LU85865A1 - Nouveaux derives du pyrane,leur preparation et compositions therapeutiques en contenant - Google Patents
Nouveaux derives du pyrane,leur preparation et compositions therapeutiques en contenant Download PDFInfo
- Publication number
- LU85865A1 LU85865A1 LU85865A LU85865A LU85865A1 LU 85865 A1 LU85865 A1 LU 85865A1 LU 85865 A LU85865 A LU 85865A LU 85865 A LU85865 A LU 85865A LU 85865 A1 LU85865 A1 LU 85865A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- formula
- tottoli
- insoluble
- water
- soluble
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical class C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims abstract description 11
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 79
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 79
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 77
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 56
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 39
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 11
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- -1 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione Chemical compound 0.000 description 10
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 9
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 8
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 5
- RHALETUYNQUBKL-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrano[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1CC=CC2=C1NC(=O)NC2=O RHALETUYNQUBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 4
- 125000000328 arabinofuranosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N beta-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- TYNJDTZENDOQDO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-1H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-2,4,5-trione Chemical compound N1C(NC(C2=C1OCCC2=O)=O)=O TYNJDTZENDOQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 101100176745 Mus musculus Gsc2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000313 electron-beam-induced deposition Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXRMQZCAIBURX-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrano[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=CCOC2=N1 HFXRMQZCAIBURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-AIHAYLRMSA-N alpha-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-AIHAYLRMSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-LECHCGJUSA-N alpha-D-xylofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-LECHCGJUSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H1/00—Buildings or groups of buildings for dwelling or office purposes; General layout, e.g. modular co-ordination or staggered storeys
- E04H1/12—Small buildings or other erections for limited occupation, erected in the open air or arranged in buildings, e.g. kiosks, waiting shelters for bus stops or for filling stations, roofs for railway platforms, watchmen's huts or dressing cubicles
- E04H1/1272—Exhibition stands
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B2/00—Friction-grip releasable fastenings
- F16B2/20—Clips, i.e. with gripping action effected solely by the inherent resistance to deformation of the material of the fastening
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Architecture (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
I « ί\ ·» Λ
W
La présente invention concerne des nouveaux dérivés du pyrane répondant à la formule : 0
,CH3 II
XlyVcA i
- I z ou I
Y
dans laquelle représente H, Cl ou Br et Z est l'un des groupements :
1 II
’S. A ^ >cf - λ 5 dans lesquels X2 représente Hf Cl ou Br, T représente 0 ou S . et Y est un reste arabinose, xylose ou ribose, la forme , acétylée de ce reste sous configuration pyrane ou furane, lié au reste R de la molécule pour conduire, soit à l'anomèrea , soit à 1’anomère $ .
10 Ces composés sont plus particulièrement intéressants pour leur action thérapeutique dans le domaine des maladies * - 2 - . > Ή· ^ induites par les virus et les bactéries et, pour certains % d’entre eux, pour leur activité dans le domaine
% . » JT
cardio-vasculaire.
L’ invention concerne un procédé de préparation de ces 5 corps consistant à faire réagir, dans l'acétonitrîle, à la température ambiante et sous agitation, pendant 12 à 24 heures et sous circulation d'azote, des proportions stoechiométriques du composé R - H et du sucre choisi sous sa forme acétylée, en présence d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazane, de triméthyle 10 chlorosilane et de tétrachlorure d'étain.
Ceci conduit à la forme acétylée des composés selon 1' invention. Les formes non acétylées correspondantes sont obtenues par les techniques usuelles de désacétylation.
L'invention concerne enfin une composition 15 thérapeutique concernant, à titre d'ingrédient essentiel, une quantité suffisante de l'un des composés selon l'invention associée à un excipient approprié.
En ce qui concerne les produits de départ : A - Les sucres acétylés sont obtenus à partir des sucres non 20 acétylés par une réaction usuelle d'acétylation conduite par un excès d'anhydre acétique, en présence d'acide perchlorique sous agitation et à la température ambiante (une demi-heure à une heure). Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée ce qui donne un produit huileux extrait au chloroforme 25 et séché. L'évaporation de chloroforme sous pression réduite r donne une huile avec un rendement de 55 à 85 % environ selon le produit. Comme, en outre, ces sucres existent, soit ,ν sous forme pyrane, soit sous forme furane, chacune de ces formes ou leur mélange en des proportions variables peut être 30 utilisé.
B - Les différents noyaux condensés RH sont obtenus comme suit : - 3 - *Vi « ‘ν a) 2 est le composé I : RH = c £
CH
| OH
XlV"C% rA s=?/2 + Γ J —» <Γ"·* oc2h5 ho An * CH3 0
XivSfA. /=^2 .. yN*CZ/ /N<S/
U H
Pour le composé dans lequel les deux X sont Hr 123 g de phényle-1 dihydroxy-3,5 pyrazole (0,7 mole) sont traités par 0,27 1 d'acétylacétate d'éthyle (2,1 mole) à 130°C. Après 5 élimination, par distillation, de l'eau et de l'éthanol produits dans la réaction, la température s'élève jusqu'à 180°C. Après 3 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on verse dans le mélange bouillant 50/50 (en volume) d'eau et d'éthanol, ce qui conduit à une suspension. La suspension est 10 agitée, filtrée, lavée par, 0,1 1 d'un mélange 50/50 (en volume) d'eau et de méthanol, séchée sous pression réduite et i recristallisée dans l'éther mono méthylique de l'éthylène :· . glycol ; rendement 105 g (73 %) . Le procédé est le même quand les deux X sont des atomes d'halogène.
15 b) Z est le composé II : RH = d J 1 * - 4 - «·.
*f ch3
| OH CH3 O
vs, .Λ ^ySîi
Vc-h. acr VT ^SH 0 0 ? S
ZD ri
Le procédé est le même que a) ci-dessus, mais l'on part de 100 g (0,7 mole) d'acide thiobarbitur ique, le rendement est de 101 g (68 %) . Pour le composé dans lequel T = O, on utilise l'acide barbiturique.
•Ç.
v.
5 En conséquence, la matière première de départ RH est : 'ÎÔCV' - 'ÄX:
H H
avec et = H, Cl ou Br, T = S ou O.
L'invention sera d’ailleurs mieux comprise grâce à la ^ description des exemples 'qui suivent.
Comme le procédé est strictement le même pour tous les 10 composés, seul le premier exemple sera décrit en détail ; pour les autres exemples on donnera simplement les produits de départ et les caractéristiques des produits obtenus.
·** t - 5 -
Exemple C : RH = c 1 1) N-(B-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuvanosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c)-pyrazole-dione-3,6.
X1 = X2 = H ß-D-ribofuranose 5 Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, on verse sous circulation d'azote, 19,4 g (0,08 mole) de phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c)-pyrazole-dione-3,6, 12,3 ml (0,0585 mole) d*hexaméthyldisilazane, 27,3 ml (0,0215 mole) de tétraméthylchlorosilane, 18,7 ml 10 (0,16 mole) de SnCl^ et 250 ml d'acétonitrile ; après agitation on obtient une solution à laquelle on ajoute 25,5 g (0,08 mole) de ß-D- tetraacétyle ribofuranose. L'agitation est c maintenue pendant 19 heures sous circulation d'azote. Le ^ mélange réactionnel est alors versé dans une solution aqueuse 15 froide contenant 10 % de NaHCO^ et le pH est ajusté à 6,7 ; on ajoute 320 ml de CHCl^ sous agitation et la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu sec obtenu est ensuite trituré avec de l'éther éthylique et recristallisé dans l'éthanol à chaud. 20 Après séparation, lavage et séchage, on obtient 12,4 g (rendement 31 %) d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C24H25N2°10* Point de fusion 157°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
25 La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N2°7^ eSt une P°udre blanche fondant à 173 - 175°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
k> il ν' "f 2) N-( ß-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle) -1 phényle-2 30 méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6 X^ = H X2 = Cl ß-D-ribofuranose ** - 6 - ·»
La durée de réaction est de 15 heures, rendement *!*
^ 36,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 168°C
(Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne 5 correspondance avec la formule ^^^^^O^qCI.
La forme désacétylée correspondante (formule ^18^18^2^7^^ eSt une P°udre keige fondant à 189°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
3) N-(g -D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 p-chloro-10 phényle-2 méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6 ii = X2 = Cl ß -D-ribofuranose r La durée de réaction est de 12 heures, rendement 38 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 193°C (Tottoli).
Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le 15 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C0.ΗλοΝο0.rtCl„.
24 23 2 10 2
La forme désacétylée correspondante (formule ^18^17N2°7C^2^ eSt une P°udre be;*-9e fondant à 233°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
20 4) N—(β -D-tri-0-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = X2 = H β -D-xylopyranose fe La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 201°C (Tottoli).
V' 4 25 Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthyl-sulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2°10*
H
- 7 - >
La forme désacétylée correspondante (formule ς. C18H19N2°7^ eSt une P°udre bei9e fondant à 246°C (Tottoli) . Ce composé est insoluble dans 1'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
5 5) N-(β -D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
= X2 = H ß-D-xylofuranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement
29,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 168°C
10 (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans *·.
„ le diméthylsulfoxide. L' analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ^24^25^2^10^
La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N2°7^ est une poudre beige fondant à* 218°C (Tottoli), 15 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
6) N-(ß -D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-! p-bromo-r phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = H ~ Br ß-D-xylo£uranose
La durée de réaction est de 16 heures, rendement 27 % 20 d'une poudre cristallisée blanche fondant à 159°C (Tottoli).
Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2°10Br* .i La forme désacétylée correspondante (formule 25 Gl8H18N2°7Br^ est une poudre beige fondant à 241°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
H
- 8 - 7) N-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 phényle-2 't' , ^ méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = Cl X2 - H 0-D-xylopyranose
La durée de la réaction est de 23 heures, 5 rendement 42 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 188°C
(Tottoli) . Ce composé est très peu soluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2°10C1*
La forme désacétylée correspondante (formule 10 C18H18N207C1) est une poudre beige fondant à 262°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
8) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = X2 = H a -D-arabinofuranose 15 La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 144°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2°10* 20 La forme désacétylée correspondante (formule <"18H19N2°7^ est une P°udre ^e^9e fondant à 244°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
^ 9) N-(8 -D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-! p-chloro- phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
25 X^ = H X2 = Cl ß-D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 177°C (Tottoli). Ce
H
’ - 9 - composé est insoluble dans 1'eau et soluble dans le '** diméthylsulf oxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2°10C1*
La forme désacétylée correspondante (formule 5 C18H18N2°7C1^ est une poudre beige fondant à 201°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
10) N- ( g-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 p-chloro-phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = H = Cl a -D-arabinofuranose ] 10 La durée de la réaction est de 18 heures, rendement ^ 32,5 % d'une poudre blanche - grise fondant à 189°C (Tottoli).
·" Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule 15 La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N2°7C1^ est une P°udre beÎ9e fondant à 249°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide..
Exemple D ; RH = d 1) N-(ß -D-tri-O-acétyle-2,3,5-arabinofuranosyle)-1 méthyle-5 20 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-trione--2,4,7.
X-^ = H T = O .8 -D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 190°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthyl-25 sulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ci9H20N2°ll#
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°8 ) est une poudre beige fondant à 210 - 212°C
»s - 10 - ο (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le ^ diméthylsulfoxide.
2) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3f4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- 5 trione-2,4,7.
X1 = Cl T = 0 B-D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 13 heures, rendement
29,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 203°C
(Tottoli) . Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans 10 le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne ko correspondance avec la formule C2.9Hi9N2°llc^·
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2°8C^0 est une poudre beige fondant à 255°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide.
15 3) N-( 'B-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-! méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
= Br T = O B -D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 26 % 20 d'un produit cristallisé blanc fondant à 180°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance v ' avec la formule ci9Hi9N2°nBr * ; La forme désacétylée correspondante (formule 25 Cl3Hl3N2°8Br^ est une poudre beige fondant à 222°C (Tottoli) . Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide.
1 - 11 - »* 4) N-( 8-D-tri-0-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 m tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyr imidine-trione-2,4,7.
X^ = H T = O 8-D-arabinopyranose
La durée de réaction est de 18 heures, rendement 41 % 5 d'une, poudre cristallisée blanche fondant à 175°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H2oN2°ll*
La forme désacétylée correspondante (formule 10 C13H14N2°8^ est une Poudre beige fondant à 218°C (Tottoli), [ insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
5) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2.
15 = H T = S a-D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 36 % d'une poudre fondant à 202°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule 20 C19H20N2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ est une P°udre beige fondant à 184°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
•toi 6) N-( g -D-tri-Q-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-! méthyle-5 ** 25 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione 4,7- thioxo-2.
X^ = H T = S a-D-arabinofuranose »Λ - 12 -
La durée de réaction est de 20 heures, rendement * 24,5 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 165°C
(Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne 5 correspondance avec la formule ci9H2oN2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt Une P°udre be*9e f°n<3ant à 242°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
7) N-( g-D-tri-0-acétyle-2,3,5-arabinofuranosyle)-l méthyle-5 10 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2.
= Cl T = S a-D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 15 heures, rendement
36,5 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 194°C
15 (Tottoli). Ce composé est insoluble dans 1'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C^gH^^O^gSCl.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2O7SCI) est une poudre beige fondant à 229°C (Tottoli), 20 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
8) N-( a -D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
. X^ = H T = S ' a-D-arabinopyranose
V
25 La durée de réaction est de 19 heures, rendement 36 % d'une poudre cristallisée blanche - grise fondant à 230°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne < - 13 - correspondance avec la formule C.qH20N2O10S* i i-
La forme désacétylée correspondante (formule
C13H14N2°7S^ est une P°udre beige fondant à 207 - 209°C
(Tottoli), insoluble dans l’eau et soluble dans le 5 diméthylsulfoxide.
9) N-( R-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
X^ = H T = S ß-D-arabinopyranose 10 La durée de réaction est de 21 heures, rendement 34 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 226°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H20N2°10S* 15 La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ est une Poudre beige fondant à 248°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.· 10) N-(D-tri-Q-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyr imidine-dione-4,7- 20 thioxo-2.
X^ b H T = S a + ß-D-arabinopyranose
La durée de réaction est de 23 heures, rendement 44 % t. ' d'une poudre cristallisée fondant à 163°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le - 25 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ^^gH20N2O10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt une P°udre beige fondant à 239°C (Tottoli), - 14 - insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthysulfoxide.
* L' 11) N- ( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
5 X^ = Cl T = S a-D-arabinopyranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement
30.5 % d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 193°C
(Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite 10 correspondance avec la formule C^gH^^O^gSCl.
La forme désacétylée correspondante (formule " C13H13N2°7S<^ eSfc une P°udre be*9e fondant à 235°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
12) N-( α+ ß -D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-! 15 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
X1=H T = S a+ ß-D-arabinopyranose (produit commercial)
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 39.5 % d'une poudre .cristallisée jaune pâle fondant à 214°C 20 (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne
correspondance avec la formule C HonN OinS. v Lj ΖΌ Z ±U
* La forme désacétylée correspondante (formule ^13^14^2^7^ est une P°udre beige fondant à 241°C (Tottoli), 25 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
• - 15 - *5,· 13) Ν-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-tr ione-2,4,7.
tr- X1 = H T = Ο β -D-ribofuranose
La durée de réaction est de 18 heures, rendement 26 % 5 d'une poudre cristallisée blanche fondant à 165°C (Tottoli) .
Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule (']_9H20N2°11*
La forme désacétylée correspondante (formule 10 C13H14N2°8^ est une Poudre ige fondant à 249°C (Tottoli), * insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
> 14) N-( 8-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
15 = Cl T = 0 ß-D-ribofuranose
La durée de réaction est de 15 heures, rendement 32 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 208°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite 20 correspondance avec la formule C^gH^g^O^Cl.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2°8C·^ eSt Une P°udre keige fondant à 199°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
j V' 15) N-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 25 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
= Br T = Ο ß -D-ribofuranose - 16 - n », » V La durée de réaction est de 16 heures, rendement 31 % d’un produit cristallisé blanc fondant à 271°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance 5 avec la formule ci9H^9N2°llBr*
La forme désacétylée correspondante (formule <“13H13N2^8Br^ eSt une P°udre be;*-9e fondant à 260°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
16) N-( g-D-tri-0-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 10 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
* X^ = H T = 0 ß-D-ribopyranose
La durée de réaction est de 14 heures, rendement 38 % d'une poudre blanche fondant à 123°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. 15 L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2Oll*
La forme désacétylée correspondante (formule ^13^14^2^8^ esi: une P°udre beige fondant à 190°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
20 17) N-( B-D-tri-0-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
= Br T = 0 ß-D-ribopyranose
La durée de réaction est de 21 heures, rendement 24 % 25 d'une poudre cristallisée blanche fondant au dessus de 300°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule ci9Hi9N2°llBr* - 17 - 'ï %' La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2°8Br^ est une poudre beige fondant à 255°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
18) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
X^ = H T = 0 α-D-ribopyranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 172°C (Tottoli). c Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le * 10 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule <-χ9Η20Ν2^11*
La forme désacétylée correspondante (formule ^13H14N2°8^ eSt Une P°udre beige fondant à 233°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide.
15 19) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
X^ = H T = S a-D-ribofuranose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 43 % 20 d'une poudre cristallisée blanche fondant à 188°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le f ' diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C^î^q^O^qS.
>
La forme désacétylée correspondante (formule 25 C13H14N207^ est une Pou^re beige fondant à 212°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
- 18 - t 9 20) N-( ß-D-tri-0-acetyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 Γ tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.
= H T = S ß-D-ribofuranose 5 La durée de la réaction est de 15 heures, rendement
40 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 295°C
(Tottoli). Ce composé est insoluble dans 1'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ci9H20N2°10S * 10 La forme désacétylée correspondante (formule C13B14N2°7S^ eSt une P°udre beÎ9e fondant à 260°C (Tottoli), ~ insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
21) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- 15 thioxo-2.
= H T = S a-D-ribofuranose
La durée de réaction est de 19 heures, rendement 37 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 276°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le 20 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule ci9H2oN2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt Une P°udre be^9e fondant à 236°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
25 22) N-( α + ß-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
X1 = H T=S α+ ß -D-ribopyranose » *
* I
- 19 - ® La durée de la réaction est de 17 heures, rendement 27% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 215°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite 5 correspondance avec la formule c^9H20N2O10^*
La forme désacétylée correspondante (formule ^13H14N2°7S^ est une P°udre blanche fondant à 260°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHC03.
23) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 10 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.
> = H T = S a-D-ribopyranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 34 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 233°C (Tottoli). 15 Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C]_9H20N2O10S*
La forme désacétylée correspondante (formule ^13H14N2°7S^ eSt une P°udre blanche fondant à 174°C (Tottoli), 20 insoluble dans l'eau et soluble dans NaHCO^.
24) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
= H T = S ß-D-ribopyranose 25 La durée de réaction est de 21 heures, rendement 37 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 199°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule ci9H2oN2°10S* - 20 -
La forme désacétylée correspondante (formule C^2Hj4N2°7S/H2°^ est une Poudre cristallisée blanche fondant à 280°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHCOg.
25) N-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 méthyle-5 5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
= H T = 0 ß-D-xylofuranose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28 % d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 218°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans 10 le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la .formule ci9H20N2°ll*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°8^ est une P°udre fondant à 249°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
15 26) N-( β-D-tri-O-acétyle xylofuranosyle)-! méthyle-5 .
chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
X1 = Cl T = 0 ß-D-xylofuranose
La durée de réaction est de 19 heures, rendement 26 % 20 d'une poudre jaune pâle fondant à 247°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H19N2°11C1·
La forme désacétylée correspondante (formule 25 ^13^13^2^8^^ est une poudre beige fondant à 208°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide.
