ
ンジル誘導体を水素化リチウムアルミニウムのような水
素化物試薬で還元することによって製造でき： （ｇ） ｍが１、Ｒ３がＩ（、Ｙが −に１（ＣＨ２）ｑ−であって、ｑが１〜３の整数であ
る化合物は上記出発化合物を塩化スルホニルＲ３Ｏ２Ｃ
ｌ （タトエハｐ −）ルエンスルホニルクロリド）
と塩基性条件下に反応させてジー０−（ｎ−高級アルキ
ルまたはアルケニル’）−クー）セリンの相当するスル
ホン酸エステル（たとえばトシレート）を生成し、たと
えばナトリウムシアノフェルレートとの反応によってＲ
８０３−基をシアノフェノキシまたはω−シアノアルキ
ルフェノキシ基で置換し、次いで得られたジー０−（ｎ
−高級アルキルまたはアルケニル）−グリセリン出発化
合物のシアノフェニルｉ ｔ、＝はシアノアルキルフェ
ニル誘導体ヲ水添することによって製造でき； （ｈ）ｍが１、Ｒ３がノルマルアルキル、ＹがＨ ＣＩＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−または Ｈ −ＣＨ２’ ＣＨ−ＣＩＥＬ、−以外である化 合物はＲ３がＨである相当する化合物を塩基性条件下ア
シルハライドでアシル化し、得られたＮ−アシル誘導体
を還元することによって製造でき； （ｉ） ｍが１、Ｒ３がインプロビル、Ｈ ＣＨ２−ＣＨ−ＣＩ（２−または Ｈ Ｙが −ＣＲ２Ｈ−ＣＲ２−以外である化 合物はＲ３がＨである相当する化合物をアセトンと酸性
条件下に反応させ、得られたイミンをたとえば水素化は
う素ナトリウムで水添することによって製造でき： （ｊ） ｍが１、Ｒ３がＨ以外であり、Ｙが２−エチ
レンである化合物は、ジーＱ−（ｎ−高級アルキルまた
はアルケニル）−グリセリン出発化合物のアリル誘導体
を酸化し、水の存在下四酸化オスミウム（または過マン
ガン酸カリウム）および過ヨウ素酸ナトリウムで処理し
てホルミルメチル誘導体とし、このホルミルメチル誘導
体を酸性条件下に式Ｒ３ＮＨ２のアミンと反応させ、Ｎ
−アルキリデンまたはＮ−ヒドロキシアルキリデン生成
物を水添することによって製造でき；（ｋ） ｍが１
、Ｒ３がアルキル、ＹがＨ 督 ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−である化合物は上言咄発化合物
の２・３−エポキシプロピル誘導体を式Ｒ３Ｎｆ（２の
アミンと反応させることによって製造でき； （１） ｐｌｒ″−１である化合物は、適当なジー０
−（ｎ高級アルキルまたはアルケニル）−グリセリンの
スルホン酸エステル（たとエバトシレート）〔上記出発
化合物から上狛ｇ）におけるようにして製造した〕をシ
アン化ナトリウムと反応させ、次いで得られたジー（ｎ
−高級アルコキシまたはアルケニルオキシ）プロパンの
シアン誘導体を水添することによって製造でき； （ｍ）ｍ、ｎおよびｐがすべて０である化合物はシアン
化ナトリウムの代りにナトリウムアジドを使用して上献
ｌ）におけるようにして製造でき：（ｎ） ｎが１で
、２が３−プロピレンである化合物はｍ、ｎおよびｐが
すべて０である相当する化合物’１塩基性条件下に水溶
液としてアクリロニ） ＩＪルと縮合してジ（ｎ−高級
アルコキシまたはアルケニルオキシ）プロパンのＮ−（
２シアノエチル）−アミノ誘導体を生成させ、次いでこ
れを水添することにより製造でき：（ｏ） ｎが１で
２がフェニレンジメチレンである化合物はキシレンジア
ミンを適当なジー０−（ｎ−高級アルキルまたはアルケ
ニル）−グリセリンのスルホネートエステル（たとえば
トシレート）と反応させることによって製造でき；（ｐ
） ｍがｌ、Ｒ３がアルキル、ＹがＨ −０゛ ０Ｈ” ＣＨ−ＣＨ，、−である化合物はジ
ー０−（ｎ−高級アルキルまたはアルケニル）−グリセ
リン出発化合物のシアノベンジル誘導体を還元してホル
ミルベンジル誘導体とし、該ホルミルベンジル誘導体を
トリメチルスルホニウムヨーシトの存在下に還元して１
・２−エポキシエチルベンジル誘導体とし、この誘導体
を式Ｒ３ＮＨ２のアミンと反応させることによって製造
できる。

当業者には上記概略した合成方法の自明の変形によって
式■および■の他の化合物が製造できることがわかるで
あろう。

式■−■の塩基の酸付加塩は適当な溶媒中アミンまたは
アミジン化合物を所望の酸と混合し、蒸発または鉄塩に
とっての非溶媒の添加によって鉄塩を回収する等の通常
の方法で製造できる。

塩酸塩は有機溶媒中アミンまたはアミジン化合物の溶液
に塩化水素を通気することによって容易に製造できる。

後述の例を参照すればわかるが、式■■の塩基の塩酸塩
または二塩酸塩の単離したものはかなり水分を含有する
傾向がある。

この゛取り込まれた水が結晶化の間にでたらめに取り込
まれるのか、真の分子としての水和物の形成に相当する
のか、あるいは何か他の現象の結果なのかわかっていな
い。

とにかき、゛取り込まれた”水を含有する塩は前以って
脱水することなく配合し、投与しても有効である。

１・２−ジー０−（ｎ−高級アルキル）−グリセリン出
発化合物はＫａｔｅｓ、 Ｍ等 Ｂ ｉｏｃｈｅｍ １ｓｔｒｙ、２．３９４（１９６３
）の方法によって製造できる。

■・３−ジー０−（ｎ−高級アルキル）−り゛リセリン
出発化合物はＤａｍｉｃｏ、Ｒｏ等、Ｊ、 Ｌｉｐｉｄ
Ｒｅ５１．８．６３（１９６７）の方法によって製
造できる。

１・２−および１・３−ジー０−（ｎ−高級アルケニル
）−グリセリン出発化合物はＢａｕｍａｎ 、 Ｗ、Ｊ
、およびＭａｎｇｏｌｄ、、Ｈ，Ｋ、 、Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍｌ、３１．４９８（１９６６）の方法によって
製造できる。

こ０発明の化合物の抗ウィルス活性は２つの独立した方
法によって測定された。

第一の方法は、被験化合物をマウスに致死量の脳心筋炎
（ＥＭＣ）ウィルス（ｅｎｃｅ中ａｌｏｍｙｏｃａｒｄ
ｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ ）を投与する１８〜２４時間前
に腹腔内投与する。

この投与後１０日間にわたり生き残りデータをとり、未
保護動物についてのデータと比較した。

ウィルス注射の１８〜２４時間前に全く別の部位から薬
物を投与する方法は、薬物とウィルスとの間の局所的作
用を除去し全身的抗ウイルス反応を生せしめる化合物の
みを決定しようとするものである。

もう１つの方法は、ヒトの鼻粘膜ポリープの細胞の単層
をミクロタイタープレート上で生育させたものを小胞口
内炎ウィルス（ｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔｏｍａｔｉｔｉ
ｓ ｖｉｒｕｓ ） （Ｖ Ｓ Ｖ ）の致死量で処理
する約１８時間前に被験化合物で処理する。

この被験化合物をウィルス処理前に単層から洗い去る。

ウィルス処理インキュベーションの後にプレートから抽
出した培養液を滴定してＬ−９２９マウスフィブロブラ
ストのミクロタイタープレートに存在する感染性ウィル
スの量を測定する。

未保護ポリープ細胞から抽出した培養液の感染性ウィル
スの量のデータと比較する。

さらに、この発明の化合物の多くについて、ポリイノシ
ン酸：ポリシチジル酸の既知の抗ウィルス活性を増強す
る能力を試験した。

最終的に、特定の化合物については、Ｈｏｆｆｍａｎ、
Ｗ、Ｗｏ、等、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇ
ｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。

３．４９８−５０１（１９７３）の方法を使用して非経
口投与後マウスの体内にインターフェロンの循環を誘導
する能力をも試験した。

咄乳動物を感染性ウィルスにさらす前に上記アミンおよ
びアミジン類を非経口、局所または鼻腔内投与しておく
と該ウィルスに対する抵抗力を急速に取得する。

上記ウィルスにさらすほぼＩＢ。２日前に投与を行うの
がよいが、特定の動物種および特定の感染性ウィルスに
ついてはいく分変化するであろう。

この発明の化合物を投与する場合、適当な担体中に分散
させた形で使用するのが最も全品で経済的である。

この化合物を分散させるという場合、各粒子は分子の大
きさであって適当な溶媒中具の溶媒として保持されるか
、各粒子がコロイド粒子の大きさであって液体相中に懸
濁液または乳剤の形で分散されていることを意味する。

・（分散される″なる用語はまた、粒子が固体担体と混
合され固体担体中に拡散して混合物が粉末すなわち夕゛
ストの形であるようにできることも意味する。

この用語はまたこの発明の薬剤の溶液、懸濁液または乳
剤を含む噴霧剤としての用途に適している混合物をも含
む。

非経１」投与（皮下、筋肉内、腹腔内）する場合この発
明の化合物は約１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２５０■／ｋ
ｙ（体重）の投与量で使用する。

好ましい範囲は約５ｍ？／ｋｇ〜約１００ｒＩＵ？／ｌ
ｖ（体重）で、好適範囲は約５■／ｋｇ（体重）〜約５
０ｍ９／ｋｇ（体重）である。

この投与量は治療される哨乳動物および投与するアミン
またはアミジン化合物に依存し、各投与に反応する個体
によって決定されるべきものであることはもちろんであ
る。

一般に、最初は少量を投与し、治療されている個個の患
者について最適投与量が決定されるまで徐徐に増加させ
ていく。

非経口注射に適した媒体は水、等張生理塩水、等張デキ
ス） ＩＪン、リンゲル液等の水性媒体、あるいは植物
性の油脂（綿実、落化生油、とうもろこし、ごま）のよ
うな非水性媒体および製剤の効力を損なわず、使用する
容量または割合で無毒性である他の非水性媒体（グリセ
リン、エタノール、プロピレングリコール、ソルビトー
ル）である。

