DE3514637A1 - Neue pyranoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue pyranoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyranoderxvate der Formel
worin X1 gleich H, Cl oder Br ist und Z für
II NH
oder I
steht, worin X~ gleich H, Cl oder Br ist, T für 0 oder S
steht und Y für einen Arabinose-, Xylose- oder Riboserest in acetylierter oder nicht-acetylierter Form steht, mit
Pyran- oder Furan-Konfiguration und so an den Rest R gebunden,
daß das <*- oder das ß-Anomer vorliegt.
Diese Verbindungen interessieren besonders hinsichtlich
ihrer therapeutischen Wirkung auf dem Gebiet der durch Viren und Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen,und einige
davon bezüglich ihrer Aktivität auf dem cardio-vaskulären
Gebiet.
"-■ 4 '-
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Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen, worin in Acetonitril bei Raumtemperatur
und unter Stickstoff-Zirkulation stöchiometrische Mengen der Verbindung R-H und der ausgewählten
-öse in deren acetylierter Form in Gegenwart von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, Trimethylchlorsilan und
Zinntetrachlorid umgesetzt werden, wobei die Reaktion unter Rühren für einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden durchgeführt
wird.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen,
die als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Verbindung mit einem geeigneten
Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Dies führt zur acetylierten Form der erfindungsgemäßen Verbindungen; die entsprechenden nicht-acetylierten Verbindungen
werden durch die üblichen Deacetylierungs-Techniken erhalten.
Ausgangsmaterialien:
A - Die acetylierten -ösen werden aus den entsprechenden
-ösen durch übliche Acetylierung erhalten mittels eines Überschusses Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure
unter Rühren bei Raumtemperatur (0,5 bis 1 Stunde). Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, welches
ein öliges Produkt ergibt, welches mit Chloroform extrahiert und getrocknet wird. Das Verdampfen von Chloroform
unter vermindertem Druck führt zu einem öl in einer Ausbeute von etwa 55 bis 85 % in Abhängigkeit von dem Produkt.
Da diese -ösen in Pyranose- und Furanose-Form existieren,
kann jede dieser Formen oder deren Gemische in verschiedenen Verhältnissen verwendet werden.
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B - Die verschiedenen kondensierten Ringe RH werden gemäß folgender Darstellung erhalten:
a) Z gleich I : RH = c
2 5
Für die Verbindung, in der beide X gleich H sind, werden
123 g 1-Phenyl-3,5-dihydroxypyrazol (0,7 Mol) mit 0,27 1 Ethylacetylacetat (2,1 Mol) bei 1300C behandelt. Nach Destillation
von Wasser und Ethanol, die durch die Reaktion erzeugt werden, steigt die Temperatur auf 18O0C. Nach
3 Stunden wird das Gemisch gekühlt, in ein siedendes Gemisch von Wasser und Ethanol (50/50) eingegossen, wodurch
eine Suspension erhalten wird. Die Suspension wird gerührt, filtriert, mit 0,1 1 eines 50/50-Gemisches von Wasser und
Methanol gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und aus Ethylenglykolmonomethylether umkristallisiert;
Ausbeute 105 g (73 %) .
35U637
Das Verfahren ist das gleiche, wenn einer der Reste X (oder beide) für ein Halogenatom steht.
b) Z gleich II : RH = d CH„
CH3 0
Das Verfahren ist das gleiche wie in der obigen Darstellung
a), jedoch wird mit 100 g (0,7 Mol) Thiobarbitursäure begonnen. Ausbeute 101 g (68 %). Barbitursäure wird
verwendet für T=O.
Entsprechend ist das Ausgangsmaterial RH:
CH
oder
mit X. und X2 = H, Cl oder Br, T = S oder 0.
Die Erfindung wird besser anhand der nachfolgenden Beispiele verstanden. Da das Verfahren für alle Verbindungen
genau gleich ist, wird lediglich das erste Beispiel in Einzelheiten beschrieben; für die anderen Beispiele werden
lediglich die Ausgangsmaterialien und die Merkmale angegeben .
- 7 - ; .-''.I 35U637
1) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylribofuranosyl)-2-phenyl-4-methylpyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion
X1 = X2 = H ß-D-Ribofuranose
In einem 1 Liter fassenden Reaktor, der mit einer Rührvorrichtung ausgerüstet ist, werden unter Stickstoff-Zirkulation
19,4 g (0,08 Mol) 2-Phenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion,
12,3 ml (0,0585 Mol) Hexamethyldisilazan, 27,3 ml (0,0215 Mol) Tetramethylchlorsilan,
18,7 ml (0,16 Mol) SnCl4 und 250 ml Acetonitril eingegossen; nach Rühren wird eine Lösung erhalten,
der 25,5 g (0,08 Mol) ß-D-Tetraacetyl-ribofuranose zugesetzt werden. Das Rühren wird 19 Stunden unter Stickstoff-Zirkulation
fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf eine kalte 10 %-ige NaHCO^-Lösung gegossen
und der pH-Wert wird auf 6,7 eingestellt; 320 ml CHCIg werden unter Rühren zugegeben und die organische
Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, durch Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das trockene Produkt wira sodann mit Diethylether verrieben
und aus heißem Ethanol umkristallisiert. Nach Abtrennung,
Waschen und Trocknen werden 12,4 g (Ausbeute 31 %) eines weißen kristallinen Pulvers erhalten, dessen
Analyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel C24H25N2°10 Ζθί9^· Schmelzpunkt 157°C (Tottoli). Diese
Verbindung ist in Wasser unlöslich und in Dimethylsulfoxid
löslich.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C1QH1QN2O-) ist ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 1750C (Tottoli), unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
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2) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-0-acetylribofuranosyl)-2-phenyl-4-methyl-5-chlor-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion
X. = H X2 = Cl ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 15 Stunden - Ausbeute 36,5 % eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1680C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C24H24N2O10Cl.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C10H10N0O^Cl) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Ίο Ίο ζ /
Schmelzpunkt von 189°C (Tottoli), unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
3) N-I-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylribofuranosyl)-2-p-chlorphenyl^-methyl-S-chlor-pyrano- (2,3-c) -pyrazol-3,6-dion
X = X2 = Cl ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 12 Stunden - Ausbeute 38 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1930C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C24H23N2O10Cl3.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C10H1^N2O7Cl2) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2330C (Tottoli), unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
4) N-1-(ß-D-2,3,4-Tri-0-acetylxylopyranosyl)-2-phenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion
XI = X2 = H ß-D-Xylopyranose
— 8 —
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 39 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2010C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C24H25N2°10*
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
CoHmN^O.,) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
ι ο ι y i ι
Schmelzpunkt von 2460C (Tottoli), unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
5) N-I-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylxylofuranosyl)-2-phenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion
X1 = X2 = H ß-D-Xylofuranose.
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 29,5 % eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1680C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C24H25N2°1O*
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C18H1-N2O7) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2180C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
6) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylxylofuranosyl)-2-p-bromphenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion
X1 - H X2 = Br ß-D-Xylofuranose
Reaktionszeit 16 Stunden - Ausbeute 27 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1590C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C24H24N2O10Br.
- ίο - 35U637
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel Ci8H18N2°7Br0 ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2410C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
7) N-1-(ß-D-2/3,4-Tri-0-acetylxylopyranosyl)-2-phenyl-4-.
methyl-5-chlor-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion
X1 = Cl X2 = H ß-D-Xylopyranose
Reaktionszeit 23 Stunden - Ausbeute 42 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1880C
(Tottoli). Schlecht löslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Überein
Stimmung mit der Formel C2^H24N3O QC1.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C18H18N2O-Cl) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 262°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
8) N-1-(D-2,3,5-Tri-O-acetylarabinofuranosyl)-2-phenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion
X1 = X_ = H D-Arabinofuranose
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 28 % eines weißen"
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1440C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C24H25N2°10"
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C18H-19N2O7) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2440C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
- 10 -
35H6.37
9) N-1-(D-2,3,S-Tri-O-acetylarabinofuranosyl)-2-p-chlor phenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3 , 6-dion
X1 = H X2 = Cl D-Arabinofuranose
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 39 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1770C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C34H24N2O10Cl.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C0H-10N0O0Cl) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Io Io / z
Schmelzpunkt von 2010C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
10) N-1-(«-D-2,3,5-Tri-O-acetylarabinofuranosyl)-2-p-chlorphenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion
X1 = H X2 = Cl a-D-Arabinofuranose
Reaktionszeit 18 Stunden - Ausbeute 32,5 % eines weißgrauen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von
1890C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C24H24N2O10Cl.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C10H10N0O^Cl) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
IO \ O £· I
Schmelzpunkt von 2490C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
1) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-1,2,3 ,^-tetrahydro^H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidin-2 ,4 ,7-trion
X1 = H T=O ß-D-Arabinofuranose
- 11 -
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 33 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1900C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel c-iqH20N2°1 1 *
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2Og) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 210 bis 212°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
2) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = Cl T=O ß-D-Arabinofuranose
Reaktionszeit 13 Stunden - Ausbeute 29,5 % eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 2030C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der Formel C19H19N2O11Cl.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H13N2OgCl) ist ein beige-farbenes Pulvers mit einem
Schmelzpunkt von 2550C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und in Dimethylsulfoxid.
3) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = Br T=O ß-D-Arabinofuranose
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 26 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1800C
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(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C19H19N2O11Br.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H13N2OgBr) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 222°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
4) N-1- (ß-D-2,3 ^-Tri-O-acetylarabinopyranosyl) -5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = H .. T = O ß-D-Arabinopyranose
Reaktionszeit 18 Stunden - Ausbeute 41 % eines weißen
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1750C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel cigH20N2°11*
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2Og) ist ein beige-farbenes Pulvers mit einem
Schmelzpunkt von 218°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
5) N-1-(D-2,3,5-Tri-O-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T=S D-Arabinofuranose
Reaktionszeit 20 Stunden - Ausbeute 36 % eines Pulvers
mit einem Schmelzpunkt von 2020C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse
zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C19H20N2°10S·
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Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2O7S) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 184°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
6) N-1 - (<*-D-2,3 ,S-Tri-O-acetylarabinofuranosyl) -5-methyl-1, 2 ,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T = S <x-D-Arabinofuranose
Reaktionszeit 20 Stunden - Ausbeute 24,5 % eines weißen
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1650C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel ciqH20N2O10S"
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2O7S) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 242°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
7) N-I- (Qi-D-2,3 / S-Tri-O-acetylarabinofuranosyl) r-5-methyl-6-chlor-1,2,3 , 4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-7-thioxo
X1 = Cl T=S tf-D-Arabinofuranose
Reaktionszeit 15 Stunden - Ausbeute 36,5 % eines weißen
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1940C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C19H19N2O10SCl.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
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Schmelzpunkt von 229°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
8) N-1 - (ot~D- 2 ,3 ,4-Tri-O-acetylarabinopyranosyl) -5-methy1-1,2,3,4-tetrahydrc—7H-pyranc— (2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X- = H T = S ot-D-Arabinopyranose
Reaktionszeit 19 Stunden - Ausbeute 36 % eines weißgrauen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von
2300C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der Formel C1QH20N2O10S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2°7S^ """3^ ein kei-9e~farkenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 207-2090C (Tottoli). Unlöslich in
Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
9) N-I-(ß-D-2/3,4-Tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-1,2,3 , 4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 - H T=S ß-D-Arabinopyranose
Reaktionszeit 21 Stunden - Ausbeute 34 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2260C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel c-iqH20N2^10S"
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2O2S) ist ein beige-farbenes Pulvers mit einem
Schmelzpunkt von 248°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
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3 5Ί 46 3
10) N-1-(D-2,3,4-Tri-O-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-1 ,2 ,3^-tetrahydro-TH-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T=S D-Arabinopyranose
Reaktionszeit 23 Stunden - Ausbeute 44 % eines kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1630C (Totto-Ii).
Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der
Formel C19H20N2O10S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N3O7S) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 239°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
11) N-1-(D-2,3,4-Tri-O-acetylarabinopyranosyl)-5-methy1-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = Cl T=S D-Arabinopyranose
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 30,5 % eines hellgelben kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von
1930C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C19H19N2O10SCl.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C1OH1ON2O7SCl) ist ein beige-farbenes Pulvers mit einem
Schmelzpunkt von 235°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
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12) N-1- (oc+ß-D-2/3/4-Tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4 y7-dion-2-thioxo
X1 = H T=S «+ß-D-Arabinopyranose (handelsübliches
Produkt)
Reaktionszeit 20 Stunden - Ausbeute 39,5 % eines hellgelben
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 214°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der Formel C1QH20N2O10S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C1OH14N^Q7S) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2410C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
13) N-i-tß-D^^S-Tri-O-acetylribofuranosyD-S-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = H T=O ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 18 Stunden - Ausbeute 26 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1650C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C10H2-N2O11.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2Og) ist ein beige-farbenes Pulvers mit einem
Schmelzpunkt von 2490C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
14) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl-6-chlor-1 ,2,3 ^-tetrahydro^H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = Cl T=O ß-D-Ribofuranose
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Reaktionszeit 15 Stunden - Ausbeute 32 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 2080C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C19H19N2O11Cl.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C13H1^N2OgCl) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 1990C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
C13H1^N2OgCl) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 1990C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
15) N-1-(ß-D-2,3/5-Tri-O-acetylribofuranosyl)-5-methyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = Br T=O ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 16 Stunden - Ausbeute 31 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 2710C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C19H19N3O11Br.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C13H13N3OgBr) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 2600C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
C13H13N3OgBr) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 2600C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
16) N-1-(ß-D-2/3,4-Tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = H T=O ß-D-Ribopyranose
Reaktionszeit 14 Stunden - Ausbeute 38 % eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1230C (Tottoli).
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Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die
Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C19H20N2O11-
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2Og) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 19O0C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
17) N-1-(ß-D-2,3,4-Tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl-6-brom-1,2,3^-tetrahydro-VH-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = Br ·■ T=O ß-D-Ribopyranose
Reaktionszeit 21 Stunden - Ausbeute 24 % eines weißen
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 3Ö0°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in
Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der Formel C1QH1QN2O11Br.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H13N2OgBr) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2550C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
18) N-1-(ot-D-2,3,4-Tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = H T = O oi-D-Ribopyranose
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 33 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1720C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C19H20N2O11.
- 19 -
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2°8^ ^st e^n ^ei9e~farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2330C (Tottoli). Unlöslich in Wasser,
löslich in Dimethylsulfoxid.
19) N-1-(D-2,3,5-Tri-O-acetylribofuranoxy1)-5-methyl-
1 , 2/3.,4-tetrahydro-7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidin-4 ,7-dion-2-thioxo
X. = H T=S D-Ribofuranose
Reaktionszeit 20 Stunden - Ausbeute 43 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1880C
(Tottoli)·. Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C1QHp0NpO1nS.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N3O7S) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2120C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
20) N-1-(ß-D-2/3f5-Tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X=H T=S ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 15 Stunden - Ausbeute 40 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 295°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C1gH20N2^10S*
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H N3O7S) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
- 20 -
Schmelzpunkt von 260°G (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
21) N-1 - (tx-D-2,3 ,5-Tri-O-acetylribofuranosyl) -5-methyl-1,2/3/4-tetrahydro-7H-pyrano-(2, 3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T = S cx-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 19 Stunden - Ausbeute 37 % eines weißen
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2760C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C19H20N2O10S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C13H14N2O7S) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2360C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
22) N-1-(D-2,3/4-Tri-O-acetylribofuranosyl)-5-methyl-1 / 2 , 3 , 4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T=S D-Ribopyranose
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 27 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 215°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel c-|9H20N2°10S*
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2O7S) ist ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt
von 2600C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in NaHCO3.
- 21 -
23) N-I- (tt-D-2 /3 ,4-Tri-O-acetylrxbopyranosyl) -5-methyl-1,2,3 ^-tetrahydro-TH-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T = S oi-D-Ribopyranose
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 34 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2330C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C19H20N2O10S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2Q7S) ist ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt
von 1740C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in NaHCO3.
24) N-1-(ß-D-2/3>4-Tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T=S ß-D-Ribopyranose
Reaktionszeit 21 Stunden - Ausbeute 37 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1990C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der Formel C19H20N2O10S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2O7SH2O) ist ein weißes kristallines Pulver
mit einem Schmelzpunkt von 2800C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in NaHCO3.
- 22 -
- 23 - 35U6
25) N-I-(ß-D-2,3,5-Tri-Ö-acetylxylofuranosyl)-5-methyl·-
1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X=H T=O ß-D-Xylofuranose
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 28 % eines hellgelben kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von
2180C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel c-igH20N2°11 *
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H1-N2Og) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2490C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
26) N-I-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylxylofuranosyl)-S- chlor-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X1 = Cl T=O ß-D-Xylofuranose
Reaktionszeit 19 Stunden - Ausbeute 26 % eines hellgelben Produkts mit einem Schmelzpunkt von 2470C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C19H19N2O11Cl.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H13N2OgCl) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2080C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und in Dimethylsulfoxid,
- 23 -
27) N-1-(ß-D-2,3,4-Tri-O-acetylxylopyranosy1)-5-methyl-
1,2/3/4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion
X. = H T=O ß-D-Xylopyranose
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 34 % eines gelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2700C (Tottoli). Unlöslich
in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die
Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der Formel C19H20N2°ir
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C1OH14N-Oq) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2430C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
28) N-I- (ot-D-2 ,3 ,5-Tri-O-acetyIxylofuranosyl) -5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T=S ö-D-Xylofuranose
Reaktionszeit 20 Stunden - Ausbeute 29 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2020C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C1QH20N2O10S,
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N3O7S) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2340C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
— 24 —
- 25 - "" 35H637
29) N-1-(D-2,3f5-Tri-0-acetylxylofuranosyl)-5-methyl-1, 2 ,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T=S D-Xylofuranose
Reaktionszeit 19 Stunden - Ausbeute 30 % eines Pulvers
mit einem Schmelzpunkt von 2220C (Tottoli). Unlöslich
in Wasser, löslich in Dxmethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel
G19H2ON2°1OS·
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C13H14N2Ö7S^ ist e^n keige"-farben(3s Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 255°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
30) N-1-(ß-D-2,3,4-Tri-0-acetylxylopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo
X1 = H T=S ß-D-Xylopyranose
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 31 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2210C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C19H20N2O10S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C1,H1-N2O7S) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 2600C (Tottoli). Unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
- 25 -
- 26 - '35Ί4637
Toxizität
Vorläufige Toxizitätsuntersuchungen per os an Ratten und Mäusen zeigten keinerlei Toxizität bei 6 50 mg/kg für eine
der Verbindungen. Da die maximal wirksamen therapeutischen Dosen bei etwa 50 mg/kg liegen unter leichter Variation
in Abhängigkeit von den Verbindungen, wurden höhere Dosen nicht getestet.
I. Wirkung von äußerer Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei Genitalinfektionen von Meerschweinchen
Gruppen von jeweils 4 weißen Meerschweinchen im Alter von 3 bis 4 Monaten und mit einem Gewicht von etwa
200 g wurden vaginal Baumwolltampons eingeführt, die entweder mit dem WAL-Stamm von HSV-1 (10 ' pfu/ml)
oder Stamm 333 von HSV-2 (10 '3 pfu/ml) getränkt waren;
die mit Viren getränkten Tampons wurden auf die äußeren Flächen aufgerieben und intern in die Vagina implantiert.
24 Stunden im Anschluß an die Virus-Inokulation wurden die Tiere in 18 Gruppen eingeteilt und 17 wurden
entweder mit 15 der erfindungsgemäßen Verbindungen
(1,5 % in Creme-Basis) Acyclovir, wie es handelsüblich erhalten wird oder mit einem Placebo auf Creme-Basis
behandelt: die 18. Gruppe (Kontrolle) wurde nicht behandelt. Die Behandlungen wurden viermal am Tage durchgeführt
über eine Beobachtungsperiode von 11 Tagen. Die Tiere wurden täglich auf klinische Anzeichen von HSV-Infektion
untersucht; diese Untersuchungen umfaßten Hautrötung, Exsudat, eine Kombination von Hautrötung
und Exsudat und Urinretention, die ein gemeinsames Anzeichen im letzteren Teil der HSV-Infektion ist. Vorhergehende
Untersuchungen hatten gezeigt, daß die
- 26 -
Genitalinfektion mit HSV-1 (WAL-Stamm) oder HSV-2
(Stamm 333) Hautrötung und Exsudat erzeugte, ohne daß notwendigerweise Bläschen erzeugt wurden.
Die Ergebnisse sind im Mittelteil von Tabelle 1 angegeben,
die eine klinische Bewertung nach Tagen zeigt; in dieser Tabelle sind die Verbindungen nach den Zahlen
ihres Beispiels als solche für die acetylierte Form oder mit einem anschließenden (OH) für die deacetylierte
Form identifiziert. Beobachtungen klinischer Reak- : tionen wurden an den Tagen 1 bis 11 nach Virus-Inokulationen
durchgeführt. Für die mit HSV-1 infizierten Kontrolltiere wurden keine Reaktionen beobachtet bis zum
Tag 6 nach' der Inokulation; zu diesem Zeitpunkt wurden
extensive Hautrötungen und Exsudat beobachtet und dies setzte sich bis zum Tag 11 fort, an dem Urinretention
gefunden wurde: dieser Verlauf der Infektion geht üblicherweise einer tödlichen Encephalitis voraus, jedoch
wurden die Experimente nicht bis zu diesem Ende durchgeführt. Die mit Placebo-Creme behandelten Tiere zeigten
ähnliche Reaktionen wie diejenigen, die bei nicht behandelten Tieren (Kontrolle) gefunden wurden. Im Gegensatz
dazu zeigten die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und mit Acyclovir behandelten Tiere einen
verzögerten Ausbruch von Hautrötung und minimales Exsudat in dem Zeitraum von 7 bis 11 Tagen im Anschluß
an die Virus-Inokulation. Die Ergebnisse zeigen eine klinische Besserung der Symptome der genitalen HSV-1-Infektion
an Meerschweinchen mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen und Acyclovir.
Die klinischen Ereignisse bezüglich der Tiere, die mit
HSV-2 inokuliert waren und mit antiviralen Verbindungen behandelt wurden, waren deutlicher ausgeprägt. So
entwickelten nicht inokulierte Kontrolltiere und mit
- 27 -
- 28 - 35H637
Placebo behandelte Kontrolltiere Hautrötungen und/oder Exsudat von den Tagen 6 bis 7 im Anschluß an die Virus-Inokulation
an, und ürinretention wurde an den Tagen 10 bis 11 beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde keine
Hautrötung oder Exsudat bei den Tieren beobachtet, die entweder mit Acyclovir und wenig mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen behandelt worden waren.
Die Ergebnisse sind in derselben Tabelle 1 dargestellt, und zwar im rechten Teil. Aus den Zahlen geht klar hervor,
daß im Vergleich mit Acyclovir die erfindungsgemäßen Verbindungen eine recht ähnliche Wirksamkeit gegenüber
HSV-2-Viren aufweisen, jedoch gegenüber HSV-1-Viren eine' überlegene Wirksamkeit besitzen.
- 28 -
- 29 TABELLE 1
| Verbindungen | 7 | HSV-I (WAL) Klinische 8 9 10 |
2 | 2 | Bewe 11 |
irtung 7 |
HSV-2 (333) nach Tagen 8 9 10 11 |
3 | 2R 2R |
| Placebo | 2 | 2 | 2 | 1 | 2 | 3 | 3 | - | - - |
| Acyclovir | 2 | 1 | - | 1 | 1 | - | - | - | - - |
| C4 | 1 | - | - | 1 | — | - | 1 | - | - - |
| C7 | - | 1 | 1 | - | - | - | 1 | - | - |
| C8 | - | - | 1 | - | - | 1 | - | - | - - |
| D5 | ■' - | - | - | - | - | - | - | - | - - |
| D8 | 1 | - | 1 | - | - | - | - | - | - - |
| D10 | - | - | • - | - | - | - | - " | - | - - |
| D13 | -- | - | - | - | - | - | 1 | 1 | 1 |
| D16 | - - | 1 | - | 1 | - | - | - | - | - |
| D17 | - | 1 | 1 | - | - | - | - | - | - .. - |
| D19 | - | 1 | 1 | - | - | - | - | - | _ — |
| D20 (OH) | - | - | - | - | - | - | 1 | - | 1 |
| D24 | - | - | - | - | - | - | 1 | - _ | - - |
| D27 | — | 1 | 1 | - | - | - | 1' | - - | |
| D30 | - | - | — | — | - | - | - | ||
| D30 (OH) | — | 1 | — | — |
Die Symbole haben die folgende Bedeutung:
- gleicher Aspekt wie bei nicht infizierten Tieren, 1 leichte Hautrötung, 2 Hautrötung, 3 Hautrötung + starkes Exsudat,
R ürinretention
II. Antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Influenza A/Bangkok/79-Virusinfektion bei Mäusen
Eine Gruppe von Swiss Α-Mäusen aus einer geschlossenen Kolonie an der Universität Sheffield in einem Alter
von 4-5 Wochen und mit einem Gewicht von etwa 15-20 g wurde in Gruppen von 25 Tieren aufgeteilt. Die Gruppen
wurden täglich für einen Zeitraum von 6 Tagen intra-• peritoneal mit Testverbindungen in einem Volumen von
0,2 ml inokuliert: alle Verbindungen waren in mit Phosphat gepufferter Salzlösung (PBS) gelöst, die
0,2 % Carboxymethylcellulose und 0,2 % Tween 80 enthielt. 24. Stunden nach dieser ersten Arznei-Verabfolgung
wurden alle Mäuse intranasal mit 10 ' EID . von Influenza Α-Virus in einem Volumen von 0,05 ml PBS inokuliert.
Drei Mäuse aus jeder Gruppe wurden in täglichen Abständen für einen Zeitraum von 5 Tagen nach
der viralen Inokulation getötet: die Lungen wurden entfernt, getrennt verrieben in PBS, die 2,0 % Rinderserumalbumin
enthielt, um eine 40 %-ige Suspension zu ergeben, bei 2000 üpm für 10 Minuten zentrifugiert, und
die überstehende Flüssigkeit wurde nach dem Allantoinauf-Schale (AOS) (allantoin-cn-shell)-Verfahren auf Ansteckungsfähigkeit
titriert. Nach Beendigung der Untersuchung am Tage 15, wurden die verbliebenen 10 Tiere
in jeder Gruppe getötet und die Lungen wurden auf Verdichtungen (consolidation) bewertet. Vorläufige Versuche
haben gezeigt, daß die bevorzugte i.p.-Dosis für die getesteten Verbindungen bei etwa 1 mg/kg lag, so
daß diese Zahl in dem Experiment beibehalten wurde.
Unter Anwendung des obigen Versuchsprotokolls wurden 15 Gruppen von 25 Mäusen jeweils eine der erfindungsgemäßen
Verbindungen auf intraperitonealem
- 30 -
- 31 - 35H637
(l.p.) Wege-in einer Konzentration von 1,0 mg/kg in
einem Volumen von 0,2 ml von mit Phosphat gepufferter Salzlösung (PBS), die 0,2 % Carboxymethylcellulose und
0,2 % Tween 80 enthielt, gegeben. Eine Kontrollgruppe von Mäusen erhielt den Puffer allein. Die Verbindungen
wurden einmal am Tag für einen Zeitraum von 6 Tagen von 24 Stunden vor der Infektion mit Influeanza A/
Bangkok/79-Virus verabfolgt.
Die Tabelle 2 zeigt auf der linken Seite die Titer von Viren, die in den Lungen von den Tagen 1 bis 5 im Anschluß
an die Virusinfektion vorhanden waren. Für unbehandelte Mäuse stiegen die Virustiter auf ein Maximum
von 10 /5 bis 10 '9 EBID50/ml an den Tagen 2 und 3 nach
der Inokulation; nach dieser Zeit nahmen die Titer ab, jedoch betrug am Tag 5 der mittlere Titer der in der
1 8
Lunge vorhandenen Viren 10 ' EBID^/ml.
Lunge vorhandenen Viren 10 ' EBID^/ml.
Das Ausmaß der Lungenverdichtung im Anschluß an die Infektion von Mäusen mit Influenza Virus A/Bangkok/79 wurde
folgendermaßen gemessen: die Lungen jedes Tieres wurden bewertet mit 1 (25 % Verdichtung), 2 (25 bis 50 %
Verdichtung), 3 (50 bis 75 % Verdichtung) und 4 (völlige Verdichtung); die mittlere Bewertung der Gruppe von
Tieren ist in Tabelle 2 auf der rechten Seite dargestellt.
Für Kontrolltiere lag die Lungenverdichtung im Bereich von 2 bis 3 mit einem Mittelwert von 2,6.
Folgerung
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
bei einer Konzentration von 1,0 mg/kg bei intraperitonealer Verabfolgung an Mäuse wesentlich die Virustiter in
den Lungen und das Maß der Lungenverdichtung im Vergleich zu den Ergebnissen, die für Kontrolltiere erhalten wurden,
verringerten.
- 31 -
- 32 - 35H637
Ein Vergleichsexperiment wurde durchgeführt, jedoch unter
oraler Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
es wurden ähnliche Ergebnisse bei Dosen erhalten, die mit der Verbindung variierten und zwischen 15 und 60 mg/kg
enthielten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Form
von Cremen oder Gelen, Lotionen und Sprays, die 1 bis 5
Gew.-% aktiven Bestandteil enthalten, gelöst in Diethylenglykolmonoethylether für die äußere Aufbringung dargereicht
werden. Die übliche Posologie in der Humantherapie umfaßt 1 bis 4 tägliche Anwendungen.
Darreichungen für die orale Verabfolgung umfassen Tabletten oder Gelatinekapseln in Dosiseinheiten, die 100 mg
aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem entsprechenden Träger enthalten. Die Posologie per os in der Humantherapie
liegt bei 1 bis 8 Dosiseinheiten per diem.
- 32 -
Tage nach der Infektion
Virustxter in den Lungen am Tage
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
0.6
0.5
0.5
< 0.5
0.5
0.6
0.5
<0.5
<0.5
0.5
0.6
0.6
<0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
0.5
0.5
< 0.5
0.5
0.5
<0.5
0.6
<0.5
<0.5
<0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
< 0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
<0.5
Verbindungen
Kontrolle
Lungen-Verdichtung
'8
10
13
16
D17
13
16
D17
D19
D20(OH)
D20(OH)
Bereich
24
D27
D30
D30(OH)
D30(OH)
2-3
1-3
1-3
1-2
1-3
1-2
1-2
1-3
1-2
1-2
1-3
1-2
1-3
1-2
1-2
1-3
1-2
1-2
1-2
1-2
1-3
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
1-2
1-3
Mittel
2.6
1.4 .1.4 1.4 1.6 1.5 1.2 1.3 1.6 1.6
1.2 1.2
1.1 1.3 1.6 1.1
Claims (3)
1. Pyranoderivate der Formel
oder
35U637
worin X1 gleich H, Cl oder Br ist und Z für
NH oder
steht, worin X2 gleich H, Cl oder Br ist, T für O
oder S steht und Y für einen Arabinose-, Xylose- oder Riboserest in acetylierter oder nicht-acetylierter
Form steht, mit Pyran- oder Furan-Konfiguration und so an den Rest R gebunden, daß das U- oder das
ß-Anomer vorliegt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß stöchiometrische Mengen der Verbindung R-H und der ausgewählten -öse in ihrer acetylierten
Form in Gegenwart von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan,
Trimethylchlorsilan und Zinntetrachlorid in Acetonitril bei Raumtemperatur und unter Stickstoff-Zirkulation
umgesetzt werden, wobei die Reaktion unter Rühren für einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden
durchgeführt wird.
3. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet , daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach Anspruch
1 in Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
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| DE19853514641 Granted DE3514641A1 (de) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Neue bornanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE3019322A1 (de) * | 1980-05-21 | 1981-12-03 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten |
-
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