LU85865A1 - Nouveaux derives du pyrane,leur preparation et compositions therapeutiques en contenant - Google Patents
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Description
I « ί\ ·» Λ
W
La présente invention concerne des nouveaux dérivés du pyrane répondant à la formule : 0
,CH3 II
XlyVcA i
- I z ou I
Y
dans laquelle représente H, Cl ou Br et Z est l'un des groupements :
1 II
’S. A ^ >cf - λ 5 dans lesquels X2 représente Hf Cl ou Br, T représente 0 ou S . et Y est un reste arabinose, xylose ou ribose, la forme , acétylée de ce reste sous configuration pyrane ou furane, lié au reste R de la molécule pour conduire, soit à l'anomèrea , soit à 1’anomère $ .
10 Ces composés sont plus particulièrement intéressants pour leur action thérapeutique dans le domaine des maladies * - 2 - . > Ή· ^ induites par les virus et les bactéries et, pour certains % d’entre eux, pour leur activité dans le domaine
% . » JT
cardio-vasculaire.
L’ invention concerne un procédé de préparation de ces 5 corps consistant à faire réagir, dans l'acétonitrîle, à la température ambiante et sous agitation, pendant 12 à 24 heures et sous circulation d'azote, des proportions stoechiométriques du composé R - H et du sucre choisi sous sa forme acétylée, en présence d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazane, de triméthyle 10 chlorosilane et de tétrachlorure d'étain.
Ceci conduit à la forme acétylée des composés selon 1' invention. Les formes non acétylées correspondantes sont obtenues par les techniques usuelles de désacétylation.
L'invention concerne enfin une composition 15 thérapeutique concernant, à titre d'ingrédient essentiel, une quantité suffisante de l'un des composés selon l'invention associée à un excipient approprié.
En ce qui concerne les produits de départ : A - Les sucres acétylés sont obtenus à partir des sucres non 20 acétylés par une réaction usuelle d'acétylation conduite par un excès d'anhydre acétique, en présence d'acide perchlorique sous agitation et à la température ambiante (une demi-heure à une heure). Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée ce qui donne un produit huileux extrait au chloroforme 25 et séché. L'évaporation de chloroforme sous pression réduite r donne une huile avec un rendement de 55 à 85 % environ selon le produit. Comme, en outre, ces sucres existent, soit ,ν sous forme pyrane, soit sous forme furane, chacune de ces formes ou leur mélange en des proportions variables peut être 30 utilisé.
B - Les différents noyaux condensés RH sont obtenus comme suit : - 3 - *Vi « ‘ν a) 2 est le composé I : RH = c £
CH
| OH
XlV"C% rA s=?/2 + Γ J —» <Γ"·* oc2h5 ho An * CH3 0
XivSfA. /=^2 .. yN*CZ/ /N<S/
U H
Pour le composé dans lequel les deux X sont Hr 123 g de phényle-1 dihydroxy-3,5 pyrazole (0,7 mole) sont traités par 0,27 1 d'acétylacétate d'éthyle (2,1 mole) à 130°C. Après 5 élimination, par distillation, de l'eau et de l'éthanol produits dans la réaction, la température s'élève jusqu'à 180°C. Après 3 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on verse dans le mélange bouillant 50/50 (en volume) d'eau et d'éthanol, ce qui conduit à une suspension. La suspension est 10 agitée, filtrée, lavée par, 0,1 1 d'un mélange 50/50 (en volume) d'eau et de méthanol, séchée sous pression réduite et i recristallisée dans l'éther mono méthylique de l'éthylène :· . glycol ; rendement 105 g (73 %) . Le procédé est le même quand les deux X sont des atomes d'halogène.
15 b) Z est le composé II : RH = d J 1 * - 4 - «·.
*f ch3
| OH CH3 O
vs, .Λ ^ySîi
Vc-h. acr VT ^SH 0 0 ? S
ZD ri
Le procédé est le même que a) ci-dessus, mais l'on part de 100 g (0,7 mole) d'acide thiobarbitur ique, le rendement est de 101 g (68 %) . Pour le composé dans lequel T = O, on utilise l'acide barbiturique.