さらに、投与直前に溶液を調製するに適した組成物も好
都合に製造できる。

そのような組成物は液体希釈剤、たとえば、プロピレン
グリコール、炭酸ジエチル、グリセリン、ソルビトール
である。

この発明の化合物を鼻腔内投与する場合、いかなる実用
的な方法を使用して哺乳動力の呼吸管と抗ウィルス剤と
を接触させてもよい。

効果的方法は鼻腔内または鼻咽頭滴下および噴霧器また
はエアゾールによって射出される吸入によって薬剤を投
与することである。

そのような投与方法は容易、安全かつ効果的方法なので
実際上重要である。

この薬剤の鼻腔内投与のためには、通常適当な担体中Ｌ
Ｏｍｇ／ｒｎｌなイシ１００１ｎ９／ｍｌの濃度がよい
。

約３０〜５０■／献の範囲の濃度が投与のために都合の
よい容量となる。

局所塗布のためには、抗ウィルス剤を適当な担体中で使
用して塗布し易く吸収を良くすることが最も好ましい。

この場合約１．０■／ｒａｉｌ〜約２５０■／就の範囲
の濃度がよい。

一般に、上記２つの投与方法において約１．０■／ ｋ
ｙ〜約２５０■／に９（体重）の範囲の投与量、好まし
くは約５．Ｏｒｎｇ／ｋｇ〜約ｓｏη／ｋｇ（体重）が
投与される。

この発明に使用される化合物は単独で、すなわち他の薬
剤なしに、この発明の化合物２種以上の混合物として、
あるいは鎮痛剤、麻酔薬、鎮静剤充血除去剤（ｄｅｃｏ
ｎｇｅｓｔａｎｔｓ ）、抗生物質、ワクチン、緩衝剤
および無機塩のような他の薬剤と組合せて使用して所望
の薬理学的特性を与えることができる。

さらに、この発明の化合物はヒアルロニダーゼと組合せ
て局所刺激を避けるか、少くとも最少限にし、化合物の
吸収速度を増加させることができる。

少くとも約１５０（米国薬局方）単位のヒアルロニダー
ゼレベルが有効であるが、もちろん、これより高いある
いは低いレベルを使用できる。

この発明の化合物のうち水不溶性のもの（水に対して低
い溶解度のものおよび／または難溶性のものを含む）は
最適の結果を生むためには約２０μ未満の粒子サイズを
形成できる懸濁液、乳剤等の配合物として投与する。

配合物の粒子サイズは活性成分の良好な吸収によって該
成分の生物活性を左右することは明らかである。

これらの成分を配合する際には、種々の表面活性剤と保
護コロイドを使用する。

適当な表面活性剤はふつうの脂肪酸の部分エステル、た
とえばラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸とソルビ
トールから得られたヘキシトール無水物との部分エステ
ルおよびそのようなエステル生成物のポリオキシエチレ
ン誘導体である。

そのような生成物は各々商標名゛スパン（５ｐａｎ ）
”および゛ツイーン（’ｌ’ｗｅｅｎ ） ”として
プラウエア州、ウイルミントンのＩＣＩユナイテッドス
テーツ社（ＩＣＩ Ｕｎｉｔｅｄ ５ｔａｔｅｓＩｎ
ｃ、）から市販されている。

セルロースエーテＡ［、％にセルロースメチルエーテル
〔ミシガン州、ミドランド、ダウケミカル社より市販の
メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅ ｌ ）はこの発明の化合物
を含有する乳剤に使用する保護コロイドとして高度に効
果的である。

この明細書に記載した水溶性化合物は水溶液として投与
するのが最適の結果を生む。

典型的には燐酸塩緩衝液を加えた生理塩水溶液として投
与する。

水不溶性化合物は上記タイプの配合物または上述の如き
種々の他の配合物として投与する。

ジメチルスルホキシドは水不溶性化合物に適した媒体と
して役立つ。

このような化合物にとっての代表的処方は、等置部のポ
リソルベート８０とグリセリンを融解し混合し、これに
熱湯（８０℃）を激しく混合しながら加えることによっ
て２５〜１００■の薬物を乳剤として調合することであ
る。

塩化ナトリウムの濃厚溶液を最終的に０．１４Ｍの濃度
まで加え、ｐＨ７の燐酸ナトリウムを最終層［０，ＯＩ
Ｍまで加えて、たとえば下記の代表的組成物とする： ■／ｍｌ 薬物 ５０．０ ポリソルベート８０ ５０．
０グリセリン ５０．０燐酸ナ
トリウム−塩基性水和物 １，４塩化ナトリ
ウム ７．９水
８４２．０１００１．３ 薬物粒子がかたまりが生じるというような特定の場合、
超音波処理して均−系とする。

下記例はこの発明を説明するものであって限定するもの
ではない。

例１ ■・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２−（１（３
−アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩 Ａ、１−３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（
２−シアノエチル）−グリセリン ト３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−グリセリン（８
０１，１４８ミリモル）、アクリロニトリル（１，４９
ｋｙ、２８．１モル）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１，２１）の混合物を５０°Ｃに加熱した。

水酸化テトラブチルアンモニウム（４０重量％水溶液１
９．２ｆ、２９．１５ミリモル）をゆつ（り加え、発熱
反応の温度を約８０°Ｃ〜９０°Ｃにした。

次いで反応混合物を２０分間外部から加熱することなく
スラリー化腰 ２０℃に冷却し、水（１，Ｏｌ）を添加
した。

固体材料、未反応およびシアノエチル化されている１・
３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−グリセリンの混合
物を単離し、新しいアクリロニトリル（１，４９ｋｇ、
２８．１モル）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１，２
１）および水酸化テトラブチルアンモニウム（４０重量
％水溶液１９．２グ、２９．１５ミリモル）で２０分間
５０℃で攪拌しながら処理し、冷却し、水（１，Ｏｌ）
を加えた。

生じた１・３−ジー０（ｎ−ヘキサデシル）−２−０−
（２−シアノエチル）−グリセリン固体をｐ取し、水、
メタノールおよびアセトニトリルで連続的に洗い、乾燥
した。

〔８２ｚ、収率９３％、融点４５−４６℃、赤外線吸収
スペクトル（以下１ｒ）（ＣＨＣ１３）２２５０Ｃｒｒ
Ｌ−１、核磁気共鳴スペクトル（以下ｎ、ｍ、 ｒ、
） （ＣＤＣｌ３ ）δ３．９２ （ｔ、２、ＮＣＣＨ
２ＣＨ，，０−）、３．３３３．６７ （ｍ、 ９、 ＯＣＨ（ＣＨ２ＱＣＨ２０ｔ ５ Ｈｓ １ ）２ ）
、２．６２ （ｔ、２、ＮＣＣＨ２ＣＨ２０−）および
０．７５１．５８（ｍ、６２、脂肪族のプロトン）〕。

Ｂ０表題化合物 １・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（２−
シアノエチル）−グリセリン （２０，１’、３４．５ミリモル）、テトラヒドロフラ
ン（２ｏｏｍＯ、エタノール（ｉｏｍｏおよびラネーニ
ッケル触媒（３ｉ）の混合物を０〜５℃でアンモニアガ
スで飽和し、パル水添器内で３時間室温で水添した（水
素圧５０ ｐｓｉ ）。

この混合物を次いで沢過し、触媒をテトラヒドロフラン
（５ＱｍＯで洗い、全沢液を真空蒸発させて油状物とし
た。

この方法をさらに三回新しい反応体と触媒について繰返
して総量７７１０油秋物を得た。

この油状物をエーテル（５００ｍのに溶解し、溶液を２
重量％の水酸化アンモニウム水溶液（５００ｍので洗い
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過し、真空蒸発させて固体を
得た。

この固体をメタノール（３００ｍＱに溶解し、ｚＪ この溶液を塩化水素ガスで飽和し、真空蒸発させて固体
とした。

これを酢酸エチルから結晶化してわずかに不純物を含む
表題生成物を得た（６３）、収率７２％、融点６９−７
０℃）。

これをインプロパツール：アセトニトリル１：１の混合
物８００ｍ１から２回再結晶した。

（４７，５Ｐ、５４％ｙｉｅｌｄ、融点５８−５９℃０
、ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌ２）δ３．８４（ｔ、２、Ｈ
２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０−）、３．５５（ｍ、９．０
ＣＨＣＣＩ（２０ＣＨ２Ｃ１５Ｈ３、〕２）、３．２４
（ｔ、２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０−）、２．０４
（ｍ、＊＊ ２、Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０−）お
よび０．９０−１．３２（ｍ、６２、脂肪族プロトン）
、元素分析値：計算値ニア２．０４％Ｃ；１２．７３％
Ｈ；２．２１％Ｎ：実測値ニア１．８０％Ｃ；１２．４
１％Ｈ；２．３０％Ｎ〕。

例２−７ 例１の方法と同様にして適当な１・３−またはｌ・２−
ジー０−（ｎ−高級アルキル）−グリセリンを出発化合
物として使用して下記化合物を製造した： 例８ １・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（２−
アミノエチル）−グリセリン塩酸塩Ａ、１−３−ジーｏ
−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（２−カルボキシエチ
ル）−グリセリント３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）
−２−Ｏ−（２−シアノエチル）グリセリン（４，８２
，８，１ミリモル）、濃塩酸（５Ｑｍのおよび蟻酸（５
０ｍｇ）の混合物を還流温度で１６時間攪拌し次いで冷
却し、エーテル１００ｒｒＬｌずつで３回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにしたものを水（２００ｍの
で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過し、真空蒸発して１
・３−ジー０＝（ｎ−ヘキサデシル）−２−０−（２−
カルボキシエチル）−グリセリン固体（４，５Ｐ）を得
、これをシリカゲルクロマトグラフィー（トルエンとエ
タノールの混合物で溶出）（３，５Ｐ、収率７１％、融
点４３−４５°ｃ ｉ ｒ （ＣＨＣ１３）１７４０
’ 、ｎ６ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）δ３．９３ （ｔ
、 Ｊ＝ ６Ｈｚ 、 ２、−〇ＣＨ２ＣＨ２Ｃ００
Ｈ）および２．６５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２、−〇ＣＨ２
ＣＨ２Ｃ００Ｈ）〕Ｂ０表題化合物 １・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（２−
カルボキシエチル）−グリセリン（３，５？、５．７ミ
リモル）をベンゼン（５５ｍＱと濃硫酸（５，８９Ｐ）
の混合物に溶解した。