3 i; - 21 - 27) N-( ß-D-tri-0-acetyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 méthyle-5 f tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
X·^ = H T = O ß-D-xylopyranose
La durée de réaction est de 22 heures,rendement 34 % 5 d'une poudre jaune fondant à 270°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H20N2°11*
La forme désacétylée correspondante (formule 10 cl3ai4N2°8^ est une Poudre beige fondant à 243°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
\ Λ 1.
28) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
15 = H T = S a-D-xylofuranose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 29 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 202°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance 20 avec la formule ci9H20N2°10S'
La .forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt Une P°udre beige fondant à 234°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
1.-4- 29) N-( 8-D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 méthyle-5 25 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.
= H T = S ß-D-xylofuranose
Λ X
f * ·% - 22 - - La durée de réaction est de 19 heures, rendement 30 % d'une poudre fondant à 222°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule 5 C19H20N2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ est une P°udre beige fondant à 255°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
30) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 méthyle-5 10 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-*" thioxo-2.
V
" X1 = H T = S ß-D-xylopyranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 31 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 221°C (Tottoli). 15 Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule cx9H20N2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2O7S) est une poudre beige fondant à 260°C (Tottoli), 20 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
TOXICITE
r Des études préliminaires de toxicité per os sur le rat et la souris n'ont pas révélé de toxicité aux doses de t * 650 mg/kg pour aucun des composés. Comme les doses 25 thérapeutiques efficaces maximales sont de l'ordre de 50 mg/kg, variant légèrement selon les composés, des doses supérieures à 650 mg/kg n'ont pas été testées.
3.
: - 23 -
PHARMACOLOGIE
I) Effet du traitement local de l1 infection génitale des cobayes à l'aide des composés selon l’invention.
Des groupes comprenant chacun 4 cobayes âgés de 3 à 4 5 mois et pesant approximativement 200 g ont été inoculés, par voie vaginale, à l'aide de tampons de coton imprégnés, soit de 1'Herpes Simplex Virus type I (HSV I), souche WAL, à la dose 7 5 .
de 10 ' pfu/ml) , soit de 1'Herpes Simplex Virus type II
7 3 (HSV II) , souche 333, à la dose de 10 ' pfu/ml ; les tampons 10 imprégnés du virus ont été maintenus en place, à l'aide d'adhésifs externes, après introduction dans le vagin. Vingt «. quatre heures après 1' inoculation du virus les animaux ont été i répartis en 18 groupes dont 17 ont été traités par L application locale d'une crème : pour 15 groupes la crème 15 contenait 1,5 % en poids de principe actif, constituée par l'un des 15 composés selon l'invention, pour un groupe, la crème contenait 1,5 % d'Acyclovir et pour le dernier, la base de crème ne contenait aucun principe actif et servait de placebo ; le 18ème groupe constituait celui des témoins non 20 traités. Les traitements ont été administrés quatre fois· par jour pendant la période d'observation de 11 jours. Tous les animaux étaient vérifiés chaque jour pour contrôler cliniquement l'infection HSV ; cette infection s'est manifestée par l'apparition d'érythèmes, d'exsudats, d'une 25 combinaison d'érythèmes et d'exsudats, ainsi que par un phénomène de rétention d'urine, qui sont les traits caractéristiques de la phase finale de 1' infection HSV. Des expérimentations préliminaires avaient montré que l'infection génitale, soit par l'HSV-I, soit par l'HSV-II, provoquait des 30 érythèmes et des exsudats sans qu' il y ait nécessairement formation de vésicules.
Les résultats sont reportés dans le tableau I, partie centrale, montrant le score clinique en fonction des jours. Dans ce tableau, les composés sont identifiés par le : - 24 - λ numéro de l'exemple dans lequel ils sont décrits, tel quel t lorsqu'il s'agit de la forme acétylée, ou suivi pa,r (OH) lorsqu'il s'agit de la forme désacétylée. Les observations des réactions cliniques ont été faites du jour 1 au jour 11 5 suivant l'inoculation du virus. Pour les témoins infectés par 1' HSV I aucune réaction n' a pu être notée avant le 6ème jour suivant l'inoculation. A partir de ce jour, des érythèmes assez importants et des exsudats ont été notés et cela jusqu'au llème jour où la rétention d'urine apparaissait. Ce 10 processus d'infection précède en général une encéphalite fatale mais l'expérimentation n'a pas été conduite jusqu'à ce stade. Les animaux traités avec la crème placebo ont montré des réactions tout-à-fait similaires à celles des animaux * infectés et non traités. Par contre, les animaux traités avec J* 15 les composés selon 1' invention et avec 1' Acyclovir ont l présenté une apparition plus tardive d'érythèmes et d'exsudats faibles pendant la période de 7 à 11 jours suivant l'inoculation du virus. Ces résultats indiquent une nette amélioration clinique des symptômes de 1' infection génitale du 20 cobaye par l'HSV-I, lorsqu'elle est traitée par les produits selon l'invention ou par 1'Acyclovir.
En ce qui concerne les animaux inoculés avec l'HSV-II et traités par les composés selon 1'invention, le résultat est encore plus net. Les témoins inoculés et traités par placebo 25 ont présenté des érythèmes, avec ou sans exsudats à partir du 6ème jour ou du 7ème jour après 1' inoculation, avec rétention d'urine vers le lOème ou le llème jour. Par contre, aucun signe clinique d'infection (ni érythèmes, ni exsudats, ni rétention d'urine) n'a pu être observé avec 1'Acyclovir ; seul 30 un léger érythème a pu être noté avec certains des composés selon 1'invention.
Les résultats sont reportés dans le même tableau I, partie de droite. A partir de ces chiffres, il apparaît clairement qu'en comparaison avec 1'Acyclovir les composés 35 selon 1' invention ont une activité similaire sur le virus - 25 -
' 1 V
•η j' HSV-IX mais une activité bien supérieure sur le virus HSV-I.
II) L* activité antivirale des composés selon l1invention sur 1' infection de la souris par le virus de la grippe A/Bangkok/79/.
5 ün lot de souris de souche SWISS A appartenant à un élevage contrôlé de l'université de Sheffield, âgées de 4 à 5 semaines et pesant environ 15 à 20 gr a été réparti en groupes de 25. Les souris de chaque groupe ont été inoculées quotidiennement pendant 6 jours, par voie intra-péritonéale 10 avec les composés à tester contenus dans un volume de 0,2 ml : ^ tous les composés ont été dissous dans un tampon de ί ^ phosphate salin (TPS) contenant 0,2 % de carboxymethyle ^ cellulose et 0,2 % de tween 80, en poids. Vingt quatre heures après cette administration toutes les souris ont été inoculées 15 par voie intra-nasale avec une dose de 105 EID20 et v*rus de la grippe A contenu dans un volume constant de 0,05 ml de TPS. Dans chaque groupe, trois souris ont été sacrifiées quotidiennement pendant 5 jours après 1' inoculation virale, les poumons ont été retirés, broyés séparément dans du: TPS 20 contenant, en plus, 2 % de sérum albumine bovin afin de conduire à une suspension à 40 % qui est ensuite centrifugée à 2000 tours minute pendant dix minutes ; on sépare alors le surnageant et on le titre à l'allantoine pour déterminer son pouvoir d'infection. Pour compléter l'expérience, le lOème 25 jour, les dix animaux restant de chaque groupe ont été, à leur tour, sacrifiés et leurs poumons examinés pour déterminer la consolidation. Des essais préliminaires ont montré que les r doses à utiliser étaient, pour les composés testés, de l'ordre de 1 mg/kg, si bien que c'est cette dose qui a été retenue u 30 pour ce test.
En utilisant le protocole expérimental ci-dessus, 15 groupes de chacun 25 souris furent traités, chacun par l'un des 15 composés selon 1' invention, par voie intra-péritonéale
# I
- 26 - comme indiqué ci-dessus. Un groupe de souris témoins n'a reçu v que le tampon de phosphate salin (TPS). Toutes les souris recevant un composé selon 1'invention étaient traitées une fois par jour pendant 6 jours, 1' infection avec le virus de la 5 grippe A s'effectuant vingt-quatre heures après le premier traitement.
Dans le tableau II ci-après, partie de gauche, apparaissent les titres des virus trouvés dans les poumons aux jours 1 à 5 suivant 1' infection virale. Pour les souris non 10 traitées les titres des virus ont augmenté à un maximum de 10 ' à 10 ' EBIDj.g/ml aux jours 2 et 3 après 1' inoculation. Après cela les titres baissaient mais au jour 5 après - 1' inoculation les titres moyens des virus présents dans les
T Q
Λ poumons étaient'de 10 ' EBID__/ml.
I «Du 15 Le degré de consolidation des poumons après l'infection des souris à l'aide du virus groupe A/Bangkok/79 a été mesuré comme suit : les poumons de chaque animal étaient cotés I pour une consolidation de 25 %, 2 pour une consolidation de 25 à 50 %, 3 pour une consolidation de 50 à 20 75 % et 4 pour une consolidation totale. Le score moyen pour chaque groupe d'animaux est reporté dans le même tableau II, colonne de droite. Pour les souris témoins, la consolidation des poumons étaient comprise entre 2 et 3 avec une valeur moyenne de 2,6.
25 Conclusion
Les résultats montrent que les composés selon l'invention à la concentration i.p. de 1 mg/kg abaissent, de façon significative chez la souris, le titre de virus r présent dans les poumons et ont un effet favorable sur le 30 degré de consolidation du poumon, comparé à ce qui est obtenu pour les animaux témoins.
One expérimentation comparable a été effectuée avec un - 27 - "a ^ traitement par voie orale : on a obtenu des résultats tout-à-fait similaires, à des doses qui varient avec le composé choisi et qui sont comprises entre 15 et 60 mg/kg.
PRESENTATION - POSOLOGIE
5 Pour les applications locales, les composés selon 1'invention peuvent être présentés sous la forme de crèmes, de gels, de lotions et de pulvérisations contenant 1 à 5 % en poids d'ingrédient actif, dissout par exemple dans l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol ; la posologie usuelle en 10 thérapeutique humaine prévoit 1 à 4 applications par jour.
w- Pour l'administration orale, on peut utiliser des ^ comprimés ou des gélules en unités de dosage comprenant 100 mg t de principe actif associé à un excipient approprié. En thérapeutique humaine, la posologie est de 1 à 8 doses 15 unitaires par jour.
L* & , t Λι
• N
* - 28 - TABLEAO 1 ; HSV-1 (WAL) HSV-2 (333) COMPOSES „ Ί . .
I* · Score clinique aux jours 7 8 9 10 11 1 7 8 9 10 11
Placebo 2 2:2 2 2 3 33 2R2R
Acyclovir 2 12 1 1- -- C.
C7 -1-1--1--- c8 - - 1 - - 1 - - - - ; D5 - - 1 ------ -
WtV
l D8 1 -------- - D10 - - 1 ------ - D13 D16 1 1 _ -”17 - 1 - 1 - - - - - " - d19 D20 (0H) - - 1 - - - 1 - - - n24 ------ 1 - 1 - d27 - 1 " - - - - - - i- D30 - 1 - - * 1 - - r I p3o <°h> 1 - 1 - - -1 - - - -
Les symboles suivants correspondent à : : même aspect que les sujets non infectés, 1 : érythème léger, 2 : érythème, 3 : érythème + exsudât profus et R : rétention d'urine.
- 29 - TABLEAD 2 £
Consolidation
Jours après infection du poumon ....... ........... .............. --- Composés ^
Titre du virus dans les poumons . ,. . ^burdiette Moyenne (EBID /ml) au jour 2 » ........ Témoin ——— 1 2 3 4 5 2-3 2.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 C4 1-3 1.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 C? 1-3 1.4
“N
^ 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 Cg 1-2 1.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Dg 1-3 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Dg 1-2 1.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D±Q 1-2 1.2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D13 1-3 1.3 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D16 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D17 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D^g 1_2 1.2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D20 (0H) 1-2 1.2 0.5 0.5 0.6 0.5 0.5 D24 1-3 1.1 :: 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D27 1-3 1.3 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D3Q 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D3Q (°H) 1-3 1.1
Claims (2)
- V -S _ 30 - f 1°) Dérivés du pyrane répondant à la formule : .v 0 ?H3 II 'vÀA f Z OU I Y dans laquelle représente H, Cl ou Br et Z est l'un des groupements : ίο .-«i. " 1 II w X, \ \ f=ss^ NH S<3 “ Λ dans lesquels X2 représente H, Cl ou Br, T représente O ou S 5 et Y est un reste arabinose, xylose ou ribose, la forme acétylée de ce reste sous configuration pyrane ou furane, lié au reste R de la molécule pour conduire, soit à l'anomère a , soit à 1'anomère β .
- 2°) Procédé de préparation des composés selon la 10 revendication 1 consistant à faire ; réagir, dans 1'acétonitrile, à la température ambiante et sous circulation _ d'azote, des proportions stoechiométriques du composé R - H et du sucre choisi sous sa forme acétylée en présence d'hexaméthyl- 1,1,1,3,3,3 disilazane, de triméthylchlorosilane 15 et de tétrachlorure d'étain, la réaction étant effectuée sous agitation pendant 12 à 24 heures. 9 - 31 - - * J 3°) Compositions thérapeutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un des composés selon la £ revendication 1, associé avec un diluant ou un excipient l approprie. U \
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410484A GB8410484D0 (en) | 1984-04-24 | 1984-04-24 | Antiviral and antibacterial compounds |
| GB8410484 | 1984-04-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU85865A1 true LU85865A1 (fr) | 1985-12-16 |
Family
ID=10560013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU85864A LU85864A1 (fr) | 1984-04-24 | 1985-04-22 | Nouveaux derives du bornane,leur preparation et compositions therapeutiques en contenant |
| LU85865A LU85865A1 (fr) | 1984-04-24 | 1985-04-22 | Nouveaux derives du pyrane,leur preparation et compositions therapeutiques en contenant |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU85864A LU85864A1 (fr) | 1984-04-24 | 1985-04-22 | Nouveaux derives du bornane,leur preparation et compositions therapeutiques en contenant |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4720487A (fr) |
| JP (2) | JPS60233095A (fr) |
| AR (2) | AR241916A1 (fr) |
| AT (2) | AT388558B (fr) |
| BE (2) | BE902232A (fr) |
| CA (2) | CA1265129A (fr) |
| CH (2) | CH665837A5 (fr) |
| DE (2) | DE3514641A1 (fr) |
| DK (2) | DK160832C (fr) |
| DZ (1) | DZ772A1 (fr) |
| ES (2) | ES8606379A1 (fr) |
| FI (2) | FI78302C (fr) |
| FR (3) | FR2563224B1 (fr) |
| GB (3) | GB8410484D0 (fr) |
| HK (2) | HK18788A (fr) |
| IE (2) | IE58322B1 (fr) |
| IT (2) | IT1215265B (fr) |
| LU (2) | LU85864A1 (fr) |
| MA (2) | MA20415A1 (fr) |
| MY (1) | MY102313A (fr) |
| NL (2) | NL193109B (fr) |
| NO (2) | NO161121C (fr) |
| OA (2) | OA07999A (fr) |
| PT (2) | PT80325B (fr) |
| SE (2) | SE462973B (fr) |
| ZA (2) | ZA852367B (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868361A (en) * | 1973-03-12 | 1975-02-25 | Richard L Tolman | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides |
| DE3019322A1 (de) * | 1980-05-21 | 1981-12-03 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten |
-
1984
- 1984-04-24 GB GB848410484A patent/GB8410484D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-28 ZA ZA852367A patent/ZA852367B/xx unknown
- 1985-03-28 ZA ZA852366A patent/ZA852366B/xx unknown
- 1985-04-01 US US06/718,065 patent/US4720487A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-01 US US06/718,064 patent/US4704454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 AR AR85300028A patent/AR241916A1/es active
- 1985-04-10 AR AR85300029A patent/AR241917A1/es active
- 1985-04-17 SE SE8501885A patent/SE462973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 SE SE8501884A patent/SE462972B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1665/85A patent/CH665837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214872A patent/BE902232A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1666/85A patent/CH664572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214871A patent/BE902231A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 MA MA20639A patent/MA20415A1/fr unknown
- 1985-04-19 MA MA20638A patent/MA20414A1/fr unknown
- 1985-04-22 PT PT80325A patent/PT80325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 PT PT80324A patent/PT80324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851577A patent/FI78302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 IT IT8520439A patent/IT1215265B/it active
- 1985-04-22 IT IT20440/85A patent/IT1201415B/it active
- 1985-04-22 FI FI851576A patent/FI78301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 LU LU85864A patent/LU85864A1/fr unknown
- 1985-04-22 LU LU85865A patent/LU85865A1/fr unknown
- 1985-04-23 NO NO851619A patent/NO161121C/no unknown
- 1985-04-23 NL NL8501170A patent/NL193109B/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 DE DE19853514641 patent/DE3514641A1/de active Granted
- 1985-04-23 GB GB08510329A patent/GB2158436B/en not_active Expired
- 1985-04-23 ES ES542485A patent/ES8606379A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 CA CA000479845A patent/CA1265129A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-23 ES ES542486A patent/ES8606380A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 NL NL8501171A patent/NL193067C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 CA CA000479844A patent/CA1241649A/fr not_active Expired
- 1985-04-23 IE IE102985A patent/IE58322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510328A patent/GB2157690B/en not_active Expired
- 1985-04-23 DK DK181285A patent/DK160832C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DE DE19853514637 patent/DE3514637A1/de active Granted
- 1985-04-23 IE IE103085A patent/IE58323B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 NO NO851620A patent/NO161122C/no unknown
- 1985-04-23 DK DK181385A patent/DK160833C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DZ DZ850084A patent/DZ772A1/fr active
- 1985-04-24 FR FR8506207A patent/FR2563224B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 OA OA58576A patent/OA07999A/fr unknown
- 1985-04-24 JP JP60086616A patent/JPS60233095A/ja active Granted
- 1985-04-24 OA OA58577A patent/OA08000A/fr unknown
- 1985-04-24 AT AT0122685A patent/AT388558B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 FR FR8506204A patent/FR2563106B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP60086617A patent/JPS60233096A/ja active Granted
- 1985-04-24 FR FR8506206A patent/FR2563107B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122585A patent/AT388557B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-26 MY MYPI88000060A patent/MY102313A/en unknown
- 1988-03-10 HK HK187/88A patent/HK18788A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 HK HK102/89A patent/HK10289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1041083A (fr) | Esters des 21-thiol-steroides_ | |
| FR2487353A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| BE851310A (fr) | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b | |
| AU613659B2 (en) | Antiviral compounds | |
| FR2553409A1 (fr) | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
| EP0312432A1 (fr) | Dérivés du diméthyl-2,2 chromène, procédé d'obtention et compositions/pharmaceutiques en contenant | |
| FR2563223A1 (fr) | Nouveaux derives du pyrane ainsi que leur procede de preparation | |
| FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| LU85865A1 (fr) | Nouveaux derives du pyrane,leur preparation et compositions therapeutiques en contenant | |
| EP0233105B1 (fr) | Compositions thérapeutiques à base de dérivés de 3-alkoxyflavones et nouveaux dérivés de 3-alkoxyflavones | |
| EP0427606B1 (fr) | Dérivés d'amidino-4 chromanne et d'amidino-4 pyranno (3,2-c) pyridine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0772630B1 (fr) | Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH09512823A (ja) | アデノシン誘導体 | |
| EP0233804B1 (fr) | Monoaryl-5 as triazinones-3 substituées en position 2, leur procédé de préparation et leur application en tant que medicaments | |
| EP0072137A1 (fr) | Déoxyuridines à activité antivirale | |
| JPH0629183B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH0729920B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH0629184B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH10203976A (ja) | イソフラボン類またはキサントン類からなる医薬 | |
| EP1240177B1 (fr) | Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique | |
| EP1240176A1 (fr) | Benzophenone glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique | |
| FR2617165A1 (fr) | Derives du dimethyl-2, 2 chromannol-3 | |
| FR2604175A1 (fr) | Analogues du 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane a action therapeutique | |
| FR2625744A1 (fr) | Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPS58185523A (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤 |