JPH0729920B2 - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は、一般式（Ｉ） （式中のR¹、R²およびR³は同じでも異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子または炭素原子数１〜３のアルキ
ル基である）で表される２−フェニル−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容
できる塩を含有する骨粗鬆症治療剤を提供するものであ
る。

〔従来の技術〕

骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。

この骨粗鬆症の原因は内分泌および栄養障害等多種多様
であり、治療剤としてビタミンＤ製剤、カルシウム製
剤、カルシトニン製剤、リン製剤等が使用されている
が、その効果が確実でないために、より効果が確実な製
剤の開発が強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
（イソフラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨粗
鬆症の治療剤として有用であることが報告されている
（特公昭54−13391号、特開昭60−48924号、特開昭60−
54379号、特開昭60−132917号、特開昭60−132976
号）。

しかしながら、本発明の２−フェニル−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導体）またはそれ
らの薬理学的に許容できる塩が骨吸収抑制作用を示し、
骨粗鬆症治療剤として有用であることは今まで全く報告
されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−4H−１−
ベンゾピラン−４−オン誘導体（イソフラボン誘導体）
の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗鬆症の治療剤としては決
して満足できるものではない。それ故、本発明者らはベ
ンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用について
鋭意検討したところ、ある種の２−フェニル−4H−１−
ベンゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導体）また
はそれらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制作
用を有し、かつ骨形成促進作用をも示し、より優れた骨
粗鬆症治療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（フラボン誘導
体）またはそれらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸
収抑制作用と骨形成促進作用を示し、安全性の高い骨粗
鬆症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は公知化合物であ
り、文献記載の方法またはその類似方法に従い製造する
ことができる。例えば、オルガニック シンセシス コ
レクティブ ボリュウム IV、478〜481ページ（Org.Sy
n.Coll.Vol.IV,478〜481）；プロシーディングズ オブ
ザ インディアン アカデミー オブ サイエンスズ
（Proc.Indian Acad.Sci.）37A、629ページ、（1953
年）；ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル
ソサエティ、（J.A.C.S.）77巻、5390ページ（1955
年）；日本化学雑誌19巻、12号 1270ページ（1969年）
等の方法またはその類似方法により容易に製造すること
ができる。

すなわち、前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−
4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は、一般式 （式中のR¹、R²およびR³は前記と同じ意味をもつ）で表
されるアセトフェノン誘導体を塩化ベンゾイルと反応さ
せて、一般式 （式中のR⁴、R⁵およびR⁶はベンゾイル基または炭素数１
〜３のアルキル基である）で表されるベンゾイルオキシ
アセトフェノン誘導体を得たのち、このものをベイカー
ベンカタラマン転位（Baker Venkataraman rearrangeme
nt）により、一般式 （式中のR⁴、R⁵およびR⁶は前記と同じ意味をもつ）で表
されるジベンゾイルメタン誘導体とし、次いで酢酸中酢
酸ナトリウムの存在下で脱水閉環させ、必要ならば加水
分解することにより製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の５位のアルコキ
シ基は適当な酸性条件により選択的に脱アルキル化する
ことができ、ハイドロオキシ体とすることができる。

また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニ
ル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体でR¹、R²お
よびR³が炭素数１〜３のアルキル基である化合物は、
R¹、R²およびR³のうち少なくとも１つが水素原子である
本発明の２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン誘導体をアルキルハライドと反応させることにより製
造することもできる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式
（II）で表されるアセトフェノン誘導体は公知化合物で
あり、文献記載の方法、例えばジャーナル オブ ザ
ケミカル ソサエティー（J.C.S.）1941年、662ページ
〜、記載の方法またはその類似方法に従い製造すること
ができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体で、R¹、R²および
R³のうち少なくとも１つが水素原子である化合物は、常
法に従い薬理学的に許容できる塩とすることができる。
例えば、本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル
−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体をこれと当量
の水酸化ナトリウムを溶解したアルコール溶液に加え、
加温したのち、減圧下に濃縮することによりナトリウム
塩とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は常法に従い、医
薬品製剤とすることができる。すなわち、通常用いられ
る賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を
混合し、常法に従い調剤し種々の製剤、例えば錠剤、散
剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体を骨粗鬆症治療剤
として用いる場合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な
剤型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、分服経
口投与するか、または大人１日当り約10〜100mgを注射
剤等にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはそれらの薬
理学的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実
験において、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示
し、かつカルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラット
の骨中のカルシウムおよびリンの含有量の減少を著しく
抑制させる作用を有し、安全性の高い骨粗鬆症治療剤と
して有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。
なお、実施例中の化合物の融点は未補正である。

実施例 １ 5,7−ジメトキシ−６−ハイドロオキシ−２−フェニル
−4H−１−ベンゾピラン−４−オン （ａ） 3,6−ジベンゾイルオキシ−2,4−ジメトキシア
セトフェノン 3,6−ジハイドロオキシ−2,4−ジメトキシアセトフェノ
ン34gを乾燥ピリジン70mlに溶解し、この溶液に塩化ベ
ンゾイル40mlを加え、水浴上で30分間加温する。反応液
を冷却後、希塩酸で酸性とし析出結晶をろ取する。析出
結晶をクロロホルム１に溶解し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下でクロロホルム溶液を約300mlま
で濃縮し、この溶液にメタノール500mlを加え一夜放置
する。析出結晶をろ取し、3,6−ジベンゾイルオキシ−
2,4−ジメトキシアセトフェノン51.6gを得る。

融点:153〜155℃ （ｂ） ３−ベンゾイルオキシ−2,4−ジメトキシ−６
−ハイドロオキシジベンゾイルメタン 3,6−ジベンゾイルオキシ−2,4−ジメトキシアセトフェ
ノン162.2gを乾燥N,N−ジメチルホルムアミドに溶解
し、この溶液に55％水素化ナトリウム（油性）20.3gを
撹拌下に少量ずつ加える。その後約30分間撹拌したの
ち、水３中に反応液を注ぎ、希塩酸で酸性とする。析
出する結晶をろ取し水洗後、クロロホルム1.5に溶解
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮す
る。残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した褐色ゲル状物
質をろ去したのち、析出結晶をろ取し、３−ベンゾイル
オキシ−2,4−ジメトキシ−６−ハイドロオキシジベン
ゾイルメタン120.8gを得る。

融点:139〜141℃ （ｃ） ６−ベンゾイルオキシ−5,7−ジメトキシ−２
−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン ３−ベンゾイルオキシ−2,4−ジメトキシ−６−ハイド
ロオキシジベンゾイルメタン30.0g、酢酸ナトリウム
（油性）30gおよび酢酸170mlの混合物を３時間加熱還流
する。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶をろ取する。こ
の結晶をメタノールで再結晶して６−ベンゾイルオキシ
−5,7−ジメトキシ−２−フェニル−4H−１−ベンゾピ
ラン−４−オン20.5gを得る。

融点:216〜218℃ （ｄ） 5,7−ジメトキシ−６−ハイドロオキシ−２−
フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン ６−ベンゾイルオキシ−5,7−ジメトキシ−２−フェニ
ル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン56.6gをメタノー
ル８にけんだくし、このけんだく液に水酸化カリウム
57gを含む水溶液120mlを加え、水浴上で加温し溶解す
る。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を１の水に溶か
し、氷冷し析出結晶をろ取する。この結晶をメタノール
で再結晶して5,7−ジメトキシ−６−ハイドロオキシ−
２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン28.3g
を得る。

融点:217〜219℃ 元素分析値：（C₁₇H₁₄O₅として） Ｃ％ Ｈ％ 計算値 68.45 4.73 実測値 68.42 4.62 実施例 ２ ２−フェニル−5,6,7−トリメトキシ−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オン 5,7−ジメトキシ−６−ハイドロオキシ−２−フェニル
−4H−１−ベンゾピラン−４−オン2g、無水炭酸カリウ
ム7g、ヨウ化メチル7mlおよび乾燥アセトン70mlの混合
物を24時間加熱還流する。反応液をろ過し、不溶物をろ
去し、ろ液を濃縮する。残渣をエタノールから再結晶
し、２−フェニル−5,6,7−トリメトキシ−4H−１−ベ
ンゾピラン−４−オン1.7gを得る。

融点:167〜170℃ 元素分析値：（C₁₈H₁₆O₅として） Ｃ％ Ｈ％ 計算値 69.22 5.16 実測値 69.03 5.16 実施例 ３ 6,7−ジメトキシ−５−ハイドロオキシ−２−フェニル
−4H−１−ベンゾピラン−４−オン ２−フェニル−5,6,7−トリメトキシ−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オン1gを酢酸および塩酸の混合物（1:1）5
0mlに加え２時間加熱還流する。反応液を水500ml中に注
ぎ、減圧下に約100〜150mlになるまで濃縮する。析出結
晶をろ取し、これをエタノールで再結晶して6,7−ジメ
トキシ−５−ハイドロオキシ−２−フェニル−4H−１−
ベンゾピラン−４−オン0.5gを得る。

融点:158〜160℃ 元素分析値：（C₁₇H₁₄O₅として） Ｃ％ Ｈ％ 計算値 68.45 4.73 実測値 68.36 4.72 実施例 ４ 5,6−ジハイドロオキシ−７−メトキシ−２−フェニル
−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 5,7−ジメトキシ−６−ハイドロオキシ−２−フェニル
−4H−１−ベンゾピラン−４−オン1gを酢酸および塩酸
の混合物（1:1）50mlに加え、２時間加熱還流する。反
応液を冷却後水500ml中に注ぎ、次いで減圧下に約100〜
150mlになるまで濃縮する。析出結晶をろ取し、水洗し
たのち、エタノールで３回再結晶し、5,6−ジハイドロ
オキシ−７−メトキシ−２−フェニル−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オン500mgを得る。

融点:219〜222℃ 元素分析値：（C₁₆H₁₂O₅として） Ｃ％ Ｈ％ 計算値 67.60 4.26 実測値 67.63 4.25 実施例 ５ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」ページ111〜1
14（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵10〜11日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組
織をよく取り除いた後、本発明の２−フェニル−4H−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体を添加したフェノール
レッドを含有しないBGJb−HW2培養液（以下培養液とい
う）1mlを用いて37℃で１日間回転培養法により前培養
を行う。なお、本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホ
キサイドに溶解して、0.1モル濃度の溶液を製し、これ
を培養液で1000倍希釈し、10^-4モル濃度とする。また、
対照群は同容量のジメチルスルホキサイドのみを加えて
培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に⁴⁵CaCl₂を１μCi/mlの濃度に溶解
し、前培養した鶏胚大腿骨をその1mlに浸漬し、37℃に
て２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨塩は⁴⁵
Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ37℃に
加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄し
て骨に付着している⁴⁵Caを取り除く。この⁴⁵Caの標識培
養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）により培
養する。12、24、48、72時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の⁴⁵Ca放射活性
を液体シンチレーションカウターで測定し、全培養液中
の⁴⁵Caの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を１
規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、そ
の放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性とす
る。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰曲
線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた直
線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウムの
ターンオーバー率を生物学的半減期T1/2として求める。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のT1/2の値と比較して、本発明の化合物群のT1/2
の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸収
抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸収
抑制作用の効力をT1/2の値を用い、以下の式により求め
る。

結果を以下に示す。

化合物 骨吸収抑制作用の効力 5,7−ジメトキシ−６−ハイド ロオキシ−２−フェニル−4H− １−ベンゾピラン−４−オン 1.76 5,6−ジハイドロオキシ−７− メトキシ−２−フェニル−4H− １−ベンゾピラン−４−オン 1.20 ２−フェニル−5,6,7−トリ メトキシ−4H−１−ベンゾピラ ン−４−オン 1.81 実施例 ６ 骨形成促進作用 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」ページ103〜1
11（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘
導体群、地方を対照群として用い、培養用平角試験管の
内面に一本ずつ付着させ、これにBGJb−HW2培養液（以
下培養液という）2mlを加えシリコン栓で密栓し、37℃
で回転培養（10回転／時間）する。本発明の化合物は一
旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して0.1モル濃度の
溶液を製し、これを、培養液で10^-4モル濃度になるよう
1000倍希釈する。また、対照群には同容量のジメチルス
ルホキサイドのみを加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら骨培養を６日間継続する。

培養終了後に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインに
よりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化合物 骨吸収抑制作用の効力 ２−フェニル−5,6,7−トリ メトキシ−4H−１−ベンゾピラ ン−４−オン 1.25 実施例 ７ Ca欠乏食餌で飼育されたラット骨中のカルシウムおよび
リン量に対する効力 ３週齢のウィスター系雄性ラット20匹を１群10匹ずつ２
群に分け、１群に本発明の２−フェニル−5,6,7−トリ
メトキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン300mg/kgを
CMC懸濁液で１日１回、毎日強制的に経口投与し、他の
１群には同容量のCMCのみを投与して、それぞれCa欠乏
食を与えて２週間飼育し、大腿骨の中のカルシウムおよ
びリン量を測定した。

結果を以下に示す。

実施例 ８ 急性毒性 ２−フェニル−5,6,7−トリメトキシ−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オンをCMCにけんだくし、７週齢ICR系マウ
ス雌雄各10匹を用い、1000、2000、3000mg/kgを経口投
与し、７日間観察した。いずれの群においても死亡例は
なく、中毒症状も認められなかった。

実施例 ９ 製剤の製造 （ａ） 錠剤 ２−フェニル−5,6,7−トリメトキシ−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オン100g、乳糖95gおよびトウモロコシデ
ンプン40gを混合し、次いで５％ハイドロオキシプロピ
ルセルロース水溶液を加えて練合したのち、乾燥し、乾
燥物にカルボキシメチルセルロースカルシウム8gおよび
ステアリン酸カルシウム7gを加え混合したのち、1000錠
に成形する。

（ｂ） カプセル剤 ２−フェニル−5,6,7−トリメトキシ−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オン100g、乳糖59gおよびトウモロコシデ
ンプン35gを混合し、さらに混合物にタルク6gを加えて
混合したのち、硬カプセル1000カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル−4H−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体およびそれらの薬理学
的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験に
おいて、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、
また、カルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの
骨中のカルシウムおよびリン含有量の減少を著しく抑制
する。

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される２−フェニル
−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は骨粗鬆症治
療剤として有用である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中のR¹、R²およびR³は同じでも異なっていてもよ
   く、それぞれ水素原子または炭素原子数１〜３のアルキ
   ル基である）で表される２−フェニル−4H−１−ベンゾ
   ピラン−４−オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容
   できる塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。
2. 【請求項２】式 で表される２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−
   オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成
   分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症
   治療剤。
3. 【請求項３】式 で表される２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−
   オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成
   分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症
   治療剤。
4. 【請求項４】式 で表される２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−
   オン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成
   分として含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症
   治療剤。
5. 【請求項５】式 で表される２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−
   オン誘導体を有効成分として含有する特許請求の範囲第
   １項記載の骨粗鬆症治療剤。