•Ç.
v.
5 En conséquence, la matière première de départ RH est : 'ÎÔCV' - 'ÄX:
H H
avec et = H, Cl ou Br, T = S ou O.
L'invention sera d’ailleurs mieux comprise grâce à la ^ description des exemples 'qui suivent.
Comme le procédé est strictement le même pour tous les 10 composés, seul le premier exemple sera décrit en détail ; pour les autres exemples on donnera simplement les produits de départ et les caractéristiques des produits obtenus.
·** t - 5 -
Exemple C : RH = c 1 1) N-(B-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuvanosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c)-pyrazole-dione-3,6.
X1 = X2 = H ß-D-ribofuranose 5 Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, on verse sous circulation d'azote, 19,4 g (0,08 mole) de phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c)-pyrazole-dione-3,6, 12,3 ml (0,0585 mole) d*hexaméthyldisilazane, 27,3 ml (0,0215 mole) de tétraméthylchlorosilane, 18,7 ml 10 (0,16 mole) de SnCl^ et 250 ml d'acétonitrile ; après agitation on obtient une solution à laquelle on ajoute 25,5 g (0,08 mole) de ß-D- tetraacétyle ribofuranose. L'agitation est c maintenue pendant 19 heures sous circulation d'azote. Le ^ mélange réactionnel est alors versé dans une solution aqueuse 15 froide contenant 10 % de NaHCO^ et le pH est ajusté à 6,7 ; on ajoute 320 ml de CHCl^ sous agitation et la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu sec obtenu est ensuite trituré avec de l'éther éthylique et recristallisé dans l'éthanol à chaud. 20 Après séparation, lavage et séchage, on obtient 12,4 g (rendement 31 %) d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C24H25N2°10* Point de fusion 157°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
25 La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N2°7^ eSt une P°udre blanche fondant à 173 - 175°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
k> il ν' "f 2) N-( ß-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle) -1 phényle-2 30 méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6 X^ = H X2 = Cl ß-D-ribofuranose ** - 6 - ·»
La durée de réaction est de 15 heures, rendement *!*
^ 36,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 168°C
(Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne 5 correspondance avec la formule ^^^^^O^qCI.
La forme désacétylée correspondante (formule ^18^18^2^7^^ eSt une P°udre keige fondant à 189°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
3) N-(g -D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 p-chloro-10 phényle-2 méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6 ii = X2 = Cl ß -D-ribofuranose r La durée de réaction est de 12 heures, rendement 38 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 193°C (Tottoli).
Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le 15 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C0.ΗλοΝο0.rtCl„.
24 23 2 10 2
La forme désacétylée correspondante (formule ^18^17N2°7C^2^ eSt une P°udre be;*-9e fondant à 233°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
20 4) N—(β -D-tri-0-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = X2 = H β -D-xylopyranose fe La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 201°C (Tottoli).
V' 4 25 Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthyl-sulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2°10*
H
- 7 - >
La forme désacétylée correspondante (formule ς. C18H19N2°7^ eSt une P°udre bei9e fondant à 246°C (Tottoli) . Ce composé est insoluble dans 1'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
5 5) N-(β -D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
= X2 = H ß-D-xylofuranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement
29,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 168°C
10 (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans *·.
„ le diméthylsulfoxide. L' analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ^24^25^2^10^
La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N2°7^ est une poudre beige fondant à* 218°C (Tottoli), 15 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
6) N-(ß -D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-! p-bromo-r phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = H ~ Br ß-D-xylo£uranose
La durée de réaction est de 16 heures, rendement 27 % 20 d'une poudre cristallisée blanche fondant à 159°C (Tottoli).
Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2°10Br* .i La forme désacétylée correspondante (formule 25 Gl8H18N2°7Br^ est une poudre beige fondant à 241°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
H
- 8 - 7) N-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 phényle-2 't' , ^ méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = Cl X2 - H 0-D-xylopyranose
La durée de la réaction est de 23 heures, 5 rendement 42 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 188°C
(Tottoli) . Ce composé est très peu soluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2°10C1*
La forme désacétylée correspondante (formule 10 C18H18N207C1) est une poudre beige fondant à 262°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
8) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = X2 = H a -D-arabinofuranose 15 La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 144°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2°10* 20 La forme désacétylée correspondante (formule <"18H19N2°7^ est une P°udre ^e^9e fondant à 244°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
^ 9) N-(8 -D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-! p-chloro- phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
25 X^ = H X2 = Cl ß-D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 177°C (Tottoli). Ce
H
’ - 9 - composé est insoluble dans 1'eau et soluble dans le '** diméthylsulf oxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2°10C1*
La forme désacétylée correspondante (formule 5 C18H18N2°7C1^ est une poudre beige fondant à 201°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
10) N- ( g-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 p-chloro-phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.
X^ = H = Cl a -D-arabinofuranose ] 10 La durée de la réaction est de 18 heures, rendement ^ 32,5 % d'une poudre blanche - grise fondant à 189°C (Tottoli).
·" Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule 15 La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N2°7C1^ est une P°udre beÎ9e fondant à 249°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide..
Exemple D ; RH = d 1) N-(ß -D-tri-O-acétyle-2,3,5-arabinofuranosyle)-1 méthyle-5 20 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-trione--2,4,7.
X-^ = H T = O .8 -D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 190°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthyl-25 sulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ci9H20N2°ll#
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°8 ) est une poudre beige fondant à 210 - 212°C
»s - 10 - ο (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le ^ diméthylsulfoxide.
2) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3f4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- 5 trione-2,4,7.
X1 = Cl T = 0 B-D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 13 heures, rendement
29,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 203°C
(Tottoli) . Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans 10 le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne ko correspondance avec la formule C2.9Hi9N2°llc^·
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2°8C^0 est une poudre beige fondant à 255°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide.
15 3) N-( 'B-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-! méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
= Br T = O B -D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 26 % 20 d'un produit cristallisé blanc fondant à 180°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance v ' avec la formule ci9Hi9N2°nBr * ; La forme désacétylée correspondante (formule 25 Cl3Hl3N2°8Br^ est une poudre beige fondant à 222°C (Tottoli) . Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide.
1 - 11 - »* 4) N-( 8-D-tri-0-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 m tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyr imidine-trione-2,4,7.
X^ = H T = O 8-D-arabinopyranose
La durée de réaction est de 18 heures, rendement 41 % 5 d'une, poudre cristallisée blanche fondant à 175°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H2oN2°ll*
La forme désacétylée correspondante (formule 10 C13H14N2°8^ est une Poudre beige fondant à 218°C (Tottoli), [ insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
5) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2.
15 = H T = S a-D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 36 % d'une poudre fondant à 202°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule 20 C19H20N2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ est une P°udre beige fondant à 184°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
•toi 6) N-( g -D-tri-Q-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-! méthyle-5 ** 25 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione 4,7- thioxo-2.
X^ = H T = S a-D-arabinofuranose »Λ - 12 -
La durée de réaction est de 20 heures, rendement * 24,5 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 165°C
(Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne 5 correspondance avec la formule ci9H2oN2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt Une P°udre be*9e f°n<3ant à 242°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
7) N-( g-D-tri-0-acétyle-2,3,5-arabinofuranosyle)-l méthyle-5 10 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2.
= Cl T = S a-D-arabinofuranose
La durée de réaction est de 15 heures, rendement
36,5 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 194°C
15 (Tottoli). Ce composé est insoluble dans 1'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C^gH^^O^gSCl.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2O7SCI) est une poudre beige fondant à 229°C (Tottoli), 20 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
8) N-( a -D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
. X^ = H T = S ' a-D-arabinopyranose
V
25 La durée de réaction est de 19 heures, rendement 36 % d'une poudre cristallisée blanche - grise fondant à 230°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne < - 13 - correspondance avec la formule C.qH20N2O10S* i i-
La forme désacétylée correspondante (formule
C13H14N2°7S^ est une P°udre beige fondant à 207 - 209°C
(Tottoli), insoluble dans l’eau et soluble dans le 5 diméthylsulfoxide.
9) N-( R-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
X^ = H T = S ß-D-arabinopyranose 10 La durée de réaction est de 21 heures, rendement 34 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 226°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H20N2°10S* 15 La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ est une Poudre beige fondant à 248°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.· 10) N-(D-tri-Q-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyr imidine-dione-4,7- 20 thioxo-2.
X^ b H T = S a + ß-D-arabinopyranose
La durée de réaction est de 23 heures, rendement 44 % t. ' d'une poudre cristallisée fondant à 163°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le - 25 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ^^gH20N2O10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt une P°udre beige fondant à 239°C (Tottoli), - 14 - insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthysulfoxide.
* L' 11) N- ( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
5 X^ = Cl T = S a-D-arabinopyranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement
30.5 % d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 193°C
(Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite 10 correspondance avec la formule C^gH^^O^gSCl.
La forme désacétylée correspondante (formule " C13H13N2°7S<^ eSfc une P°udre be*9e fondant à 235°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
12) N-( α+ ß -D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-! 15 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
X1=H T = S a+ ß-D-arabinopyranose (produit commercial)
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 39.5 % d'une poudre .cristallisée jaune pâle fondant à 214°C 20 (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne
correspondance avec la formule C HonN OinS. v Lj ΖΌ Z ±U
* La forme désacétylée correspondante (formule ^13^14^2^7^ est une P°udre beige fondant à 241°C (Tottoli), 25 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
• - 15 - *5,· 13) Ν-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-tr ione-2,4,7.
tr- X1 = H T = Ο β -D-ribofuranose
La durée de réaction est de 18 heures, rendement 26 % 5 d'une poudre cristallisée blanche fondant à 165°C (Tottoli) .
Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule (']_9H20N2°11*
La forme désacétylée correspondante (formule 10 C13H14N2°8^ est une Poudre ige fondant à 249°C (Tottoli), * insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
> 14) N-( 8-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
15 = Cl T = 0 ß-D-ribofuranose
La durée de réaction est de 15 heures, rendement 32 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 208°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite 20 correspondance avec la formule C^gH^g^O^Cl.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2°8C·^ eSt Une P°udre keige fondant à 199°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
j V' 15) N-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 25 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
= Br T = Ο ß -D-ribofuranose - 16 - n », » V La durée de réaction est de 16 heures, rendement 31 % d’un produit cristallisé blanc fondant à 271°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance 5 avec la formule ci9H^9N2°llBr*
La forme désacétylée correspondante (formule <“13H13N2^8Br^ eSt une P°udre be;*-9e fondant à 260°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
16) N-( g-D-tri-0-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 10 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
* X^ = H T = 0 ß-D-ribopyranose
La durée de réaction est de 14 heures, rendement 38 % d'une poudre blanche fondant à 123°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. 15 L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2Oll*
La forme désacétylée correspondante (formule ^13^14^2^8^ esi: une P°udre beige fondant à 190°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
20 17) N-( B-D-tri-0-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
= Br T = 0 ß-D-ribopyranose
La durée de réaction est de 21 heures, rendement 24 % 25 d'une poudre cristallisée blanche fondant au dessus de 300°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule ci9Hi9N2°llBr* - 17 - 'ï %' La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2°8Br^ est une poudre beige fondant à 255°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
18) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
X^ = H T = 0 α-D-ribopyranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 172°C (Tottoli). c Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le * 10 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule <-χ9Η20Ν2^11*
La forme désacétylée correspondante (formule ^13H14N2°8^ eSt Une P°udre beige fondant à 233°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide.
15 19) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
X^ = H T = S a-D-ribofuranose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 43 % 20 d'une poudre cristallisée blanche fondant à 188°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le f ' diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C^î^q^O^qS.
>
La forme désacétylée correspondante (formule 25 C13H14N207^ est une Pou^re beige fondant à 212°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
- 18 - t 9 20) N-( ß-D-tri-0-acetyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 Γ tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.
= H T = S ß-D-ribofuranose 5 La durée de la réaction est de 15 heures, rendement
40 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 295°C
(Tottoli). Ce composé est insoluble dans 1'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ci9H20N2°10S * 10 La forme désacétylée correspondante (formule C13B14N2°7S^ eSt une P°udre beÎ9e fondant à 260°C (Tottoli), ~ insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
21) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- 15 thioxo-2.
= H T = S a-D-ribofuranose
La durée de réaction est de 19 heures, rendement 37 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 276°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le 20 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule ci9H2oN2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt Une P°udre be^9e fondant à 236°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
25 22) N-( α + ß-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
X1 = H T=S α+ ß -D-ribopyranose » *
* I
- 19 - ® La durée de la réaction est de 17 heures, rendement 27% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 215°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite 5 correspondance avec la formule c^9H20N2O10^*
La forme désacétylée correspondante (formule ^13H14N2°7S^ est une P°udre blanche fondant à 260°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHC03.
23) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 10 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.
> = H T = S a-D-ribopyranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 34 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 233°C (Tottoli). 15 Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C]_9H20N2O10S*
La forme désacétylée correspondante (formule ^13H14N2°7S^ eSt une P°udre blanche fondant à 174°C (Tottoli), 20 insoluble dans l'eau et soluble dans NaHCO^.
24) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
= H T = S ß-D-ribopyranose 25 La durée de réaction est de 21 heures, rendement 37 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 199°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule ci9H2oN2°10S* - 20 -
La forme désacétylée correspondante (formule C^2Hj4N2°7S/H2°^ est une Poudre cristallisée blanche fondant à 280°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHCOg.
25) N-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 méthyle-5 5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
= H T = 0 ß-D-xylofuranose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28 % d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 218°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans 10 le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la .formule ci9H20N2°ll*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°8^ est une P°udre fondant à 249°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
15 26) N-( β-D-tri-O-acétyle xylofuranosyle)-! méthyle-5 .
chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
X1 = Cl T = 0 ß-D-xylofuranose
La durée de réaction est de 19 heures, rendement 26 % 20 d'une poudre jaune pâle fondant à 247°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H19N2°11C1·
La forme désacétylée correspondante (formule 25 ^13^13^2^8^^ est une poudre beige fondant à 208°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide.
3 i; - 21 - 27) N-( ß-D-tri-0-acetyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 méthyle-5 f tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.
X·^ = H T = O ß-D-xylopyranose
La durée de réaction est de 22 heures,rendement 34 % 5 d'une poudre jaune fondant à 270°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H20N2°11*
La forme désacétylée correspondante (formule 10 cl3ai4N2°8^ est une Poudre beige fondant à 243°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
\ Λ 1.
28) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.
15 = H T = S a-D-xylofuranose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 29 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 202°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance 20 avec la formule ci9H20N2°10S'
La .forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt Une P°udre beige fondant à 234°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
1.-4- 29) N-( 8-D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 méthyle-5 25 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.
= H T = S ß-D-xylofuranose
Λ X
f * ·% - 22 - - La durée de réaction est de 19 heures, rendement 30 % d'une poudre fondant à 222°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule 5 C19H20N2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ est une P°udre beige fondant à 255°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
30) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 méthyle-5 10 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-*" thioxo-2.
V
" X1 = H T = S ß-D-xylopyranose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 31 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 221°C (Tottoli). 15 Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule cx9H20N2°10S*
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2O7S) est une poudre beige fondant à 260°C (Tottoli), 20 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.
TOXICITE
r Des études préliminaires de toxicité per os sur le rat et la souris n'ont pas révélé de toxicité aux doses de t * 650 mg/kg pour aucun des composés. Comme les doses 25 thérapeutiques efficaces maximales sont de l'ordre de 50 mg/kg, variant légèrement selon les composés, des doses supérieures à 650 mg/kg n'ont pas été testées.
3.
: - 23 -
PHARMACOLOGIE
I) Effet du traitement local de l1 infection génitale des cobayes à l'aide des composés selon l’invention.
Des groupes comprenant chacun 4 cobayes âgés de 3 à 4 5 mois et pesant approximativement 200 g ont été inoculés, par voie vaginale, à l'aide de tampons de coton imprégnés, soit de 1'Herpes Simplex Virus type I (HSV I), souche WAL, à la dose 7 5 .
de 10 ' pfu/ml) , soit de 1'Herpes Simplex Virus type II
7 3 (HSV II) , souche 333, à la dose de 10 ' pfu/ml ; les tampons 10 imprégnés du virus ont été maintenus en place, à l'aide d'adhésifs externes, après introduction dans le vagin. Vingt «. quatre heures après 1' inoculation du virus les animaux ont été i répartis en 18 groupes dont 17 ont été traités par L application locale d'une crème : pour 15 groupes la crème 15 contenait 1,5 % en poids de principe actif, constituée par l'un des 15 composés selon l'invention, pour un groupe, la crème contenait 1,5 % d'Acyclovir et pour le dernier, la base de crème ne contenait aucun principe actif et servait de placebo ; le 18ème groupe constituait celui des témoins non 20 traités. Les traitements ont été administrés quatre fois· par jour pendant la période d'observation de 11 jours. Tous les animaux étaient vérifiés chaque jour pour contrôler cliniquement l'infection HSV ; cette infection s'est manifestée par l'apparition d'érythèmes, d'exsudats, d'une 25 combinaison d'érythèmes et d'exsudats, ainsi que par un phénomène de rétention d'urine, qui sont les traits caractéristiques de la phase finale de 1' infection HSV. Des expérimentations préliminaires avaient montré que l'infection génitale, soit par l'HSV-I, soit par l'HSV-II, provoquait des 30 érythèmes et des exsudats sans qu' il y ait nécessairement formation de vésicules.
Les résultats sont reportés dans le tableau I, partie centrale, montrant le score clinique en fonction des jours. Dans ce tableau, les composés sont identifiés par le : - 24 - λ numéro de l'exemple dans lequel ils sont décrits, tel quel t lorsqu'il s'agit de la forme acétylée, ou suivi pa,r (OH) lorsqu'il s'agit de la forme désacétylée. Les observations des réactions cliniques ont été faites du jour 1 au jour 11 5 suivant l'inoculation du virus. Pour les témoins infectés par 1' HSV I aucune réaction n' a pu être notée avant le 6ème jour suivant l'inoculation. A partir de ce jour, des érythèmes assez importants et des exsudats ont été notés et cela jusqu'au llème jour où la rétention d'urine apparaissait. Ce 10 processus d'infection précède en général une encéphalite fatale mais l'expérimentation n'a pas été conduite jusqu'à ce stade. Les animaux traités avec la crème placebo ont montré des réactions tout-à-fait similaires à celles des animaux * infectés et non traités. Par contre, les animaux traités avec J* 15 les composés selon 1' invention et avec 1' Acyclovir ont l présenté une apparition plus tardive d'érythèmes et d'exsudats faibles pendant la période de 7 à 11 jours suivant l'inoculation du virus. Ces résultats indiquent une nette amélioration clinique des symptômes de 1' infection génitale du 20 cobaye par l'HSV-I, lorsqu'elle est traitée par les produits selon l'invention ou par 1'Acyclovir.
En ce qui concerne les animaux inoculés avec l'HSV-II et traités par les composés selon 1'invention, le résultat est encore plus net. Les témoins inoculés et traités par placebo 25 ont présenté des érythèmes, avec ou sans exsudats à partir du 6ème jour ou du 7ème jour après 1' inoculation, avec rétention d'urine vers le lOème ou le llème jour. Par contre, aucun signe clinique d'infection (ni érythèmes, ni exsudats, ni rétention d'urine) n'a pu être observé avec 1'Acyclovir ; seul 30 un léger érythème a pu être noté avec certains des composés selon 1'invention.
Les résultats sont reportés dans le même tableau I, partie de droite. A partir de ces chiffres, il apparaît clairement qu'en comparaison avec 1'Acyclovir les composés 35 selon 1' invention ont une activité similaire sur le virus - 25 -
' 1 V
•η j' HSV-IX mais une activité bien supérieure sur le virus HSV-I.
II) L* activité antivirale des composés selon l1invention sur 1' infection de la souris par le virus de la grippe A/Bangkok/79/.
5 ün lot de souris de souche SWISS A appartenant à un élevage contrôlé de l'université de Sheffield, âgées de 4 à 5 semaines et pesant environ 15 à 20 gr a été réparti en groupes de 25. Les souris de chaque groupe ont été inoculées quotidiennement pendant 6 jours, par voie intra-péritonéale 10 avec les composés à tester contenus dans un volume de 0,2 ml : ^ tous les composés ont été dissous dans un tampon de ί ^ phosphate salin (TPS) contenant 0,2 % de carboxymethyle ^ cellulose et 0,2 % de tween 80, en poids. Vingt quatre heures après cette administration toutes les souris ont été inoculées 15 par voie intra-nasale avec une dose de 105 EID20 et v*rus de la grippe A contenu dans un volume constant de 0,05 ml de TPS. Dans chaque groupe, trois souris ont été sacrifiées quotidiennement pendant 5 jours après 1' inoculation virale, les poumons ont été retirés, broyés séparément dans du: TPS 20 contenant, en plus, 2 % de sérum albumine bovin afin de conduire à une suspension à 40 % qui est ensuite centrifugée à 2000 tours minute pendant dix minutes ; on sépare alors le surnageant et on le titre à l'allantoine pour déterminer son pouvoir d'infection. Pour compléter l'expérience, le lOème 25 jour, les dix animaux restant de chaque groupe ont été, à leur tour, sacrifiés et leurs poumons examinés pour déterminer la consolidation. Des essais préliminaires ont montré que les r doses à utiliser étaient, pour les composés testés, de l'ordre de 1 mg/kg, si bien que c'est cette dose qui a été retenue u 30 pour ce test.
En utilisant le protocole expérimental ci-dessus, 15 groupes de chacun 25 souris furent traités, chacun par l'un des 15 composés selon 1' invention, par voie intra-péritonéale
# I
- 26 - comme indiqué ci-dessus. Un groupe de souris témoins n'a reçu v que le tampon de phosphate salin (TPS). Toutes les souris recevant un composé selon 1'invention étaient traitées une fois par jour pendant 6 jours, 1' infection avec le virus de la 5 grippe A s'effectuant vingt-quatre heures après le premier traitement.
Dans le tableau II ci-après, partie de gauche, apparaissent les titres des virus trouvés dans les poumons aux jours 1 à 5 suivant 1' infection virale. Pour les souris non 10 traitées les titres des virus ont augmenté à un maximum de 10 ' à 10 ' EBIDj.g/ml aux jours 2 et 3 après 1' inoculation. Après cela les titres baissaient mais au jour 5 après - 1' inoculation les titres moyens des virus présents dans les
T Q
Λ poumons étaient'de 10 ' EBID__/ml.
I «Du 15 Le degré de consolidation des poumons après l'infection des souris à l'aide du virus groupe A/Bangkok/79 a été mesuré comme suit : les poumons de chaque animal étaient cotés I pour une consolidation de 25 %, 2 pour une consolidation de 25 à 50 %, 3 pour une consolidation de 50 à 20 75 % et 4 pour une consolidation totale. Le score moyen pour chaque groupe d'animaux est reporté dans le même tableau II, colonne de droite. Pour les souris témoins, la consolidation des poumons étaient comprise entre 2 et 3 avec une valeur moyenne de 2,6.
25 Conclusion
Les résultats montrent que les composés selon l'invention à la concentration i.p. de 1 mg/kg abaissent, de façon significative chez la souris, le titre de virus r présent dans les poumons et ont un effet favorable sur le 30 degré de consolidation du poumon, comparé à ce qui est obtenu pour les animaux témoins.
One expérimentation comparable a été effectuée avec un - 27 - "a ^ traitement par voie orale : on a obtenu des résultats tout-à-fait similaires, à des doses qui varient avec le composé choisi et qui sont comprises entre 15 et 60 mg/kg.
PRESENTATION - POSOLOGIE
5 Pour les applications locales, les composés selon 1'invention peuvent être présentés sous la forme de crèmes, de gels, de lotions et de pulvérisations contenant 1 à 5 % en poids d'ingrédient actif, dissout par exemple dans l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol ; la posologie usuelle en 10 thérapeutique humaine prévoit 1 à 4 applications par jour.
w- Pour l'administration orale, on peut utiliser des ^ comprimés ou des gélules en unités de dosage comprenant 100 mg t de principe actif associé à un excipient approprié. En thérapeutique humaine, la posologie est de 1 à 8 doses 15 unitaires par jour.
L* & , t Λι
• N
* - 28 - TABLEAO 1 ; HSV-1 (WAL) HSV-2 (333) COMPOSES „ Ί . .
I* · Score clinique aux jours 7 8 9 10 11 1 7 8 9 10 11
Placebo 2 2:2 2 2 3 33 2R2R
Acyclovir 2 12 1 1- -- C.
C7 -1-1--1--- c8 - - 1 - - 1 - - - - ; D5 - - 1 ------ -
WtV
l D8 1 -------- - D10 - - 1 ------ - D13 D16 1 1 _ -”17 - 1 - 1 - - - - - " - d19 D20 (0H) - - 1 - - - 1 - - - n24 ------ 1 - 1 - d27 - 1 " - - - - - - i- D30 - 1 - - * 1 - - r I p3o <°h> 1 - 1 - - -1 - - - -
Les symboles suivants correspondent à : : même aspect que les sujets non infectés, 1 : érythème léger, 2 : érythème, 3 : érythème + exsudât profus et R : rétention d'urine.
- 29 - TABLEAD 2 £
Consolidation
Jours après infection du poumon ....... ........... .............. --- Composés ^
Titre du virus dans les poumons . ,. . ^burdiette Moyenne (EBID /ml) au jour 2 » ........ Témoin ——— 1 2 3 4 5 2-3 2.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 C4 1-3 1.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 C? 1-3 1.4
“N
^ 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 Cg 1-2 1.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Dg 1-3 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Dg 1-2 1.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D±Q 1-2 1.2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D13 1-3 1.3 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D16 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D17 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D^g 1_2 1.2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D20 (0H) 1-2 1.2 0.5 0.5 0.6 0.5 0.5 D24 1-3 1.1 :: 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D27 1-3 1.3 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D3Q 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D3Q (°H) 1-3 1.1
Claims (2)
- V -S _ 30 - f 1°) Dérivés du pyrane répondant à la formule : .v 0 ?H3 II 'vÀA f Z OU I Y dans laquelle représente H, Cl ou Br et Z est l'un des groupements : ίο .-«i. " 1 II w X, \ \ f=ss^ NH S<3 “ Λ dans lesquels X2 représente H, Cl ou Br, T représente O ou S 5 et Y est un reste arabinose, xylose ou ribose, la forme acétylée de ce reste sous configuration pyrane ou furane, lié au reste R de la molécule pour conduire, soit à l'anomère a , soit à 1'anomère β .
- 2°) Procédé de préparation des composés selon la 10 revendication 1 consistant à faire ; réagir, dans 1'acétonitrile, à la température ambiante et sous circulation _ d'azote, des proportions stoechiométriques du composé R - H et du sucre choisi sous sa forme acétylée en présence d'hexaméthyl- 1,1,1,3,3,3 disilazane, de triméthylchlorosilane 15 et de tétrachlorure d'étain, la réaction étant effectuée sous agitation pendant 12 à 24 heures. 9 - 31 - - * J 3°) Compositions thérapeutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un des composés selon la £ revendication 1, associé avec un diluant ou un excipient l approprie. U \
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