FI78302B - Foerfarande foer framstaellning av nya pyranoderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya pyranoderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78302B FI78302B FI851577A FI851577A FI78302B FI 78302 B FI78302 B FI 78302B FI 851577 A FI851577 A FI 851577A FI 851577 A FI851577 A FI 851577A FI 78302 B FI78302 B FI 78302B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- soluble
- tottoli
- water
- insoluble
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims abstract description 10
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 claims description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003290 ribose derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 74
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 40
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 39
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 5
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 4
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-ZRMNMSDTSA-N D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-ZRMNMSDTSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N beta-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-MBMOQRBOSA-N alpha-D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000313 electron-beam-induced deposition Methods 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FEOOHOXQNOVDKV-RKEPMNIXSA-N 1-[(3R,4S,5R)-2,3,4-trihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOOHOXQNOVDKV-RKEPMNIXSA-N 0.000 description 1
- -1 2,3,4-tri-O-acetylxylopyranosyl Chemical group 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJXYIUAMJAURQ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfinylpropane Chemical compound CC(C)S(=O)C(C)C WFJXYIUAMJAURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUGFLAHJMHZFV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound OC1=CC(=O)NN1C1=CC=CC=C1 TUUGFLAHJMHZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEXWHARPPMMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-phenyl-1h-pyrano[2,3-c]pyrazole-3,6-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(=O)OC=2NN1C1=CC=CC=C1 NZEXWHARPPMMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPLJSZIXJDUPP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methylpyrano[2,3-c]pyrazole-3,6-dione Chemical compound CC1=C(C(OC=2N=NC(C=21)=O)=O)Cl BSPLJSZIXJDUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Chemical group OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H1/00—Buildings or groups of buildings for dwelling or office purposes; General layout, e.g. modular co-ordination or staggered storeys
- E04H1/12—Small buildings or other erections for limited occupation, erected in the open air or arranged in buildings, e.g. kiosks, waiting shelters for bus stops or for filling stations, roofs for railway platforms, watchmen's huts or dressing cubicles
- E04H1/1272—Exhibition stands
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B2/00—Friction-grip releasable fastenings
- F16B2/20—Clips, i.e. with gripping action effected solely by the inherent resistance to deformation of the material of the fastening
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Architecture (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
1 78302
Uusien pyranojohdosten valmistusmenetelmä. - Förfarande för framstä1lniny av nyu pyranoderivat.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia pyranojohdoksia, joiden kaava on 0
Y
jossa on H, Cl tai Ur ja Z on
I II
V. ^.*2 \ tai
X
T
jossa X2 on H, Cl tai Br, T on 0 tai S ja Y on arabinoosi, ksyloosi tai riboosirylimä, näiden asetyloitu muoto, joko pyraani- tai furaani-konfiguraationa, jolloin saadaan joko tai (3-anomeeri.
Nämä yhdisteet ovat erityisen mielenkiintoisia, koska niillä on terapeuttinen vaikutus virusten ja bakteereiden aiheuttamissa taudeissa ja koska eräät niistä ovat aktiivisia 2 78302 kardio-vaskulaaritautien alalla.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että asetonitriilissä huoneen lämpötilassa ja typpikierron alla saatetaan reagoimaan stökiömetriset määrät yhdistettä, jonka kaava on
Cii, O
| 3 ||
Xl Yy c Λ > o A. j \
H
jossa Χχ ja Z on edellä määritelty, ja arabinoosi-, ksyloosi tai riboosijohdannainen asetyloidussa muodossaan, kun mukana on 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaania, trimetyylikloori-silaania ja tinatetrakloridia, jolloin reaktio suoritetaan sekoittaen 12 - 24 tuntia.
Tämä johtaa keksinnön mukaisten yhdisteiden asyloituun muotoon; vastaavia ei-asetyloituja yhdisteitä saadaan tavanomaisilla desasetylointitekniikoi11a.
Lähtöaine: A - Asetyloituja ooseja saadaan vastaavista ooseista asetyloi-malla tavalliseen tapaan etikkahappoanhydridin ylimäärällä perkloorihapon läsnäollessa sekoittamalla huoneen lämpötilassa (0,5-1 tunti). Reaktioseos kaadetaan jääveteen, jolloin saadaan öljymäistä tuotetta, joka uutetaan kloroformilla ja kuivataan. Kun kloroformi haihdutetaan alipaineessa, saadaan öljyä noin 55 - 85 * saannolla tuotteesta riippuen. Koska nämä oosit ovat pyranoosi- ja furanoosimuodossa, voidaan käyttää kumpaakin näistä muodoista tai niiden seoksia eri suhteissa.
B - Erilaiset kondensiorenkaat RH saadaan seuraavasti:
II
3 78302 a) Z on I : lähtöaine = c CH^
I OH
'X'" 'X/0"'-*
<r ^ r>r* U HU
0 OL2 5 ch3 0 •-.Oh
Yhdistettä varten, jossa kummatkin ryhmät X tarkoittavat vetyä, käsitellään 123 g l-fenyyli-3,5-dihydroksipyratsolia (0,7 moolia) 0,27 litralla etyyliasetyyliasetaattia (2,1 moolia) 130°C:ssa. Reaktiossa muodostuneen veden ja etanolin tislaamisen jälkeen lämpötila nousee 18Q°C:een. Seos jäähdytetään 3 tunnin kuluttua, kaadetaan veden ja etanolin (50/30) kiehuvaan seokseen, jolloin saadaan suspensio. Suspensiota sekoitetaan, suodatetaan, pestään 0,1 litralla veden ja metanoln 50/50-seosta, kuivataan alipaineessa ..." ja kiteytetään uudelleen etyleeniglykolimonometyylieetteristä; saanto 105 g (73 %).
Menetelmä on sama, kun toinen ryhmistä X (tai molemmat) tarkoittaa halogeeniatotnia.
* 78302 b) Z on II : lähtöaine = d · A - '£&, ^OC2H5 HO N SH o h
Menetelmä on sama kuin kohdassa a) paitsi, että lähtöaineena käytetään 100 g (0,7 moolia) tiobarbituurihappoa. Saanto 101 g (68 %). Barbituurihappoa käytetään, kun T = 0.
Lähtöaine on siten
CH3 O OH, O
0 X JL /1tai I X Id
H U H
kun X^ ja X^ = H,Cl tai Br, T = S tai 0.
Keksintö käy paremmin ilmi seuraavista esimerkeistä. Koska .* menetelmä on täysin sama kaikille yhdisteille, yksityis kohtaisesti on kuvattu vain ensimmäinen esimerkki; muissa esimerkeissä on annettu ainoastaan lähtöaineet ja ominaisuudet.
5 78302
Esimerkki C ·· lähtöaine = c 1) N-l-(s-Dr2.3,5-tri-0-asetyyliriboruanosyyli)-2-fenyyli- 4-metyylipyrano-(2.3-c)-pyratsoli-3.6-dioni Χχ r X2 = H 3-D-ribofuranoosi
Yhden litran reaktoriin, joka on varustettu sekoituslaitteel-la, kaadetaan typpikierron alla 19,4 g (0,08 moolia) 2-fenyyli- 4-inetyyli-pyrano-(2,3-c )-pyratsoli-3,6-dionia , 12,3 ml (0,0585 moolia) heksametyylidisilatsaania, 27,3 ml (0,0215 moolia) tetrametyylikloorisilaania, 18,7 ml (0,16 moolia) tinakloridia ja 250 ml asetonitriiliä. Sekoittamisen jälkeen saadaan liuos, johon lisätään 25,5 g (0,08 moolia) β-D-tetra- , asetyyli-ribofuranoosia. Sekoittamista jatketaan 19 tuntia typpikierron alla. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan kylmään 10-prosenttiseen NaHCO^-liuokseen ja pH säädetään arvoon 6,7. Lisätään sekoittaen 320 ml kloroformia ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaati11a ja haihdutetaan kuiviin. Kuiva tuote hierretään sen jälkeen dietyylieetterin kanssa ja kiteytetään uudelleen kuumalla ·* j etanolilla. Erottamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen saadaan 12,4 g (saanto 31 %) valkoista kiteistä ainetta, : jonka analyysi vataa hyvin kaavaa C24H25N2°10* SularnisPiste 157°C (Tottoli). Tämä yhdiste ei liukene veteen mutta' liukenee dimetyylisulfoksidiin.
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H w 0 ) on valkoinen 18 I? 2 1 jauhe, sulamispiste 173-175°C (Tottoli). Tuote ei liukene veteen mutta liukenee dimetyylisulfoksidiin.
2) N-l-(ft-D-2,3t5-tri-0-asetyyliribofuranosyyli)-2~fenyyli- : 4-metyyli-5-kloori-pyrano-(2,3-c)-pyratsoli-3.6-dioni = H = Cl β-D-ribofuranoosi
Reaktioaika 15 tuntia - saanto 36,5 % valkoista kiteistä 6 78302 tuotetta, sp. 168 C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C24H24N2°10C1·
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H1QN n Cl) on beigen 181827 värinen jauhe, sp . 189°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
3) Ν-1-(β-D>2<3,5-tri-Q-asetyyliribofuranosyyli)-2-p-kloorifenyyli-4-metyyli-5-kloori-pyrano-(2,3-c) -pyja tsoli- 3,6-d ^ oni X1 = ^2 = β-D-ribofuranoosi
Reaktioaika 12 tuntia - saanto 38 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 193°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyy1ifu1sokdisiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa ^24^23^2^10^2 '
Vastaava desasety loi tu tuote (kaava C H. J.O^CL) on 18 17 Z 7 2 biegen värinen jauhe, sp. 233°C (Tottoli), ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
‘ 4) N-1-(r-D-2,3,4-tri-O-asetyyliksylopyranosyyli)-2-fenyyli- 4-metyylipyrano~(2,3-c)-pyratsoli-3,6-dioni *1 = *2 = ^ 0-D-k sy lopy r anoos i
Reaktioaika 17 tuntia - saanto 39 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 201°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa V C24H25N2°10· 1 Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N„0_) on beigen **: lo 19 Z 7 värinen jauhe, sp. 246°C (Tottoli), ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
7 78302 5) N-l-(3-D-2.3.5-tri-0-asetyyliksylofuranosyyli)-2-fenyyli- 4-metyylipyrano~(2,3-c)-pyratsoli-3.6-dioni X1 = X 2 = H β-D-ksylofuranoosi
Reaktioaika 22 tuntia - saanto 29,5 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 168°C (Tottoli). Fi liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C24H25N2°10*
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N 0 ) on beigen 18 19 2 7 värinen jauhe, sp. 218 C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
6) N-l-(B-D-2,3t5-tri-0-asetyyliksylofuranosyyli)-2-p-bromi-fenyyli-4-metyyli-yrano-(2.3-c)-pyratsoli-3.6-dioni = H X2 = Br β-D-ksylofuranoosi
Reaktioaika 16 tuntia - saanto 27 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 159°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa '·;· ε2ΛΛ°10ΒΓ·
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N O Br) on beigen n 18 18 2 7 värinen jauhe, sp. 241 C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
7) N-l-(B-D-2,3,4-tri-Q-asetyyliksylopyranosyyli)-2-fenyyli- 4-m~tyyli-5-kloori-pyrano-(2.3-c)-pyratsoli-3,6-dioni : : = Cl X2 = H 3-D-ksylopyranoosi ‘ Reaktioaika 23 tuntia - saanto 42 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 188°C (Tottoli). Liukenee niukasti veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti e 78302 kaavaa C^H^N^^Cl.
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava CHNOCI) on beigen 18 18 2 7 värinen jauhe, sp. 262 C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
8) N-l-(D-2,3t3-tri-Q-asetyyliarabinofuranosyyli)-2-fenyyli- 4-metyyli-pyrano-(2,3-c)-pyratsoli-3,6-dioni = H D-arabinofuranoosi
Reaktioaika 17 tuntia - saanto 28 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 144°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C24H25N2°10*
Vastaava desasyloitu tuote (kaava on beigen värinen jauhe, sp. 244°C (Tottoli). Fi liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
9) N-l-(D-2.3,5-tri-D-asetyyliarabinofuranosyyli)-2-p- '· kloori feny y li-4-met yyli-py rano - (2,3-c)-pyratsoli-3.6-dioni X^ = H X^ = Cl D-arabinofuranoosi
Reaktioaika 17 tuntia - saanto 39 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 177°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C24H24N2°10C1-
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H.„N O^Cl) on beigen 18 18 2 / :: värinen jauhe, sp. 201°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
5 78302 10) N-l-(8-D-2.3.5-tri-0-asetyyliarabinofuranosyyli)-2-p-kloorifenyyli-4-metyyli-pyrano-(2.3-c)-pyratsoli-3.6-dioni X^ = H X2 = Cl β-O-arabinofuranoosi
Reaktioaika 18 tuntia - saanto 32,5 % valkoisenharmaata kiteistä jauhetta, sp. 189°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C^H^NjO^Cl.
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N 0_C1) on beigen 1 o 1 o 2 7 värinen jauhe, sp. 249°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
Esimerkki D ; lähtöaine = d 1) N-l-(g-D-2.3.5-tri-0-asetyyliarabinofuranosyyli)-5-metyyli-1.2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidiini- 2.4.7-trioni = H T = 0 β-D-arabinofuranoosi • 0 . » •» ·
Reaktioaika 22 tuntia - saanto 33 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 190°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee V* dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C19H20N2°11*
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H No0_) on beigen 1s 14 Z o .. värinen jauhe, sp. 210-212°C (Tottoli). Ei liukene veteen, 1* liukenee dimetyylisulfoksidiin.
2) N-l-(B-D-2.3.5-tri-0-asetyyliarabinofuranosyyli)-5-metyyli-6-kloori-l,2.3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)- .V pyrifnidiini-2.4,7-trioni ·-·>' X^ = Cl T = 0 β-D-arabinof uranoosi iu 78302
Reaktioaika 13 tuntia - saanto 29,5 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 203°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa c19hi9n2ouci.
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N„0QC1) on beigen 13 13 Z o värinen jauhe, sp. 255°C (Tottoli). Ei liukene veteen eikä dimetyylisulfoksidiin.
3) N-l-(B-D-2,315-tri-0-asetyyliarabinofuranosyyli)-5- metyyli-6-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)- pyrimidiini-2.4,7-trioni = Br T = 0 β -D-arabinofuranoosi
Reaktioaika 17 tuntia - saanto 26 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 180°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyy1isulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa C19H19N20llBr*
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava ^3^3^2^861,) on beigen ·* värinen jauhe, sp . 222°C (Tottoli). Ei liukene veteen eikä dimetyylisulfoksidiin.
•f 4) N-l-(B-D-2t314-tri-0-asetyyliarabinopyranosyyli)-5- metyyli-1.2.3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidiini- 2.4,7-trioni X^ = H T = 0 β-D-arabinopyranoosi
Reaktioaika IB tuntia - saanto 41 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 17 5 0 C (Tottoli). Liukenematon veteen, liukenee : dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa *: C19H20N2°11*
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava on beigen värinen jauhe, sp. 218°C (Tottoli). Fi liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
“ 78302 5) N-l-(D-2,3,5-tri-0-asetyyliarabinofuranosyyli)-5-metyyli- l>2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini-4.7- dioni-2-tiokso X^ = H T = S D-arabinofuranoosi
Reaktioaika 20 tuntia - saanto 36 % jauhetta, sp. 202°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa ^i9H20N2^10S*
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava i'23H14N2075^ on bei9en värinen jauhe, sp. 184°C (Tottoli). Fi liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
6) N-l-(ot-D-2.3.5-tri-Q-asetyyliarabinofuranosyyli)-5-metyyli-1.2 .3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d )-pyrimidiini-4.7-dioni-2-tiokso “ = H T = S α-D-arabinofuranoosi
Reaktioaika 20 tuntia - saanto 24,5 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 165°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa C19H20N2°10S'
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava Cjl3H1^N2°7S'1 on bei9en värinen jauhe, sp. 242°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
7) N-l-(g-P-2t3,5-tri-0-asetyyliarabinofuranosyyli)-5-metyyli-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidiini-4,7-dioni-2-tiokso
Xj = Cl T = S α-D-arabinofuranoosi i2 78302
Reaktioaika 15 tuntia - saanto 36,5 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 194°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C19H19N2010SU·
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C^^H^^N^OySCl) on beigen värinen jauhe, sp. 229°C (Tottoli). Fi liukene veteen, liukenee dimetyylisulFoksidiin.
8) N-l-(g-D-2,3.4-tri-0-asetyyliarabinopyranosyyli)-5-metyyli-l,2.3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini-4.7-dioni-2-tiokso = H T = S c* -D-arabinopyranoosi
Reaktioaika 19 tuntia - saanto 36 % valkoisenharmaata kiteistä jauhetta, sp. 230°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa C^H^N^qS.
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava Ci3H14N2°7S^ on beigen värinen jauhe, sp. 207-209°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
9) N-l-(8-D-2,3.4-tri-D-asetyyliarabinopyranosyyli)-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidiini- 4.7-dioni-2-tiokso
Xj = H T = S 8 -D-arabinopyranoosi
Reaktioaika 21 tuntia - saanto 34 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 226° (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa c19H2oN2°10S*
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C13H14N2°7S^ on bei9en värinen jauhe, sp. 248°c (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
13 78302 10) N-l-(D-2,3.4-tri-Q-asetyyliarabinopyranosyyli)-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini- 4.7- dioni-2-tiokso X^ = H T = S D-arabinopyranoosi
Reaktioaika 23 tuntia - saanto 44 % kiteistä jauhetta, sp. 163°C (Tottoli). Liukenematon veteen, liukenee dime-tyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C19H20N2°10S·
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava ^3^14^2^7^ on beigen värinen jauhe, sp. 239°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
11) N-l-(D-2.3,4-tri-0-asetyyliarabinopyranosyyli)-5-metyyli-6-kloori-lt2,3t4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini-4.7-dioni-2-tiokso Χχ = Cl T = S D-arabinopyranoosi
Reaktioaika 22 tuntia - saanto 30,3 % vaaleankeltaista kiteistä jauhetta, sp. 193°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa c 19H19N2°10SC1 ·
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C^^H^^N^O^SCl) on beigen värinen jauhe, sp. 235°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
12) N-l-(rt+ft-D-2.3,4-tri-0-asetyyliarabinopyranosyyli)-3-metyyli-1.2,3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini- 4.7- dioni-2-tiokso X^ = H T = S a+f$-D-arabinopyranoosi (kaupallinen tuote) 14 78302
Reaktioaika 20 tuntia - saanto 39,5 % vaaleankeltaista kiteistä jauhetta, sp. 214°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa C^H^N^S.
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C^H^^O^S) on beigen värinen jauhe, sp. 241°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
13) Ν-1-()β-D-2,3.5-tri-0-asetyyliribofuranosyyli)-5-metyyli- 1.2.3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2«3-d)pyrimidiini-24.7-trioni X ^ = H T = 0 3-D-ribofuranoosi
Reaktioaika 18 tuntia - saanto 26 S valkoista kiteistä jauhetta, sp. 165°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N_0 ) on beigen
n 13 1H Z O
värinen jauhe, sp. 249°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
14 ) N-l- (p -D-2.3,5-tri-0-asetyyliribofuranosyyli)-.5-metyyli-6-kloori-1.2.3,4-tetrahydro~7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimi- diini-2,4,7-trioni X ^ = Cl T = 0 β-D-ribofuranoosi
Reaktioaika 15 tuntia - saanto 32 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 208°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa ^9^9^0.^1.
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N 0QC1) on x 3 13 2 8 beigen värinen jauhe, sp. 199°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
15 78302 15) N-l-.(3-D-2,3,5-l:rj.-0-asetyyl-i-r:H->Qfuranusyyl.i.)-5-me(;yyl.i.- 6-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidiini- 2,4,7-trionl X^ - Br T = 0 3-D-ribofuranoosi
Reaktioaika 16 tuntia - saanto 31 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 271°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa C19H19N2°UBr'
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H ,No0oBr) on 1j 1j l o beigen värinen jauhe, sp. 260°C (Tottoli). Liukenematon veteen, liukenee dimetyy1isulfoksidiin.
16) N-l-(B-D-2,3,4-tri-0-asetyyliribopyranosyyli)-5-metyyli- 1.2,3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini-2.4.7- tr ion i = H T = 0 β-D-ribopyranoosi
Reaktioaika 14 tuntia - saanto 38 % valkoista jauhetta, sp. 123°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyyli-sulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C19 H 20N2°11'
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N 0 \ on beigen 1 j 14· 2 8 värinen jauhe, sp. 190°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
17) N-l~(p-D-2,3,4-tri-0-asetyyliribopyranosyyli)-5-metyyli- 6-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-7H~pyrano - (2,3-d)-pyrimidiini- 2,4,7-trioni X ^ = Br Γ = 0 β-D-ribopyranoosi ..: Reaktioaika 21 tuntia - saanto 24 % valkoista kiteistä 16 78302 jauhetta, sp. yli 300°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa c1gHigN2011Br·
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N O.Br) on 13 13 2 8 beigen värinen jauhe, sp. 255°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylimetyylisulfoksidiin.
18) N-l-(ft-D-2,3,4-tri-0-asetyyribopyranosyyli)-5-fnetyyli-l,2,3t4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyritnidiini-2,47-trioni X ^ = H 1=0 8-D-ribopyranoosi
Reaktioaika 22 tuntia - saanto 33 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 172°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa C19H20N2°11·
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N 0_) on beigen 131428 värinen jauhe, sp. 233°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
19) N-l-(P-2,3,5-tri-0 -asetyyli ribcpuranosyyli) - 5-metyyli-l,2t3<4)-tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidiini-4.7-dioni-2-tiokso X^ = B T = S 8-D-ribofuranoosi
Reaktioaika 20 tuntia - saanto 43 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 188°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C 1ξ,Η2QN.,01QS .
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava °Π be*9en värinen jauhe, sp. 212°C (Tottoli). Ei liukene veteen, i7 78302 liukenee dimetyylisulfoksidiin.
20) N-l-(ft-D-2,3,5-tri-0-asetyyliribufuranosyyli)-5-metyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3d)-p yrimidi i ni-4,7-dioni-2-tiokso = H T = S β-D-ribofuranoosi
Reaktioaika 15 tuntia - saanto 40 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 295°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C1?H20N2010S.
Vastaava desasety1 oitu tuote (kaava C23H14N2^7^ on beigen värinen jauhe, sp. 260°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
21) N-l-(B-D-2,3,5-tri-Q-asetyyliribufuranosyyli)-5-metyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiinJ.i-4.7-dioni-2-tiokso X ^ = H T = S β-D-ribofuranoosi
Reaktioaika 19 tuntia - saanto 37 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 276°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa C19H20N2°10S·
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava ·* on beigen värinen jauhe, sp. 236°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
22) N-l-(D-2,3,4-tri-0-asetyyliribopyranosyyli)-5-metyyli-1.2.3t4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini~4.7-dioni-2-tiokso X ^ = H T = S D-ribopyranoosi ib 78302
Reaktioaika 17 tuntia - saanto 27 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 215°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C^H^O^S.
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava on valkoinen jauhe, sp. 260°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee natriumvetykarbonaatti in.
23) N-l-(B-D-2.3.4-tri-0-asetyyliribopyranosyyli)-5-metyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidiini-4,7-dioni-2-tiokso X^ = H T = S β -D-ribopyranoosi
Reaktioaika 22 tuntia - saanto 34 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 233°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa .
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava c1jH24N207S^ on valkoinen jauhe, sp. 174°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee natriumvetykarbonaattiin.
24) N-l-(B-D-2,3t4-tri-Q-asetyyliribopyranosyyli)-5-metyyli» 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidiini-4.7-dioni-2-tiokso = H T = S 3-D-ribopyranoosi
Reaktioaika 21 tuntia - saanto 37 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 199°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa C19H2QN2°10S·
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava ^3^14^2^7^2°^ on valkoinen kiteinen jauhe, sp. 280°C (Tottoli). Ei liukene 19 78302 veteen, liukenee natriumvetykarbonaattiin.
25) N-l-(3-D-2,3,5-tri-0-asetyyliksylofuranosyyli)-5-metyyli- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini-2.4t7-trioni X^=H T-0 3-D-ksylofuranoosi
Reaktioaika 17 tuntia - saanto 28 % vaaleankeltaista kiteistä jauhetta, sp. 218°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee di metyyli su 1 foksidi in. Analyysi vastaa täydellisesti kaavaa C H N 0 19 20 2 11
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N_CL·) on beigen 1 j IA 2 8 värinen jauhe, sp. 249°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
26) N-l-(β-Ρ-2,3,5-tri-Q-asetyyliksylofuranosyyli)-5-metyyli-6-kloori-l,2.3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini-2,4,7-trioni X2 = Cl T = 0 B-D-ksylofuranoosi
Reaktioaika 19 tuntia - saanto 26 % vaaleankeltaista .' tuotetta, sp. 247°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa ' C19H19N20ud.
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C H N 0 Cl) on 13 1328 beigen värinen jauhe, sp. 208°C (Tottoli). Ei liukene veteen eikä dimetyylisulfoksidiin.
27) iN-l-(3-P-2.3<4-tri-0-asetyyliksylopyranosyyli)-5-metyyli-l,2t3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrmidiini-2.4,7-trioni = H T = 0 β-D-ksylopyranoosi 20 7 8 3 0 2
Reaktioaika 22 tuntia - saanto 34 % keltaista jauhetta, sp. 270°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyyli-sulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa ^ΐ9Η20Ν2°11'
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C,,H..N-0Q) on beigen 13 14 2 o värinen jauhe, sp. 243 C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
28) N-l-( 0-D-2,3,5-tri-Q-asetyyliksylofuranosyyli)-5-metyyli- 1.2,3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidiini-4.7-dioni-2-tiokso X^ = H T = S $ -D-ksylofuranoosi
Reaktioaika 20 tuntia - saanto 29 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 202°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa
Cl9H20N2°I0S-
Vastaava desasety loitu tuote (kaava CjjH^I^O^S) on beigen värinen jauhe, sp. 234°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
29) N-l-(D-2,3,5-tri-.Q-a3Btyyliksylofuranosyyli)-5-metyyli-lt2.3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2.3-d)-pyrimidij.ni-4.7-dioni-2-tiokso X^ = H T = 5 D-ksylofanoosi
Reaktioaika 19 tuntia - saanto 30 5* jauhetta, sp. 222°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa Cΐ9Η20^2°105*
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava C^^H^^N^OyS) on beigen värinen jauhe, sp. 255°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
21 78302 30) N-l-(6-D-2.3.4-tri-0-asetyyliksylopyranosyyli)-5-metyyli- 1.2.3.4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidiini-4,7- dioni-2-tiokso = H T = S β-D-ksylopyranoosi
Reaktioaika 22 tuntia - saanto 31 ?ό valkoista kiteistä jauhetta, s. 221°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin. Analyysi vastaa hyvin kaavaa C19H20N2°10S'
Vastaava desasetyloitu tuote (kaava ^23^14^2^7^) on be igen värinen jauhe, sp. 260°C (Tottoli). Ei liukene veteen, liukenee dimetyylisulfoksidiin.
TOKSISUUS
Alustavat toksisuuskokeet per os rotilla ja hiirillä 1 eivät ole osoittaneet mitään toksisuutta millään yhdisteellä annoksella 630 mg/kg. Koska korkeimmat tehokkaat terapeuttiset annokset ovat noin 50 mg/kg, hieman yhdisteistä riippuen, korkeampia annoksia ei ole testattu.
FARMAKOLOGIA
I Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetun tooppisen hoidon vaikutus marsujen sukuelininfektioihin
Ryhmät, joissa oli kussakin 4 valkoista, 3-4 kuukauden vanhaa ja noin 200 g painoista marsua, siirrostettiin vaginaalisesti puuvi11 atuppojen avulla, jotka oli kyllästetty : HSV-1 viruksen WAL-kannalla (10^’^ pfu/ml) tai HSV-2-viruksen : 333-kannalla (10 ’ pfu/ml); viruksilla kasteltuja tuppoja hierottiin ulkopinnoille ja laitettiin emättimen sisään.
24 tunnin kuluttua virusten siirrostamisesta eläimet jaettiin 18 ryhmään ja 17 näistä käsiteltiin joko 15 22 78302 keksinnön mukaisella yhdisteellä (1,5 % emulsiovoidepoh-jassa), kaupallisesti saadulla Asyklovir-tuotteella tai emulsiov/oidepohja-placebolla: 18. ryhmää (kontrolli) ei käsitelty. Käsittelyt suoritettiin neljä kertaa päivässä koko 11 päivänä havaintojakson aikana. Eläimistä tutkittiin päivittäin kliiniset merkit HSC-infektiosta; näihin kuuluivat punoitus, vuoto, punoituksen ja vuodon yhdistelmä ja virtsan pidättyminen, joka on yleinen piirre HSV-infektion jälkimmäisessä osassa. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että sukuelininfektio HSV-1 (WAL-kanta) tai HSV-2 (333-kanta) viruksilla aiheutti punoitusta ja vuotoa ilman, että välttämättä muodostui rakkoja.
Tulokset on ilmoitettu taulukossa 1 sen keskiosassa. Taulukossa on annettu kliiniset pisteet eri päivinä.
Tässä taulukossa yhdisteet ovat indentifioitu esimerkkinsä numeron avulla asyloidussa muodossa tai desasyloidussa muodossa, kun numeron perässä on (OH). Havainnot kliinisistä reaktioista tehtiin päivinä 1-11 virusten siirrostamisen jälkeen. HSV-1 viruksella in fektoiduissa kontrol1iel äimissä ei havaittu mitään reaktioita ennenkuin 6. päivänä siirrostamisen jälkeen; tällöin havaittiin voimakasta punoitusta ja vuotoa, jota jatkui päivään 11 asti, jolloin havaittiin virtsan pidätystä: tämä infektion kulku tavallisesti edelsi tappavaa aivotulehdusta, mutta kokeiden ei annettu edetä nain pitkälle. Placebo-emulsiovoiteella käsitellyillä eläimillä esiintyi samanlaisia reaktioita kuin käsittelemättömillä eläimillä (kontrolli). Sen sijaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja Asyklovir-tuotteella käsitellyillä eläimillä punoituksen ja minimaalisen vuodon alkamisajankohta olivat viivästyneet 7-11 päivän jaksolla viruksilla : siirrostamisen jälkeen. Tulokset osoittavat, että keksinnön : mukaiset yhdisteet ja Asyklovir-tuote parantavat kliinisesti ; marsuilla HSV-l sukue1 inin fektion oireita.
HSV-2 viruksella siirrostetuilla eläimillä, jotka oli käsitelty virustenvastaisilla yhdisteillä, kliiniset 23 7830 2 tapahtumat olivat se 1väpiirteisempiä. Siirrostamattornissa vertailuissa ja Placebossa käsitellyissä eläimissä kehittyi punoitusta ja/tai vuotoa 6-7 päivänä jälkeen virus-siirrostuksen jälkeen ja virtsan pidätystä havaittiin päivinä 10 - 11. Sen sijaan mitään punoitusta tai vuotoa ei havaittu eläimillä, jotka oli käsitelty Asyklovir-tuotteella tai pienillä määrillä keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Tulokset on osoitettu samassa taulukossa 1 sen oikeanpuolisessa osassa. Näistä luvuista voidaan selvästi havaita, että Asyklovir-tuotteeseen verrattuna keksinnön mukaisilla yhdisteillä on varsin samanlainen aktiivisuus HSV-2 viruksiin mutta parempi aktiivisuus HSV-l viruksiin.
24 78 30 2 TAULUKKO 1 .YHDISTEET H S V-1 (WAL) H S V — 2 (333)
Kliiniset pisteet päivinä 7· 8 9 10 11 | 7 8 9 10 11
Placebo 2 22 2 23 33 2R2R
Af.yklovir 2 1211----- C 1--1--1--- 4 C? - 1 - 1 - - 1 - - - C8 - - ! - - 1 - - - - D5 - - 1 ------ - D8 1 -------- - D10 - - 1 ------ - d13 ------ 1 ' - - D16 - 1 ----- 1 1 - D17 D19 d20 (OH) - -1---1--- d24 ------ 1 - 1 - D27 - ! - - - - - - - D30 - - 1 - - - 1 - - ; DJ0 (OH) -!---
Symbolit merkitsevät seuraavaa: - sama kuin ei-in fektoidui1la kohteilla, 1 lievä punoitus, 2 punoitus, 3 punoitus + voimakas vuoto, R virtsanpidätys.
25 7 8 3 0 2 11 Keksinnön mukaisten yhdisteiden virustenvastainen aktiivisuus hiiren influensa A/Banqkok/79 virus infektioon
Swiss A hiirten ryhmä, jotka oli saatu suljetusta ryhmästä Sheffield'in yliopistolta, joiden ikä oli A - 5 vikkoa ja paino noin 15 - 20 g, jaettiin 25 hiiren ryhmiin.
Ryhmät siirrostettim päivittäin 6 päivän aikana intrape-ritoneaalisesti testattavilla yhdisteillä tilavuuden ollessa 0,2 ml: kaikki yhdisteet liuotettiin fosfaattipus-kuroituun suolaliuokseen (PBS), joka sisälsi 0,2 % karboksi-metyyliselluloosaa ja 0,2 % Tween 80. 24 tunnin kuluttua tästä ensimmäisestä lääkkeen antamisesta kaikki hiiret siirrostettiin intranasaalisti lO'*’^ EID^g influenssa A viruksella 0,05 ml:ssa fosfaattipuskuroitua suolaliuosta. Jokaisesta ryhmästä tapettiin kolme hiirtä päivän välein 5 päivän aikana virusten siirrostamisen jälkeen: keuhkot poistettiin, jauhettiin erikseen PBS:ssä, joka sisälsi 2,0 % naudanseerumialbumiinia, jolloin saatiin 40-pro-senttinen suspensio, sentrifugoitiin 10 minuuttia nopeudella 2000 kierr./min. ja supernatanttinesteestä titrattiin infektiokyky AOS-menetelmällä (ailantoin-on-shell). Tutkimuksen lopussa päivänä 15 tapettiin kuhunkin ryhmään jääneet 10 eläintä ja keuhkojen tiivistymisestä annettiin : : pisteluvut. Alustavat määritykset ovat osoittaneet, että : -· testatuilla yhdisteillä sopiva i.p. annos oli noin 1 mg/kg, joten tämä luku säilytettiin kokeessa.
Edellä olevaa koemenetelmää käyttämällä annettiin 15 25 hiiren ryhmälle kullekin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä intraperitoneaalisesti (i.p.) 1,0 mg/kg konsentraa-tiossa 0,2 mlissa fosfaattipuskuroitua suolaliuosta (PBS), joka sisälsi 0,2 % karboksimetyyliselluloosaa ja 0,2 % - Tween BO. Hiirten kontrolliryhmälle annettiin vain puskuria.
...· Yhdisteet annettiin kerran päivässä 6 päivän aikana 24 .. tuntia ennenkuin infektoitiin influenssa A/Bangkok/79 viruksella.
2o 78302
Taulukon 2 vasemmanpuoleisessa osassa on annettu keuhkojen virustiitterit päivinä 1 - 5 virusinfektoinnin jälkeen.
Käsittelemättömillä hiirillä virustiitterit kasvoivat 2.5 2.9 10 - 10 EOID^/ml maksimiarvoon päivinä 2 ja 3 siirrostamisen jälkeen; tämän jälkeen tiitterit pienenivät, mutta päivänä 5 keuhkoissa olevien virusten keskimääräinen tiitteri oli 101-8 EBID^/ml.
Keuhkojen tiivistymisaste hiirten influenssa virus A/Bangkok/79 infektoinnin jälkeen mitattiin seuraavasti: Jokaisen eläimen keuhkoille annettiin pisteluvuksi 1 (25-prosenttinen tiivistyminen), 2 (25-50-prosenttinen tiivistyminen), 3 (50-75-prosenttinen tiivistyminen) ja 4 (tiivistyminen kokonaan); jokaisen eläinryhmän keskimääräinen pisteluku on annettu taulukon 2 oikeanpuoleisessa osassa. Vertailut!iirillä keuhkojen tiivistyminen oli välillä 2-3 keskiarvon ollessa 2,6.
Johtopäätökset
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet, kun niitä annettiin 1,0 mg/kg konsentraatiossa hiirille i.p., pienensivät merkittävästi virustiittereitä keuhkoissa ja keuhkojen tiivistymisastetta verrattuna kontrollieläimillä saatuihin tuloksiin.
Vastaava koe suoritettiin käyttämällä keksinnön mukaisten yhdisteiden oraalia antamistapaa : Samanlaisia tuloksia saatiin annoksilla, jotka yhdisteestä riippuen vaihtelivat välillä 13 ja 60 mg/kg.
ANTAMISTAPA - P0S0L0GIA
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan tehdä emulsiovoiteiksi tai geeleiksi, liuoksiksi tai suihkeiksi, jotka sisältävät 1-5 painoprosenttia aktiivista ainesosaa liuotettuna dietyleeniglykolimonoetyylieetteriin, paikallisia appli- kointeja varten. Tavallinen annostus ihmisten hoidossa on 1 - 4 päivittäistä applikointia.
27 78302
Oraaliseen antamiseen sopivia muotoja ovat tabletit tai gelatiinikapselit annostusyksiköissäf jotka sisältävät 100 mg aktiivista ainesosaa yhdessä sopivan kantajan kanssa. Per os annostus ihmisten hoidossa on 1 - 8 annos-yksikköä päivää kohti.
20 7 8 3 0 2 TAULUKKO 2 Päiviä infektion jälkeen
Keuhkojen ______ Yhdisteet tiivistyminen
Virustiitteri keuhkoissa (EBID /ml) •>u Alue Keskipäivänä arvo , Kontrolli 1 2 3 4 5 2-3 2,6 ' <. 0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 C_4 1-3 1,4 <· 0,5 <0,5 <0.5 <0^5 <0,5 C? 1-3 1,4 < 0.5 0.6 <0,5 <0,5 <0,5 Cg 1-2 1,4 <0*5 0,5 <0.5 <0.5 <0,5 Dg 1-3 1,6 < 0.5 0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Dg 1-2 1,5 < 0', 5 <0,5 0,5 <0,5 < 0 r 5 D1(J 1-2 1,2 < 0.5 0,5 0,5 <0,5 <0,5 D 1-3 1^3 < 0,5 0,6 <0/5 <0,5 <0,5 Dlg 1-2 1,6 < 0,5 0,5 0.5 <0,5 <0,5 D1? 1-2 1,6 < °75 <0.5 0,5 <0,5 <0,5 Dlg i-2 1,2 < 0,5 <0,5 <0,5 <0.5 <0,5 D2Q(OH) 1-2 1/2 < 0,5 0,5 0.6 <0,5 <0,5 D24 1-3 1,1 < 0,5 0,6 <0,5 <0,5 <0,5 D2? 1-3 1,3 <0,5 0,6 <0.5 < 0 f 5 <0,5 D3Q 1-2 1,6 < 0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 D3Q(OH) 1-3 1’1
Claims (1)
- 29 7 8 3 0 2 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia pyrano-johdoksia, joiden kaava on CB, O 'tö o T Y jossa Xi on H, Cl tai Br ja Z on \ y~\J ^ At (I) (II) jossa X2 on H, Cl tai Br, T on O tai S ja Y on arabinoosi-, ksyloosi- tai riboosiryhmä, näiden asetyloidilssa muodossa, joko pyraani- tai furaanikonfiguraatiossa ja sidottuna R-ryhmään, jolloin saadaan joko o(- tai A-anomeeri, tunnettu siitä, että asetonitriilissä huoneen lämpötilassa ja typpikierron alla saatetaan reagoimaan stökiö-metriset määrät yhdistettä, jonka kaava on ch3 0 υΥλ 0AoA,y H 30 7 8 302 jossa Xi ja Z on edellä määritelty, ja arabinoosi-, ksyloosi tai riboosijohdannainen asetyloidussa muodossaan, kun mukana on 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaania, trimetyylikloori-silaania ja tinatetrakloridia, jolloin reaktio suoritetaan sekoittaen 12 - 24 tuntia. Il 31 78302 Forfarande för framställning av fariaakologiskt användningsdugliga pyranoderivater mad formeln ,CH. o Xl λ Xo X„.y o , Y där X* är H* Cl eller Br och 2 är 1 \ \ /z=r\^X2 nh ^-\j Λ, eller (I) (II) där X2 är H, Cl eller Br, T är 0 eller S ocb Y är en arabina s-, xylos- eller ribosgrupp, i en. acetylerad form av dessa, a n tingein. i pyran- eller furankonfiguration och biuadna tili en R-grupp, varvid erhälles antingen, enot,- eller /^-anomer, känneteck-n a t av, att i acetonitril vid rumstemperatur och under kväve-cirkudation. omsättes stokiometriska mängder av en förening ned formeln ,CH3 O ;ä> H
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410484A GB8410484D0 (en) | 1984-04-24 | 1984-04-24 | Antiviral and antibacterial compounds |
| GB8410484 | 1984-04-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851577A0 FI851577A0 (fi) | 1985-04-22 |
| FI851577L FI851577L (fi) | 1985-10-25 |
| FI78302B true FI78302B (fi) | 1989-03-31 |
| FI78302C FI78302C (fi) | 1989-07-10 |
Family
ID=10560013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851577A FI78302C (fi) | 1984-04-24 | 1985-04-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya pyranoderivat. |
| FI851576A FI78301C (fi) | 1984-04-24 | 1985-04-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya bornanderivat. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851576A FI78301C (fi) | 1984-04-24 | 1985-04-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya bornanderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4704454A (fi) |
| JP (2) | JPS60233095A (fi) |
| AR (2) | AR241916A1 (fi) |
| AT (2) | AT388558B (fi) |
| BE (2) | BE902231A (fi) |
| CA (2) | CA1265129A (fi) |
| CH (2) | CH665837A5 (fi) |
| DE (2) | DE3514641A1 (fi) |
| DK (2) | DK160833C (fi) |
| DZ (1) | DZ772A1 (fi) |
| ES (2) | ES8606380A1 (fi) |
| FI (2) | FI78302C (fi) |
| FR (3) | FR2563224B1 (fi) |
| GB (3) | GB8410484D0 (fi) |
| HK (2) | HK18788A (fi) |
| IE (2) | IE58323B1 (fi) |
| IT (2) | IT1201415B (fi) |
| LU (2) | LU85864A1 (fi) |
| MA (2) | MA20415A1 (fi) |
| MY (1) | MY102313A (fi) |
| NL (2) | NL193109B (fi) |
| NO (2) | NO161122C (fi) |
| OA (2) | OA08000A (fi) |
| PT (2) | PT80325B (fi) |
| SE (2) | SE462973B (fi) |
| ZA (2) | ZA852367B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868361A (en) * | 1973-03-12 | 1975-02-25 | Richard L Tolman | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides |
| DE3019322A1 (de) * | 1980-05-21 | 1981-12-03 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten |
-
1984
- 1984-04-24 GB GB848410484A patent/GB8410484D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-28 ZA ZA852367A patent/ZA852367B/xx unknown
- 1985-03-28 ZA ZA852366A patent/ZA852366B/xx unknown
- 1985-04-01 US US06/718,064 patent/US4704454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-01 US US06/718,065 patent/US4720487A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 AR AR85300028A patent/AR241916A1/es active
- 1985-04-10 AR AR85300029A patent/AR241917A1/es active
- 1985-04-17 SE SE8501885A patent/SE462973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 SE SE8501884A patent/SE462972B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214871A patent/BE902231A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214872A patent/BE902232A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1665/85A patent/CH665837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1666/85A patent/CH664572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 MA MA20639A patent/MA20415A1/fr unknown
- 1985-04-19 MA MA20638A patent/MA20414A1/fr unknown
- 1985-04-22 PT PT80325A patent/PT80325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 LU LU85864A patent/LU85864A1/fr unknown
- 1985-04-22 IT IT20440/85A patent/IT1201415B/it active
- 1985-04-22 IT IT8520439A patent/IT1215265B/it active
- 1985-04-22 LU LU85865A patent/LU85865A1/fr unknown
- 1985-04-22 PT PT80324A patent/PT80324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851577A patent/FI78302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851576A patent/FI78301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DK DK181385A patent/DK160833C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510328A patent/GB2157690B/en not_active Expired
- 1985-04-23 CA CA000479845A patent/CA1265129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-23 GB GB08510329A patent/GB2158436B/en not_active Expired
- 1985-04-23 DZ DZ850084A patent/DZ772A1/fr active
- 1985-04-23 IE IE103085A patent/IE58323B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DE DE19853514641 patent/DE3514641A1/de active Granted
- 1985-04-23 NO NO851620A patent/NO161122C/no unknown
- 1985-04-23 IE IE102985A patent/IE58322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 ES ES542486A patent/ES8606380A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 NO NO851619A patent/NO161121C/no unknown
- 1985-04-23 NL NL8501170A patent/NL193109B/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 DE DE19853514637 patent/DE3514637A1/de active Granted
- 1985-04-23 ES ES542485A patent/ES8606379A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 CA CA000479844A patent/CA1241649A/en not_active Expired
- 1985-04-23 NL NL8501171A patent/NL193067C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DK DK181285A patent/DK160832C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 FR FR8506207A patent/FR2563224B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122685A patent/AT388558B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 OA OA58577A patent/OA08000A/xx unknown
- 1985-04-24 FR FR8506206A patent/FR2563107B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP60086616A patent/JPS60233095A/ja active Granted
- 1985-04-24 JP JP60086617A patent/JPS60233096A/ja active Granted
- 1985-04-24 FR FR8506204A patent/FR2563106B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122585A patent/AT388557B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 OA OA58576A patent/OA07999A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-26 MY MYPI88000060A patent/MY102313A/en unknown
- 1988-03-10 HK HK187/88A patent/HK18788A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 HK HK102/89A patent/HK10289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Srivastava et al. | Synthesis and antiviral activity of certain thiazole C-nucleosides | |
| CN1950376B (zh) | 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 | |
| DK169657B1 (da) | Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider | |
| JPH08501071A (ja) | １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用 | |
| PL148689B1 (en) | Method of obtaining novel carbocyclic nucleosides | |
| US4383114A (en) | Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides | |
| US3991190A (en) | Treatment of viral infections | |
| HU201090B (en) | Process for producing dideoxocytidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2941942B2 (ja) | ３’―アジド―２’，３’―ジデオキシ―５―メチルシチジン抗ウィルス性組成物 | |
| GB2119789A (en) | Olefinic benzimidazoles | |
| FI78302B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyranoderivat. | |
| FI67556C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat | |
| US5077279A (en) | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine anti-viral composition | |
| CA1324788C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| EP0113998A2 (en) | Composition and treatment for herpes simplex viral infections | |
| US4939156A (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo{4.2.0}octane-3,5-dione derivatives having differentiation-inducing activity and antiviral activity | |
| ITMI950811A1 (it) | Pirrolobenzotiadiazepine e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids | |
| CS208156B2 (cs) | Způsob výroby nových aminových derivátů propandiolů | |
| WO1993017035A1 (en) | 2'ISODIDEOXY-β-D-NUCLEOSIDES AS STABLE ANTIVIRAL AGENTS | |
| SA92120445B1 (ar) | إستخدام deoxy-3"thiacytidine 5-fluoro- 2" من اجل علاج فيروس الكبد الوبائي B |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |