SE462973B - Nya pyranoderivat, deras framstaellning och terapeutiska kompositioner innehaallande dem - Google Patents
Nya pyranoderivat, deras framstaellning och terapeutiska kompositioner innehaallande demInfo
- Publication number
- SE462973B SE462973B SE8501885A SE8501885A SE462973B SE 462973 B SE462973 B SE 462973B SE 8501885 A SE8501885 A SE 8501885A SE 8501885 A SE8501885 A SE 8501885A SE 462973 B SE462973 B SE 462973B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- water
- melting
- soluble
- insoluble
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims abstract 8
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims abstract 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002972 pentoses Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 78
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 78
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 74
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 11
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 5
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-ZRMNMSDTSA-N D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-ZRMNMSDTSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025080 Lung consolidation Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N beta-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KBSDDZYEGFPUBY-UHFFFAOYSA-N 1-acetylsulfinylethanone Chemical compound CC(=O)S(=O)C(C)=O KBSDDZYEGFPUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUGFLAHJMHZFV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound OC1=CC(=O)NN1C1=CC=CC=C1 TUUGFLAHJMHZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001609030 Brosme brosme Species 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000189548 Chrysanthemum x morifolium Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N 0.000 description 1
- 208000037952 HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N alpha-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H1/00—Buildings or groups of buildings for dwelling or office purposes; General layout, e.g. modular co-ordination or staggered storeys
- E04H1/12—Small buildings or other erections for limited occupation, erected in the open air or arranged in buildings, e.g. kiosks, waiting shelters for bus stops or for filling stations, roofs for railway platforms, watchmen's huts or dressing cubicles
- E04H1/1272—Exhibition stands
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B2/00—Friction-grip releasable fastenings
- F16B2/20—Clips, i.e. with gripping action effected solely by the inherent resistance to deformation of the material of the fastening
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Architecture (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
462 973 2 rumstemperatur och under kvävecirkulering, omsätter stö- kiometriska proportioner av föreningen R - H och av den utvalda pentosen'under dess acetylerade form, 1 närvarQ_av l,l,l,3,3,3-hexametyldisilazan, trimetylklorosilan och tenntetraklorid, varvid omsättningen utföres under omrör- ning under 12 till 24 timmar.
Uppfinningen avser slutligen terapeutiska kompositioner, vars aktiva ingrediens omfattar minst en förening enligt uppfinningen förenad med ett lämpligt utdrygningsmedel eller bärare.
Dessa leder till den acetylerade formen av föreningarna en- ligt uppfinningen. De motsvarande icke-acetylerade före- ningarna erhålles med de vanliga deacetyleringsförfaran- dena.
Utgångsmaterialen: A - De acetylerade pentoserna erhålles från de motsvarande o- serna genom acetylering på vanligt sätt genom ett överskott av ättiksyraanhydrid i närvaro av perklorsyra under omrör- ning vid rumstemperatur (0,5 till l time). Reaktionsbland- ningen hälles på isvatten, som ger en oljig produkt, extra- heras med kloroform och torkas. Avdrivningen av kloroform under reducerat tryck leder till en olja med ett utbyte av 55 - 85 % beroende på produkten. Eftersom dessa oser föreligger under pyranos- eller furanosform kan var och en av dessa former eller deras blandningar användas i olika proportioner.
B - De olika kondenserade ringarna RH erhålles på följande sätt: CH3 I on X1 C\~O / X2 + N ia /C-t / 0 0C2H5 H0 N CH3 O N o/ ° 3/ För den förening, vari båda X är H, behandlas 123 g av 1-fenyl-3,5-dihydroxipyrazol (0,7 mol) med 0,27 liter etyl- acetylacetat (2,1 mol) vid 1300 C. Efter destillation av vatten och etanol, alstrat vid reaktionen, stiger tempera- turen till 180° C. Efter 3 timmar kyles blandningen, hälles i en kokande blandning av vatten och etanol (50/50), vilket leder till en suspension. Suspensionen omröres, filtreras, tvättas med 0,1 liter av en 50/50 vatten- och metanolbland- ning, torkas under sänkt tryck och omkristalliseras i etylenglykolmonometyleter. Utbyte 105 9 (73 %).
Förfarandet är detsamma när något av X (eller båda) beteck- nar en halogenatom. 462 '97 LN b) Z är II 3 RH = Ö rä 1 C\ \0 2 5 Förfarandet är detsamma som under a) ovan, men man utgår från 100 g (0,7 mol) av tiobarbitursyra. Utbyte 101 g (68 %). Barbitursyra användes för T = O.
Följaktligen är utgångsmaterialet RH: med X1 och X = H, Cl eller Br, T = S eller O. 2 Uppfinningen förstås bättre av de följande exemplen. Efter- som förfarandet är exakt detsamma för alla föreningarna beskrivas endast det första exemplet i detalj. För de öv- riga exemplen anges endast utgångsmaterial och egenskaper.
Exempel C : RH = c 1) N-l- ( fb -D-z , 3 , s-tri-o-acetylribofuranosyl) -2-feny1-4- metyl-pyrano-(2,3-c)-PYIa20l'3,6'äi0fl X1 = X2 = H -D-ribofuranos ÛH CH3 O .
\ X1 I N / un , + 3 C /J\ k/L o/ *'00 H H0 N/ sn _ 0/ o \S a 0 ca o X1 3 X2 / NH N eller w/L 5 NI, o// Q \\T H s J 46/ 973 I I en l liters reaktor försedd med omrörareanordning hälles under kvävecirkulering 19,4 g (0,08 mol) 2-fenyl-4-metyl- pyrano-(2,3-C)“PYrazol-3,6-dion, 12,3 ml (0,0585 mol) hexametyldisilazan, 27,3 ml (0,02l5 mol) tetrametylkloro- silan, 18,7 ml (0,l6 mol) SnCl4 och 250 ml acetonitril.
Efter omrörning erhålles en lösning, till vilken sättes ,5 g (0,08 mol) upprätthålles under 19 timmar under kvävecirkulering. Reak- ß-D-tetraacetyl-ribofuranos. Omrörning tionsblandningen hälles sedan pâ en kall 10-procentig NaHCO3-lösning, och pH justeras till 6,7. 320 ml CHCl3 tillsättes under omrörning, och den organiska fasen sepa- reras, tvättas med vatten, torkas med natriumsulfat och indunstas till torrhet. Den torra produkten finfördelas sedan med dietyleter och omkristalliseras med varm etanol.
Efter separation, tvätt och torkning erhålles 12,4 g (utbyte 31 %) av ett vitt kristallint pulver, vars ana- lys visar god överensstämmelse med formeln C24H25N20l0. snältpnnkt 1s7° c (Tottoli). Denna förening är nlöslig 1 vatten och löslig i dimetylsulfoxid.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formeln Cl8Hl9N2O7) är ett vitt pulver, som smälter vid 173 - 17s° c twottnli), 6165119 1 vatten och 165119 1 ainetyl- sulfoxid. 2) N-l-(ß -D-2,3,5-tri-O-acetylribofuranosyl)-2-fenyl-4- metyl-5-kloro-pyrano-(2,3-c)'Pyrazol-3,6-dion X1 = g X2 = Cl fi-D-ribofuranos Reaktionstid 15 timmar. Utbyte 36,5 % av en vit kristallin produkt, som smälter vid 1680 C (Tottoli). Olöslig i vat- ten, löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln C24H24N2OloCl.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel cl8Hl8N207Cl) är ett beige pulver, som smälter vid l89° C 462 973 (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 3) N-l-(ß -D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-2-p-kloro- fenyl-4-metyl-5-kloro-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion ß-D-ribofuranos Reaktionstid 12 timmar. Utbyte 38 % av ett vitt kristallint pulver, som smälter vid 1930 C (Tottoli). Olöslig i vatten, löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överens- stämmelse med formeln C H N O Cl 24 23 2 10 2' Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl8Hl7N2O7Cl2) är ett beige pulver, som smälter vid 233° C (Tottoli), olöslig i vatten och löslig i dimetylsulfoxid. 4) N-l-((5-D-2,3,4-tri-O-acetylxylopyranosyl)-2-fenyl-4- metyl-pyrano-(2,3-c)'Pyrazol-3,6-dion X1 = X2 = H ß-D-xylopyranos Reaktionstid 17 timmar. Utbyte 39 % av ett vitt kristal- lint pulver, som smälter vid 2010 C (Tottoli). Olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en per- fekt överensstämmelse med foreln C24H25N20lo.
Motsvarande deacetylerade produkt (formel CIBHIQNZO7) är ett beige pulver, som smälter vid 246° C (Tottoli). Olös- ligt 1 vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
) N-1-(fä-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-2-fenyl-4- I metyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion ß-D-xylofuranos Reaktionstid 22 timmar. Utbyte 29,5 % av en vit kristallin produkt, som smälter vid l68° C (Tottoli). Olöslig i vatten, 462 975 löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt Överens- H N 0 stämmelse med formeln C24 25 2 lo.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl8Hl9N2O7) är ett beige pulver, som smälter vid 2180 C (Tottoli).
Olöslig i vatten och löslig i dimetylsulfoxid. 6) N-l-(ß -D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-2-p-bromo- fenyl-4-metyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion X1 = H X = Br 2 lå-D-xylofuranos Reaktionstid 16 timmar. Utbyte 27 % av ett vitt kristallint pulver, som smälter vid l59° C (Tottoli). Olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överens- stämmelse med formeln C24H24N2010Br.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel C18H18N2O7Br) är ett beige pulver, som smälter vid 24l° C (Tottoli). Olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 7) N-1-(fl>-D-2,3,4-tri-O-acetylxylopyranosyl)-2-fenyl-4- metyl-5-kloro-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion X = Cl X2 = H 1 fb-D-xylopyranos Omsättningstid 23 timmar. Utbyte 42 % av en vit kristallin produkt, sem smälter vid 1ss° c (Tottoli). Föga 165119 1 vatten, löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln C24H24N2Ol0Cl.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl8Hl8N2O7Cl) är ett beige pulver, som smälter vid 262° C (Tottoli). Olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 3) N-1-(D-2,3,5-tri-O-acetylarabinofuranosyl)-2-fenyl-4- metyl-pyrano-(2,3-c)-Pyrazol-3,6-dion Xl = X2 = H D-arabinofuranos Reaktionstid 17 timmar. Utbyte 28 % av en vit kristallin produkt, som smäter vid 1440 C (Tottoli), olöslig i vatten, löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överens- stämmelse med formeln C24H25N2O10.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl8Hl9N2O7) är ett beige pulver, som smälter vid 2440 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 9) N-l-(D-2,3,5-tri-O-acetylarabinofuranosyl)-2-p-kloro- fenyl-4-metyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion X1 = H X = Cl D-arabinofuranos 2 Reaktionstid 17 timmar. Utbyte 39 % av en vit kristallin produkt, som smälter vid 1770 C (Tottoli). Olöslig i vatten, löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överens- stämmelse med formeln C2¿H24N201oCl.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl8Hl8N2O7C1) är ett beige pulver, som smälter vid 2010 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
) N-1-(Oß-D-2,3,5-tri-O-acetylarabinofuranosyl)-2-p- kloro-fenyl-4-metyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion GL-D-arabinofuranos X = H X2 = Cl 1 Reaktionstid 18 timmar. Utbyte 32,5 % gav ett vit-grått .. . o - « kristallint pulver, som smalter vid 189 C (Tottoli), olos- ligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln C24H24N2Ol0Cl.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl8Hl8N207Cl) är ett beige pulver, som smälter vid 249° C 9 fföê 973 (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
Exempel D : RH = d _ l) N-l-(GL-D-2,3,5-tri-O-acetylarabinofuranosyl)-5-metyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion X = H T = O d--D-arabinofuranos Reaktionstid 22 timmar. Utbyte 33 % av ett vitt kristal- lint pulver, som smälter vid l90° C (Tottoli). Olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9H20N2Oll.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel C13Hl4N2O8) är ett beige pulver, som smälter vid 210 - 212° c (Tottoli). olösligt i vatten och lösligt i aimetyl- sulfoxid. 2) N-1-(fb-D-2,3,5-tri-O-acetylarabinofuranosyl)-5-metyl- 6-kloro-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 2,4,7-trion X = Cl T = O 1 p -D-arabinofuranos Reaktionstid 13 timmar. Utbyte 29,5 % av en vit kristallin produkt, som smälter vid 203° C (Tottoli), olösligt i vat- ten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en god över- ensstämmelse med formeln Cl9Hl9N20llCl.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel C13H13N208C1) är ett beige pulver, som smälter vid 2550 C (Tottoli), olösligt i vatten och i dimetylsulfoxid. 3) N-1-( -D-2,3,5-tri-O-acetylarabinofuranosylY*5šmety1- 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrmidin- 2,4,7-trion X1 = Br T = 0 P-D-arabinofuranos Reaktionstid 17 timmar. Utbyte 26 % av en vit kristallin produkt, som smälter vid 1800 C (Tottoli), olöslig i vatten, ' löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en god överensstäm- melse med formeln Cl9H19N2O1lBr Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl3N2O8Br) är ett beige pulver, som smälter vid 222° C (Tottoli), olösligt i vatten och i dimetylsulfoxid. 4) N-l-((5-D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-metyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7- trion ß-D-arabinopyranos Reaktionstid 18 timmar. Utbyte 41 % av ett vitt kristallint pulver, som smälter vid l75° C (Tottoli), olösligt i vat- ten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en god över- ensstämelse med formeln Cl9H20N20ll.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel C13Hl4N208) är ett beige pulver, som smälter vid 2l8° C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
) N-1-(D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7Hfpyrano-(2,3-d)fPyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo X = H T = S D-arabinofuranos Omsättningstid 20 timmar. Utbyte 36 % av ett pulver, som smälter vid 202° C (Tottoli). Olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9H20N2Ol0S. 462 973 ll Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O7S) är ett beige pulver, som smälter vid 1840 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 6) N-l-(mk-D-2,3,5-tri-O-acetylarabinofuranosyl)-5-metyl~ 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo Ch-D-arabinofuranos Omästtningstid 20 timmar. Utbyte 24,5 % av ett vitt kristal- lint pulver, som smälter vid 1650 C (Tottoli), olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar god över- ensstämmelse med formeln Cl9H20N20l0S.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O7S) är ett beige pulver, som smälter vid 2420 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 7) N-l-(QL-D-2,3,5-tri-O-acetylarabinofuranosyl)-5-metyl- 6-kloro-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3~d)-pyrimidin- 4,7-dion-2-tioxo X1 = Cl T = S ri-D-arabinofuranos Omsättningstid 15 timmar. Utbyte 36,5 % av ett vitt kristal- lin: pulver, som smälter vid 194° c (ratten) , olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9Hl9N2Ol0SCl.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl3N207SCl) är ett beige pulver, som smälter vid 2290 C (Tottoli), olöslig i vatten och löslig i dimetylsulfoxid. 8) N-1-(QL-D-2,3,4-tri-O-acetylarabinopyranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo 462 973 12 QL-D-arabinopyrano Reaktionstid 19 timmar. Utbyte 36 % av ett vitt-grått kri- stallint pulver, som smälter vid 2300 C (Tottoli), olös- ligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en god överensstämmelse med formeln Cl9H20N20loS Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O7S) är ett beige pulver, som smälter vid 207 - 2o9° c (matten) , olösligt i vatten och lösligt i aimetyi- sulfoxid. 9) N-l-(lå-D-2,3,4-tri-O-acetylarabinopyranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo T = S P-D-arabinopyranos Reaktionstid 25 timmar. Utbyte 34 % av ett vitt kristallint pulver, som smälter vid 226° C (Tottoli), olösligt i vat- ten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar god överens- stämmelse med formeln CIQHZÛNZOIOS.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O7S) är ett beige pulver, som smälter vid 248° C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
) N-l-(D-2,3,4-tri-O-acetylarabinopyranosyl)-5-metyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo D-arabinopyranos Reaktionstid 23 timmar. Utbyte 44 % av ett kristallint pul- ver som smälter vid l63° C (Tottoli). Olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar god överens- stämmelse med formeln Cl9H2oN2Ol0S. 13 462 975 Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N207S) är ett beige pulver, som smälter vid 2390 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulf- oxid. ll) N-l-(D-2,3,4-tri-O-acetylarabinopyranosyl)-5-metyl-6- kloro-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrmidin- 4,7-dion-2-tioxo X1 = Cl T II U) D-arabinopyranos Omsättningstid 22 timmar. Utbyte 30,5 % av ett blekgult kristallint pulver, som smälter vid 1930 C (Tottoli), olös- ligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9Hl9N2Ol0SCl.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl3N207SCl) är ett beige pulver, som smälter vid 235° C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt 1 dimetylsufloxid. 12) N-1-(Q,+(3-D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5- mgtyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano(2,3-d)-Pyrimidin-4,7- dion-2-tioxo X = H T = S ßuïb-D-arabinopyranos (konunersiell pro- dukt) Omsättningstid 20 timmar. Utbyte 39,5 % av ett blekgult kristanint pulver, som smälter vid 214° c (roman) , olös- ligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar god överensstämmelse med formeln C19H20N2Ol0S.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O7S) är ett beige pulver, som smälter vid 2410 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 462 975 14 13) N-1-( (5 -n-z , 3 , s-tri-o-acegylribofuranosyl) -s-metyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion X = H T = O p-D-ribofuranos Reaktionstid 18 timmar. Utbyte 26 % av ett vitt kristallint pulver, som smälter vid l65° C (Tottoli), olösligt i vat- ten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9H20N20ll.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O8) är ett beige pulver, som smälter vid 2490 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. l4) N-l-(Q;-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-metyl-6- I kloro-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 2,4,7-trion = Cl T = O P-D-ribofuranos X1 Reaktionstid 15 timmar. Utbyte 32 % av en vit kristallin produkt, som smälter vid 208° C (Tottoli), olöslig i vat- ten, löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9Hl9N20llCl.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3H13N2O8Cl) är ett beige pulver, som smälter vid l99° C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
) N-l-(ß -D-2,3,5-tri-O-acetylribofuranosyl)-5-metyl-6- bromo-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)'PYrimidin- 2,4,7-trion X1 = Br T = 0 p -D-ribofuranos Reaktionstid l6 timmar, utbyte 31 % av en vit kristallin produkt, som smälter vid 271° C (T0tt0lí)| 0155119 i Vatten' ...n ON f* .J \§) \\'] OI löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en god överens- stämmelse med formeln C19Hl9N2O1lBr.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl3N2O8Br) är ett beige pulver, som smälter vid 2600 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 16) N-l-(R)-D-2,3,4-tri-O-acetylribopyranosyl)-5-metyl- \ l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7- trion ß-D-ribopyranos Reaktionstid 14 timmar. Utbyte 38 % av ett vitt pulver, som smälter vid l23° C (Tottoli), olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9H2ON2Oll.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel C13Hl4N2O8) är ett beige pulver, som smälter vid 1900 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt 1 dimetylsulfoxid. 17) N-1-((5-D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosy1)-5-metyl-6- bromo-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 2,4,7-trion X1 = Br T = O ß-D-ribopyranos Omsättningstid 21 timmar. Utbyte 24 % av en vit kristallin produkt, som smälter över 300° C (Tottoli), olöslig i vat- ten, löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en god överens- stämmelse med formeln C19Hl9N2OllBr.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel cl3Hl3N208Br) är ett beige pulver, som smälter vid 2550 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 462 975 16 18) N-l-(Qi-D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion.
X = H T = 0 QL-D-ribopyranos Omsättningstid 22 timmar. Utbyte 33 % av ett vitt kristal- lint pulver, som smälter vid 1720 C (Tottoli), olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en god överensstämmelse med formeln Cl9H20N2Oll.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O8) är ett beige pulver, som smälter vid 2330 C (Tottoli), olöslig i vatten, löslig i dimetylsulfoxid. 19) N-l-(D-2,3,5-tri-O-acetylribofuranosyl)-5-metyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo D-ribofuranos Omsättningstid 20 timmar. Utbyte 43 % av ett vitt kristal- lint pulver, som smälter vid l88° C (Tottoli), olösligt 1 vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en per- fekt överensstämmelse med formeln C19H20N2O10S.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O7S) är ett beige pulver, som smälter vid 2l2° C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
) N-l-(fb-D-2,3,5-tri-O-acetylribofuranosyl)-5-metyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)fpyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo X1 = H T = S rä-D-ribofuranos Reaktionstid 15 timmar. Utbyte 40 % av ett vitt kristallint pulver, som smälter vid 295° C (Tottoli), olösligt i vatten, 11 462 975 lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt över- ensstämmelse med formeln Cl9H20N2Ol0S.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N207S) är ett beige pulver, som smälter vid 2600 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 21) N-l-(fi~-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo X1 = H T = S QL-D-ribofuranos Reaktionstid 19 timmar. Utbyte 37 % av ett vitt kristallint pulver, som smälter vid 2760 C (Tottoli), olösligt i vat- ten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en god över- ensstämmelse med formeln Cl9H20N2Ol0S.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel cl3Hl4N2o7s) är ett beige pulver, som smälter vid 236° c (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimtylsulfoxid. 22) N-l-(D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo D-ribopyranos Reaktionstid 17 timmar. Utbyte 27 % av ett vitt kristallint pulver, som smälter vid 2150 C (Tottoli), olösligt i vat- ten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9H20N2OloS.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O7S) är ett vitt pulver, som smälter vid 2600 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i NaHCO3. 462 975 18 23) N-l-(ü--D-2,3,4-tri-O-acetylribopyranosyl)-5-metyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo X = H T = S G--D-ribopyranos Omsättningstid 22 timmar. Ütbyte 34 % av ett vitt kristal- lint pulver, som smälter vid 2330 C (Tottoli), olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9H20N2Ol0S.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N207S) är ett vitt pulver, som smälter vid l74° C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i NaHC03. 24) N-l-(Û)-D-2,3,4-tri-O-acetylribopyranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo X1 = H T = S (5-D-ribopyranos Reaktionstid 21 timar. Utbyte 37 % av ett vitt kristal- lint pulver, som smälter vid l99° C (Tottoli), olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en god överensstämmelse med formeln Cl9H2oN2Ol0S.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel C13Hl4N O7SH2O) är ett vitt kristallint pulver, som smälter vid 280 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt 1 NaHCO3.
) N-l-(EL-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-5-metyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion P-D-xylofuranos Reaktionstid 17 timmar. Utbyte 28 % av ett blekgult kri- stallint pulver, som smälter vid 2l8° C (Tottoli), olösligt N m u: ~a w 19 i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en per- H N O fekt överensstämmelse med formeln C19 20 2 ll.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O8) är ett beige pulver, som smälter vid 2490 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 26) N-l-(fbD-2,3,5-tri-O-acetylxylofuranosyl)-5-metyl- 6-kloro-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 2,4,7-trion X1 = Cl T = 0 p-D-xylofuranos Reaktionstid 19 timmar. Utbyte 26 % av en blekgul produkt, som smälter vid 247° C (Tottoli), olöslig i vatten, löslig i dimetylsulfoxid. Analys visar en god överensstämmelse med formeln Cl9Hl9N2OllCl.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel C13Hl3N208Cl) är ett beige pulver, som smälter vid 2080 C (Tottoli), olösligt i vatten och i dimetylsulfoxid. 27) N-1-((B-D-2,3,4-tri-O-acetylxylopyranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion X1 = H T = O (å-D-xylopyranos Reaktionstid 22 timmar. Utbyte 34 % av ett blekgult pulver, som smälter vid 27o° c (Touren) , olösligt 1 vatten, lös- ligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en god överensstämmelf se med formeln Cl9H20N2Oll.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O8) är ett beige pulver, som smälter vid 2430 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid. 23) N-1-(QL-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7fiïpyrano-(2,3-d)“PYrimidin-4,7ïdion-2- tioxo 462 973 20 QL-D-xylofuranos Omsättningstid 20 timmar. Utbyte 29 % av ett vitt kristal- lint pulver, som smälter vid 2020 C (Tottoli), olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en god överensstämmelse med formeln Cl9H20N2Ol0S Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O7S) är ett beige pulver, som smälter vid 2340 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
Q29) N-l-(D-2,3,5-tri-O-acetylxylofuranosyl)-5-mety1- 1,2,3,4-tetrahydro-7Hfpyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo D-xylofanos Omsättningstid 19 timmar. Utbyte 30 % av ett pulver, som smälter vid 2220 C (Tottoli), olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en perfekt överensstämmelse med formeln Cl9H20N2Ol0S.
Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3H14N2O7S) är ett beige pulver, som smälter yid 255° C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
) N-1-(fb-D-2,3,4-tri-0-acetylxylopyranosyl)-5-metyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-py;ano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion- 2-tioxo íy-D-xylopyranos Omsättningstid 22 timmar. Utbyte 3l % av ett vitt kristal- lint pulver, som smälter vid 22l° C (Tottoli), olösligt i vatten, lösligt i dimetylsulfoxid. Analys visar en god över- ensstämmelse med formeln Cl9H20N20l0S. up! C?\ N) \fl GJ 21 Den motsvarande deacetylerade produkten (formel Cl3Hl4N2O7S) är ett beige pulver, som smälter vid 2600 C (Tottoli), olösligt i vatten och lösligt i dimetylsulfoxid.
Toxicitet Preliminära toxicitetsstudier per os på råttor och möss har inte avslöjat någon toxicitet vid 650 mg/kg för någon av föreningarna. Som maximal effektiv terapeutisk dos be- traktas cirka 50 mg/kg, något varierande med föreningarna.
Högre doser har inte testats.
Farmakologi I Effekt av topisk behandling med föreningen enligt upp- finningen på genitalinfektioner på marsvin.
Grupper om vardera 4 vita marsvin med ålder av 3 - 4 måna- der och med en vikt av cirka 200 g inokulerades vaginalt med bomullstussar impregnerade med antingen WAL-stam av HSV-1 (107'5 pfu/ml) eller 333-stammen av HSV-2 (l07'3 pfu/ml). Tussarna doppade i virus gnuggades på de yttre ytorna och implanterades internt i vagina. 24 timmar efter virusinokuleringen uppdelades djuren i 18 grupper, och 17 behandlades med antingen 15 av föreningarna enligt upp- finningen (1,5 % i krämbas) Acyclovir, erhållet kommer- siellt eller krämbaserad placebo. Den artonde gruppen (kon- troll) behandlades inte. Behandlingar gavs fyra gånger per dag genom observationsperioden på ll dagar. Djuren under- söktes dagligen med avseende på kliniskt bevis på HSV-in- fektion. Dessa inkluderar erytem, exudat, en kombination av erytem och exudat och urinkvarhållande, som är ett van- ligt tecken inom den senare delen av HSV-infektion. Tidi- gare studier hade visat att genitalinfektion med HSV-l (WAL-stam) eller HSV-2 (333-stam) alstrade erytem och exudat utan att nödvändigtvis alstra vesiklar. 462 973 22 Resultaten är sammanställda i tabell l, vari den centrala delen visar en klinisk skala i dagar. I denna tabell är föreningarna identifierade med numret för deras exempel som sådana i den acetylerade formen eller följt av (OH) för den deacetylerade formen. Observationer av kliniska reaktio- ner gjordes på dagarna l - ll efter virusinokuleringar. För HSV-1 infekterade kontrolldjur sågs inga reaktioner förrän dag sex efter inokulering. Vid denna tidpunkt observerades extensiva erytem och exudat, och detta fortsatte till dag elva, när urinkvarhållande observerades. Detta infektions- förlopp fortsätter vanligen till ödesdiger encefalit, men experimenten tilläts inte fortsätta så långt. Djur be- handlade med placebokräm visade reaktioner liknande dem hos obehandlade djur (kontroll). I motsats härtill visade djur behandlade med föreningarna enligt uppfinningen och Acyclovir fördröjd igångsättning av erytem och minimalt exudat under perioden 7 - ll dagar efter virusinokulering.
Resultaten antyder klinisk förbättring av symptomen för genital HSV-1-infektion på marsvin med föreningarna enligt uppfinningen och Acyclovir.
De kliniska resultaten för djur inokulerade med HSV-2 och behandlade med antiviruella föreningar var mer tydligt av- gränsade. Sålunda utvecklade icke inokulerade kontroller och placebo-behandlade djur erytem och/eller exudat från dagarna 6 - 7 efter virusinokulering, och urinkvarhållande observe- rades på dagarna 10 - ll. I motsats härtill observerades inget erytem eller exudat hos djur behandlade med antingen Acyclovir och föga erytem eller exudat med föreningarna en- ligt uppfinningen.
Resultaten visas i samma tàbell l, högra delen, av dessa siffror framgår det tydligt att föreningarna enligt uppfin- ningen i jämförelse med Acyclovir har en liknande aktivitet på HSV-2-virus men en bättre aktivitet på HSV-l-virusar. 23 462 9 Tabell 1 Förening HSV-l (WAL) nsv-z (333) klinisk skala för dagar 7 8 9 10 11 7 8 9 10 11 placebo 2 2 2 2 2 3 3 3 2R 23 Acyclovir 2 2 1 1 _ _ _ _ _ C4 1 - - 1 - _ 1 _ _ _ C7 - 1 - 1 - _ 1 _ _ _ C8 - - 1 - - 1 _ _ _ _ D5 - - 1 - - _ _ _ _ _ D8 1 - - - _ _ _ _ _ _ D10 ' ' 1 ' " " - - - - D13 " ' ' ' ' ' l - - - D16 - 1 - - - _ _ 1 1 _ D17 - 1 - 1 - _ _ _ _ _ D19 - 1 1 - - - _ _ _ _ D20 (OH) - - 1 - - - 1 - - - D24 ' " " ' " ' l ' 1 ' D21 " 1 ' ' ' ° ' ' ° D30 - - 1 _ _ _ 1 _ _ D30 (OH) - 1 - - - - - - - Följande symboler betecknar: - samma utseende som icke infekterade individer. + rikligt exudat, 1 något erytem, R urinretention 2 erytem, 3 erytem ~q II Antiviruell aktivitet hos föreningarna enligt uppfin- ningen pâ influensa A/Bangkok/79-virusinfektion på möss.
En grupp Swiss A-möss från en isolerad koloni vid univer- sitetet i Sheffield med âlder av 4 - 5 veckor och en vikt av cirka 15 - 20 g delades upp i grupper om 25. Grupperna inokulerades dagligen under 6 dagar intreperitonealt med 24 de föreningar, som skulle testas, i en volym om 0,2 ml.
Alla föreningar upplöstes i fosfatbuffert koksalt (PBS) innehållande 0,2 % karboximetylcellulosa och 0,2 % Tween 80. 24 timmar efter denna första läkemedelsadministrering ino- kulerades alla möss intranasalt med l05'o EIDZO av in- fluensa A-virus i en 0,05 ml volym av PBS. Tre möss från varje grupp dödades i dagliga intervaller om fem dagar efter virusinokulering. Lungorna avlägsnades, maldes sepa- rat i PBS innehållande 2,0 % bovint serumalbumin och gav en 40-procentig suspension, centrifugerades vid 2000 vpm under minuter och övervätskan titrerades med alantoin-på- skalmetoden (AOS) med avseende på infektivitet. Efter av- slutning av studien på dag 15 dödades de resterande 10 djuren i varje grupp, och lungorna räknades för konsolide- ring. Preliminära försök har visat att föredragna intraperi- toneala doser för de undersökta föreningarna var cirka l mg/kg så denna siffra bibehölls i experimentet.
Med användning av ovanstående experimentella protokoll fick grupper om 25 möss vardera en av föreningarna enligt upp- finningen intraperitonealt (i.p.) vid koncentrationen 1,0 mg/kg i en 0,2 ml volym av fosfatbuffrad koksalt (PBS) innehållande 0,2 % karboximetylcellulosa och 0,2 % Tween 80.
En kontrollgrupp av möss fick enbart buffert. Föreningarna administreraüæsen gång per dag under 6 dagar från 24 timmar före infektion med influensa A/Bangkok/79-virus.
Tabell 2, vänstra delen, visar de virustitrar, som förelåg i lungorna under dagarna 1 - S efter virusinfektion. För ic- ke behandlade möss ökade virustitern till ett maximum av 102,5 _ 102,9 Efter denna tid sjönk titrarna, men på dag 5 var medelvär- det på föreliggande virus i lungan l0l'8 EBIDSO/ml.
EBID50/ml på dagar 2 och 3 efter inokulering.
Graden av lungkonsolidering efter infektion av möss med in- fluensavirus A/Bangkok/79 mättes. Lungorna från varje djur graderas l (25 % konsolidering), 2 (25 - 50 % konsolidering), L I _ .W 29/ OK OJ 3 (50 - 75 % konsolidering) och 4 (total konsolidering), och medelvärdet för varje grupp djur framgår av tabell 2 högra delen. För konstrollmöss var lungkonsolideringen från 2 - 3 med ett medelvärde på 2,6.
Slutsats Resultatet visar att föreningarna enligt uppfinningen vid en koncentration av 1,0 mg/kg givet i.p. till möss signifikant sänker virustitrarna i lungorna och graden av lungkonsoli- dering i jämförelse med de resultat, som erhålles för kon- trolldjuren.
Ett jämförbart experiment utfördes men med en oral admini- strering av föreningarna enligt uppfinningen: liknande re- sultat erhölls vid doser varierande med föreningen och lig- gande mellan 15 och 60 mg/kg.
Presentation - doserinc Föreningarna enligt uppfinningen kan ges i form av krämer eller geler, lotions och sprayer innehållande l till 5 vikt-% aktiv in- grediens, löst i dietylenglykolmonoetyleter för topiska appliceringar. Vanlig dos inom humanterapi omfattar l - 4 dagliga administreringar.
Presentationer för oral administrering omfattar tabletter eller gelatinkapslar i dosenheter innehållande 100 mg ak- tiv ingrediens förenade med en lämplig bärare. Dos per os inom humanterapi är från 1 till 8 dosenheter per dag. 26 gabell 2 dagar efter infektion virus titre i lungor (EBID50/ml) på dag 1 2 3 4 5 < 0.5 <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 0.6 <0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 0.5 <0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 0.5 <0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 <0.5 0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 0.5 0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 0.6 <0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 0.5 0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 <0.5 0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 0.5 0.6 <0.5 <0.5 < 0.5 0.6 <0.5 <0.5 <0.5 < 0,5 0.6 <0.5 <0.5 <0.5 < 0.5 <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 .lung- öieningar Ldnsolidefing - íaier~Ü mèdel- _ vall värde kontroll _ 2-3 2.6 C4 1-3 1.4 C7 1-3 1.4 C8 l-2 1.4 Ds 1-3 1.6 D8 1-2 1.5 D10 1-2 1.2 D13 1-3 1.3 D16 1-2 1.6 D17 1-2 1.6 D19 1-2 1.2 D2o(OH) 1-2 1.2 D24 1-3 1.1 D27 1-3 1.3 D30 1-2 1.6 D30(OH) 1-3 1.1
Claims (3)
1. Pyranoderívat, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln R o ena e / \ vari R betecknar Z 9/ 0/ NJ I och X är H, Cl eller Br och Z är: 1 I II \ \ “2 . »w zn eller Å vari X2 är H, Cl eller Br, T är O eller S och Y är en ara- bínoß-. xylos- eller ríbosreet, den acetylerade formen av de- T samma med antingen en pyran- eller furankonfiquration och bunden till resten R för att leda till antingen a- eller B-anomeren. 10 20 25 30 462 973 w
2. Förfarande för framställning av pyranoderivat med formeln: R . . o caa || / \ vari R betecknar Z 0/ 0/ “j I och X1 är H, Cl eller Br och z är: I n \ X2 _ \Nn N -< S el ler Ä / \ vari X 2 är H, Cl eller Br, T är 0 eller S och Y är en pen- tosrest vald bland en arabinos-, xylos- eller ribosrest, den T acetylerade formen av desamma med antingen en pyran- eller furankonfiguration och bunden till resten R för att leda till antingen a- eller B-anomeren, k ä n n e t e c K n a t av att man i acetonitril vid rumstemperatur och under kväve- cirkulering omsätter stökiometriska proportioner av en före- ning R - H och av en pentos enligt ovan i dess acetylerade form i närvaro av 1.1.1.3.3.3-hexametyldisilazan, trimetyl- klorosilan och tenntetraklorid, varvid omsättningen utföres under omrörning under 12 till 24 timmar, varefter den erhåll- na föreningen eventuellt deacetyleras på i och för sig känt sätt. 10 15 20 25 29 462 973
3. Terapeutiska kompositioner. k ä n n e t e c k n a d e av att den aktiva ingrediensen omfattar förening med formeln R o ena " Y X1 C / \ vari R betecknar Z of/ 0,! N-/// I och X1 är H, Cl eller Br och Z är: I 11 \ “ W NH ßç-yz Å vari X2 är H, Cl eller Br, T är 0 eller S och Y är en ara- binos-, xylos- eller ribosrest, den acetylerade formen av de- samma med antingen en pyran- eller furankonfiguration och bunden till resten R för att leda till antingen a- eller B-anomeren förenad med ett lämpligt utdrygníngsmedel eller bärare. T
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410484A GB8410484D0 (en) | 1984-04-24 | 1984-04-24 | Antiviral and antibacterial compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8501885D0 SE8501885D0 (sv) | 1985-04-17 |
| SE8501885L SE8501885L (sv) | 1985-10-25 |
| SE462973B true SE462973B (sv) | 1990-09-24 |
Family
ID=10560013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8501885A SE462973B (sv) | 1984-04-24 | 1985-04-17 | Nya pyranoderivat, deras framstaellning och terapeutiska kompositioner innehaallande dem |
| SE8501884A SE462972B (sv) | 1984-04-24 | 1985-04-17 | Nya bornanderivat, deras framstaellning och terapeutiska kompositioner innehaallande dem |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8501884A SE462972B (sv) | 1984-04-24 | 1985-04-17 | Nya bornanderivat, deras framstaellning och terapeutiska kompositioner innehaallande dem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4720487A (sv) |
| JP (2) | JPS60233095A (sv) |
| AR (2) | AR241916A1 (sv) |
| AT (2) | AT388558B (sv) |
| BE (2) | BE902232A (sv) |
| CA (2) | CA1265129A (sv) |
| CH (2) | CH665837A5 (sv) |
| DE (2) | DE3514641A1 (sv) |
| DK (2) | DK160832C (sv) |
| DZ (1) | DZ772A1 (sv) |
| ES (2) | ES8606379A1 (sv) |
| FI (2) | FI78302C (sv) |
| FR (3) | FR2563224B1 (sv) |
| GB (3) | GB8410484D0 (sv) |
| HK (2) | HK18788A (sv) |
| IE (2) | IE58322B1 (sv) |
| IT (2) | IT1215265B (sv) |
| LU (2) | LU85864A1 (sv) |
| MA (2) | MA20415A1 (sv) |
| MY (1) | MY102313A (sv) |
| NL (2) | NL193109B (sv) |
| NO (2) | NO161121C (sv) |
| OA (2) | OA07999A (sv) |
| PT (2) | PT80325B (sv) |
| SE (2) | SE462973B (sv) |
| ZA (2) | ZA852367B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868361A (en) * | 1973-03-12 | 1975-02-25 | Richard L Tolman | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides |
| DE3019322A1 (de) * | 1980-05-21 | 1981-12-03 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten |
-
1984
- 1984-04-24 GB GB848410484A patent/GB8410484D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-28 ZA ZA852367A patent/ZA852367B/xx unknown
- 1985-03-28 ZA ZA852366A patent/ZA852366B/xx unknown
- 1985-04-01 US US06/718,065 patent/US4720487A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-01 US US06/718,064 patent/US4704454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 AR AR85300028A patent/AR241916A1/es active
- 1985-04-10 AR AR85300029A patent/AR241917A1/es active
- 1985-04-17 SE SE8501885A patent/SE462973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 SE SE8501884A patent/SE462972B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1665/85A patent/CH665837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214872A patent/BE902232A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1666/85A patent/CH664572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214871A patent/BE902231A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 MA MA20639A patent/MA20415A1/fr unknown
- 1985-04-19 MA MA20638A patent/MA20414A1/fr unknown
- 1985-04-22 PT PT80325A patent/PT80325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 PT PT80324A patent/PT80324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851577A patent/FI78302C/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 IT IT8520439A patent/IT1215265B/it active
- 1985-04-22 IT IT20440/85A patent/IT1201415B/it active
- 1985-04-22 FI FI851576A patent/FI78301C/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 LU LU85864A patent/LU85864A1/fr unknown
- 1985-04-22 LU LU85865A patent/LU85865A1/fr unknown
- 1985-04-23 NO NO851619A patent/NO161121C/no unknown
- 1985-04-23 NL NL8501170A patent/NL193109B/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 DE DE19853514641 patent/DE3514641A1/de active Granted
- 1985-04-23 GB GB08510329A patent/GB2158436B/en not_active Expired
- 1985-04-23 ES ES542485A patent/ES8606379A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 CA CA000479845A patent/CA1265129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-23 ES ES542486A patent/ES8606380A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 NL NL8501171A patent/NL193067C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 CA CA000479844A patent/CA1241649A/en not_active Expired
- 1985-04-23 IE IE102985A patent/IE58322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510328A patent/GB2157690B/en not_active Expired
- 1985-04-23 DK DK181285A patent/DK160832C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DE DE19853514637 patent/DE3514637A1/de active Granted
- 1985-04-23 IE IE103085A patent/IE58323B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 NO NO851620A patent/NO161122C/no unknown
- 1985-04-23 DK DK181385A patent/DK160833C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DZ DZ850084A patent/DZ772A1/fr active
- 1985-04-24 FR FR8506207A patent/FR2563224B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 OA OA58576A patent/OA07999A/xx unknown
- 1985-04-24 JP JP60086616A patent/JPS60233095A/ja active Granted
- 1985-04-24 OA OA58577A patent/OA08000A/xx unknown
- 1985-04-24 AT AT0122685A patent/AT388558B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 FR FR8506204A patent/FR2563106B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP60086617A patent/JPS60233096A/ja active Granted
- 1985-04-24 FR FR8506206A patent/FR2563107B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122585A patent/AT388557B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-26 MY MYPI88000060A patent/MY102313A/en unknown
- 1988-03-10 HK HK187/88A patent/HK18788A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 HK HK102/89A patent/HK10289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5444063A (en) | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity | |
| US5668113A (en) | Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections | |
| US6369101B1 (en) | Therapeutic method to treat herpes virus infection | |
| DE2915254C2 (sv) | ||
| PL167317B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 4’-tionukleozydów pirymidynowych PL PL | |
| DK169657B1 (da) | Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider | |
| US4362729A (en) | Alkoxyalkanoate esters of cyclaradine | |
| SE462973B (sv) | Nya pyranoderivat, deras framstaellning och terapeutiska kompositioner innehaallande dem | |
| DE69008085T2 (de) | Oxetanocinderivate, ihre Salze und ihre Verwendung. | |
| US4594350A (en) | (3-ethoxypropionate) esters of cyclaradine | |
| FR2563223A1 (fr) | Nouveaux derives du pyrane ainsi que leur procede de preparation | |
| US5126347A (en) | Isomeric dideoxynuclesides | |
| US5612319A (en) | Postexposure prevention of HIV infection or seroconversion | |
| EP0617046A1 (en) | Nucleoside derivatives and antiherpes composition | |
| LT3466B (en) | Pyrimidine nucleosides, process for their preparation, compositions and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8501885-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8501885-1 Format of ref document f/p: F |