次イテアソ化水素（’４．６５重量％のベンゼン溶液６
．３４ｍ１．６．０ミＩＪモル）を滴加して得られた混
合物を２時間室温で攪拌した。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析の結果、
２力ルボキシエチル化合物の約５０％が反応しているこ
とが示された。

さらにアジ化水素（４，６５重量％ベンゼン溶液６．３
４ＴｒＬｌ、 ６．０ミリモル）を滴加して反応混合物
を４０℃でさらに１６時間攪拌した。

水（５０ｍＡりと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え得
られた混合物を２００ｍ１ずつのエーテルで３回抽出し
た。

このエーテル抽出物をいっしょにし、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、塩化水素ガスで飽和し、真空蒸発して固
体を得た。

この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ムとメタノールの混合物で溶出）にかげて精製し、熱酢
酸エチルから再結晶した。

〔５７０■、収率１６％、融点７９８０℃、ｎ、ｍ、
ｒ、 （ＣＤＣｌ２）δ３．９５（ｍ、２、−０ＣＨ２
ＣＨ２ＮＨ２）および３．２２（ｍ、２、−〇ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ２）、元素分析値：計算値ニア１．６２％Ｃ；
１２．６７％Ｈ；２．２６％Ｎ；実測値ニア０．９０％
Ｃ；１２．１９％Ｈ； ２．０５％Ｎ〕 例９ ■・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（３−
エチルアミノプロピル）−グリセリン塩酸塩 Ａ、１−３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル−２０−（３
−アセトアミドプロピル）−グリセリン ト３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２−Ｑ −（３
−アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩（ｔｏｅ、１．
６ミリモル）を炭酸カリウム（８３０Ｔｎｇ、６．０ミ
リモル）とベンゼン（７５ｍＯの混合物へ加えた。

次いで酢酸クロリド（１５０ｍ９．１．９ミリモル）を
加え、得られた混合物を１時間還流温度で攪拌した。

さらに酢酸クロリド（１５０■、１．９モル）を加え、
反応混合物をさらに１時間還流温度で攪拌した。

ＴＬＣ分析によれば反応は本質的に完了していた。

この反応混合物を冷却し、水（７５ｍのを加え、得られ
た混合物を１００ｍ１ずつのエーテルで３回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空蒸発して上記Ａの化合物を得た。

〔８００ｍｇ、収率７９％、融点５３−５４℃、１ｒ（
ＣＨＣ１３）３４００および１６７０ｃｒｒＬ’ ｎ６ｍ、 ｒ、 （ＣＤＣ１ａ ）δ１．９７ （ｓ、
３、ＮＨＣＯＣＨ３）〕。

Ｂ１表題化合物 ｌ・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（３−
アセトアミドプロピル）−グリセリン（７００■、１．
１ミリモル）ラニーチル（１００ｍＪ）に溶解し、水素
化リチウムアルミニウム（５００ｒ１１ｇ、１３ミリモ
ル）で処理した。

水（ｘｏｏｍｏを加え、混合物をエーテル１００ｍＡ’
ずつで２回抽出した。

これらのエーテル抽出物すいっしょにして乾燥（Ｍｇ５
Ｏ＋ ） シ、沢過し、塩化水素ガスで処理し、真空蒸
発して固体とし、熱酢酸エチルから再結晶した。

〔４７０■、収率６６℃融点６１−６２℃、ｎ１ｍ、ｒ
、（ＣＤＣ１３）δｘ、４７（ｔ、３、−ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ３） 、元素分析値：計算値ニア２．５１％Ｃ；１２
．７８％Ｈ；２．１１％Ｎ：実測値： ７２，４７％Ｃ
；１２．５６％Ｈ； ２．０３％Ｎ〕。

例１０ １・３−ジーＱ−（ｎ−ヘキサデシル）−２−〇−（３
−イソプロピルアミノプロビル）−グリセリン塩酸塩 ■・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２−〇−（３
〜アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩（７００ｍｐ、
１．１ミリモル）を酢酸（１，０５ｍＡ’）酢酸ナトリ
ウム（３５０ｍｇ、４．３ミリモル）およびアセトン（
１，３ｍ１）の溶液に溶解した。

水素化はう素ナトリウム（１，２５Ｐ、３３ミリモル）
をＴＬＣ分析によりすべての３−アミノプロピル化合物
が消費されたことが示されるまで少量ずつ加えた。

次いで反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０
ｍＡ）および水（２０ｍＡりで処理し、エーテル４０ｍ
１ずつで３回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
沢過し、塩化水素ガスで処理し、真空蒸発し固体とし、
熱酢酸エチルから再結晶した。

〔２１０ｍｇ、表題化合物１モル当り約１モルのＨ，、
Ｏを含有している固体、収率２８％、融点７２−７３℃
、 ｎ０ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）δ１．４２（ｄ、６、−Ｎ
ＨＣＨ２ＣＨ３〕２）、元素分析値：計算値ニア１．８
２％Ｃ；１２．７７％Ｈ；２．０４％Ｎ；実測値ニア１
．９２％Ｃ；１２．４６％Ｈ；１．９４％Ｎ〕例１１ １・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（２−
イソフロピルアミノエチル）−グリセリン塩酸塩 Ａ、１−２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシｙｖ） −３０
−アリル−グリセリン 鉱油中５０重量％の分散液（１，７１’、３７ミリモル
）を６０℃でＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００１
ｒＬの中１・２−ジーＱ−（ｎヘキサデシル）−グリセ
リン（１０Ｓ’、 １８．５ミリモル）の溶液に加え、
得られた溶液を２０分間６０℃で攪拌した。

次いで臭化アリル（４，４７Ｐ、３７ミリモル）を滴加
し、得られた混合物を３時間９０℃で攪拌し、冷却し、
水（２００ｍ０で注意深く希釈して反応を停止させ：エ
ーテル１５０ＴｒＬｌずつで３回抽出した。

これらのエーテル抽出物をいっしょにし、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過し、真
空蒸発して油状物とし、シリカゲルクロマトグラフィー
（ベンゼンによる溶出）により精製した。

（１０ｆ、収率９３％、油状物。ｎ１ｍ、ｒ、（ＣＤＣ
ｌ３）第５．６６−６．１６ （ｍ、■、−〇ＣＨ２Ｃ
Ｈ−ＣＨ２）、５．２５（二重線のｄ、 ２、−０ＣＨ
２ＣＨ＝ ＣＨ２）および４．０３ （ｄ、２、−〇Ｃ
Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ２）〕。

３．１−２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−０−
ホルミルメチル−グリセリン 四酸化オスミウム（９０■、０．３５４ミリモル）をテ
トラヒドロフランと水３：１の混合物１２０ｍ１中１・
２−ジーＱ−（ｎ−ヘキサデシル）−３−０−アリル−
グリセリン（４，５Ｐ、７、７５ ミ１，１モル）の溶
液に加え、得られた溶液を５分間室温で攪拌した。

過ヨウ素酸ナトリウム（９グ、４２ミリモル）を加え、
反応溶液を室温で窒素下に１６時間攪拌した。

この反応溶液を水（１５０ｍＱで希釈し、エーテル１５
０ｍ１ずつで２回抽出した。

このエーテル抽出物をいっしょにし、水（１５０ｍｌ）
で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて油状物と
し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼンと
酢酸エチルの混合物で溶出）で精製した。

〔２，６グ、収率５７％、ろう状固体、 １ｒ（ＣＨＣＩ３） １７３５ＣｒｒＬ’、ｎ、ｍ、
ｒ、 （ＣＤＣｌ５）第９．３８ （ｔ、 Ｊ＝ＩＨｚ
、１、−０ＣＨ２ＣＨＯ）および４．０７（ｄ、Ｊ＝Ｉ
Ｈｚ、２、−〇ＣＨ２ＣＨＯ）〕。

こ０表題化合物 水素化シアンはう素ナトリウム（０，１？、１．６ミリ
モル）をメタノールとテトラヒドロンラン１：１の混合
物５０ｍ１中１・２−ジー〇−（ｎ−ヘキサデシル）−
３−０−ホルミルメチル−グリセリン（１，５Ｐ、２．
６ミリモル）とインプロビルアミン（０，８９＠、１５
ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で２時間攪
拌した。

次いでｐＨを５Ｎ塩酸メタノール溶液で６に調節し、さ
らに水素化シアンはう素ナトリウム（０，１ｆ、１．６
ミリモル）を加え、反応混合物を室温でさらに６０時
間攪拌し、沢過し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０
ＴＬのおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（２００Ｉ７１
Ｊ）で処理し、エーテル１５０ｒＩＬｌずつで２回抽出
した。

このエーテル抽出物をいっしょにし、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、１過し、真空蒸発させて油状の固体とし、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（ベンゼンとエタノールの
混合物で溶出）で精製し、メタノールに溶解した。

この溶液を塩化水素ガスで処理し、真空蒸発させて固体
を得、これを酢酸エチルから再結晶した。

〔４００ｍｇ、表題化合物１モル当り約士モルのＩ２０
を含有する固体、収率２３％、融点７１−７２℃、 ｎ、 ｍ、 ｒ 、 （ＣＤＣ１３）δ１．４２（ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ、６、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２） 、元素
分析値：計算値： ７２．０２％Ｃ；１２．７６％Ｈ；
２．１０％Ｎ；実測値ニア１．８９％Ｃ；１２．３４％
Ｈ；２．０９％Ｎ〕 例１２ ■・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（２−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル〕−グリセリン
塩酸塩 例１１に述べた方法で２−ヒドロキシエチルアミンと１
・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−〇−ホルミ
ルメチルグリセリンとを反応させて表題化合物を製造し
た。

〔表題化合物１モル当り約１モルのＩ２０を含む固体、
融点１２５１２６℃、元素分析値：計算値：６９．５４
％Ｃ；１２．４２％Ｈ；２．０７％Ｎ：実測値：６９．
６２％Ｃ；１２．０８％Ｈ；２．２９％Ｎ〕 例１３ １３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２−Ｑ−（４−
アミノブチル）−グリセリン塩酸塩Ａ、１−３−ジー０
−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−クリセリン ボランメチルスルフィド（ＢＭＳ）錯体 （６，５ｒＩＬｌ、６８．５ミリモル）を０〜５℃でヘ
キサン（１９０ｍ７）中１・３−ジー０−（ｎ−ヘキサ
デシル）−２−０−アリル−グリセリン（１０，８２？
、１８．６ミリモル、例２Ａにおけるように製造）に加
え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。

この反応溶液を再び０−５℃に冷却し、エタノール（１
７，３ｍ１）を温和し、残留するＥＭＳを分解した。

この反応溶液を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｒＩ
Ｌｌ）および３重量％過酸化水素水溶液（１１ｍｌ）で
処理し、１６時間還流温度で攪拌し重亜硫酸ナトリウム
を含有するように水に性用した。

この氷水の溶液を過酸化物のでんぷん−ヨード試験が←
）となるまで攪拌し、エーテル２００ＴＩＬｌずつで３
回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにし、水（２００ｗＬｌ）で
、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＡ’）で
洗い、Ｍｇ Ｓ Ｏ，で乾燥し、１過し、真空蒸発させ
た。

得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ベン
ゼンとエタノールの混合物で溶出）で精製した。

〔５１、収率４５％、融点２９℃、ｎ 、 ｍ、 ｒ、
（ＣＤＣ１３）δ３．８０ （ｔｌ Ｊ＝５Ｈｚ １
２．０Ｃ）Ｉ２ＣＨ２０Ｈ）および３．７５（ｔ、 Ｊ
＝５Ｈｚ、２、−〇ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）〕。

Ｂ、 １・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０
−（３−（ｐ−トシルオキシ）プロピル〕グリセリン ト３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−グリセリン（ｓ、ｏｆ、１３．４
ミリモル）を１０℃で塩化メチレン（２００１ｒＬｌ）
中ｐ−）ルエンスルホニルクロリド（５，２５Ｐ、 ２
７．５ミリモル）とピリジン（１０ｒｒＬｌ）の溶液に
加え、混合物を６０時間室温で攪拌した。

次いで水（２００ｍＪ）を加え、塩化メチレン相と水相
を分離し、水相を塩化メチレン１５０ｒＩＬｌずつで２
回抽出した。

３つの塩化メチレン層をいっしょにし、水１５０ｍ１ず
つで２回洗いＭｇ Ｓ ０４で乾燥し、１過し、真空蒸
発させた。

得られたトシレートをシリカゲルクロマトグラフィー（
ベンゼンで溶出）にかげて精製した。

（３，ｏＰ、収率３０％、油状物、１ｒ（ＣＨＣＬ３）
１１３０および１３５０ｃｒｒｔ ’ 、ｎ０ｍ、
ｒ、 （ＣＤＣ１３）δ７．５３（（１，４、フェニル
基上のプロトン）、４．１５（ｔ、２、−８０３Ｃ）Ｌ
ＩＣＨ２ＣＨ２０−）、３．６３（ｔ、２、−８Ｏ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２０−）、３．４２ （ｍ、９、０ＣＨ
（ＣＨ２０ＣＨ２Ｃ１’ｓ Ｉ３１ ）２ ）、２．４
５（ｓ、３、Ａｒ ＣＨ３）、１．９０ （ｍ。

２、−８０３ＣＨ２Ｃ′ｆ（２ＣＨ２０−）および０．
９０１．５０（ｍ、６２、脂肪族プロトン）〕〕Ｃ，１
−３−ジー０−ｎ−ヘキサデシル）−２０−（３−シア
ノプロピル）−グリセリント３−ジー０−（ｎ−ヘキサ
デシル）−２０−（３−（ｐ−）シルオキシ）プロピル
〕グリセリン（３，（１，４，０ミリモル）をＮ・Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５０ｍＡ）中シアン化ナトリウ
ム（０，５Ｐ、１０ミリモル）の溶液に溶解し、得られ
た溶液を１６時間８０℃で攪拌し、冷却し、水（１００
１ｒＬｌ）で希釈し、エーテル１００ＴｆＬｌずつで３
回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにしてＩＮ塩酸７５ＴＬｌず
つで３回続けて洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶液７５
ｍｌずつで３回洗い、水７５１ｒＬｌで洗い、飽和塩
化ナトリウム水溶液７５ｒｆＬｌで洗い、次いでＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、ｐ過し、真空蒸発してろう状固体を得、
これをさらに精製することなく次の段階で使用した。

Ｃ２，Ｏ？、収率８３％、１ｒ（ＣＨＣＬ３）２２５０
ｃｍ、’）。

Ｄ０表題化合物 エーテル（１００ＴＬｌ）中１・３−ジー０（ｎ−ヘキ
サデシル）−２−０−（３−シアノプロピル）−グリセ
リン（２，０′？、３．３ミリモル）の溶液に水素化リ
チウムアルミニウム ′（８００１ｎＩ？、２１ミ
リモル）を加え、コノ混合物を６０時間室温で攪拌した
。

反応を停止させるに充分な水を注意深く加え、さらに１
００ｍ１の水を加えた。

得られた混合物をさらに１時間室温で攪拌し、エーテル
１００ｍＪずつで３回抽 二出した。

エーテル抽出物をいっしょにし、飽和塩化す） ＩＪウ
ム水溶液７５ｍ１ずつで３回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、１過し、真空蒸発して油状物とし、これをシリカゲル
クロマトグラフィー（ベンゼンとエタノールの混合物に
より溶出）によって精製し、エタノールに溶解した。

この溶液を塩化水素ガスで処理し、真空蒸発して固体を
得、これを酢酸エチルから再結晶した。

〔４４４ｍｇ、収率２１％、融点６１．５−６３．５℃
、ｎ、ｍ、 ｒ、（ＣＤＣ１３）δ３．６７ （ｔ、２
．０ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ（２ＣＨ２ＮＨ２）、３．５５（
ｍ、９、−〇ＣＨＣＣＨ２０ＣＨ２Ｃ１５Ｈ３１〕２）
、３．１０（ｔ、２、−〇ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
Ｈ２）、１、５０−２．００ （ｍ、４、 −〇ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＩ（２）および０．８
０１．５０（ｍ、６２、脂肪族プロトン）、元素分析値
：計算値ニア２．２３％Ｃ；１２．７４％Ｈ；２．１６
％Ｎ：実測値ニア２．５３％Ｃ； １２．４２％Ｈ；２
．１０％Ｎ〕。

例１４ １・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（３−
アミノメチルベンジル）−グリセリン塩酸塩 Ａ、１−２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（
３−シアノベンジル）−グリセリン水素化ナトリウム（
１，０５６Ｐの５０重量％鉱油分散物、２２ミリモル）
をテトラヒドロフラン（１５０ｒｒＬｌ）中１・２−ジ
ー０−（ｎ−ヘキサデシル）−グリセリン（９，７３Ｐ
、１８ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液を２０分
間室温で窒素下に攪拌した。

ｍ−シアノベンジルプロミド（４，（１，２０ミリモル
）を加え、反応混合物を一晩室温で窒素下に攪拌した。

次いで水（２００ｍｌ）を注意深く加え、得られた混合
物を酢酸エチル１５０ｍ１ずつで３回抽出した。

酢酸エチル抽出物をいっしょにしてＭｇＳＯ４で乾燥し
、１過し、真空蒸発して油状物（１２Ｐ）とし、これを
シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼンとヘキサンの
混合物で溶出）で精製した。

〔８，ｏグ、収率６８％、油状物、ｉ ｒ （ＣＨＣＬ
３） ２２３０ｖａ ’ ）。

Ｂ０表題化合物 エーテル（，１０ｍ１）中１・２−ジーＱ−（ｎ−ヘキ
サデシル）−３−０−（３−シアノベンジル）−グリセ
リン（１，ｏＳ’、１．５ミリモル）の溶液を窒素下に
エーテル（４０ｒｆＬｌ）中水素化リチウムアルミニウ
ム（０，０５’Ｉｆ？、１．５ミリモル）の懸濁液にゆ
っくり加え、得られた混合物を還流温度で窒素下に１時
間攪拌し、冷却した。

水（５０ｒｆｌｌ）を注意深く加え、混合物をエーテル
５０ＴｆＬｌずつで３回抽出した。

これらエーテル抽出物をいっしょにし、乾燥（ＭｇＳ０
４）し、１過し、真空蒸発させて油状物とし、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（ベンゼンとエタノールの混合物
で溶出）し、次いで酢酸エチルに溶解した。

この溶液を塩化水素ガスで処理し、次いで真空蒸発させ
て固体を得、これを酢酸エチルから再結晶した。

（２２０ｑ、収率２１％、融点８８−９０℃、元素分析
値：計算値ニア４．１４％Ｃ； １１．８７％Ｈ；２．
０１％Ｎ：実測値ニア４．３５％Ｃ；１１．５４％Ｈ；
２．１５％Ｎ、ｌ。

例１５−２６ 例１４と同様の方法で適当な１・３−または１・２−ジ
ー０−（ｎ−高級アルキルまたはアルケニル）−グリセ
リンとシアノベンジルプロミドを出＊＊発化合物として
使用することによって下記化合物を製造した： 例２７ ■・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（４−
アミノメチルフェニル）−グリセリン塩酸塩 Ａ、１−２−ジー０＝−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−
（ｐ−）シル）−グリセリン 例１３Ｂに述べたと同様の方法で１・２−ジ０−（ｎ−
ヘキサデシル）−グリセリンをｐトルエンスルホニルク
ロリドと反応させることによって上記Ａの化合物を製造
した。

