JPS60233095A - ボルナン誘導体、その製造方法およびこれを有効成分とする抗ウィルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発゛明は新規なゼルナン誘導体、その製造お工びこれ
を含有する治療用組成物に関する。 本発明によれば、一般些： １ 〔式中、２は （Ｘ＝Ｈ，ｌ）＃またはＢｒでありＴ＝Ｏ１たはＳであ
る）１ｒ表わし、Ｙはピラン型またはフラン型構造を有
するかつ残基几に結合してαまたはＩ−アノマーを形成
している、アラビノース、キシロースまたはリボースの
残基またはそのアセチル化体を表わす〕で表わされるゼ
ルナン誘導体が提供される。 本発明ノホｓ、　＋ンー導体は特に、ウィルスおよびバ
クテリアにより誘発される疾病に対して治療効果を有す
る点で興味があシそしてこれらの化合物の幾つかは心臓
血管に対して効果を示す。 本発明によれば、更に、下記の一般式：ＲＨ。 すなわち、 （式中、Ｘお工びＴは帥記の意義を有する）で表わされ
る化合物と、ピラン型またはフラン型構造を有するかつ
アセチル化された形のアラビノース、キシロースまたは
リボース（以下においては、これらｔ°単糖類”と称す
る）とを１ヒ学鎗論量的割合でかつ／、１．Ｉ、ｉ、Ｊ
、！−へキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシラ
ンおよび四塩化錫の存在下で反応させることを特徴とす
る、前記一般式で表わされるボルナン誘導体の製造方法
が提供される。上記反応は、通常、アセトニトリル中で
、窒素雰囲気下、室温で／２〜２μ時間、攪拌しながら
行われる。 この方法Ｋｊリアセチル化された形の本発明のボルナン
誘導体が得られる；非アセチル化化合物は通盾の脱アセ
チル化法により得られる。 本発明によれば更に、活性成分として有効な量の本発明
のボルナン誘導体と適当な担体とからなる治療用組成物
が提供される。 原料化合物： Ａ−アセチル化された°単糖類”は対応する（非アセチ
ル「ヒ）単糖類のアセチル化［ｊす、すなわち、単糖類
を、通常、過塩素酸の存在下で過剰の無水酢酸を使用し
て、攪拌下、室温で０３〜１時間アセチル化することに
より得られる。反応混合物を氷水上に注入し、得られ九
油状生成物全クロロホルムで抽出しついで乾燥する。ク
ロロホルムを減圧下で蒸゛発させることにより油状物が
得られる。アセチル化物は約１！−４！にの収率で得ら
れる。これらの単糖類はピラノース型またはフラノース
型で存在するので、これらの型の各々のものまたはこれ
らの型のものを種々の割合で含有する混合物を原料とし
て使用し得る。 Ｂ一種々の縮合環化合物（ＲＨ）はつぎのどとき方法で
得られる。 ａ）ｚ＝■：ＦＬＨ＝１ Ｘ　、＝　Ｈである場合の反応を以下に述べるが、Ｘが
選択された他の置換基である場合も反応は同様に行われ
る。／１反応容器にｌり６？

【ノモル）のショクノ９カ
ルゼン酸とりｊｄ（ｔ、２１モル）の５ｏｏｔ２を装入
する；混合物を室温で一夜攪拌する。未反応の８００４
％２１ｆｔ除去した後、得られた生成物をベンゼンつい
で石油エーテルで処理する二石油エーテルを減圧下で除
去して油状生成物金得る・この生成物を６１反応容器中
でｉ、ｚ　＃のベンゼンおよびｌｌりＶ　ｌ　／、１モ
ル）のフェニルヒｒ５−）ンと共に１時間還流させる一
一夜攪拌し、少量の不溶物を濾過により除去した後、反
応混合物を濃縮、乾固させついで石油エーテルから再結
晶させて結晶生成物を得る；かくしてＪ　Ａ　７ｊ　ｔ
　（２３％）の丁ミρが得られる。このアミｙｔ−ａｅ
反応容器中で７２１（１，１モル）のＮａＯＨとｉ、ｊ
ｌｋの水と共Ｖｃｉ！ｌｔ流させる；冷却しく水浴中）
ついで酸性化（）１０４１シて沈＊１＋成させついでこ
れｔ洗浄し、乾燥する。収＃コ０ＡＪｊ（収−＠ｔｊ％
）。 ｂ）Ｚ＝ｌ：ＲＨ＝ｂ　。 フェニルヒＰう、ジンの代りにチオ尿素Ｃ１０９゜１．
０！モル）ｔ−使用する以外、前記ａ）の反応と同一の
反応を行うことによりコＪ０？　（収率り０％）の中間
生成物お工び／７Ｊｆ（収率ｊ２％）の最終生成物が得
られる。Ｔ＝０である場合に社尿素を使用する。 以下に本発明の実＃ＩＩＩ例を示す。反応方法は全ての
原料について、同一であるので最初の実施例のみ詳細に
記載し、他の実施例においては原料化合物と得られた生
成物の％比値だ社を示す。 実施例Ａ　：　ＲＨ＝ａ アセチルリービラノシル）−２−フェニル−ルー３−オ
ン Ｘ、＝ＨＩＩｙ−Ｄ−リゼビノノース 攪拌＋１＆を備えた／ＩＩ反応容器に窒素雰囲気下、ａ
ｔ、ａｖ　ｔｏ、ｏｒモル）のｘ−ｙｘニル−ａ、ｊ。 ６．７−チトラヒρローフ、ｊ、ざ−トリメチル−ｌ、
７−メタノ−インダゾール−３−オン、１２、Ｊｍｌ（
０，０！♂ｊモル）のへキサメチルジシラザン、Ｊ　７
．ｊ　ｄ　ｌ　Ｏ，０コｌｊモル）のテトラメチルクロ
ロシラン、／　ｆ、７−（０，１６モル）の８　ｎ　０
Ｉｔ４お工び２５０−の了セトニトリルを装入した；攪
拌後％得られた溶液ＶＣ２Ｊ、ｊ’Ｗ　（０，０１モル
）の／−Ｄ−テトラアセチルーリゼビラノースを添加し
た。ついで窒素８囲を下で２４を時間攪拌を行った。反
応混合′４ｆｌｌＪヲ冷１０％ＮａＨＤＯ５溶液に注入
し％ｐＨｉ６．７［―節した；攪拌下、３００ｄのｌ］
ＨＯ＃３を添加した鈴、有機相を分離し、水洗し、硫酸
す）　ＩＩウムで乾燥しついで蒸発乾固させた。乾燥生
成物をジエチルエーテルと研和し、熱エタノールにより
丹結晶させた。分離、洗浄および乾燥を行って白色結晶
／Ｊｆｌ（収率３１に）を得た０元素分析の峙°果は実
験式”２８Ｈ５４Ｎ２０Ｂと完全に一致した。融点／？
／℃（（）ットリｌＴｏ　ｔ　−１ｏｌｉ）’）。この
化合物は水お工ひジメチルスルホキシＰに不溶であった
。 対応する脱アセチル化物（実験式０２２Ｈ２８Ｎ２０５
’は融点ｔ７ｓ−７７７℃（トラトリ）、水およびジメ
チルスルホキシ−に可溶性の白色結晶であったＯ アセチルリゼフラノシル）−コーフェニルー４’　＋　
ｊ＃　６．７−　テト７　ヒ）’　ｏ−７１１ａ　Ｉル
ー３−オン Ｘ＝Ｈβ−Ｄ−リーフラノース 反応時間−Ｉり時間；白色結晶；融点１３！℃（トラト
リ）収率２り、ｊに；。水に不溶、ジメチルスルホキシ
Ｐに可溶。分析結果は実験式Ｃ２８Ｈ５４Ｎ２０８と完
全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式Ｃ２２Ｈ２ＢＮ２０５
’はベージュ色粉末であり、融点Ｊ　−ｔ　Ｏ−２！／
℃イトットリ）、水に不溶、ジメチルスルホキシｔに可
溶性であった。 ７．１’、ｒ−トリメチル−μ、７−メタノーインダゾ
ールー３−オン Ｘ　＝　Ｏ＃　β−〇−りｉフラノース゛　反応時間−
ノ３時間；白色結晶；融点／　７１℃（トラトリ）収率
３３に；。水お工びジメチルスルホキシＰに不溶。分析
結果は実験式【】２８）■５５Ｎ２０８０Ｉ＆と良く一
致した。 対応する脱アセチル化物（実験式０２□Ｈ２，Ｎ２０５
０ル）はべ−・クユ色結晶であり、融点ｔ１７−ｉｔり
℃（トラトリ）％水およびジメチルスルホキシｒに不溶
であった。 ４Ａ）　Ｎ−／−（Ｄ−Ｊ、ｊ、ｊ−）　リ　−　０　
−　ア　セチルアラビノピラノシル）−２−フェニル−
参ｍＩｅ６−’７−チトラヒＰローフ、１．１ルー３−
オン Ｘ＝ＨＤ−アラビノピラノース 反応時間−１７時間「白色結晶：融点／６７℃（トラト
リ）収率３７％；。水に不溶、ジメチルスルホキシＰに
可溶。分析結果は実験式　□０□ＢＨ５４Ｎ２０８　と
完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２０５
）は白色粉末であり％融点１ｇ３−ｉｔｓ℃（トラトリ
）、水に不溶、ジメチルスルホキシ）″に可溶であった
。 実施例ＢＲＨ−ｂ ｊ、ｔ−メタノキナゾリン−コーオキソーダーオン Ｔ＝８　β−Ｄ−リゼビラノース 反応時間−２２時間；白色結晶−融点１７０℃（トラト
リ）（分解）収率３０．ｊに；。水に不溶、ジメチルス
ルホキシｒに可溶。分析結果は実験式０２５Ｈ５ＯＮ２
０８Ｓと完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式０．、Ｈ２４Ｎ２０５
８）社白色であり、融点２１７℃（トラトリ）、水およ
びジメチルスルホキシｒに可溶であった。 −テトラヒＰローｔ＃り、タートリメチルー−オン Ｔ＝８　、／ｒ−Ｄ−リーフラノース 反応時間−２θ時間；白色結晶；融点ｔ４ＡＩ℃Ｃ分解
）（トラトリ）；収率コｔに。水に不溶、ジメチルスル
ホキシＰに可溶。分析結果は実験式０□ｓＨｓ。Ｎ２０
８８と完全に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式（１１，Ｈ２ｓＮ２０
５Ｓ１は白色物質であり、融点２２７℃（トラトリ）。 水お工びジメチルスルホキシｒに可溶であった。 ３）Ｎ−／−（Ｄ−Ｊ、Ｊ、４ｃｍ）リーＯ−アセチル
アラビノピラノース１−ｓ、ｔ、７ｍ１−オン Ｔ＝Ｓ　α＋！−アラビノピラノース 反応時間−１６時間：白色粉末；融点ｌコア℃Ｃ２７℃
Ｃトラトリコｔに。水に不溶、ジメチルスルホキシＰに
可溶。分析結果は実験式Ｃ２５Ｈ５゜Ｎ２０８ｓと完全
に一致した。 対応する脱アセチル化物ζ実験式０１．Ｈ２４Ｎ２０５
Ｓ）は白色物質であり、融点２０μＣ（）ットリ）％水
おＬびジメチルスルホキシｒに可溶であった。 −オン Ｔ＝８　α＋μｍフラノース 反応時間−１７時間；白色結晶；融点／Ｊ７℃Ｃトット
リ）；収率２６に。水に不溶、ジメチルスルホキシρに
可溶。分析結果は実験式０２５Ｈ５ＯＮ２０８”と完全
に一致した。 対応する脱アセチル化物（実験式０，７Ｈ２４Ｎ２０５
ｓは白色物質であシ、融点ｌり３℃Ｃトットリ）、水に
不溶、ジメチルスルホキシＰに可溶であった。 Ｔ＝Ｏｌ／−Ｄ−リゼビラノース 反応時間−２１時間；白色結晶；融点ｌざ／Ｃ（トラト
リ）；収率コｊｊに。水に不溶、ジメチルスルホキシＰ
に可溶。分析結果は実験式（］２５Ｈ５ＯＮ２０９と完
全に一致した。 対応する脱アセチル化物Ｃ実験式【】１７Ｈ２４Ｎ２０
６・１は白色物質であり、融点ノ１２℃Ｃ１２℃Ｃトラ
トリエびジメチルスルホキシρに可溶であった。 アセチルリゼフラノシル）−ｓ、ｔｚ、７．ｒ−テトラ
ヒρローｊ、り、タートリメチル−ｓ、Ｉ−メタノキナ
シリジン−２ Ｔ＝Ｏβ−〇−リゼフラノース 反応時間−／１時゛藺；白色結晶；融点／９Ａ℃（トラ
トリ）：収”Ｉｌｌ／、！ｒに。水に不溶、ジメチルス
ルホキシｒに可溶。分析結果は実験式０２５Ｈ５゜Ｎ２
０．と完全に一致した、対応する脱アセチル化物（実験
式Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２０６　）は白色物□質でめシ、融点
ｚ６Ａｃ（）ツ□トリ）％水およびジメチルスルホキシ
ｒに可溶であった。 毒　性 ネズミとマウスにつ込ての＋！Ｄ投与による予備拗性試
１５＠においては、いずれの化合物も１００η／神にお
いては毒性を示さなかった。治療に効果的な最大投与量
は、化合物により若干具るが％　ＳＯ〜／ｋｆなので、
より大きな投与ｔについては試験を行わなかった。 薬理効果 本発明のボルナン防導体の活性を、単純庖疹ｌ　Ｈｅｒ
ｎｅｓ　Ｓｉｍｐｌｅｘ　）ｌ型つィルｘｆ腟内に感染
させたマウスについて生体内保饅試験を行うことにより
調べた。Ａ　、　Ｋ　、　Ｆｉｅｌｄ　１Ｍ　、　Ｅ　
、　１）ａｖｉｅｓ　等の方法（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ
、　Ａｃａｄ、　８ｃｉ、　、　ｌｒθ、４に１３９：
１９１ｒ！参照）蚕若干変更した方法に従ってマウスに
ウィルスに感染させかつ処理した。雌のＣＤ。 マウスｋ１群１０匹の群に分割した；但し非処理対照群
は１群２０匹とした。２週間の検疫期間が経過した後、
各群のマウスの腟全塩水で消毒しそして未稀釈単純庖疹
■型ウィルスを飽和させたタンポンを腟内に挿入した。 タンポンを挿入してから１時間後に％各群の１０匹のマ
ウスにメチルセルロースに懸濁させた供試化合物【本発
明のボルナン誘導体）０．ｔ−を経口投与した。数時間
後にマウスに供試化合物會更に経口投与した６２２日目
タンポン全取出し、単純庖疹■型ウィルスに浸漬しｆｃ
新しｈタンポンと交換した。マウスに供試化合物を２同
経口投与した。３日目にタンポンを最終的に取出しそし
て供試化合物の経口投与を１０Ｂ間、７日２回行った。 マウスの死亡率をコＩ日間調べた。各化合物についての
詳細な結果は後記の表に示した。参照化合物としてアシ
クロビル（ＡＣＦ（鳳ｏｖｉｒ　）　ｔ−使用し、供試
化合物と同様、１０Ｅ１１１４１１．７Ｂ、１回、ｓ　
Ｏｗｑ　／　ｋｇ経口投与した。 後記の表においては供試化合物は、アセチル比された形
のものは実権例の番号で示されておシ、脱アセチルｆヒ
された形のものは実権例の番号の瞬に（ＯＨ）ｉ付けて
示されている。各々の日の欄においてＩＦｉ、死亡率（
螢）ｖｌ−１■は保ｗＩ＆率を示す。 更Ｉ／ｃ％本発明のボルナン誘導体の試験管内抗ウィル
ス活性を％　Ｈ８Ｖ−／型および１（ＳＶ−コ型ウィル
スに対する斑’　ｐｌａｑｕｅ　）減少試験ＫＬＩ）評
価した。供試化合物の各々はＯ，コにのカルゼキシメチ
ルセルロース（ＯＭ　Ｃ）とＯ，コにのトウイーン（Ｔ
ｗｅｅｎ　）　ｔ　Ｏｔ−含有する組織培養基中に（７
，０／　Ｊ　ｊ　７４ｆ／ｄ　−／　ＯＢ　ｒ／Ｉｌｌ
／　Ｃ１）濃度で溶解させて試験した。一般的に、各々
の化合物について０、ｊ　〜／　ＯＢＹ／ｓｒｌの濃度
でプラトー（ｐｌａｔｅａｕ　）効果が観察された；、
ｃシ低い濃度では斑抑制効果は減少した。ＨＶ８−２型
についても同様の結果が得られ、この場合には１−１０
μＶ／−のｓ度でプラトー効果が観察されたが、このｉ
ｌＩ度以下では斑抑制効果が減少した。これらの結果か
ら１本発明の化合物の最大活しはＨ８Ｖ−／Ｗウィルス
に対しては約Ｏ，Ｓμｆ　／ｍｌまでの濃度において、
またＨ８Ｖ−２型ウイルスに対しテＢｏ、ｒ　〜／、ｏ
　ｓｔ７Ｍｉ　（Ｄ　＠度で示されることが判る二上記
の＃度より高い＃にでは本発明の化合物轄おそらくそれ
以上は吸収されず、また、前記鏝、度、より低ｉ農１で
は本発明の化合物はより低い抗ウィルス活性管示す。 桑　夛 本発明のボルナン誘導体は経口投与錠剤またはゼラチン
カプセル中に適当な担体と共に、活性成分ｔ１００岬を
含有する投与単位で存在させ得る。 今の治療において４１Ｏ投与薬量社１日当り、ｌ〜ｌ投
与単位である。 局所塗布用製剤として社ジエチレングリコールモノエチ
ルエーテル中にｌ〜！重量πの活性成分を溶解させたゲ
ル％ローションおよびスプレーが挙けられる、 １０８　７６日　２０日 供試化合＊ｌｌｌ１ｔｌＵ 対照　ｔｏ　−４ｃｏ　−ａｙ　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　一般式： 〔式中％　ｚ＃：ｔ 、、、、　、　（Ｘ＝Ｈ、Ｏ必またけＢｒでありＴ＝０
   またけ８である）を表わし、Ｙｔｉピラン型ま友はフラ
   ン型構造を有するかつ残４Ｂに結合してαまたけＩ−ア
   ノマーを形成している。アラビノース、キシロースまた
   けり一−スの残基ま７ｊｔ；ｉそのアセチル化体を表わ
   す〕で表わされるボルナン訪導体。 ２一般式：ａＨ，すなわち、 （ａ）　（ｂ） Ｃ式中、ＸおよびＴは後記の意義を有する）で表わされ
   る化合物と、ビラン型またけフラン型構造を有するかつ
   アセチル化された形のアラビノース、キシａ−スまたけ
   リゼースとを化学量論量的割合でかつ／、／、Ｉ、ｊ、
   Ｊ、ｌ−へキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシ
   ランおよび四塩化錫の存在下で反応させることを特徴と
   する、一般式： Ｙ 〔式中、Ｚけ （Ｘ＝Ｈ，０＃ｆｆｃけＢｒでありＴ＝ＯまたけＳであ
   る）ヲ衣わし、Ｙはピラン型またけフラン型構造を有す
   るかつ残基Ｒに結合してαまたけＩ−アノマーを形成し
   ている、アラビノース％キシロースまたけりゼースの残
   基またけそのアセチル化体を表わす〕で表わされるゼル
   ナン誘導体の製造方法。 ３一般式： 〔式中、ｚｉｔ ＩＸ＝Ｈ，（ＭまたはＢｒでありＴ＝ＯまたはＳである
   ）を表わし、Ｙはピラン型またはフラン型構造を有する
   かつ残基Ｒに結合してαまたはＩ−アノマーを形成して
   いる、アラビノース、キシロースまたはリボースの残基
   またはそ−のアセチル化体を表わす〕で表わされるゼル
   ナン誘導体を有効成分とする。治療用組成物。