CH664572A5 - Derives du pyrane, leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. - Google Patents
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Description
DESCRIPTION
La présente invention concerne des nouveaux dérivés du pyranne répondant aux formules:
CH.
O
11
r' A
Z ou
Y
dans lesquelles R représente le reste de la molécule rattaché à Y indiqué dans la première formule, Xj représente H, Cl ou Br et Z est l'un des groupements:
C2 ©
ou
(ii)
virus et les bactéries et, pour certains d'entre eux, pour leur activité dans le domaine cardio-vasculaire.
L'invention concerne un procédé de préparation de ces corps consistant à faire réagir, dans l'acétonitrile, à la température ambiante et sous agitation, pendant 12 à 24 heures, et sous circulation d'azote, des proportions stœchiométriques du composé R — H et du sucre choisi sous sa forme acètylèe, en présence d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazane, de triméthyle chlorosilane et de tétrachlorure d'étain.
Cela conduit à la forme acétylée des composés selon l'invention. Les formes non acétylées correspondantes sont obtenues par les techniques usuelles de désacétylation.
L'invention concerne enfin une composition thérapeutique concernant, à titre d'ingrédient essentiel, une quantité suffisante de l'un des composés selon l'invention associée à un excipient approprié. En ce qui concerne les produits de départ:
A — Les sucres acétylés sont obtenus à partir des sucres non acétylés par une réaction usuelle d'acétylation conduite par un excès d'anhydre acétique, en présence d'acide perchlorique sous agitation et à la température ambiante (une demi-heure à une heure). Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, ce qui donne un produit huileux extrait au chloroforme et séché. L'évaporation de chloroforme sous pression réduite donne une huile, avec un rendement de 55 à 85% environ selon le produit. Comme, en outre, ces sucres existent soit sous forme pyranne, soit sous forme furanne, chacune de ces formes ou leur mélange en des proportions variables peut être utilisé.
B — Les différents noyaux condensés RH sont obtenus comme suit: a) Z est le composé I : RH = c CH.
N
0 H
Pour le composé dans lequel les deux X sont H, 123 g de phényl-1 dihydroxy-3,5 pyrazole (0,7 mole) sont traités par 0,271 d'acétylacé-tate d'éthyle (2,1 mole) à 130° C. Après élimination, par distillation, so de l'eau et de l'éthanol produits dans la réaction, la température s'élève jusqu'à 180° C. Après 3 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on verse dans le mélange bouillant 50/50 (en volume) d'eau et d'éthanol, ce qui conduit à une suspension. La suspension est agitée, filtrée, lavée par 0,1 1 d'un mélange 50/50 (en volume) 55 d'eau et de méthanol, séchée sous pression réduite et recristallisée dans l'éther monométhylique de l'éthylène glycol; rendement 105 g (73%). Le procédé est le même quand les deux X sont des atomes d'halogène.
b) Z est le composé II : RH = d 60 CH.
OH
dans lesquels X2 représente H, Cl, ou Br, T représente O ou S et Y est un reste arabinose, xylose ou ribose acétylé ou non, la forme acétylée de ce reste sous configuration pyranne ou furanne, lié au reste R de la molécule, donnant soit l'anomère a, soit l'anomère ß.
Ces composés sont plus particulièrement intéresstants pour leur action thérapeutique dans le domaine des maladies induites par les
OC2H5
HO N
À
SH
3
664 572
Le procédé est le même que a) ci-dessus, mais l'on part de 100 g (0,7 mole) d'acide thiobarbiturique, le rendement est de 101 g (68%). Pour le composé dans lequel T = O, on utilise l'acide barbiturique.
En conséquence, la matière première de départ RH est:
(c)
CH, O
nXA
montre une bonne correspondance avec la formule C24H24N2OaoCl.
La forme désacétylée correspondante (formule Ci8H18N207C1) est une poudre beige fondant à 189° C (Tottoli), insoluble dans l'eau 5 et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
3. N-(ß-D-tri-0-acätyle-2,3,5 rìbofurannosyle)-!p-chlorophényle-2 méthyle-4 chloro-5pyranno-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6
(d)
avec Xi et X2 = H, Cl ou Br, T = S ou O.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
Comme le procédé est strictement le même pour tous les composés, seul le premier exemple sera décrit en détail; pour les autres exemples, on donnera simplement les produits de départ et les caractéristiques des produits obtenus.
Exemple C: RH = c
1. N- ([i-D-tri-O-acètyle-2,3,5 rìbofurannosyle)-! phényle-2 méthyle-4
pyranno- ( 2,3-c)pyrazole-dione-3,6
Xj = X2 = H ß-D-ribofurannose
Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, on verse sous circulation d'azote 19,4 g (0,08 mole) de phényle-2 méthyle-4 pyranno-(2,3-c)-pyrazole-dione-3,6, 12,3 ml (0,0585 mole) d'hexaméthyldisilazane, 27,3 ml (0,0215 mole) de tétraméthylchloro-silane, 18,7 ml (0,16 mole) de SnCl4 et 250 ml d'acétonitrile; après agitation, on obtient une solution à laquelle on ajoute 25,5 g (0,08 mole) de ß-D-tétraacétyle ribofurannose. L'agitation est maintenue pendant 19 heures sous circulation d'azote. Le mélange réac-tionnel est alors versé dans une solution aqueuse froide contenant 10% de NaHC03 et le pH est ajusté à 6,7 ; on ajoute 320 ml de chci3 sous agitation et la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu sec obtenu est ensuite trituré avec de l'éther éthylique et recristallisé dans l'éthanol à chaud. Après séparation, lavage et séchage, on obtient 12,4 g (rendement 31 %) d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C24H25N2O10. Point de fusion 157° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N207) est une poudre blanche fondant à 173-175° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
2. N-(ß-D-tri-O-acetyle-2,3,5 rìbofurannosyle)-! phényle-2 méthyle-4
chloro-5 pyranno-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6
Xt = H X2 = Cl ß-D-ribofurannose
La durée de réaction est de 15 heures, rendement 36,5% d'un produit cristallisé blanc fondant à 168° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse
X, =X2
Cl
ß-D-ribofurannose
La durée de réaction est de 12 heures, rendement 38% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 193° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C24H23N2O10Cl2.
15 La forme désacétylée correspondante (formule Cj 8Hj 7N207C12) est une poudre beige fondant à 233° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
N-(p-D-tri-0-acétyle-2,3,4 xylopyrannosyle)-! phényle-2 méthyle-4pyranno-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6
X, =X2
H
ß-D-xylopyrannose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 201° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'ana-25 lyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2O10.
La forme désacétylée correpondante (formule Ci8H19N207) est une poudre beige fondant à 246° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
30 5. N-(ß-D-tri-O-acetyl-2,3,5 xylofurannosyle)-! phényle-2 méthyle-4 pyranno- (2,3-c) pyrazole-dione-3,6
X, = X2 = H
ß-D-xylofurannose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 29,5% d'un 35 produit cristallisé blanc fondant à 168° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25n2O10.
La forme désacétylée correspondante (formule C18Hls>N207) est une poudre beige fondant à 218° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et 40 soluble dans le diméthylsulfoxyde.
6. N-(0-D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofurannosyle)-1 p-bromophényle-2 méthyle-4 pyranno-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6
X, = H
X, = Br
ß-D-xylofurannose
45 La durée de réaction est de 16 heures, rendement 27% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 159° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2O10Br.
50 La forme désacétylée correspondante (formule CjgHj8N207Br) est une poudre beige fondant à 241° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
7. N-(ß-D-tri-0-acêtyle-2,3,4 xylopyrannosyle)-! phényle-2 méthyle-55 4 chloro-5 pyranno-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6
Xt = Cl X2 = H ß-D-xylopyrannose
La durée de la réaction est de 23 heures, rendement 42% d'un produit cristallisé blanc fondant à 188° C (Tottoli). Ce composé est très peu soluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. 60 L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2O10Cl.
La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N207C1) est une poudre beige fondant à 262° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
65
8. N-(a-D-tri-0-acétyle-2,3,5 arabinofurannosyle)-!phényle-2 méthyle-4 pyranno-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6
Xj = X2 = H a-D-arabinofurannose
664 572
4
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 144° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule
C24H2 5^2(310-
La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N207) est une poudre beige fondant à 244° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
9. N-(ß-D-tri-0-acetyle-2,3,5 arabinofurannosyle)-l p-chlorophé-nyle-2 méthyle-4 pyranno-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6
Xj = H X2 = Cl ß-D-arabinofurannose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39% d'un produit cristallisé blanc fondant à 177° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2O10Cl.
La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N207C1) est une poudre beige fondant à 201° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
10. N-(a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofurannosyle)-! p-chlorophé-nyle-2 méthyle-4 pyranno-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6
X[ = H X2 = Cl a-D-arabinofurannose
La durée de la réaction est de 18 heures, rendement 32,5% d'une poudre blanc-gris fondant à 189° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2O10Cl.
La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N207C1) est une poudre beige fondant à 249° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
Exemple D: RH = d
1. N-( ß-D-tri-O-acetyle-2,3,5-arabinofurannosyle)-l méthyle-5 tétra-hydro-12,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
Xt = H T = O ß-D-arabinofurannose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 190° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule Ci9H20N2Oi !■
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N208) est une poudre beige fondant à 210-212° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
2. N-(ß-D-tri-O-acetyle-2,3,5 arabinofurannosyle)-l méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
X, = Cl T = O ß-D-arabunofurannose
La durée de réaction est de 13 heures, rendement 29,5% d'un produit cristallisé blanc fondant à 203° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H19N2OnCl.
La forme désacétylée correspondante (formule C13Hi3N2OsC1) est une poudre beige fondant à 255° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxyde.
3. N-(ß-D-tri-0-acétyle-2,3,5 arabinofurannosyle)-! méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
Xi = Br T = O ß-D-arabinofurannose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 26% d'un produit cristallisé blanc fondant à 180° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H19N20„Br.
La forme désacétylée correspondante (formule C13HI3N208Br)
est une poudre beige fondant à 222° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxyde.
4. N-(fi-D-tri-0-acétyle-2,3,4 arabinopyrannosyle)-! méthyle-5 tétra-hydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
Xj = H T = O ß-D-arabinopyrannose
La durée de réaction est de 18 heures, rendement 41% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 175° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'ana-10 lyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H20N2O11.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2Os) est une poudre beige fondant à 218° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
15 5. N-(a-D-tri-0-acètyle-2,3,5 arabinofurannosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
Xj = h T = s a-D-arabinofurannose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 36% d'une m poudre fondant à 202° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule c19h20n2o10s.
La forme désacétylée correspondante (formule CI3H14N207S) est une poudre beige fondant à 184° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
6. N-(a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofurannosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
Xj = H T = S a-D-arabinofurannose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 24,5% d'une 30 poudre cristallisée blanche fondant à 165° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H20N2O10S.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) 35 est une poudre beige fondant à 242° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
7. N-(a-D-tri-O-acétyle-2,3,5-arabinofurannosyle)-! méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno- (2,3-d) -pyrimidine-dione-
40 4,7-thioxo-2
Xj = Cl T = S a-D-arabinofurannose
La durée de réaction est de 15 heures, rendement 36,5% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 194° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'ana-45 lyse montre une parfaite correspondance avec la formule c19h19n2o10sci.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N207SCI) est une poudre beige fondant à 229° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
50
8. N-(a-D-tri-0-acétyle-2,3,4 arabinopyrannosyle)-! méthyle-5 têtra-hydro-1,2,3,4 7H-pyranno- (2,3-d) -pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2 X! = H T = S a-D-arabinopyrannose La durée de réaction est de 19 heures, rendement 36% d'une
55 poudre cristallisée blanc-gris fondant à 230° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule c19h20n2o10s.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) 60 est une poudre beige fondant à 207-209° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
9. N-(ß-D-tri-0-acétyle-2,3,4 arabinopyrannosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1 ,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
65 Xj = H T = S ß-D-arabinopyrannose
La durée de réaction est de 21 heures, rendement 34% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 226° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'ana-
5
664572
lyse montre une bonne correspondance avec la formule c19h20n2o10s.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 248° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde,
10. N-(D-tri-0-acétyle-2,3,4 arabinopyrannosyle)-! méthyle-5 tétra-hydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
X, = H T = S a + ß-D-arabinopyrannose
La durée de réaction est de 23 heures, rendement 44% d'une poudre cristallisée fondant à 163° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2O10S.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 239° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
11. N-(a-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyrannosyle)-! méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4, 7-thioxo-2
Xi = Cl T = S a-D-arabinopyrannose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 30,5% d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 193° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule Ci9H1BN2O10SCL
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N207SC1) est une poudre beige fondant à 235° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
12. N-(a+ß-D-tri-0-acêtyle-2,3,4 arabinopyrannosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno- (2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
X1=HT = Sa + ß-D-arabinopyrannose (produit commercial)
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 39,5% d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 214° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H20N2O10S.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 241° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
13. N-(fi-D-tri-0-acétyle-2,3,5 rìbofurannosyle)-! méthyle-5 tétrahy-dro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
xi = h T = o ß-D-ribofurannose
La durée de réaction est de 18 heures, rendement 26% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 165° C (Tottoli). Ce composé est inspluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule
Ci 9H20N2OH.
La forme désacétylée correspondante (formule CI3H14N2Os) est une poudre beige fondant à 249° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
14. N-(ß-D-tri-0-acêtyle-2,3,5 rìbofurannosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno- (2,3-d) -pyrimidine-trione-2,4,7
Xt = Cl T = O ß-D-ribofurannose
La durée de réaction est de 15 heures, rendement 32% d'un produit cristallisé blanc fondant à 208° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule Ca9H19N2OnCl.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N208C1) est une poudre beige fondant à 199° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
15. N-(fi-D-tri-0-acétyle-2,3,5 rìbofurannosyle)-! méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
Xj = Br T = O ß-D-ribofurannose
La durée de réaction est de 16 heures, rendement 31% d'un 5 produit cristallisé blanc fondant à 271° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule CigHjgNjOjxBr.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N208Br) 10 est une poudre beige fondant à 260° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
16. N-(ß-D-tri-O-acetyle-2,3,4 ribopyrannosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-py ranno-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
X! = H T = O ß-D-ribopyrannose
La durée de réaction est de 14 heures, rendement 38% d'une poudre blanche fondant à 123° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une 2Q parfaite correspondance avec la formule C15H20N2O11.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2Os) est une poudre beige fondant à 190° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
17. N-(fi-D-tri-0-acétyle-2,3,4 ribopyrannosyle)-! méthyle-5 bromo-25 6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
Xt = Br T = O ß-D-ribopyrannose
La durée de réaction est de 21 heures, rendement 24% d'une poudre cristallisée blanche fondant au-dessus de 300° C (Tottoli). Ce 3Q composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule
La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2OsBr) est une poudre beige fondant à 255° C (Tottoli), insoluble dans l'eau 35 et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
18. N-(a-D-tri-0-acétyle-2,3,4 ribopyrannosyle)-l méthyle-5 tétrahy-dro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
Xj = H T = O a-D-ribopyrannose
40 La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 172° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule QAoN.O^.
45 La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2Os) est une poudre beige fondant à 233° C (Tottoli), insoluble dans l'eau , soluble dans le diméthylsulfoxyde.
19. N-(a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 rìbofurannosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno- (2,3-d) -pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
50
Xj = H T = S a-D-ribofurannose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 43% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 188° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'ana-55 lyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2O10S.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H,4N207S) est une poudre beige fondant à 212° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
60 20. N-(ß-D-tri-0-acétyle-2,3,5 rìbofurannosyle)-1 méthyle-5 tétrahy-dro-1,2,3,4 7H-pyranno- (2,3-d) -pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
Xj = H T = S ß-D-ribofurannose
La durée de la réaction est de 15 heures, rendement 40% d'une 65 poudre cristallisée blanche fondant à 295° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2O10S.
664 572
6
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 260° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
21. N-(a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 rìbofurannosyle)-! méthyle-5 tétrahy-dro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
X, = H T = S a-D-ribofurannose
La durée de réaction est de 19 heures, rendement 37% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 276° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H2oN2010S.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 236° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
22. N-(a + ß-D-tri-0-acètyle-2,3,4 ribopyrannosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno- ( 2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
X t — H T = S a + ß-D-ribopyrannose
La durée de la réaction est de 17 heures, rendement 27% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 215° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule Cl9H20N2O10S.
La forme désacétylée correspondante (formule C]3H14N207S) est une poudre blanche fondant à 260° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHC03.
23. N-(a-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyrannosyle)-l méthyle-5 tétrahy-dro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2 Xj = H T = S a-D-ribopyrannose La durée de réaction est de 22 heures, rendement 34% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 233° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule
C19H20N2O10S.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre blanche fondant à 174° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHC03.
24. N-(ß-D-tri-0-acityle-2,3,4 ribopyrannosyle)-! méthyle-5 tétrahy-dro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
X, = H T = S ß-D-ribopyrannose
La durée de réaction est de 21 heures, rendement 37% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 199° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H20N2O10S.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S,H20) est une poudre cristallisée blanche fondant à 280° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHC03.
25. N-(ß-D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofurannosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7 H-pyranno- ( 2,3-d) -pyrimidine-trione-2,4,7
Xj = H T = O ß-D-xylofurannose
La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28% d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 218° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ci9h20n2o11.
La forme désacétylée correspondante (formule C13Hi4N208) est une poudre beige fondant à 249° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
26. N-(ß-D-tri-O-acêtyle xylofurannosyle)-! méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno-( 2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7
Xj = Cl T = O ß-D-xylofurannose
La durée de réaction est de 19 heures, rendement 26% d'une poudre jaune pâle fondant à 247° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H19N2O11CI.
5 La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2OsC1) est une poudre beige fondant à 208° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
27. N-(ß-D-tri-0-acetyle-2,3,4 xylopyrannosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1 ,2,3,4 7H-pyranno- (2,3-d) -pyrimidine-trione-2,4,7
10
X] = H T = O ß-D-xylopyrannose
La durée de réaction est de 22 heures, rendement 34% d'une poudre jaune fondant à 270° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une ]5 bonne correspondance avec la formule C19H20N2OH.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2Os) est une poudre beige fondant à 243° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
28. N-(a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofurannosyle)-! méthyle-5 tétrahy-20 dro-1,2,3,4 7H-pyranno- (2,3-d) -pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
X, = H T = S a-D-xylofurannose
La durée de réaction est de 20 heures, rendement 29% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 202° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H20N2O10S.
La forme désacétylée correspondante (formule c13H14N2o7s) est une poudre beige fondant à 234° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
29. N-(ß-D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofurannosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyranno-( 2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
Xj = H T = S ß-D-xylofurannose
La durée de réaction est de 19 heures, rendement 30% d'une 35 poudre fondant à 222° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2O10S.
La forme désacétylée correspondante (formule C13H14Nz07S) est une poudre beige fondant à 255° C (Tottoli), insoluble dans l'eau 40 et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
30. N-(ß-D-tri-O-acetyle-2,3,4 xylopyrannosyle)-I méthyle-5 tétra-hydro-1,2,3,4 7H-pyranno-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2
Xj = H T = S ß-D-xylopyrannose
45 La durée de réaction est de 22 heures, rendement 31 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 221° C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxyde. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule
Ci9H2oN2010S.
so La forme désacétylée correspondante (formule c13H14N2o7s) est une poudre beige fondant à 260° C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxyde.
Toxicité
55 Des études préliminaires de toxicité per os sur le rat et la souris n'ont pas révélé de toxicité aux doses de 650 mg/kg pour aucun des composés. Comme les doses thérapeutiques efficaces maximales sont de l'ordre de 50 mg/kg, variant légèrement selon les composés, des doses supérieures à 650 mg/kg n'ont pas été testées.
60 Pharmacologie
I) Effet du traitement local de l'infection génitale des cobayes à l'aide des composés selon l'invention
Des groupes comprenant chacun 4 cobayes âgés de 3 à 4 mois et 65 pesant approximativement 200 g ont été inoculés, par voie vaginale, à l'aide de tampons de coton imprégnés, soit de l'Herpes simplex Virus type I (HSV-I), souche WAL, à la dose de 107'5 pfu/ml, soit de 1'Herpes simplex Virus type II (HSV-II), souche 333, à la dose de
7
664 572
IO7'3 pfu/ml; les tampons imprégnés du virus ont été maintenus en place, à l'aide d'adhésifs externes, après introduction dans le vagin. Vingt-quatre heures après l'inoculation du virus les animaux ont été répartis en 18 groupes dont 17 ont été traités par application locale d'une crème: pour 15 groupes la crème contenait 1,5% en poids de principe actif et était constituée par l'un des 15 composés selon l'invention; pour un groupe, la crème contenait 1,5% d'Acyclovir et, pour le dernier, la base de crème ne contenait aucun principe actif et servait de placebo; le 18e groupe constituait celui des témoins non traités. Les traitements ont été administrés quatre fois par jour pendant la période d'observation de 11 jours. Tous les animaux étaient vérifiés chaque jour pour contrôler cliniquement l'infection HSV ; cette infection s'est manifestée par l'apparition d'érythèmes, d'exsudats, d'une combinaison d'érythèmes et d'exsudats, ainsi que par un phénomène de rétention d'urine, qui sont les traits caractéristiques de la phase finale de l'infection HSV. Des expérimentations préliminaires avaient montré que l'infection génitale, soit par l'HSV-I, soit par l'HSV-II, provoquait des érythèmes et des exsudats sans qu'il y ait nécessairement formation de vésicules.
Les résultats sont reportés dans le tableau I, partie centrale, montrant le score clinique en fonction des jours. Dans ce tableau, les composés sont identifiés par le numéro de l'exemple dans lequel ils sont décrits, tel quel lorsqu'il s'agit de la forme acétylée, ou suivi par (OH) lorsqu'il s'agit de la forme désacétylée. Les observations des réactions cliniques ont été faites du jour 1 au jour 11 suivant l'inoculation du virus. Pour les témoins infectés par l'HSV-1, aucune réaction n'a pu être notée avant le 6e jour suivant l'inoculation. A partir de ce jour, des érythèmes assez importants et des exsudats ont été notés, et cela jusqu'au 11e jour où la rétention d'urine apparaissait. Ce processus d'infection précède en général une encéphalite fatale, mais l'expérimentation n'a pas été conduite jusqu'à ce stade. Les animaux traités avec la crème placebo ont montré des réactions tout à fait similaires à celles des animaux infectés et non traités. Par contre, les animaux traités avec les composés selon l'invention et avec l'Acyclovir ont présenté une apparition plus tardive d'érythèmes et d'exsudats faibles pendant la période de 7 à 11 jours suivant l'inoculation du virus. Ces résultats indiquent une nette amélioration clinique des symptômes de l'infection génitale du cobaye par l'HSV-I, lorsqu'elle est traitée par les produits selon l'invention ou par l'Acyclovir.
En ce qui concerne les animaux inoculés avec l'HSV-II et traités par les composés selon l'invention, le résultat est encore plus net. Les témoins inoculés et traités par placebo ont présenté des érythèmes, avec ou sans exsudats, à partir du 6e jour ou du 76 jour après l'inoculation, avec rétention d'urine vers le 10e jour ou le 11e jour. Par contre, aucun signe clinique d'infection (ni érythèmes, ni exsudats, ni rétention d'urine) n'a pu être observé avec l'Acyclovir; seul un léger érythème a pu être noté avec certains des composés selon l'invention.
Les résultats sont reportés dans le même tableau I, partie de droite. A partir de ces chiffres, il apparaît clairement qu'en comparaison avec l'Acyclovir, les composés selon l'invention ont une activité similaire sur le virus HSV-II mais une activité bien supérieure sur le virus HS V-I.
II) L'activité antivirale des composés selon l'invention sur l'infection de la souris par le virus de la grippe AjBangkok/79
Un lot de souris de souche SWISS A appartenant à un élevage contrôlé de l'Université de Sheffield, âgées de 4 à 5 semaines et pesant environ 15 à 20 g, a été réparti en groupes de 25. Les souris de chaque groupe ont été inoculées quotidiennement pendant 6 jours, par voie intrapéritonéale, avec les composés à tester contenus dans un volume de 0,2 ml: tous les composés ont été dissous dans un tampon de phosphate salin (TPS) contenant 0,2% de car-
boxyméthyle cellulose et 0,2% de tween 80, en poids. Vingt-quatre heures après cette administration, toutes les souris ont été inoculées par voie intranasale avec une dose de 10s EID20 et le virus de la grippe A contenu dans un volume constant de 0,05 ml de TPS. Dans chaque groupe, trois souris ont été sacrifiées quotidiennement pendant 5 jours après l'inoculation virale, les poumons ont été retirés, broyés séparément dans du TPS contenant, en plus, 2% de sérum albumine bovin afin de conduire à une suspension à 40% qui est ensuite centrifugée à 2000 tours/minute pendant dix minutes; on sépare alors le surnageant et on le titre à l'allantoïne pour déterminer son pouvoir d'infection. Pour compléter l'expérience, le 10e jour, les dix animaux restants de chaque groupe ont été, à leur tour, sacrifiés et leurs poumons examinés pour déterminer la consolidation. Des essais préliminaires ont montré que les doses à utiliser étaient, pour les composés testés, de l'ordre de 1 mg/kg, si bien que c'est cette dose qui a été retenue pour ce test.
En utilisant le protocole expérimental ci-dessus, 15 groupes de chacun 25 souris furent traités, chacun par l'un des 15 composés selon l'invention, par voie intrapéritonéale comme indiqué ci-dessus. Un groupe de souris témoins n'a reçu que le tampon de phosphate salin (TPS). Toutes les souris recevant un composé selon l'invention étaient traitées une fois par jour pendant 6 jours, l'infection avec le virus de la grippe A s'effectuant vingt-quatre heures après le premier traitement.
Dans le tableau II ci-après, partie de gauche, apparaissent les titres des virus trouvés dans les poumons aux jours 1 à 5 suivant l'infection virale. Pour les souris non traitées, les titres des virus ont augmenté à un maximum de 102'5 à 102'9 EBID50/ml aux jours 2 et 3 après l'inoculation. Après cela, les titres baissaient mais, au jour 5 après l'inoculation, les titres moyens des virus présents dans les poumons étaient de 101'8 EBID50/ml.
Le degré de consolidation des poumons après l'infection des souris à l'aide du virus groupe A/Bangkok/79 a été mesuré comme suit: les poumons de chaque animal étaient cotés 1 pour une consolidation de 25%, 2 pour une consolidation de 25 à 50%, 3 pour une consolidation de 50 à 75% et 4 pour une consolidation totale. Le score moyen pour chaque groupe d'animaux est reporté dans le même tableau II, colonne de droite. Pour les souris témoins, la consolidation des poumons était comprise entre 2 et 3 avec une valeur moyenne de 2,6.
Conclusion
Les résultats montrent que les composés selon l'invention à la concentration i.p. de 1 mg/kg abaissent, de façon significative chez la souris, le titre de virus présent dans les poumons et ont un effet favorable sur le degré de consolidation du poumon, comparé à ce qui est obtenu pour les animaux témoins.
Une expérimentation comparable a été effectuée avec un traitement par voie orale: on a obtenu des résultats tout à fait similaires, à des doses qui varient avec le composé choisi et qui sont comprises entre 15 et 60 mg/kg.
Présentation - posologie
Pour les applications locales, les composés selon l'invention peuvent être présentés sous forme de crèmes, de gels, de lotions et de pulvérisations contenant 1 à 5% en poids d'ingrédient actif, dissous par exemple dans l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol; la posologie usuelle en thérapeutique humaine prévoit 1 à 4 applications par jour.
Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés ou des gélules en unités de dosage comprenant 100 mg de principe actif associé à un excipient approprié. En thérapeutique humaine, la posologie est de 1 à 8 doses unitaires par jour.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
664 572
Tableau I
8
Tableau II
HSV-I (WAL)
HSV-II (333)
Consoli
Jours après infection
dation du
Composés
Score clinique aux jours
5
poumon
Composés
7
8
9
10 11
7
8
9
10
11
Titre du virus dans les poumons témoins
Four
Moyen
(EBID
so/ml) au jour
chette ne
Placebo
2
2
2
2 2
3
3
3
2R
2R
10
Acyclovir
2
1
2
1 1
1
2
3
4
5
2-3
2,6
C4
1
C-,
—
1
—
1 —
—
1
—
—
—
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
C4
1-3
1,4
C8
1
1
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
c7
1-3
1,4
d5
1
0,5
0,6
0,5
0,5
0,5
Cs
1-2
1,4
ds
1
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
Ds
1-3
1,6
dio
1
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
Ds
1-2
1,5
d1 3
1
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
dio
1-2
1,2
D,«
—
1
1
1
—
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
dl3
1-3
1,3
d17
—
1
—
1 —
—
—
—
—
—
20
0,5
0,6
0,5
0,5
0,5
Di«
1-2
1,6
Dis
—
1
1
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
d17
1-2
1,6
D20 (OH)
1
1
0,5
0,5
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0,5
0,5
Di9
1-2
1,2
d24
—
—
—
— —
—
1
—
1
—
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
D20 (OH)
1-2
1,2
d27
—
1
—
— —
—
—
—
—
0,5
0,5
0,6
0,5
0,5
d24
1-3
1,1
d30
1
1
0,5
0,6
0,5
0,5
0,5
d27
1-3
1,3
d30 (OH)
—
1
—
— —
—
—
—
—
0,5
0,6
0,5
0,5
0,5
d30
1-2
1,6
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
d30 (OH)
1-3
1,1
Les symboles suivants correspondent à :
—: même aspect que les sujets non infectés, 1 : érythème léger, 2: érythème, 3: érythème + exsudât profus, R: rétention d'urine.
R
Claims (3)
1. Dérivés du pyranne répondant aux formules: O
CH- H
R
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 consistant à faire réagir, dans l'acétonitrile, à la température ambiante et sous circulation d'azote, des proportions stœchiométriques du composé R — H et du sucre choisi sous sa forme acètylèe en présence d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazane, de triméthylchlorosilane et de tétrachlorure d'étain, la réaction étant effectuée sous agitation pendant 12 à 24 heures.
2 ou
dans lesquelles R représente le reste de la molécule rattaché à Y indiqué dans la première formule, X, représente H, Cl ou Br et Z est l'un des groupements:
NH
(ii)
dans lesquels X2 représente H, Cl ou Br, T représente O ou S et Y est un reste arabinose, xylose ou ribose acétylé ou non, la forme acètylèe de ce reste sous configuration pyranne ou furanne, lié au reste R de la molécule, donnant soit l'anomère a, soit l'anomère ß.
2
REVENDICATIONS
3. Compositions thérapeutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un des composés selon la revendication 1, associé avec un diluant ou un excipient approprié.
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