酢酸エチルから再結晶することにより精製した。

〔融点５３−５５℃、１ｒ（ＣＨＣＬ３）１３６０およ
び１１８０ＣｒｆＬ’、ｌ。

Ｂ、１−２−ジー〇−（ｎ−ヘキサデシル）−３−０−
（４−シアノフェニル）−グリセリント２−ジー０−（
ｎ−ヘキサデシル）−３０−（ｐ−）シル）−グリセリ
ン（１，４ｆ、２．０ミリモル）、４−シアノ石炭酸ナ
トリウム（０，５ｆ、３．５ミリモル）およびキシレン
（１００ｒＩＬｌ）の混合物を還流温度で１６時間攪拌
した。

反応はまだ完了していないのでキシレンを留去してＮ−
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＪ）で置き換え、
得られた溶液をさらに１５０℃で１６時間攪拌した。

この反応溶液を次いで冷却し、水（１００ｒｒＬ０で希
釈し、エーテル１００ｍ１ずつで２回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにし、３Ｎ塩酸（１００ｒＩ
Ｌｌ）、１０重量％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍ
Ｏおよび水（ＩＯＭ）で連続的に洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、１過し、真空蒸発して油状物とし、これをシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ベンゼンで溶出）で精製した
。

Ｃ０，６５？、収率５０％、融点５３−５５℃、１ｒ（
ＣＨＣＬ３）２２１０ＣＴｌ ’ ） Ｃ０表題化合物 １・２−ジー０−（ｎ−へキサテシル）−３−０−（４
−シアノフェニル）−グリセリン（０，６（１，０，９
３ミリモル）をエーテル（２５ＴＬｌ）中水素化リチウ
ムアルミニウム（０，３Ｐ、７．９ ミＩＪモル）の懸
濁液に加え、得られた混合物を３０分間室温で攪拌した
。

水（２５ｍ旬を注意深く加え、エーテル相と水相を分離
し、水相をエーテル２５ｍ１ずつで３回抽出し、酢酸エ
チル２５ｍ１で抽出した。

これら５つの有機溶媒による抽出物をいっしょにし、Ｍ
ｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し、１過し、真空蒸発して油状物を
得、これをエーテルに溶解した。

この溶液を塩化水素ガスで処理し、固体を沈殿させた。

（０，４１グ、収率６４％、融点１１０−１１２℃ｎ
、ｍ、ｒ 、 （ＣＤＣＩ３ ）δ４．０２ （ｓ、２
、ＣＨ２ＮＨ２）、元素分析値：計算値ニア３．９１％
Ｃ； １１．８１％Ｈ；２．０５％Ｎ；実測値ニア ３
．６２％Ｃ；１１．７１％Ｈ；２．１４％Ｎ例２８−３
０ 例２７ Ｂ−Ｃと同様の方法で適当なトシレート（例２
７Ａにおけるように製造）とシアノ石炭酸ナトリウムか
ら下記化合物を製造した： 例３１ １・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−〇−Ｃ４
−（３−アミノプロピル）フェニル〕グリセリン塩酸塩 例２７と同様の方法で４−石炭酸ナトリウムの代りに４
−（２−シアノエチル）石炭酸ナトリウムを使用して表
題化合物を製造した。

（融点１５３−１５５℃、元素分析値：計算値： ７４
．３７％Ｃ；１１．９１％Ｈ；１．９７％Ｎ；実測値ニ
ア４．１３％Ｃ；１１，４３％Ｈ； ２．０８％Ｎ）例
３２ １・２− シー（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−３−（３
−アミノメチルベンジルアミノ）−プロパンニ塩酸塩 ■・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（ｐ−
４シル）−グリセリン（３，４８Ｐ、５．０ミＩＪモル
）をＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中ｍ−
キシリレンジアミン（０，６１’、５．０ミリモル）の
溶液に加えた。

得られた混合物を９０℃で１時間攪拌し、氷水（１５０
ｍ０に性用し、固体を形成させ、汗取し、シリカゲルク
ロマトクラフィー（ベンゼンとエタノールの混合物で溶
出）で精製し、酢酸エチル中に溶解した。

この溶液を塩化水素ガスで処理し、真空蒸発して固体を
得、これを酢酸エチルから再結晶した。

（０，２’ｌ、収率８％、融点７８−８０’Ｃ１ｎ、ｍ
、ｒ、（ＣＤＣ１３）δ４．２４（ｓ、２、Ａｒ−ＣＨ
２ＮＨ−）および４．３７（ｓ、２、ＡｒＣＨ２ＮＩ（
２）、元素分析値：計算値ニア０．５５％Ｃ；１１．５
７％Ｈ；３．８３％Ｎ；実測値： ７０．６４％Ｃ；１
１．２９％Ｈ；３．６２％Ｎ〕。

例３３ ■・２−ジー０− （ｎ−ヘキサデシル）−３０−（３
−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−グ
リセリン塩酸塩 Ａ、１・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（
２・３−エポキシプロピル）−り’）セリン ベンゼン（５０ｒｒＬＯ中１・２−ジー０−（ｎ−ヘキ
サデシル）−３−アリル−グリセリン（５，８Ｐ、１０
．０ミリモル）とｍ−クロル過安息香酸（１，８６Ｐ、
１０．８ミリモル）の溶液を１６時間還流温度で攪拌し
た。

次いでこの反応混合物を冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液（１０ｒｒＬｌ）および飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（５ｏｍｌ）で処理し、エーテル５０ｒｒＬｌず
ツテ３回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにしたものを水（１００Ｉ７
１０で洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、１過し、真空蒸発して油状物（４，９？
、収率８２％、ｎ６ｍ、ｒ０分析によればオレフィン化
合物のプロトンなし）とし、これをシリカゲルクロマト
グラフィー（ベンゼンと酢酸エチルの混合物で溶出）で
精製した。

（４，２Ｐ、収率７０％、静置したところ油状固体とな
った。

Ｂ０表題化合物 イソプロピルアミン（４０ｍ０中１・２−ジ０−（ｎ−
ヘキサデシル）−３−０−（２・３−エポキシプロピル
）−グリセリン（２，０Ｐ、３．３５ミｌ、１モル）の
溶液ラステンレススチールボンベ中で１６時間１００℃
で加熱し、冷却し、真空濃縮し、エーテル（１００Ｔｒ
Ｌ０中で溶解さ−Ｎ、２このエーテル溶液をＩＮ塩酸（
１００ｒＩＬｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、１過し
、活性炭処理し、再びｐ過し、ドライアイスとアセトン
の浴中にフラスコを浸漬することにより冷却し、沈殿を
形成せしめた。

この沈殿を汗取しくｔ３ｇ）、シリカゲルクロマトグラ
フィー（ベンゼンとエタノールの混合物で溶出）で精製
した。

〔７２０■、表題生成物１モル当り杓子モルのＨ２Ｏを
含有する固体、収率３１％、融点５５−５７℃、ｎ０ｍ
、ｒ、（ＣＤＣｌ２）δ１．４５（ｄ、６、ＮＨＣＨＣ
ＣＨ３〕２）、元素分析値：計算値ニア０．１９％Ｃ；
１２．５０％Ｈ；２．００％Ｎ；実測値ニア０．１０
％Ｃ；１２．１９％Ｈ；１．８７％Ｎ〕。

例３４−３７ 例３３Ｂと同様の方法で適当な２・３−エポキシド（例
３３Ａにおけるようにして製造）とアルキルアミンと反
応させて下記化合物を製造した：例３８ ■・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（３−
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−グリセリン塩酸塩 Ａ、１・２−ジーＱ −（ｎ−へキサデノル）−３０−
（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−グリセリン 水（５ｍｌ）中ナトリウムアジド（０，５グ、７．７ミ
リモル）の溶液を１・４−ジオキサン（１００ｍ０中１
・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−０−（２・
３−エポキシプロビル）−グリセリン（３，３グ、５．
５ミリモ）Ｌ／）の還流溶液に加え、得られた溶液を１
６時間還流温度で攪拌した。

この反応は未だ完了していないので、さらにナトリウム
アジド（０，５Ｓ’、７．７ミリモル）を加え、反応物
をさらに１６時間還流しながら攪拌した。

反応溶液を冷却し、真空濃縮し、水（１００ＴＬｌ）で
希釈し、エーテル１００ＴｒＬｌずつで３回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにし、水１００ｍ１で洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、１過し、真空蒸発させて油状物と
し、静置して固体とした。

（２，２ｆ、収率６２％、１ｒ（ＣＨＣＩ３） ２１０
５ｃｒｆＬ’ ）Ｂ１表題化合物 水素化リチウムアルミニウム（３００ｍ９．７．９ミリ
モル）をエーテル（ｌｏｏｍＯ中１・２−ジー０−（ｎ
−ヘキサデシル）−３−０（３−アジド−２−ヒドロキ
シプロピル）−クリセリン（２，２？、３．４ミリモル
）の溶液に加え、得られた混合物を１時間室温で攪拌し
た。

エタノール５ｍｌと水２００７７１１を加えて反応を停
止させ、次いで混合物をエーテル１００ＴＬｌずつで２
回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにしてＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空蒸発させた。

得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ベン
ゼンとエタノールの混合物で溶出）によって精製し、塩
酸塩に転化した。

〔８００■、表題化合物１モル当り約２モルのＢ２０を
含有する固体、収率３４％、融点１４９−１５０℃、ｎ
１ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３） ４．００４．３５（ｍ、１
、−〇ＣＨ２ＣＨＯＣＨＣＨ２ＮＨ２）３．３３−３．
７３ （ｍ、１１、 ＣＩ ５ Ｈ３□ＣＩ（２ＣＨＣＯＣＨ２Ｃ１５Ｈ３□
、ＩｃＢ２０Ｃ’ｆ（２−）、３．０３−３．２５ （
ｍ、 ２． ０ｃＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２）および０．８７−１．
６７（ｍ、６２、脂肪族プロトン）、元素分析値：計算
値： ６６．４８％Ｃ；１２．３３％Ｈ；２．０４％Ｎ
；実測値：６６，６８％Ｃ；１１．８５％Ｈ；２．０２
％Ｎ〕。

