SE463456B - Aminderivat av glycerol med antiviral verkan - Google Patents

Aminderivat av glycerol med antiviral verkan

Info

Publication number
SE463456B
SE463456B SE8401849A SE8401849A SE463456B SE 463456 B SE463456 B SE 463456B SE 8401849 A SE8401849 A SE 8401849A SE 8401849 A SE8401849 A SE 8401849A SE 463456 B SE463456 B SE 463456B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
nhr
normal
group
Prior art date
Application number
SE8401849A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8401849D0 (sv
SE8401849L (sv
Inventor
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE8401849D0 publication Critical patent/SE8401849D0/sv
Publication of SE8401849L publication Critical patent/SE8401849L/sv
Publication of SE463456B publication Critical patent/SE463456B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

463 456 -2 fika (Lockart, Frontiers of Biology, Vol.2, "interferons", ed. by Finter, W.B. Saunders Co., Philiadelphia, 1966, PP 19-20).
Hittills har man icke kunnat utveckla någon praktisk, eko- nomisk metod för framställning av exogen interferon för rutinmässig klinisk användning gentemot virusinfektioner.
Man har därför valt en alternativ väg för framtällning av interferoner, som innefattar att man på den organism, som skall skyddas eller behandlas, administrerar en anti- viral substans, vilken stimulerar eller inducerar inter- feronproduktflxæm i cellerna. Den på detta sätt producera- de interferonen betecknas som "endogen" interferon.
I den amerikanska patentskriften 2.738.351 angives att föreningar med den allmänna formeln R1-X-?H2 ?H-Z-ALK-B R2-Y-CH2 där var och en av de allmänna symbolerna R1 och R2 kan vara alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl, nitrosubstituerad aryl, halogensubstituerad aryl, alkylsubstituerad aryl eller alkoxisubstituerad aryl, var och en av de allmänna symbolerna X, Y och Z kan vara syre, svavel eller sul- fonyl, ALK är rak eller förgrenad alkylen med 1-6 kol- atomer och B kan vara di(lägre alkyl)amino, piperidino, morfolino, pyrrolidino, (lägre alkyl)-pyrrolidino, N'- alkyl-piperazino eller pipekolino, är lokalanestetiska medel. Dessutom angives vid diskussionen av alternativa syntesförfaranden (se kolumn 1, raderna 57-70 i nämnda patentskrift) mellanprodukter med den ovan angivna all- männa formeln, i vilken B är amino och (lägre alkyl)- amino. Ingen av de i nämnda patentskrift specifikt an- givna föreningarna innehåller emellertid en av R1 eller R2 representerad alkyl, som är högre än n-pentyl. Dess- utom representerar i ingen av dessa föreningar både R1 och R2 alkyl och både X och Y syre. 465 456 I den japanska patentskriften J7-6042-177 beskrives föreningar, som har insekticid och miticid verkan och som faller under den allmänna formeln R1'$H2 on-(cH2)q-A R2-CH2 där var och en av R1 och R2 bl.a. kan vara (lägre alkyl)- tio, q är 0-5 och A kan vara bl.a. 1-piperidino eller di(lägre alkyl)amino.
Det har nu visat sig, att vissa nya aminderivat av di- O-(högre n-alkyl- och n-alkenyl-)glyceroler kan bekämpa virusinfektioner hos däggdjur. De nya föreningarna enligt uppfinningen har formlerna R1-O-ÉHZ çH-NH-Z-NHR3 I eller QHZ-NH-Z-NHR3 R1-O-çfl II R2-O-CH2 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari t var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 12-20 kol- atomer eller normal alkenyl, som icke innehåller någon dubbelbindning i 1-ställningen, med 12-20 kolatomer, Z är alkylen med 2-4 kolatomer, varvid de två valenser- na sitter på olika kolatomer; orto-, meta- eller para-fenylendimetylen; (CH2)q-, vari q är ett helt tal 1-3 och gruppen -(CH2)q är bunden till -NHR3; 465 456 40 ou on -CH 2 CH-CH2-, vari gruppen -CH-CH2 är bun- den till -NHR3, och R3 är väte, alkyl med 2-4 kolatomer eller (normal alkyl) med 2-4 kolatomer. a0-hydroxi- Den i förevarande sammanhang avsedda uppfinningen inne- fattar de nya föreningarna, som faller under de ovan de- finierade formlerna I och II och som har antiviral ver- kan, nya farmaceutiska beredningar innehållande en för antiviral verkan effektiv mängd av någon av dessa före- ningar som väsentlig aktiv beståndsdel i en farmaceutisk godtagbar bärare, ett nytt sätt att profylaktiskt kon- trollera virusinfektioner hos däggdjur, som innefattar administrering av en för profylaktisk kontroll av nämnda infektion effektiv mängd av någon av dessa föreningar, och ett nytt sätt att i ett däggdjur inducera produktio- nen av interferon innefattande administrering av en för induktion av interferonproduktionen effektiv mängd av någon av dessa föreningar.
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar antiviral ver- kan gentemot ett stort antal virus in vivo i däggdjur och in vitro i däggdjursvävnadskulturer. Åtminstone en väsentlig del av denna verkan är ett resultat av nämnda föreningars förmåga att inducera interferonproduktionen i cellerna, dvs. endogen interferon.
Med “farmaceutiskt godtagbara" syra-additionssalter av- ses sådana salter som är ogiftiga i de administrerade doserna. Bland användbara, farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter kan nämnas vattenlösliga och vattenolös- liga salter, såsom hydroklorid, hydrobromid, fosfat, nitrat, sulfat, acetat, hexafluorfosfat, citrat, glu- konat, bensoat, propionat, butyrat, sulfosalicylat, maleat, laurat, malat, fumarat, succinat, oxalat, tartrat, amso- nat (dvs. 4,4'-diamino-stilben-2,2'-disulfonat), pamoat (dvs. 1,1'-metylen-bis-2-hydroxi-3-naftoat), stearat, 3-hydroxi-2-naftoat, p-toluensulfonat, metansulfonat, lak- 40 465 456 tat och suraminsalter.
En föredragen grupp av föreningarna I och II består av hydrokloriderna av baserna I och II.
En annan föredragen grupp av föreningarna I och II är de i vilka var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 14-18 kolatomer.
En ytterligare föredragen grupp av föreningarna I och II är de i vilka var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 14-18 kolatomer och båda alkylgrupperna innehåller samma antal kolatomer.
En ytterligare föredragen grupp av föreningarna I och II är de i vilka var och en av R1 och R2 är n-hexadecyl.
En ytterligare föredragen grupp av föreningarna I och II är de i vilka R3 är väte.
Speciellt värdefulla är följande föreningar och farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav: 1,2-di(n-hexadecyloxi)-3-(meta-aminometylbensylamino)- propan.och 1,3-di(n-hexadecyloxi)-2-(3-aminopropylamino)-propan.
Föreningarna I och II kan framställas ur lämpliga ut- gångsmaterial 1,2-di-O-(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)- glycerol och 1,3-di-0-(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)- glycerol på för fackmannen på här ifrågavarande industri- område välkänt sätt. Sålunda kan de framställas enligt någon av följande metoder: (a) de föreningar i vilka n är 1 och Z är 3-propylen kan framställas genom att den motsvarande föreningen, som icke innehåller gruppen -NHZ-, kondenseras med akrylnit- ril i vattenlösning under starkt basiska betingelser till N-(2-cyanoetyl)-aminoderivatet av di(högre n-alkyloxi- eller n-alkenyloxi-)-propan, som därefter hydreras; 465 456 40 (b) de föreningar i vilka Z är fenylendimetylen kan framställas genom att en xylylendiamin omsättes med en sulfonsyraester (exempelvis tosylatet) av den lämpliga di-O-(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)-glycerolen.
Det är för fackmannen på här ifrågavarande industri- omrâde uppenbart, att ytterligare föreningar som faller under formlerna I och II kan framställas under tillämp- ning av uppenbara variationer av de ovan skisserade ana- lysförfarandena.
Syraadditionssalter av baser I-II kan framställas på kon- ventionellt sätt, exempelvis genom blandning av amin- eller amidinföreningen i ett lämpligt lösningsmedel med erforderlig syra och utvinning av saltet genom indunst- ning. Man kan också utvinna saltet genom att åstadkomma utfällning därav genom tillsats av ett ickelösningsmedel för saltet. Hydrokloriderna kan lätt framställas genom att man leder HCl genom en lösning av amin- eller amidin- föreningen i ett organiskt lösningsmedel. Många av de isolerade hydrokloriderna eller dihydrokloriderna av ba- serna I-II har tendens att innehålla en väsentlig mängd vatten.
Det är icke känt om detta i salterna ingående vatten är sådant som under kristallisationen slumpartat ockluderats eller om det svarar mot bildning av verkliga molekylhyd- rat eller om det är ett resultat av något annat fenomen.
I vart fall kan salterna innehållande sådant vatten effek- tivt beredas och administreras utan preliminär dehydre- ring.
Utgångsmaterialen 1,2-di-O-(högre n-alkyl)-glycerol kan framställas på sätt som angives av M. Kates och medar- betare, Biochemistry, 2, 394 (1963). Utgångsmaterialen 1,3-di-O-(högre n-alkyl)-glycerol kan framställas på sätt som angives av R. Damico och medarbetare, U. Lipid Res., 8, 63 (1967). Utgângsmaterialen 1,2- och 1,3-di- O-(högre n-alkenyl)-glycerol kan framställas på sätt som angives av W.J. Bauman och H.K. Mangold, J.Org.Chem., 31, 498 (1966). 40 465 456 Föreningarnas enligt uppfinningen aktivitet gentemot en virus bestämdes med användning av två av varandra obero- ende förfaranden. Enligt det första administrerades test- föreningen på möss intraperitonealt 18-24 timmar före in- jiciering av en letal dos av ensefalomyokarditisvirus (EMC)-virus. Antalet överlevande försöksdjur bestämdes under 10 dagar efter sistnämnda dos och jämfördes med motsvarande data erhållna med oskyddade försöksdjur. Sät- tet pâ vilket medlet administreras 18-? timmar före vi- rusinjektionen och vid ett ställe som är klart skilt från det vid vilket virus senare injicieras, är anpassat att eliminera lokala effekter mellan medlet och virus och identifierar endast de föreningar, som ger en systemisk antivirusrespons.
Vid det andra förfarandet behandlas encellslager av näs- polypceller pâ människa på mikrotiterplattor med testfö- reningen ungefär 18 timmar före behandlingen med en letal dos av vesikulär stomatitisvirus (VSV). Testföreningen borttvättas från encellslagren före virusbehandlingen.
Odlingsvätska extraherad från plattorna efter en inku- bationsperiod räknad från virusbehandlingen titreras för bestämning av mängden föreliggande infektionsvirus på mikrotiterplattor av fibroblaster från möss (L-929). Jäm- förelse göres med data för utbyte av virus från odlings- vätska extraherad från oskyddade polypceller.
Dessutom provades många av föreningarna enligt förevaran- de uppfinning med avseende på deras förmåga att öka den kända antivirusaktiviteten hos polyinosinsyrazpolysytidyl- syra. Slutligen har vissa av föreningarna också provats med avseende på förmågan att inducera cirkulerande inter- feron i möss efter parenteral administration med tillämp- ning av det förfarande, som beskrives av W.W. Hoffman och medarbetare, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 3, 498-501 (1973).
Parenteral, topisk eller intranasal administration av de ovan beskrivna aminerna och amidinerna på ett däggdjur före exponering av däggdjuret för ett infektionsvirus 465 40 45 f -s ger snabb resistens gentemot virus ifråga. Företrädes- vis bör administration ske mellan ca två och ca en dagar före exponering för virus, men detta varierar något med behandlad djurart och infektionsvirus.
När materialet enligt förevarande uppfinning administre- ras användes de på enklaste och mest ekonomiska sätt i en godtagbar bärare. När materi- form av en dispersion 1 alet säges vara dispergerat, avses härmed att partiklar- na kan ha molekulär storlek och hållas i verklig lösning i ett lämpligt lösningsmedel eller också kan partiklarna ha kolloidal storlek och dispergeras i en vätskefas i form av en suspension eller emulsion. Uttrycket "disper- gerad" innebär också att partiklarna kan vara blandade med och fördelade i en fast bärare, så att blandningen föreligger i form av ett pulver eller puder. Med "dis- persion" avses också blandningar, som är lämpliga för an- vändning som spray, bl.a. lösningar, suspensioner eller emulsioner av medlen enligt förevarande uppfinning.