例３９ １・３−ジー０−（ｎ−へキサテシル）−２０−（３−
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）グリセリン 例３８の方法により１・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシ
ル）−２−０−（２・３−エポキシプロビル）−グリセ
リン（例３３Ａに述べたように製造）から表題化合物を
製造した（遊離塩基、融点６１−６３℃、元素分析値：
計算値ニア４．３３％Ｃ； １２．９６％Ｈ；２．２８
％Ｎ；実測値： ７４．４９％Ｃ；１３．１０％Ｈ；２
−１２％Ｎ） 例４０ ■・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（２−
アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩 Ａ、■・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−〔
２−（ｐ−トシルオキシ）プロピル〕グリセリン 例１３ＡおよびＢの方法により、■・２−ジ０−（ｎ−
ヘキサデシル） −３−０−アリルグリセリンをＢＭＳ
と反応させ、得られた２−ヒドロキシプロピルおよび３
−ヒドロキシブロモル化合物を各々のトシレートに転化
した。

この時点で分離せずこのトシレート混合物を次の段階で
使用した。

Ｂ、１−２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（
２−アジドプロピル）−グリセリン上記トシレートの混
合物（３，（１，４，０ミリモル）をＮ−Ｎ−ジメチル
アセトアミド（５０Ｔｔｌ）に溶解し、水（５１ｒＬｌ
）中ナトリウムアジド（ｏ、３２６ｆ、５．０ミリモル
）の溶液で１６時間９０℃で処理した。

この反応溶液を冷却し、水２００ｒｒＬｌで希釈し、エ
ーテル１５０７７Ｉｌずつで２回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにし、水で洗い、Ｍ ｇＳ
０４で乾燥し、１過し、真空蒸発して油状物とした。

〔２？、収率８１％、１ｒ（ＣＨＣＩ３）２１００ｃｒ
ｎ ’ ）コｔｔハ２−７ジドプロピル化合物およ
び３−アジドプロピル化合物の混合物であってさらに精
製することなしに次の段階で使用した。

Ｃ１表題化合物 アジド（２Ｐ、３．２ミリモル）の混合物をエーテル（
１００ｍＡりに溶解し、水素化リチウムアルミニウム（
０，１’、１０．５ミリモル）で処理し、２時間室温で
攪拌した。

過剰の水素化物をエタノール（１０ｗＬｇ）と水（１５
０７７１１）を注意深く添加して分解し、混合物をエー
テル１００ｄずつで２回抽出した。

エーテル抽出物をいっしょにし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
１過し、真空濃縮して油状物（ｉ、ｓｙ）とし、これを
シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼンとエタノール
の混合物で溶出）で精製し、塩化水素ガスを溶解させて
塩酸塩に転化した。

この塩を酢酸エチルから再結晶した。

（０，２１ｆ、表題化合物１モル当り杓子モルのＢ２０
を含有する固体、収率１０％、融点５６−５８℃、元素
分析値：計算値： ７１．０３％Ｃ；１２．７０％Ｈ；
２．１８％Ｎ；実測値： ７１．１１％Ｃ；１２．９１
％Ｈ；２．１６％Ｎ〕 例４１ １・２−ジーＱ−（ｎ−オクタデシル）−３−Ｑ−（２
−アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩 例４０Ａの方法により、１・２−ジー０−（ｎ−オクタ
デシル）−３−０−（２−ヒドロキシプロピル）−グリ
セリンを１・２−ジーＱ−（ｎオクタデシル）−３−０
−アリルグリセリンから製造した。

例４０Ｂ−Ｃに述べた方法によりｌ・２−ジー０−（ｎ
−オクタデシル）−３−０−（２−ヒドロキシプロピル
）グリセリンから表題化合物を得た〔表題化合物１モル
当り約１モルのＨ２Ｏを含有する固体、融点６５−６７
℃、元素分析値：計算値ニア１．１９％Ｃ； １２．８
０％Ｈ；１．９８％Ｎ：実測値ニア１．１２％Ｃ；１２
．５２％Ｈ；１，９２％Ｎ〕 例４２ ■・２−ジ÷ｎ−ヘキサテシルオキシ）−３アミノプロ
ノくン塩酸塩 例４０Ｂの方法により、１−２−ジー０−（ｎヘキサデ
シル）−３−０−（ｐ −トシル）−グリセリンを１・
２−ジー（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−３−アジドプロ
パンに転化した。

この中間体を例４０Ｃの方法で表題化合物に転化した。

〔融点７ｇ−８０℃、元素分析値：計算値ニア２．９３
％Ｃ；１２．９４％Ｈ；２．４３％Ｎ：実測値ニア３．
０８％Ｃ；１３．０８％Ｈ；２．６５％Ｎ〕例４３ １・３−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−２アミノプロ
パン塩酸塩 例４２の方法で１・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）
−２−０−（ｐ −）シル）グリセリン（例２７Ａの
方法で製造）から表題化合物を製造した〔融点５ｇ−６
０℃、元素分析値：計算値ニア２．９３％Ｃ；１２．９
４％Ｈ；２．４３％Ｎ：実測値： ７２．６５％Ｃ；１
３．０２％Ｈ；２．５９％Ｎ〕例４４ １・２−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−４アミノブタ
ン塩酸塩 ナトリウムアジドの代りにシアン化ナトリウムを使用し
て例４２の方法により表題化合物を製造した〔融点８６
−８７℃、元素分析値：計算値ニア３．２５％Ｃ；１２
−９７％Ｈ；２．３７％Ｎ：実測値： ７３．５２％Ｃ
；１２．６４％Ｈ；２．５０％Ｎ〕例４５ ■・３−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−２（３−７ミ
ノプロピルアミノ）プロパンニ塩酸塩 Ａ、 １・３−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−２（
２−シアノエチルアミン）プロバン ト３−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−２アミノプロパ
ン（５００■、０．９３ミリモル）、アクリルニトリル
（７５ＴＬｌ）および２重量％水酸化ナトリウム水溶液
（７５ｒＩＬｌ）の混合物を６０°Ｃに加熱した。

次いでテトラブチルアンモニウム塩（４０重量％水溶液
１１ｒｌｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１５分
間攪拌した。

この反応混合物を次いで冷却し、固体す沈殿せしめ、１
取し、ＴＬＣにより大量の未反応の出発化合物が含まれ
ていることがわかった。

各サイクルで新しいアクリルニトリルと水酸化ナトリウ
ム水溶液を使用して、上記固体を上述の方法でさらに２
回処理した。

第三回目のサイクルで固体生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（トルエンと酢酸エチルの混合物で溶出）に
より精製した。

〔２００１ｎＩ？、収率３６％、融点４５−４６℃、ｉ
ｒ （ＣＨＣＩ３） ２２５０ｃｆｒＬ−１、ｎ、 ｍ
、ｒ、 （ＣＤＣＩ３ ）δ３．０７（ｔ１２、ＮＨＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＮ）および２．５３（ｔ、２、ＮＨＣＨ２
ＣＨ２ＣＮ）） Ｂ０表題化合物 ■・３−ジ（ｎ−ヘキサデシルオキシ）−２（２−シア
ノエチルアミノ）−プロパン （２００■、０．３４ミリモル）、テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）、エタノール（２０７７１１）およびラネ
ーニッケル触媒（０，２？）の混合物をアンモニアガス
で飽和し、 ５０ｐｓｉで４時間室温で水添した。

反応混合物を１過し、真空蒸発させて油状物とし、シリ
カゲルクロマトグラフィー（トルエン、酢酸エチル、エ
タノールおよびメタノールの混合物により溶出）で精製
し、酢酸エチルに溶解した。

この溶液を塩化水素ガスで処理し、固体を沈殿させた。

〔１０１ｎ＆、表題化合物１モル当り約２．５モルのＨ
２Ｏを含有する固体、収率４％、融点２３５−２３６℃
、元素分析値：計算値：６３．６５％Ｃ；１２．５１％
Ｈ；３．９０％Ｎ；実測値：６３．６０％Ｃ；１１．８
４％Ｈ；３．７５％Ｎ〕。

例４６ １・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（３−
（１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノエチル）−ベ
ンジルコ−グリセリン塩酸塩 Ａ、１・２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（
３−ホルミルベンジル＞−４’）セリンヘンゼン（２５
ｒ／ｌの中１・２−ジー０−（ｎヘキサデシル）−３−
０−（３−シアノベンジル）−クリセリン（５，０Ｐ１
７．６ ミ！Ｊ モ／１’）および水素化ジイソブチル
アルミニウム（１，１７２，８，２ミリモル）の溶液を
１６時間室温で攪拌した。

この反応混合物をメタノール（４，２２ｍ１ ）と水（
２，５７７１１）テ処理し、１過し、ヘンセン２５ｒｒ
Ｌｌずつで３回抽出した。

これらベンゼン抽出物をいっしょにしてＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、１過し、真空蒸発させて油状物とし、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（ベンゼンによる溶出）で
精製した。

Ｃ２，ｏｆ、収率４０％、油状物、ｉ ｒ（ＣＨＣＩ３
） １７００ｃｒｎ ’ｎ０ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌ２）
δ１０，１（Ｓ、１、ＡｒＣＨＯ）、Ｉ Ｂ、１−２−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−３０−（
３−（１・２−エポキシエチル）ベンジルコグリセリン ジメチルスルホキシド（１１７１ｒＬｌ）中水素化ナト
リウム（鉱油中５７重量％分散剤３．２．ｌ’、ロアミ
リモル）の懸濁液を窒素雰囲気下７０〜７５℃で水素の
放出が止むまで（４５分間）加熱した。

テトラヒドロフラン（８８ｍＡりを加え、この混合物を
０〜５℃に冷却した。

次いでトリメチルスルホニウムヨーシト（１３，６７ｙ
、ロアミリモル）を少しずつ加え、テトラヒドロフラン
（５８ｍ０中１・２−ジー〇−（ｎ−ヘキサデシル）−
３−Ｑ−（３−ホルミルベンジル）−グリセリン（７，
（１，１０，６ミリモル）の溶液を名、（・で加えた。

得られた混合物を１６時間室温で攪拌し、水２００１ｒ
Ｌｌに性用し、エーテル１８９ｍ７ずつで３回抽出した
。

これらエーテル抽出物をいっしょにし、水１００ｒｆＬ
ｌずつで２回、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍ１で
洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、１過し、真空蒸発させて油
状物（７，ＯＰ、収率９８％）とした。

これは次の段階で使用するに充分な純度であった。

Ｃ０表題化合物 ｔ −ブチ１Ｉｉ７ ミ７ （３０ｒｕｌ）と１・２−
ジ０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−０−（３（１・２−
エポキシエチル）−ベンジルヨークリセリン（２，０＠
、３．０ミリモル）の混合物を９時間１００℃でスチー
ルボンベ中で加熱した。

この反応混合物を冷却し、真空蒸発によりｔ−ブチルア
ミンを除去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ベンゼンとエタノールの混合物で溶出）し、
溶解させた。

この溶液を塩化水素ガスで飽和し、次いで真空蒸発させ
て固体を得、これを酢酸エチルから再結晶した。

〔６３０ｍ９、表題化合物１モル当りＨ２０約０モル含
有する固体、収率２７％、融点４９−５１℃、ｎ、ｍ、
ｒ、（ＣＤＣｌ２）δ１．４７（ｓ。

９、 Ｃ（ＣＨｓ 〕３） 、元素分析値：計算値＝７
１．９９％Ｃ；１１．８３％Ｈ；１．７５％Ｎ：実測値
： ７１．８６％Ｃ；１１．３０％Ｈ；１．６９％Ｎ〕 例４７ １・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２−〇−（３
−（１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノエチル）−
ベンジル）−グリセリン塩酸塩・ 例４８Ａ−Ｂの方法で、１・３−ジー０−（ｎ−ヘキサ
デシル’）−２−０−（３−シアノベンジル）−グリセ
リン（例１４Ａにおけるように製造）を１・３−ジー０
−（ｎ−ヘキサデシル）−２−〇−（３−（１・２−エ
ポキシエチル）−ベンジルコ−グリセリンに転化した。

例４８Ｃに述べた方法によって上記エポキシ化合物をｔ
−ブチルアミンと反応させることにより表題化合物を製
造した。

〔表題化合物１モル当り約１モルのＨ２Ｏを含有する固
体、融点４３−４５℃、元素分析値：計算値ニア１，９
９％Ｃ；１１．８３％Ｈ；１．７５％Ｎ：実測値ニア２
．０６％Ｃ；１１，４３％Ｈ；１．７１％Ｎ〕 例４８ １・２−ジー〇−（ｎ−ヘキサデシル）−３−〇−（３
−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノエチル）
−ベンジルコ−グリセリン塩酸塩 例４８Ｃの方法によりｔ−ブチルアミンの代りにイソプ
ロピルアミンを使用して表題化合物を製造した。

〔表題化合物１モル当り約１モルのＨ２Ｏを含有する固
体、融点５３−５５℃、元素分析値：計算値ニア２，１
７％Ｃ；１１．７９％Ｈ；１．７９％Ｎ；実測値ニア２
．１１％Ｃ；１１．５５％Ｈ；１，９２％Ｎ〕 例４９ ■・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２０−（３−
アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩のＥＭＣウィルス
に対するインビボ活性表題化合物、ポリソルベー）８０
、およびグリセリン各等量部を融解し、混合し、混合物
を激しく混合しながら熱水に分散させることによって乳
剤をつくった。

この配合物を最終濃度０．１４Ｍ塩化ナトリウムおよび
０．０１Ｍ燐酸ナトリウム（ｐＨ７）に調節した。

０．１４ Ｍ塩化ナトリウム０．０１Ｍ９Ａ酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ７）でさらに希釈物を製造した。

１群１０匹のアルピノマウス（体重２Ｏ−２５Ｐ）３群
に１．５．５および１５■の表題化合物／ｋｙ（体重）
を含有する注射斗七液０．５ ｍｌを各々腹腔的投与し
た。

１０匹のマウスからなる第４群（対照群）には注射しな
かった。

１８時間ないし２４時間後に全４群にＬＤ５ｏ、すなわ
ち１０日間のうちに未保護マウスの５０％を死亡せしめ
る量の２０倍の脳血筋炎（ＥＭＣ）ウィルスを含有する
注射液０．２ ｍｌを皮下注射した。

続＜１０日間に生き残りのデータを記録し、相対生残り
率（Ｓｒ ）を計算した。

表題化合物の 投与量 Ｓｒ（７回の実験の平均値）１５ ｒ
ｎ９／ｋｇ６１ ５ １．５ ４ 抗ウィルス活性はウィルス侵襲後１０日日における対照
群に比較した実験群の相対生残り率（Ｓｒ ）として表
わした。

Ｓｒは次式で定義される。

式中 Ｓｒ−相対生残り率 Ｓｘ ＝ １０日後の実験群の生残り％ Ｘｉ ＝第１日日の実験群の生残り数 ｅｉ−第１第１日則照群の生残り数 例５０〜７２ 下記化合物のＥＭＣウィルスに対するインビボ活性を例
４９の方法で決定した。

例７３ １・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２−０−（３
−アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩によるインビト
ロでのヒトポリープ細胞上のウィルス収量の低下 イーグルス“（Ｅａｇｌｅ’ｓ ）最ｌト必須培地（１
００１１１Ｏ１１００倍濃縮抗生物質−抗瞳孔収縮溶液
（２ＴＬの、２００ｍＭグルタミン溶液（１ｍｌ）、１
００倍濃縮非必須アミノ酸溶液（１献）、１００ｍＭピ
ルビン酸ナトリウム溶液（１ｒｕｌ）および心臓不活性
化胎児血清（１０％）を混合することによって生育培地
を製造した。

９６個のくぼみを有するミクロタイタープレートの各く
ぼみに０．２ｒｆＬｌの生育培地に懸濁した約５０００
０個のヒト鼻ポリープ細胞を接種した。

次いでこれらのプレートを５％Ｃ０２中３７℃で８−１
０日間インキュベートして細胞の単層を形成した。

８−１０日間の細胞生育期間の終りにプレート上の融合
している単層を燐酸塩で緩衝化した生理塩水で４回洗い
、その直後上記表題化合物１０．５．０、■、０．０．
５．０，１およびＯｔｔ ？ ／ ｍｌを各々含有する
維持培地０．２ＴＩＬｌを各くぼみに加えた。

この維持培地をま上記牛胎児血清が２％である以外は上
記生育培地と同一である。

これらのプレートを３７℃でさらに１８時間インキュベ
ートし、単層を燐酸塩で緩衝された生理塩水で４回洗っ
て表題化合物を除去し、ＴＣＩＤ５ｏ、すなわち未保護
培養物を５０％感染させるに要する量の約１０００倍の
水胞性口内炎ウィルス（ＶＳＶ）を含有する組成物で２
時間（３７℃）の吸着時間の間に処理し、燐酸塩で緩衝
化した生理塩水で４回洗って未吸着ウィルス粒子を除去
し、各くぼみに０．２ｍｌの上記維持培地を再供給した
。

次いでこれらのプレートを７時間３７℃でインキュベー
トし、各プレートから得られた５〜８倍に増殖した細胞
を含む培養液を試験管中に凍結保存し、Ｌ−９２９マウ
ス線維芽細胞のミクロタイクープレートに存在する感染
性ウィルス収量を滴定した。

このＬ９２９マウス培養物を顕微鏡で計数し、約３〜４
時間後に分析し、５種類の濃度の被験表題化合物につい
て対照と比較したウィルス収量の低下％を測定した： 例７４−１２１ 例７３の方法で、下記化合物のヒトポリープ細胞におけ
るインビトロでのウィルス収量の低下を測定した： 例 １０２ ・３−ジー〇−（ｎ−ヘキサデシル）−２（３−アミノ
プロピル）グリセリン塩酸塩＊＊ のインターフェロン
循環誘導能力 等重量の表題化合物、ポリソルベート８０およびグリセ
リンの混合物を融解し、次いで０．０１Ｍ燐酸ナトリウ
ムを含有する熱０．１４Ｍ塩化ナトリウム溶液（ｐＨ７
）（ＰＢＳ）中でホモナイズした。

得られた水中油型乳剤は投与に際してＰＢＳで簡単に希
釈できた。

雌のスイスマウス（体重２Ｏ−２５Ｐ）に２５■の表題
化合物／ｋｇ（体重）を含有する上記希釈乳剤を多量に
注射した（０．５ｍｌ、腹腔内）。

注射８．１２．１６および２０時間後に４匹のマウスか
ら血漿サンプルを採取し、プールした。

５％牛脂児血清を含有するＬ−１５（ライボビッッ（Ｌ
ｅｉｂｏｖｉ ｔｚ ）培地をミクロタイタープレート
中でＬ−９２９マウス線維芽細胞の融合した単層上で一
晩３７℃でインキュベートした。

これらの単層を蛋白質を含まない培地で洗い、ＴＣＩＤ
５ｏ、すなわち未保護培養物中に５０％の感染率をもた
らす量の１０倍量の水胞性口内炎ウィルス（ＶＳＶ）を
１時間（３７℃）の吸着時間侵襲させ、５％牛脂児血清
を含有するＬ−１５培地で洗い、再処理し、次いで４８
時間３７℃でインキュベートした。

次いでＬ−９２９培養物をウィルス細胞病理学的見地か
ら顕微鏡で計数し、分析し、血漿インターフェロンレベ
ル、すなわちＬ９２９単層を５０％保護する血漿希釈率
の逆数を求めた。

マウスに１０ｒｎＪ？の表題化合物／ｋｇ（体重）を注
射し、注射６．９．１２．１５および１８時間後に腹膜
洗液のサンプルを４匹のマウスから採取してプールした
。

これらのサンフンレは、腹膜を露出し、１００ペニシリ
ン単位／ｍｌおよび１００μグストレプトマイシン／ｍ
ｌを含有するバンク（Ｈａｎｋ’ｓ ）等銀塩溶液を腹
腔内に注射し、簡単に腹をマツサージし、腹膜洗液を数
列することによって採取した。

下記データをこれら２つの実験から得た：例１０３−１
０７ 例１０２の方法で循環インターフェロン誘導能＊＊力を
下記化合物について測定した。

例１０８ ■・３−ジー０−（ｎ−ヘキサデシル）−２−〇−（３
−アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩によるウィルス
感染に対するポリイノシン酸ポリシチジル酸〔ポリ（■
：ｃ）〕誘導細胞抵抗力の増大 イーグルス（Ｅａｇｌｅ’ ｓ ）最／ＪＸ必須培地（
１００ｍの、１００倍濃縮抗生−抗真菌物質溶液（２ｒ
ｒＬｌ）２００ ｍＭグルタミン溶液（ｌｄ）およびノ
ー臓不活性化牛脂児血清（５％）を混合することによっ
て生育培地を調製した。

マウスＬ−９２９線維芽細胞を生育培地に懸濁し、９６
個のくぼみを有するミクロタイタープレートの各くぼみ
に２００００〜３００００細胞を含有する懸濁液０，２
ｒｎｌを接種した。

これらのプレートトを３７℃で２〜４日５％ＣＯ２雰囲
気中でインキュベートして細胞の単層を形成した。

このプレートを処理直前に燐酸塩で緩衝化した生理塩水
で４回洗った。

ポリ〔■：ｃ〕は上記生育培地がら牛胎児血清を除いた
培地中で５．０．１．０．０．２および０．０４μｆ／
ｍｌの濃度で製造した。

Ｏ，ｌ ｍｌの各希釈物をチェッカーボード装置中Ｌ−
９２９細胞単層上で上記血清を含まない培地ｍｌ当り表
題化合物２０．０．４．０．０．８．０．１６および０
．０３２Ｉｉグを含有する０、 １ ｍｌの希釈物と各
々混ぜた。

対照のくぼみにはポリ〔■：Ｃ〕が表題化合物のいずれ
が１つを加えた。

各プレートを３７℃で６時間５％ＣＯ２雰囲気中でイン
キュベートし、燐酸塩で緩衝化した生理塩水を４回洗い
、２％の牛胎児血清を含有する生育培地を再びくぼみ当
り０．１１１Ｌｌ加えた。

さらに１８時間インキュベートした後、プレートの毒性
をしらべ、ＴＣＩＤ５ｏ（５０％の感染率を生せしめる
に要する組織培養感染量）の１０〜３０倍の水胞性口内
炎ウィルス（ＶＳＶ）を含有する懸濁液をくぼみ１個当
り０． Ｉ ＴｒＬｌ加えた。

これらのプレートをさらに３〜４日インキュベートし、
細胞病理学的作用（ＣＰＥ）について顕微鏡で計数した
。

ウィルス感染から保護された細胞はＣＰＥがみられなか
った。

ポ！Ｊ ＣＩ ： Ｃ）のみの最小保護投与量（ＭＰＤ
）をしらべ、表題化合物との組合せによる抗ウィルス活
性の増大または強化量を該表題化合物の各希釈レベルに
ついて記録した。

ウィルス感染に対するポリ ＣＩ：Ｃ）誘導細胞抵抗力 の増強表題化合物の濃度 （μｆ７７ｍｌ ） 注：ポリ〔■：Ｃ〕と表題化合物とを組 合せるとポ！Ｊ （Ｉ ： Ｃ）の濃度を上記倍率で濃
（したものと同じ抗ウィ ルス作用をもたらす。

例１０９〜１３４ 例１０８の方法で、ウィルス感染に対するポリ（Ｉ：Ｃ
）誘導細胞抵抗力の増強を下記化合物について測定した
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物から選択される１つの化合物およびそ
   の医薬として適当な酸付加塩。 〔式中Ｒ１とＲ２は各々炭素数１２〜２０のノルマルア
   ルキルおよび１位に二重結合を有しない炭素数１２〜２
   ０のノルマルアルケニルからなる群より選択され： Ｙは２価の原子価が１個ずつ別々の炭素原子上にある炭
   素数２〜４のアルキレン； し３の整数であって、 左の結合手はＯに結合して オルト−、 メタ およびパラ フェニレンジメ チレン； 結合手はＯに結合している） からなる群より選択され； Ｚは２価の原子価が１価ずつ別々の炭素原子上にある炭
   素数２〜４のアルキレン；およびオルト、メタ−および
   パラ−フェニレンジメチレンからなる群より選択され； Ｒ３は水素、炭素数２〜４のアルキルおよび炭素数２〜
   ４のω−ヒドロキシ（ノルマルアルキル）からなる群よ
   り選択され； ｍ、ｎおよびｐは各々０または１であって、ｍ、ｎおよ
   びｐの合計はＯまたは１であり；Ｒ３はｍがＯのとき水
   素であり、ｍが１でＹが ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ２−であるときはω−ヒドロキシ（
   ノルマルアルキル）以外の基である。 〕。２ Ｒ１とＲ２が各々炭素数１４〜１８のノルマ
   ルアルキルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒ１とＲ２が各々同数の炭素原子を有する特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｒ１およヒＲ２が各々ｎ−ヘキサデシルである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ 式■の化合物から選択される特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ６ 式■の化合物から選択される特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ７ ｍが１、ｎが０、ｐがＯ：Ｒ３が水素である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ８ Ｙが炭素数２〜４の直鎖アルキレンである特許請求
   の範囲第７項記載の化合物。 ９ Ｙがオルト−、メタ−またはパラ−フェニレンジメ
   チレンである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １０ Ｙがメタ−フェニレンジメチレンである特許請
   求の範囲第９項記載の化合物。 で左の結合手はＯに結合している）である特許請求の範
   囲第７項記載の化合物。 １２Ｒ１およびＲ２が各々ｎ−ヘキサデシルであり、ｍ
   が１、ｎが０、ｐがＯ，Ｙがｎ−プロピレン、Ｒ３が水
   素である特許請求の範囲第１項記載の式１３Ｒ１とＲ２
   が各々ｎ−ヘキサデシルであり、ｍが１、ｎがｏ、ｐが
   ０、Ｙ＃’ｎ−プロピレン、Ｒ３が水素である特許請求
   の範囲第１項記載の式１式％ １４Ｒ１とＲ２が各々ｎ−ヘキサデシルであり、ｍが１
   、ｎが０、ｐＩＪ″−０，Ｙがメタ−フェニレンジメチ
   レン、Ｒ３が水素である特許請求の範囲第１項記載の式
   ■の化合物。 １５Ｒ０とＲ２が各々ｎ−ヘキサデシルであり、ｍが１
   、ｎｆＪ’０．ｐがＯ，Ｙがメタ−フェニレンジメチレ
   ンであり、Ｒ３が水素である特許請求の範囲第１項記載
   の式■の化合物。 １６Ｒ１とＲ２が各々ｎ−テトラデシルであり、ｍが１
   、ｎが０、ｐが０、Ｙがメタ−フェニレン−ジメチレン
   であり、Ｒ３が水素である特許請求の範囲第１項記載の
   式■の化合物。 １７Ｒ１とＲ２が各々ｎ−ヘキサデシルであり、ｍ（こ
   こで左の結合手はＯに結合している）であり、Ｒ３が水
   素である特許請求の範囲第１項記載の式１式％ １８Ｒ１およびＲ２が各々ｎ−ヘキサデシルであり、（
   ここで左の結合手はＯに結合している）であり、Ｒ３が
   水素である特許請求の範囲第１項記載の式１式％ １９Ｒ１とＲ２が各々ｎ−ヘキサデシルであり、ｍ（こ
   こで左の結合手はＯに結合している）であり、Ｒ３は水
   素である特許請求の範囲第１項に記載の式■の化合物。 ２０Ｒ１とＲ２が各々ｎ−ヘキサデシルであり、ｎが１
   、ｍＪ″−ｏ、 ｐＩＪ″−０，２がメタ−フェニレ
   ンジメチレンであり、Ｒ３が水素である特許請求の範囲
   第１項記載の式■の化合物。 ２１Ｒ１とＲ２が各々ｎ−ヘキサデシルであり、ｐが１
   、ｍが０、ｎ；／＋’０．Ｒ３が水素である特許請求の
   範囲第１項記載の式■の化合物。 ２２ 下記式の化合物から選択された化合物またはそ
   の医薬として適当な酸付加塩からなる抗つィル＊＊ス剤
   。 〔式中Ｒ１とＲ２は各々炭素数１２〜２０のノルマルア
   ルキルおよび１位に二重結合を有しない炭素数１２〜２
   ０のノルマルアルケニルからなる群より選択され： Ｙは２価の原子価が１価ずつ別々の炭素原子上にある炭
   素数２〜４のアルキレン； オルト メタ およびパラーフェニレンジメ チレン： ３の整数であって、左の結合手はＯに結合している）：
   および 結合手はＯに結合している） からなる群より選択され； Ｚは２価の原子価が１価ずつ別々の炭素原子上にある炭
   素数２〜４のアルキレン：およびオルト、メタ−および
   パラ−フェニレンジメチレンからなる群より選択され； Ｒ３は水素、炭素数２〜４のアルキルおよび炭素数２〜
   ４のω−ヒドロキシ（ノルマルアルキル）からなる群よ
   り選択され： ｍ、ｎおよびｐは各々０または１であって、ｍ１ｎおよ
   びｐの合計は０または１であり：Ｒ３はｍが０のとき水
   素であり、ｍが１でＹが Ｈ ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−であるときはω−ヒドロキシ（
   ノルマルアルキル）以外の基である〕。