När materialen enligt förevarande uppfinning administre- ras parenteralt (subkutant, intramuskulärt, intraperito- nealt) användes de i mängder mellan ca 1 och ca 250 mg/kg kroppsvikt. Gynnsamt intervall ligger mellan ca 5 och ca 100 :ng/kg kroppsvikt och föredraget intervall nellan ca 5 och ca 50 ng/kg kropps- vikt. Doseringen beror givetvis på det för behandling av- sedda däggdjuret och på den speciella amin- eller amidin- föreningen, som användes och dosen bestämmes av den som är ansvarig för administrationen. Helt allmänt administreras först små doser och doserna ökas så småningom till dess att optimal nivå fastställes för det däggdjur, som behandlas.
För parenteral injektion lämpliga vehykler är vattenve- hykler, såsom vatten, isotonisk saltlösning, isotonisk dextroslösning, Ringers lösning eller icke-vattenvehyk- ler, såsom feta oljor av vegetabiliskt ursprung (bomulls- frö-, jordnöts-, majs-, sesamolja) och andra icke-vatten- vehykler, som icke inverkar på preparatets effektivitet och icke är giftiga i den använda volymen eller propor- tionen (glycerol, etanol, propylenglykol, sorbitol). 40 465 456 Dessutom kan man med fördel använda blandningar lämpligt för extemporär beredning av lösningar före administration.
Sådana blandningar kan innehålla vätskeformiga utspädnings- medel, exempelvis propylenglykol, dietylkarbonat, glyce- rol, sorbitoll Vid intranasal administration kan vilken som helst prak- tisk metod tillämpas för åstadkommande av kontakt mellan respirationsorganen och medlet. Effektiva metoder inne- fattar administration medelst intranasala eller naso- faryngeala droppar och inhalation med hjälp av en nebu- lisator eller av aerosol. Dessa administrationssätt har praktisk betydelse, ty de möjliggör enkel, säker och ef- fektiv administration. För intranasal administration av medlet, vanligtvis i en godtagbar bärare, är en koncentra- tion av medlet mellan 1,0 och 100 mg/ml tillfredsställan- de. Koncentrationer mellan ca 30 och ca 50 mg/ml medger administration av en lämplig volym av materialet.
För topisk applikation användes medlen helst i en god- tagbar bärare för möjliggörande av lätthet och reglering av applikationen och bättre absorption. Även i detta fall är det tillfredsställande med koncentrationer mel- lan ca 1,0 och ca 250 mg/ml. I allmänhet administreras vid de båda ovan beskrivna administrationssätten en dos mellan ca 1,0 och ca 250 mg/kg kroppsvikt, företrädesvis mellan ca 5,0 och ca 50 mg/kg kroppsvikt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan användas enbart, dvs. utan andra mediciner, som blandningar av två eller flera av de i förevarande sammanhang beskrivna föreningar- na eller i kombination med andra mediciner, såsom analgeti- ka, anestetika, antiseptika, dekongestantika, antibioti- ka, vacciner, buffertsubstanser och oorganiska salter för åstadkommande av önskvärda farmakologiska egenska- per. Vidare kan de administreras i kombination med hya- luronidas i ändamål att undvika eller åtminstone minska lokal irritation och öka föreningens absorptionshastighet.
Hyaluronidashalter av minst ca 150 (U.S.P)-enheter är ef- fektiva i detta avseende, ehuru högre eller lägre halter givetvis kan användas. \463 456 -10 De material enligt förevarande uppfinning som är vatten- olösliga, inklusive de som har låg löslighet och/eller är svåra att lösa i vatten, administreras för uppnående av optimala resultat i beredningar, exempelvis suspensio- ner och emulsioner, som medger bildning av partikelstor- lekar under ca 20 pm. Dessa partikelstorlekar hos bered- ningarna påverkar deras biologiska aktivitet synbarli- gen på grund av bättre absorption av de aktiva materialen.
Vid beredning av dessa material användes olika ytaktiva medel och skyddskolloider. Lämpliga ytaktiva medel är par- tiella estrar av vanliga fettsyror, såsom laurinsyra, 'I oljesyra, stearinsyra med hexitolanhydrider härrörande från sorbitol och polyoxietylenderivat av sådana ester- produkter. Sådana produkter saluföres under varumärkena SPANS respektive TWEENS och tillhandahålles av ICI United States Inc., Wilmington, Del. Cellulosaetrar, i synnerhet cellulosametyleter (METHOCEL från Dow Chemical Co., Mid- land, Mich) är högeffektiva som skyddskolloider för an- vändning i emulsioner innehållande materialen enligt fö- revarande uppfinning.
De vattenlösliga materialen, som beskrives i förevarande sammanhang, administreras för optimala resultat i form av vattenlösningar. I typiska fall administreras de i fosfatbuffrad saltlösning. De vattenolösliga föreningar- na administreras i beredningar av ovan beskriven typ el- ler, såsom ovan påpekats, i olika andra beredningar. Di- metylsulfoxid tjänstgör som lämplig vehykel för vatten-r olösliga föreningar. Ett representativt framställnings- förfarande är att emulgera 25-100 mg av det valda medlet genom att smälta det och sammanblanda smältan med lika delar polysorbat 80 och glycerol, vartill hett vatten (so°c) tillsättes under kraftig omrörning. Narriumkloria sättes i form av en koncentrerad lösning till en slut- _ koncentration av 0,14 mol och natriumfosfat (pH 7) till- sättes till en slutlig koncentration av 0,01 mol, så att man erhåller exempelvis följande representativa sam- mansättning: 40 -11 465 456 292111 Medlet 50,0 POLYSORBAT 8 0 50 , 0 Glycerol 50,0 Vattenhaltigt, monobasiskt natriumfosfat 1,4 Natriumklorid 7,9 Vatten 842,0 1,001,3 I vissa fall, exempelvis när partiklar av mediet bil- dar klumpar, genomföres sonor homogenisering.
I följande icke begränsande exempel belyses uppfinningen.
Exempel 1: 1,2-di(n-hexadecyloxi)-3-(3-aminometylbensylamino)-propan- dihydroklorid. 1,2-di-0-(n-hexadecyl)-3-O-(p-tosyl)-glycerol (3,48 g, ,0 mmol) sattes till en lösning av m-xylylendiamin (O,68 g, 5,0 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml). Den så erhållna blandningen omrördes i en timme vid 90°C och häll- des därefter i isvatten (150 ml), varigenom det bildades en fast substans, som avfiltrerades, renades genom kroma- tografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen:etanol) och därefter löstes i etylacetat. Lösningen behandlades med gasformig HCl och indunstades därefter i vakuum, var- igenom man erhöll en fast substans, som omkristallisera- des i etylacetat. Utbyte 0,29 g, 8%, smältpunkt 78-80°C, nun-spektrum (cnc13) 64,24 (s, 2, Ar-cgzunfl och 4,37 (s, 2, Ar-C§2NH2). Elementaranalys - beräknat: 70,55% C; 11,57% H; 3,83% N; funnet: 70,64% C; 11,29% H; 3,62% N.
Exempel 2: 1,3-di(n-hexadecyloxi)-2-(3-aminopropylamino)propan-di- hydroklorid.
A. 1,3-di(n-hexadecyloxi)-2-(2-cyanoetylamino)propan.
En blandning av 1,3-di(n-hexadecyloxi)-2-aminopropan (500 mg, 0,93 mmol), akrylnitril (75 ml) och en 2 vikt- 463 456 40 -12 procentig vattenlösning av natriumhydroxid (75 ml) upphet- tades till 60°C. Tetrabutylammoniumhydroxid (1 ml av en 40 viktprocentig vattenlösning) tillsattes därefter och den så erhållna blandningen omrördes i 15 minuter vid 90°C. Reaktionsblandningen kyldes därefter, varigenom en fast substans utföll. Denna avfiltrerades och visade sig genom tunnskiktkromatografering innehålla en större kvantitet omsatt utgångsmaterial. Det fasta materialet be- handlades ytterligare två gånger på ovan angivet sätt, var gång med nya reaktionskomponenter, nämligen akrylnitril och vattenlösning av natriumhydroxid.
Den i den tredje cykeln erhållna fasta produkten renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med toluenzetylacetat). Utbyte 200 ml, 36%, smältpunkt 45- 46°C, IR-spektrum (CHCI3) 2250 cm-1, NMR-spektrum (CDCI3) [3,o7 (t, 2, -Nncgzcnzcru och 2,53 (t, 2, -Nncnzcgzcnn B. Rubrikföreningen. En blandning av 1,3-di(n-hexadecyl- oxi)-2-(2-cyanoetylamino)-propan (200 mg, 0,34 mmol), tetrahydrofuran (10 ml), etanol (20 ml) som katalysator (0,2 g) mättades med gasformig ammoniak och hydrerades därefter under ett tryck av 345 kPa i ung. 4 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen filtre- rades därefter och indunstades i vakuum till en olja, och Raney-nickel som renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (elu- ering med toluen:etylacetat:etanol:metanol) och löstes därefter i etylacetat. Lösningen behandlades med gasformig HC1, varigenom en fast substans utföll. Utbyte 10 mg.
Den fasta substansen innehöll ung. 2,5 mol H20 per mol angiven produkt och följaktligen var utbytet 4%. Smält- punkt 235-236°C. Elementaranalys - beräknat: 63,65% C; 12,51% H; 3,90% N; funnet: 63,60% C; 11,84% H: 3,75% N. a Exemgel 3: Aktivitet in vivo gentemot EMC-virus för föreningen 1,2- di(n-hexacetyloxi)-3-(3-aminometylbensylamino)-propane- dihydrolklorid.
En emulsion framställdes genom smältning och sammanbland- 40 -13 463 456 ning av lika delar av nämnda förening, polysorbat 80 och glycerol, varpå blandningen dispergerades i hett vatten under kraftig omrörning. Preparatet injusterades därefter slutgiltigt på 0,14M natriumklorid, 0,01M natriumfosfat och pH 7. Ytterligare utspädningar framställdes med an- vändning av en buffertlösning pH 7 med 0,14M natriumklo- rid och 0,01M natriumfosfat.
Som försöksdjur användes vita honmöss med kroppsvikt '25 g. Tre grupper om vardera 10 försöksdjur användes.
Varje försöksdjur fick en intraperitoneal injektion om 0,5 ml. På varje försöksdjur injicierades i den första gruppen 1,5 mg, i den andra 5 mg och i den tredje 15 mg av nämnda förening/kg kroppsvikt. I en fjärde grupp gavs ingen sådan injektion och gruppen användes som kontroll- grupp. 18-24 timmar senare erhöll försöksdjuren i alla fyra grupperna subkutan injektion om 0,2 ml innehållande gånger LD50 (dosen som dödar 50 oskyddade möss på 10 dagar) av ensefalomyokarditis virus (EMC-virus). över- levande möss under de följande 10 dagarna antecknades och relativ överlevnad (Sr) beräknades: Dos av den angivna föreningen §r (genomsnitt från 7 försök) mg/kg 63 " 41 1,5 " 31 Aktivitet gentemot virus uttryckes som relativ överlev- nad (Sr) i försöksgrupperna i jämförelse med kontroll- gruppen på den tionde dagen efter infektionen. Sr defini- eras medelst formeln Sr = i=1 till 10 i=1 till 10 X 100 100 + 100 - E ei 1-- i=1 till 10 -- i vilken formel de allmänna symbolerna har följande bety- delser: Sr = relativ överlevnad 465 456 40 -14 SX = % överlevnad i försöksgruppen efter 10 dagar xi = antalet överlevande försöksdjur på den i-te da- gen i försöksgruppen och e = antalet överlevande försöksdjur på den i-te da- gen i kontrollgruppen.
Exempel 4: Minskning av virusutbytet på humana polypceller vid för- sök in vitro med 1,3-di(n-hexadecyloxi)-2-(3-aminopropyl- amino)propan-dihydroklorid.
Ett utväxtmedium bereddes genom komplettering av Eagle's minimum essential medium (100 ml) med 100 x koncentrerad antibiotisk-antimykotisk lösning (2 ml), 200 mM glutamin- lösning (1 ml), 100 x koncentrerad lösning av icke-essen- tiella aminosyror (1 ml), 100 mM lösning av natriumsalt av pyrodruvsyra (1 ml) och värmeinaktiverat, fetalt kalv- serum (10%). Varje fördjupning i mikrotiterplattor med vardera 96 fördjupningar ympades med ung. 50.000 humana nasalpolypceller suspenderade i 0,2 ml utväxt medium.
Plattorna inkuberades i 8-10 dagar vid 37°C i en 5% C02- atmosfär för upprättande av encellslager.
Vid slutet av nämnda 8-10 dagars celltillväxtperiod tvät- tades de sammanflytande encellslagren på plattorna fyra gånger med fosfatbuffrad saltlösning och omedelbart där- efter behandlades de med 0,2 ml per fördjupning av ett uppehållsmedium innehållande 10; 5,0; 1,0; 0,5; 0,1 res- pektive 0¿pg/ml av den angivna föreningen. Uppehållsme- diet var identiskt med det ovan beskrivna utväxtmedlet med undantag av att halten av nämnda fetala kalvserum var 2%. Plattorna inkuberades i ytterligare 18 timmar vid 37°C, varpå encellslagren tvättades fyra gånger med fosfatbuffrad saltlösning för avlägsnande av nämnda före- ning och infekterades med en blandning innehållande vesi- kulärt stomatitisvirus (VSV) i en mängd svarande mot ca 1.000 gånger TCID50, dvs. den dos som orsakar 50% infek- tion av oskyddade kulturer. Infekteringen genomfördes under en 2 timmar lång absorptionsperiod (37°C). Plat- torna tvättades därefter fyra gånger med fosfatbuffrad saltlösning för avlägsnande av oabsorberade viruspartik- IF 40 -15 463 456 lar och försattes på nytt med 0,2 ml per fördjupning av nämnda uppehâllsmedium. Plattorna inkuberades därefter 1 7 timmar vid 37°c och oaiingsvätskan från 5-8 replik- celler skördad från varje platta förvarades fryst i provrör och titrerades därefter med avseende på närvaran- de infektionsvirus i mikrotiterplattor med fibroblaster från möss L-929. Dessa mösskulturer bedömdes under mik- roskop och analyserades ca 3-4 dagar senare med följan- de minskning av virusutbytet i procent räknat på kontroll- provet och bestämt för fem koncentrationer av den angiv- na provade föreningen: ' (a) Procentuell minskning av virusutbytet Koncentration i pg/ml av den angivna föreningen 5,0 1,0 0,5 0,1 + - - EU EU (a) + = >68% minskning - = <68% minskning EU = ej utfört Exempel 5: Förmåga hos 1,2-di(n-hexadecy1oxi)-3-(3-aminomety1- bensylamino)propane-dihydroklorid att inducera cirkule- rande interferon.
En blandning av lika viktmängder av nämnda förening, poly- sorbat 80 och glycerol smältes och homogeniserades där- efter i en het 0,14M natriumkloridlösning innehållande 0,01M natriumfosfat, pH 7 (PBS). Den så erhållna olja-i- vattenemulsionen utspäddes lätt med PBS för administration.
På honmöss (Swiss) med kroppsvikten 20-25 g injicierades intraperitonealt per kilo kroppsvikt 0,5 ml av den ovan angivna utspädda emulsionen innehållande 25 mg av den an- givna föreningen. 8, 12, 16 och 20 timmar efter injektio- nen uttogs plasmaprover från fyra möss och proverna samman- fördes. Spädningsserier i L-15-medium (Leibovitz) inne- hållande 5% fetalt kalvserum inkuberades på mikrotiter- plattor hela natten vid 37°C på sammanflytande encells- 463 456 ' 40 -16 lager av L-929-musfibroblaster. Encellsskikten tvättades med proteinfritt medium, infekterades med vesíkülär stoma- titisvirus (VSV) i en mängd uppgående till 10 gånger TCIDSO, dvs. den dos som ger 50% infektion i oskyddade kulturer, under en absorptionstid av en timme (37°C), tvättades, behandlades på nytt med L-15-medium innehållan- de 5% fetalt kalvserum och inkuberades på nytt i 48 tim- mar vid 37°C. L-929-kulturerna räknades därefter under mikroskop med avseende på viruscytapatalogi och analyse- rades, varvid man bestämde plasmainterferonhalten, det reciproka värdet för den plasmautspädning, som ger 50% skydd åt L-929 encellsskikten.
Ett andra försök följde på ovanstående förfarande, men man injicierade 10 mg av nämnda förening per kg kroppsvikt på mössen och prover av peritoneal spolvätska togs från fyra möss och sammanfördes 6, 9, 12, 15 och 18 timmar efter injektionen. Proverna togs genom exponering av bukhinnan, injiciering av 1 ml av Hank's balancerade saltlösning in- nehållande 100 penicillinenheter/ml och 100 pg strepto- mycin/ml in i bukhålan, varpå buken kortvarigt baserades och spolvätskan uttogs.
Följande data erhölls vid dessa två försök: Interferonhalt, enheter/ml Tid, timmar efter injektionen Interferonens ursprung 6 8 9 12 15 16 18 20 Plasma - 38 - 33 - 45 - 35 Peritonealspolvätska <13 - 79 49 52 - 413 - Exempel 6: Av 1,2-di(n-hexadecyloxi)-3-(3-aminometyl-bensylamino)- propan-dihydroklorid orsakad ökning av genom polyinosin- syra;polycytidylsyra [poly (I:C)] inducerad cellresistans gentemot virusinfektion.
Utväxtmedium framställdes genom komplettering av Eagle's minimum essential medium (100 ml) med 100 x koncentrerad antibiotisk-antimykotisk lösning (2 ml), 200 mM glutamin- Il 40 -17 465 456 lösning (1 ml) och värmeinaktiverat fetalt kalvserum (5%). Fibroblaster från möss (L-929) suspenderades i ut- växtmediet och var och en av fördjupningarna i mikrotiter- plattor med 96 fördjupningar ympades med 0,2 ml av sus- pensionen, som innehöll 20.000-30.000 celler. Plattorna inkuberades i 2-4 dagar vid 37°C i en 5% C02-atmosfär för upprättandet av encellslager. Plattorna tvättades fy- ra gånger med fosfatbuffrad saltlösning omedelbart före behandlingen.
Poly (I:C) preparerades i koncentrationer om 5,0; 1,0; 0,2 och 0,04 pg/ml i ett medium av ovan angivet slag, som emellertid icke innehöll kalvserum. Av varje späd- ning anordnades 0,1 ml i ett schackbrädesmönster på L-929- encellslagren med 0,1 ml utspädningar innehållande 20,0; 4,0 och 0,8 pg av nämnda förening per ml av nämnda serum- fria medium. Kontrollfördjupningar exponerades för an- tingen poly (I:C) eller nämnda förening enbart. Plattor- na inkuberades i 6 timmar vid 37°C i en 5% C02-atmosfär, tvättades fyra gånger med fosfatbuffrad saltlösning och fylldes på nytt med 0,1 ml per fördjupning av utväxtmedi- et innehållande 2% fetalt kalvserum. Efter ytterligare 18 timmars inkubation bedömdes plattorna med avseende på toxicitet och infekterades därefter med 0,1 ml per för- djupning av en suspension av ett vesikulärt stomatitis- virus (VSV) innehållande 10-30 gånger TCID50 (den dos som orsakar 50% infektion av vävnadskultur). Plattorna inku- berades i ytterligare 3-4 dagar och bedömdes därefter un- der mikroskop med avseende på cytopatogen effekt (CPE).
Celler skyddade mot virusinfektion var fria från CPE.
Minsta skyddsdos (MPD) av poly (I:C) enbart antecknades och raden av ökad antivirusaktivitet orsakad av kombina- tionen med den angivna föreningen antecknades för varje spädning av nämnda förening. Ökning av genom poly (I:C) inducerad cellresistans mot virusinfektion.
Koncentration i_pg/ml av den angivna föreningen. ,0 4,0 Q¿§ _ >5x >5x *v5x 465 456 -18 Anmärkning: kombination av poly (I:C) och den nämnda fö- reningen ger samma effekt som den angivna multiplikatio- nen av poly (I:C) koncentrationen.
'Iz

Claims (8)

lq 463 456 PATENTKRAV
1. Amínderivat av en di-0-(n-högre alkyl- eller alkenyl-)- glycerol med antíviral aktivitet, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att de har den allmänna formeln R -0-CH 1 2 èfi-NH-Z~NHR3 I R2-0-CH2 eller çflz-NH-Z-NHR3 111 -o-cn II ' och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 12-20 kol- atomer eller normal alkenyl, som icke innehåller någon dubbelbindníng i 1-ställningen, med 12-20 kolatomer, Z är alkylen med 2-4 kolatomer, varvid de två valenserna sitter på olika kolatomer; orto-, meta- eller para-fenylendimetylen; (CH2)q-, vari q är ett helt tal 1-3 och gruppen -(CH2)q är bunden till -NHR3; -CH2 38 QR H-CH2-, vari gruppen -CH-CH2 är bun- den till -NHR3 och R3 är väte, alkyl med 2-4 kolatomer ellercJ-hydroxi- (normal alkyl) med 2-4 kolatomer. 463 456 20
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att var och en R1 och R2 är normal alkyl med 14- -18 kolatomer och Z och R3 har i kravet 1 angivna betydel- ser.
3. Föreningar enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R1 och R2 är n-hexadecyl.
4. Föreningar enligt något av kraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att R3 är väte.
5. Förening med formeln II enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att var och en av R1 och R2 är n- -hexadecyl, Z är metylbensyl och R3 är väte.
6. Förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d' därav, att var och en av R1 och R2 är n-hexadecyl, Z är n-propylen och R3 är väte.
7. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv beståndsdel i blandning med en farmaceutiskt godtagbar bärare innefattar en antiviralt effektiv mängd av ett aminderivat med den allmänna formeln R1-O4CH2 H-NH-Z-NHR R2-0-CH2 3 I eller cfiz-nu-z-NHR3 R1-o-cn II. 1 az-o-caz eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, i vilka formler var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 12-20 kolatomer eller normal alkenyl, som icke innehåller någon dubbelbindning i 1-ställningen, med 12-20 i' 465' 456 kolatomer, Z är alkylen med 2-4 kolatomer, varvid de två valenserna sitter på olika kolatomer; orto-, meta- eller para-fenylendimetylen; (CH2)q-, vari q är ett helt tal 1-3 Och gruppen -tCflzlq är bunden till 4411123; -CH2 QR QH CH-CH2-, vari gruppen -CH-CH2 är bun- den till -NHR3 och R3 är väte, alkyl med 2-4 kolatomer eller.4-hydroxi- (normal alkyl) med 2-4 kolatomer.
8. Aminderivat med den allmänna formeln èfi-NH-Z-NHR3 I R2-O-CH2 eller çflz-NH-Z-NHR3 rR1-O-CH 11 I R2-O-CH2 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilka formler var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 12-20 kolatomer eller normal alkenyl, som icke innehåller någon dubbelbindning i 1-ställningen, med 12-20 kolatomer, Z är alkylen med 2-4 kolatomer, varvid de två valenserna sitter pà olika kolatomer; orto-, meta- eller para-fenylendimetylen; 465 456 m. (CH2)q-, vari q är ett helt tal 1-3 och gruppen -(CH2)q är bunden till -NHR3; -caz ça on CH-CH2-, vari gruppen -CH-CH2 är bun- den till -NHR3 och R3 är väte, alkyl med 2-4 kolatomer eller¿/-hydroxi- (normal alkyl) med 2-4 kolatomer, för användning att profylaktiskt kontrollera en virus- infektion hos ett däggdjur eller índucera produktionen av ínterferon hos ett däggdjur.
SE8401849A 1977-08-18 1984-04-03 Aminderivat av glycerol med antiviral verkan SE463456B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,535 US4166132A (en) 1977-08-18 1977-08-18 Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8401849D0 SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
SE8401849L SE8401849L (sv) 1984-04-03
SE463456B true SE463456B (sv) 1990-11-26

Family

ID=25244254

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7808701A SE447823B (sv) 1977-08-18 1978-08-16 Aminderivat av di-o-(hogre n-alkyl- och n-alkenyl-)glyceroler med antiviral aktivitet samt farmaceutisk komposition innehallande sadana derivat
SE8401850A SE8401850L (sv) 1977-08-18 1984-04-03 Aminderivat av glycerol med antiviral verkan
SE8401849A SE463456B (sv) 1977-08-18 1984-04-03 Aminderivat av glycerol med antiviral verkan

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7808701A SE447823B (sv) 1977-08-18 1978-08-16 Aminderivat av di-o-(hogre n-alkyl- och n-alkenyl-)glyceroler med antiviral aktivitet samt farmaceutisk komposition innehallande sadana derivat
SE8401850A SE8401850L (sv) 1977-08-18 1984-04-03 Aminderivat av glycerol med antiviral verkan

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4166132A (sv)
JP (3) JPS5829939B2 (sv)
AR (2) AR219543A1 (sv)
AT (1) AT363922B (sv)
AU (1) AU503079B1 (sv)
BE (1) BE869793A (sv)
CA (1) CA1102354A (sv)
CH (1) CH634544A5 (sv)
CS (1) CS208155B2 (sv)
DD (2) DD148951A5 (sv)
DE (3) DE2835369C2 (sv)
DK (1) DK149022C (sv)
EG (1) EG13438A (sv)
ES (3) ES472659A1 (sv)
FI (1) FI67687C (sv)
FR (2) FR2421871A1 (sv)
GB (1) GB2005248B (sv)
GR (1) GR73154B (sv)
HU (2) HU177884B (sv)
IE (1) IE47151B1 (sv)
IL (1) IL55370A (sv)
IN (1) IN148386B (sv)
IT (1) IT1098280B (sv)
LU (1) LU80114A1 (sv)
MX (1) MX6091E (sv)
NL (1) NL176670C (sv)
NO (3) NO147300C (sv)
NZ (1) NZ188174A (sv)
PH (4) PH16469A (sv)
PL (3) PL116434B1 (sv)
PT (1) PT68426A (sv)
SE (3) SE447823B (sv)
SU (3) SU893128A3 (sv)
YU (3) YU41115B (sv)
ZA (1) ZA783855B (sv)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173641A (en) * 1978-05-15 1979-11-06 Pfizer Inc. Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
YU41932B (en) * 1979-07-09 1988-02-29 Pfizer Process for obtaining substituted piperazines and piperidi
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
EP0094586A3 (en) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JPS5988447A (ja) * 1982-11-11 1984-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60100544A (ja) * 1983-11-08 1985-06-04 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS60105650A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS6164353A (ja) * 1984-09-04 1986-04-02 川崎重工業株式会社 湿式ミルの運転方法
JPS6194657A (ja) * 1984-10-16 1986-05-13 武田薬品工業株式会社 バイアル用ゴム栓
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5545412A (en) * 1985-01-07 1996-08-13 Syntex (U.S.A.) Inc. N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JPS63166237U (sv) * 1987-04-16 1988-10-28
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
JPH0244750Y2 (sv) * 1988-03-18 1990-11-28
AU614636B2 (en) * 1988-07-21 1991-09-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Corrosion inhibition
US5176850A (en) * 1988-07-21 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted glycerol compounds
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH0439597A (ja) * 1990-06-01 1992-02-10 Corona:Kk 給湯装置の熱交換器
DE19521412A1 (de) * 1995-06-14 1996-12-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische Amphiphile, diese enthaltende Reagenzien und deren Verwendung
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
US7615604B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Diols formed by ring-opening of epoxies
US7622541B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Polyurethane coating
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2010041242A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof
JP5752599B2 (ja) * 2008-11-06 2015-07-22 ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド 酸化脂質化合物およびその使用
EP3721943A1 (en) 2009-12-23 2020-10-14 Novartis AG Lipids, lipid compositions and methods of using them
WO2016010840A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Novartis Ag Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
US9771385B2 (en) 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids
EP3223824B1 (en) 2014-11-26 2021-01-06 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
GB1013603A (en) * 1961-06-08 1965-12-15 Sandoz Ltd Level-dyeing process
GB1369248A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amides the preparation thereof and their use in pharmacjeutical compositions
US3960958A (en) * 1974-08-26 1976-06-01 Pfizer Inc. 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Also Published As

Publication number Publication date
PL116119B1 (en) 1981-05-30
DE2835369C2 (de) 1982-12-02
ES479615A1 (es) 1979-08-01
IN148386B (sv) 1981-02-07
AR218733A1 (es) 1980-06-30
SE7808701L (sv) 1979-02-19
GB2005248B (en) 1982-03-24
YU262982A (en) 1983-04-30
DD143902A5 (de) 1980-09-17
PL116434B1 (en) 1981-06-30
JPS5441807A (en) 1979-04-03
PL115777B1 (en) 1981-04-30
ES479616A1 (es) 1979-08-01
NO813325L (no) 1979-02-20
FR2414038A1 (fr) 1979-08-03
PH17789A (en) 1984-12-13
FR2421871B1 (sv) 1982-07-02
AU503079B1 (en) 1979-08-23
BE869793A (fr) 1979-02-19
IT7826813A0 (it) 1978-08-17
JPS5829939B2 (ja) 1983-06-25
PH16469A (en) 1983-10-21
NO154344C (no) 1986-09-03
NL176670C (nl) 1985-05-17
SE8401850D0 (sv) 1984-04-03
NO154344B (no) 1986-05-26
SU893128A3 (ru) 1981-12-23
DK149022B (da) 1985-12-23
NL7808565A (nl) 1979-02-20
IL55370A0 (en) 1978-10-31
CH634544A5 (fr) 1983-02-15
MX6091E (es) 1984-11-12
YU41115B (en) 1986-12-31
AR219543A1 (es) 1980-08-29
NZ188174A (en) 1984-07-31
IE781658L (en) 1979-02-18
SE8401850L (sv) 1984-04-03
FI67687B (fi) 1985-01-31
IE47151B1 (en) 1983-12-28
IT1098280B (it) 1985-09-07
PT68426A (en) 1978-09-01
SE447823B (sv) 1986-12-15
YU41276B (en) 1986-12-31
LU80114A1 (fr) 1980-04-21
HU177884B (en) 1982-01-28
ATA600278A (de) 1981-02-15
ES472659A1 (es) 1979-10-16
FI782518A (fi) 1979-02-19
IL55370A (en) 1981-11-30
JPS5929582B2 (ja) 1984-07-21
FR2421871A1 (fr) 1979-11-02
JPS57167966A (en) 1982-10-16
PH18067A (en) 1985-03-18
NO813324L (no) 1979-02-20
DK321478A (da) 1979-02-19
DK149022C (da) 1986-10-13
US4166132A (en) 1979-08-28
YU41277B (en) 1986-12-31
ZA783855B (en) 1979-07-25
NO782791L (no) 1979-02-20
HU181238B (en) 1983-06-28
GR73154B (sv) 1984-02-13
FR2414038B1 (sv) 1982-07-02
DE2835369A1 (de) 1979-02-22
SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
PH18111A (en) 1985-03-22
CA1102354A (en) 1981-06-02
JPS57167913A (en) 1982-10-16
JPS5924144B2 (ja) 1984-06-07
DD148951A5 (de) 1981-06-17
NL176670B (nl) 1984-12-17
DE2857416C2 (de) 1984-05-24
AT363922B (de) 1981-09-10
NO147670B (no) 1983-02-14
SE8401849L (sv) 1984-04-03
NO147670C (no) 1983-05-25
CS208155B2 (en) 1981-08-31
PL209092A1 (pl) 1979-06-04
YU263082A (en) 1983-04-30
SU850005A3 (ru) 1981-07-23
SU906363A3 (ru) 1982-02-15
FI67687C (fi) 1985-05-10
EG13438A (en) 1981-12-31
DE2857415C2 (de) 1985-02-07
NO147300B (no) 1982-12-06
YU197478A (en) 1983-02-28
NO147300C (no) 1983-03-16
GB2005248A (en) 1979-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE463456B (sv) Aminderivat av glycerol med antiviral verkan
EP0038541B1 (en) Novel prodrugs of biologically active agents containing mercapto groups, process for preparing and therapeutically effective composition containing the same
NO884625L (no) N-substituerte derivater av 1-desoksynojirimycin og 1-desoksymannojirimycin, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse i legemiddel.
SI9620042A (sl) Novi selektivni inhibitorji virusnih ali bakterijskih neuraminidaz
US5356880A (en) Glycyrrhetinic acid derivatives
US3678063A (en) 3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl) pyrazole derivatives
US9828333B2 (en) Compounds for the treatment of influenza
CN111320650B (zh) Remdesivir的衍生物及其药物用途
FI67556C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat
US4340603A (en) Novel inotropic prodrugs
CA1071203A (en) Aromatic amidines as antiviral agents in animals
CA1307222C (en) Thiadiazole antiviral agents
US4215146A (en) Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols
US4318925A (en) 4-Homoisotwistane derivatives
US4193999A (en) Antiviral amine derivatives of propanediols
US3836645A (en) Anti-viral compositions containing 3-deaza nucleosides
CA1121358A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
RU2255086C1 (ru) 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием
SE434835B (sv) N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoyl-bensamid, dess framstellning och farmakologisk komposition innehallande denna nya bensamid
KR830000465B1 (ko) 항바이러스제인 글리세롤 및 프로판디올의 아민 및 아미딘유도체의 제조방법
FI78302B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya pyranoderivat.
US4501744A (en) Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof
SE451842B (sv) Vattenlosliga 3-formylrifamycin-sv-hydrazoner samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa substanser
DK149331B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperidinderivater afdi-0-(n-alkyl- eller n-alkenyl)-propandiol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
KR100604435B1 (ko) 조직 투과를 향상시키기 위한 약물

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8401849-8

Effective date: 19911009

Format of ref document f/p: F