NL193067C - Pyranoderivaat met antivirale werking, bereiding ervan en therapeutisch preparaat daarvan. - Google Patents
Pyranoderivaat met antivirale werking, bereiding ervan en therapeutisch preparaat daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193067C NL193067C NL8501171A NL8501171A NL193067C NL 193067 C NL193067 C NL 193067C NL 8501171 A NL8501171 A NL 8501171A NL 8501171 A NL8501171 A NL 8501171A NL 193067 C NL193067 C NL 193067C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- tottoli
- water
- insoluble
- soluble
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 206010025080 Lung consolidation Diseases 0.000 claims 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 2
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 claims 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 claims 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 78
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 78
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 10
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 8
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 5
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 acyclic nucleoside Chemical class 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKMHIFMOPHIEI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrano[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1OC(=O)C=C2C SCKMHIFMOPHIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000037952 HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H1/00—Buildings or groups of buildings for dwelling or office purposes; General layout, e.g. modular co-ordination or staggered storeys
- E04H1/12—Small buildings or other erections for limited occupation, erected in the open air or arranged in buildings, e.g. kiosks, waiting shelters for bus stops or for filling stations, roofs for railway platforms, watchmen's huts or dressing cubicles
- E04H1/1272—Exhibition stands
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B2/00—Friction-grip releasable fastenings
- F16B2/20—Clips, i.e. with gripping action effected solely by the inherent resistance to deformation of the material of the fastening
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Architecture (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
1 193067
Pyranoderivaat met antivirale werking, bereiding ervan en therapeutisch preparaat daarvan
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe pyranoderivaten met antivirale werking met de formule 1, van het formuleblad, welke formule kan worden afgekort tot formule 2, waarbij R een groep met formule 3 voorstelt, 5 waarin X, H, C1 of Br is en Z een groep met formule 4 of 5 voorstelt, waarin X2 H, C1 of Br is, T O of S is, en waarin Y een arabinose-, xylose- of riboserest voorstelt, of de geacetyleerde vorm daarvan, met ofwel een pyran- of furanconfiguratie, en waarin Y aan de R-rest gebonden is tot ofwel het a- of het β-anomeer. Deze verbindingen volgens de uitvinding zijn vergeleken met het acyclische nucleoside: 9-[2-10 hydroximethylexthoxi)methyl]guanine (Acyclovir) beter werkzaam tegen HSV-1 virussen en zijn daarom van belang wegens hun therapeutische werking op het terrein van virusziekten.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen, bij welke werkwijze men in acetonitril, bij kamertemperatuur en onder stikstof stroom, stoechiometrische hoeveelheden van de verbinding R-H en van de uitgekozen ose, in de geacetyleerde vorm, laat reageren in 15 aanwezigheid van 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazaan, trimethylchloorsilaan en tintetrachloride; de reactie wordt onder roeren gedurende 12-24 uur uitgevoerd.
De uitvinding heeft tenslotte betrekking op therapeutische preparaten, waarvan het werkzame bestanddeel ten minste één verbinding van de uitvinding omvat, in combinatie met een geschikt verdunningsmiddel of drager.
20 Dit leidt tot de geacetyleerde vorm van de verbindingen van de uitvinding; de overeenkomstige niet-geacetyleerde verbindingen worden met behulp van de gebruikelijke deacetyleringsmethoden verkregen.
Wat de uitgangsstoffen betreft: A - De geacetyleerde-oses worden uit de overeenkomstige-oses door acetylering verkregen, zoals gebruikelijk, met een overmaat azijnzuuranhydride in aanwezigheid van perchloorzuur, onder roeren bij 25 kamertemperatuur (0,5-1 uur). Het reaktiemengsel wordt op ijswater gegoten, waardoor een olieachtig product verkregen wordt, dat door chloroform geëxtraheerd en vervolgens gedroogd wordt. Door verdampen van chloroform onder verminderde druk wordt een olie verkregen met een opbrengst van 55-85% wat betreft het product. Daar deze-oses in pyranose- en furanosevorm voorkomen, kunnen elk van deze vormen of mengsels daarvan in verschillende verhoudingen gebruikt worden.
30 B - De verschillende gecondenseerde ringsystemen RH worden als volgt verkregen: a) Z heeft formule 4: RH heeft de formule 6, waarin X., en X2 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.
De reactie wordt voorgesteld door reaktieschema A. Ter verkrijging van de verbinding waarin zowel X, als X2 H zijn, wordt 123 g 1-fenyl-3,5-dihydroxipyrazool (0,7 mol) behandeld met 0,27 I ethylacetylacetaat 35 (2,1 mol) bij 130°C. Na afdestilleren van door de reaktie geproduceerd water en ethanol stijgt de temperatuur tot 180°C. Na 3 uur wordt het mengsel afgekoeld, in een kokend mengsel van water en ethanol (50/50) gegoten, waardoor een suspensie verkregen wordt. De suspensie wordt geroerd, gefiltreerd, gewassen met 0,1 I van een mengsel van water en ethanol (50/50), onder verminderde druk gedroogd in ethyleenglycolmo-nomethylether gerekristalliseerd; opbrengst 105 g (73%).
40 De werkwijze is dezelfde als X, en/of X2 een halogeenatoom voorstelt.
b) Z heeft formule 5: RH heeft formule 7, waarin X^ en T de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.
De reactie wordt voorgesteld door reactieschema B. De werkwijze is dezelfde als in a), behalve dat men uitgaat van 100 g (0,7 mol) thiobarbituurzuur. Opbrengst 101 g (68%). Barbituurzuur wordt gebruikt voor T=0.
45 Voor een beter begrip van de uitvinding dienen de volgende voorbeelden. Omdat de werkwijze precies dezelfde is voor alle verbindingen, zal slechts het eerste voorbeeld in detail beschreven worden; van de andere voorbeelden zullen slechts uitgangsstoffen en eigenschappen gegeven worden.
In de voorbeelden l-X heeft de uitgangsverbinding: RH de formule 6. Voor de bereiding van verbindingen met formule I (met Z = formule 4).
50
Voorbeeld I
N-1-(B-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-2-fenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol -3,6-dion.
X, = X2 = H; 8-D-tetraacetylribofuranose 55 In een roerorgaan voorzien van 1 I reactievat brengt men, onder stikstofstroom, 19,4 g (0,08 mol) 2-fenyl-4-methyl-pyrano- (2,3-c)-pyrazol -3,6-dion, 12,3 ml (0,0585 mol) hexamethyldisilazaan, 27,3 ml (0,0215 mol) tetramethylchloorsilaan, 18,7 ml (0,16 mol) SnCl4 en 250 ml acetonitril; na roeren verkrijgt 1193067 2 men een oplossing waaraan men 25,5 g (0,08 mol) β-D-tetraacetyl-ribofuranose toevoegt.
Men blijft gedurende 19 uur onder stikstofstroom roeren. Men giet het reaktiemengsel vervolgens uit in een koude 10% NaHC03-oplossing en stelt de pH in op 6,7. 320 ml CHCI3 wordt onder roeren toegevoegd en de organische fase wordt afgescheiden, met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en droog-5 gedampt. Het droge product wordt vervolgens aangewreven met diethylether en opnieuw gekristalliseerd met hete ethanol. Na afscheiden, wassen en drogen, verkrijgt men 12,4 g (opbrengst 31%) van een wit kristallijn poeder, waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoont met de formule C24H2SN2O10. Smeltpunt 157°C (Tottoli). Deze verbinding is onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C18H19N207) is een wit poeder, dat smelt bij 10 173-175°C (Tottoli) en dat onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide is.
Voorbeeld II
N-1-(8-D2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-2-fenyl-4-methyl-5-chloor-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion.
X, = H X2 = Cl; 8-D-tetraacetylribofuranose
Reactietijd 15 uur - Opbrengst 36,5% van een wit kristallijn product dat smelt bij 168°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C24H24N2O10CI.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C18H18N207CI) is een beige poeder dat smelt bij 20 189°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld III
N-1-(6-D,2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-2-p-chloorfenyl-4-methyl-5-chloor-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion.
X-i = X2 = Cl; B-D-tetraacetylribofuranose
Reactietijd 12 uur - Opbrengst 38% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 193°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C24H23N2O10CI2.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C18H17N207CI2) is een beige poeder dat smelt bij 30 233°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld IV
N-1-(8-D-2,3,4-tri-0-acetylxylopyranosyl)-2-fenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion.
X, = X2 = H; B-D-tetraacetylxylopyranose
Reactietijd 17 uur - Opbrengst 39% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 201 °C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C24H25N2Oio·
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C16H,9N207) is een beige poeder dat smelt bij 40 246°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld V
N-1-(8-D-2,3,5,-tri-0-acetylxylofuranosyl)-2-fenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion.
X1 = X2 = H: B-D-tetraacetylxylofuranose
Reactietijd 22 uur - Opbrengst 29,5% van een wit kristallijn product dat smelt bij 168°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C24H25N2O10.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C18H19N207) is een beige poeder dat smelt bij 50 218°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld VI
N-1-(l3-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-2-p-broom-fenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion.
X-, = H X2 = Br 13-D-tetraacetylxylofuranose
Reactietijd 16 uur - Opbrengst 27% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 159°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule ^24^24^20-10^.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C18H18N207Br) is een beige poeder dat smelt bij 241 °C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
3 193067
5 Voorbeeld VII
N-1-(8-D-2,3,4-tri-0-acetylxylopyranosyl)-2-fenyl-4-methyl-5-chloor-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion.
X, = Cl X2 = H; β-D-tetraacetylxylopyranose
Reactietijd 23 uur - Opbrengst 42% van een wit kristallijn product dat smelt bij 188°C (Tottoli). Slecht 10 oplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C24H24N2010CI.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C18H18N207CI) is een beige poeder dat smelt bij 262°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
15 Voorbeeld VIII
N-1-(D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-2-fenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion.
X, = X2 = H; (a+8)D-tetraacetylarabinofuranose
Reactietijd 17 uur - Opbrengst 28% van een wit kristallijn product dat smelt bij 144°C (Tottoli). Onoplos-20 baar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule ^24^25^2^10-
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C18H19N207) is een beige poeder dat smelt bij 244°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
25 Voorbeeld IX
N-1-(D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-2-p-chloorfenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion.
X, = H X2 = Cl; (a+B)-D-tetraacetylarabinofuranose
Reactietijd 17 uur - Opbrengst 39% van een wit kristallijn product dat smelt bij 177°C (Tottoli). Onoplos-30 baar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C24H24O10CI.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule Cl8H18N207CI) is een beige poeder dat smelt bij 201 °C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
35 Voorbeeld X
N-1-(a-D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-2-p-chloorfenyl-4-methyl-pyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion.
X, = H X2 = Cl a-D-tetraacetylarabinofuranose
Reactietijd 18 uur - Opbrengst 32,5% van een witgrijs kristallijn poeder dat smelt bij 189°C (Tottoli).
40 Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C24H24N2010CI.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C18H18N207CI) is een beige poeder dat smelt bij 249°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
45 In voorbeeld XI-XL heeft RH de formule 7 voor de bereiding van verbindingen met formule 1 (met Z = formule 5).
Voorbeeld XI
N-1-(3-D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin 50 e-2,4,7-trion.
X1 = Η T = O; B-D-tetraacetylarabinofuranose
Reactietijd 22 uur - Opbrengst 33 % van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 190°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule 55 CigH20N2O11.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N208) is een beige poeder dat smelt bij 210-212°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
193067 4
Voorbeeld XII
N-1-(8-D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-6-chloor-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)- pyrimidine-2,4,7-trion.
X, = Cl T= O; β-D-tetraacetylarabinofuranose 5 Reactietijd 13 uur - Opbrengst 29,5 % van een wit kristallijn product dat smelt bij 203°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule C19H19N2011CI.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H13N208CI) is een beige poeder dat smelt bij 255°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en in dimethylsulfoxide.
10
Voorbeeld XIII
N-1-(B-D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-6-broom-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)- pyrimidine-2,3,7-trion.
X1 = Br T = O; β-D-tetraacetylarabinofuranose 15
Reactietijd 17 uur - Opbrengst 26% van een wit kristallijn product dat smelt bij 180°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule ^19^19^2^1 iBr.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H13N208Br) is een beige poeder dat smelt bij 20 222°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XIV
N-1-(6-D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4,tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin e-2,4,7-trion 25 X1 = Η T = O; β-D-tetraacetylarabinopyranose
Reactietijd 18 uur - opbrengst 41% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 175°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule C19H20NO1v 30 Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N208) is een beige poeder dat smelt bij 218°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XV
N-1-(D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-35 4,7-dion-2-thioxo X1 = Η T = S (a+B)-D-tetraacetylarabinofuranose
Reactietijd 20 uur - Opbrengst 36% van een poeder dat smelt bij 202°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C19H20N2010S. 40 Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13Hl4N207S) is een beige poeder dat smelt bij 184°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XVI
N-1-(a-D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin 45 e-4,7-dion-2-thioxo.
X, = Η T = S; a-D-tetraacetylarabinofuranose
Reactietijd 20 uur - Opbrengst 24,5 % van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 165°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de 50 formule C19H20N2O10S.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 242°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XVII
55 N-1-(a-D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-6-chloor-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4,7-dion-2-thioxo.
X, = Cl T = S; a-D-tetraacetylarabinofuranose 5 193067
Reactietijd 15 uur - Opbrengst 36,5 % van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 194°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C19H19N2O10SCI.
5 Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H13N207SCI) is een beige poeder dat smelt bij 229°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XVIII
N-1-(a-D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin 10 e-4,7-dion-2-thioxo.
X, = Η T = S; a-D-tetraacetylarabinopyranose
Reactietijd 19 uur - Opbrengst 36 % van een wit-grijs kristallijn poeder dat smelt bij 230°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de 15 formule C19H20N2O10S.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 207-209°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XIX
20 N-1-(6-D-2l3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin e-4,7-dion-2-thioxo.
X1 = Η T = S; 6-D-tetraacetylarabinopyranose
Reactietijd 21 uur - Opbrengst 34% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 226°C (Tottoli). Onoplos-25 baar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule Ci9H2qN2O10S.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 248°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
30 Voorbeeld XX
N-1-(D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- 4,7-dion-2-thioxo.
X, = Η T = S; (a+6)-D-tetraacetylarabinopyranose 35 Reactietijd 23 uur - Opbrengst 44 % van een kristallijn poeder dat smelt bij 163°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsufloxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule ^19^20^2^10^·
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 239°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
40
Voorbeeld XXI
N-1-(D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-6-chloor-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-py rimidine-4,7-dion-2-thioxo.
X, = Cl T = S; (a+6)-D-tetraacetylarabinopyranose 45
Reactietijd 22 uur - Opbrengst 30,5 % van een lichtgeel kristallijn poeder dat smelt bij 193°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C19H19N2O10SCI.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H13N207SCI) is een beige poeder dat smelt 50 bij 235°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXII
N-1-(a+3-D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimid ine-4,7-dion-2-thioxo.
55 X1 = Η T = S; (a+6)-D-tetraacetylarabinopyranose (commercieel product) 1193067 6
Reactietijd 20 uur - Opbrengst 39,5 % van een lichtgeel kristallijn poeder dat smelt bij 214°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule C19H20N2O10S.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H,4N207S) is een beige poeder dat smelt bij 5 241 °C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXIII
N-1-(B-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-2,4,7-trion. X, = Η T = O; β-D-tetraacetylribofuranose
Reactietijd 18 uur - Opbrengst 26 % van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 165°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C1gH20N2Oi1.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N208) is een beige poeder dat smelt bij 15 249°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXIV
N-1-(B-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl-6-chloor-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyr imidine-2,4,7-trion.
20 X, = Cl T = O; B-D-tetraacetylribofuranose
Reactietijd 15 uur - Opbrengst 32 % van een wit kristallijn product dat smelt bij 208°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule ^19^19^2^11 Cl.
25 Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H13N208CI) is een beige poeder dat smelt bij 199°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXV
N-1-(B-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl-6-broom-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyri 30 midine-2,4,7-trion.
X, = Br T = 0 β-D-tetraacetylribofuranose
Reactietijd 16 uur - Opbrengst 31 % van een wit kristallijn product dat smelt bij 271 °C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule 35 CigH1gN2011Br.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H13N208Br) is een beige poeder dat smelt bij 260°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXVI
40 N-1-(8-D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-2,4,7-trion. X, = Η T = O; β-D-tetraacetylribopyranose
Reactietijd 14 uur - Opbrengst 38 % van een wit poeder dat smelt bij 123°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule 45 0igH2gN2011.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N208) is een beige poeder dat smelt bij 190°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXVII
50 N-1-(B-D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl-6-broom-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyri midine-2,3,7-trion.
X, = Br T = O β-D-tetraacetylribopyranose
Reactietijd 21 uur - Opbrengst 24 % van een wit kristallijn poeder dat smelt boven 300°C (Tottoli).
55 Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule 019Η,9Ν20,,Βγ.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H13N2OaBr) is een beige poeder dat smelt bij 7 193067 225°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXVIII
N-1-(a-D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-2,4,7-trion. 5 = Η T = O; a-D-tetraacetylribopyranose
Reactietijd 22 uur - Opbrengst 33% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 172°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule Cl9H20N2O11.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N208) is een beige poeder dat smelt bij 10 233°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXIX
N-1-(D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4)-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4, 7-dion-2-thioxo.
15 X-, = Η T = S; (α+β)-D-tetraacetyIribofuranose
Reactietijd 20 uur - Opbrengst 43% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 188°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C19H20N2O1oS.
20 Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 212°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXX
N-1-(B-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4 25 ,7-dion-2-thioxo.
X, = Η T = S; β-D-tetraacetylribofuranose
Reactietijd 15 uur - Opbrengst 40% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 295°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule 30 C19H20N2O10S.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 260°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXX1 35 N-1-(a-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4 ,7-dion-2-thioxo.
X, = Η T = S; a-D-tetraacetylribofuranose
Reactietijd 19 uur - Opbrengst 37 % van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 276°C (Tottoli). Onoplos-40 baar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule
CigH20H2OioS.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 236°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
45 Voorbeeld XXXII
N-1-(D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4,7 -dion-2-thioxo.
X1 = Η T = S; (a+6)-D-tetraacetylribopyranose 50 Reactietijd 17 uur - Opbrengst 27% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 215°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een wit poeder dat smelt bij 260°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in NaHC03.
Voorbeeld XXXIII
N-1-(a-D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4 55 1193067 8 ,7-dion-2-thioxo.
Χτ = Η Τ = S; α-D-tetraacetylribopyranose
Reactietijd 22 uur - Opbrengst 34% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 233°C (Tottoli). Onoplos-5 baar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule c19h20n2o10s.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een wit poeder dat smelt bij 174°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in NaHC03. Voorbeeld XXXIV N-1-(R-D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4 10 ,7-dion-2-thioxo.
X-i = Η T = S; β-D-tetraacetylribopyranose
Reactietijd 21 uur - Opbrengst 37 % van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 199°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule 15 CigH20N2O10S.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207SH20) is een wit kristallijn poeder dat smelt bij 280°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in NaHC03.
Voorbeeld XXXV
20 N-1-(B-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosy1)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-2,4,7-trion. X., = Η T = O; β-D-tetraacetylxylofuranose
Reactietijd 17 uur - Opbrengst 28 % van een lichtgeel kristallijn poeder dat smelt bij 218°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de 25 formule C19H20N2O1v
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N208) is een beige poeder dat smelt bij 249°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXXVI
30 N-1-(8-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-5-methyl-6-chloor-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyr imidine-2,4,7-trion.
X1 = Cl T = O; β-D-tetraacetylxylofuranose
Reactietijd 19 uur - Opbrengst 26 % van een lichtgeel product dat smelt bij 247°C (Tottoli). Onoplosbaar 35 in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule ^19^19^2^11^-
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H13N208CI) is een beige poeder dat smelt bij 208°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en in dimethylsulfoxide.
40 Voorbeeld XXXVII
N-1-(3-D-2,3,4-tri-0-acetylxylopyranosyl) 5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-2 ,4,7-trion.
X1 = Η T = O 8-D-tetraacetylxylopyranose 45 Reactietijd 22 uur - Opbrengst 34 % van een geel poeder dat smelt bij 270°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule C19H20N2OH.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N208) is een beige poeder dat smelt bij 243°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
Voorbeeld XXXVIII
N-1-(a-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4 ,7-dion-2-thioxo.
X, = Η T = S; a-D-tetraacetylxylofuranose
Reactietijd 20 uur - Opbrengst 29% van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 202°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule 9 193067 ^19^20^2^10^-
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 234°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
5 Voorbeeld XXXIX
N-1-(D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-5-methyl-1l2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4,7 -dion-2-thioxo.
X, = Η T = S; (a+8)-D-tetraacetylxylofuranose 10 Reactietijd 19 uur - Opbrengst 30% van een poeder dat smelt bij 222°C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een perfecte overeenkomst met de formule C19H20N2O10S.
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 255°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
15 Voorbeeld XL
N-1-(8-D-2,3,4-tri-0-acetylxylopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4 ,7-dion-2-thioxo.
X, = Η T = S β-D-tetraacetylxylopyranose 20 Reactietijd 22 uur - Opbrengst 31 % van een wit kristallijn poeder dat smelt bij 221 °C (Tottoli). Onoplosbaar in water, oplosbaar in dimethylsulfoxide. Analyse vertoont een goede overeenkomst met de formule ^19^20^2^10^·
Het overeenkomstige gedeacetyleerde product (formule C13H14N207S) is een beige poeder dat smelt bij 260°C (Tottoli). Onoplosbaar in water en oplosbaar in dimethylsulfoxide.
25
Voorlopige toxiciteitsstudies per os bij ratten en muizen hebben geen enkele toxiciteit bij 650 mg/kg geopenbaard voor welke van de verbindingen dan ook. Daar maximale doelmatige therapeutische doses 50 mg/kg bedragen, enigszins variërend met de verbindingen, zijn grotere doses niet beproefd.
30 I Effekt van plaatselijke behandeling met de verbindingen van de uitvinding op genitale infekties van guinese biggetjes.
Groepen van elk 4 witte guinese biggetjes van 3-4 maanden oud en met een gewicht van 200 g werden vaginaal geënt met wattenproppen die ofwel met de WAL-stam van HSV-1 (107·5 pfu/ml) ofwel de 333-stam van HSV-2 (107,3 pfu/ml) geïmpregneerd waren; men wreef het uitwendige oppervlak in met de met virus 35 verzadigde proppen en bracht de proppen inwendig in de vagina in. 24 uur na virusenting verdeelde men de dieren in 18 groepen en behandelde men 17 daarvan met ofwel één van 15 verbindingen van de uitvinding (1,5% in een crèmebasis), in de handel verkrijgbaar Acyclovir, of met een placebo bestaande uit crème-basis; de 18® groep (controle) werd niet behandeld. Men behandelde de dieren vier maal per dag gedurende de hele waarnemingsperiode van 11 dagen. Men onderzocht de dieren dagelijks op klinische 40 bewijzen van HSV-infektie; deze omvatten erytheem, exudaat, een combinatie van erytheem en exudaat en urineretentie, waarbij laatstgenoemde een algemeen kenmerk in het laatste gedeelte van HSV-infektie is. Vroegere studies hadden aangetoond, dat genitale infektie met HSV-1 (WAL-stam) of HSV-2 (333-stam) erytheem en exudaat teweeg bracht, zonder dat de infektie noodzakelijkerwijze blaasjes teweeg bracht.
De resultaten worden in tabel A vermeld, in de vorm van een klinische score op verschillende dagen; in 45 deze tabel worden de verbindingen aangeduid met het nummer van het voorbeeld voor de geacetyleerde vorm of gevolgd door (OH) voor de gedeacetyleerde vorm. Waarnemingen van klinische reacties worden gedaan op de dagen 1-11 na de virusenting. Bij de controledieren die met HSV-1 geïnfecteerd waren, werden geen reacties gezien tot de zesde dag na de enting; op die dag werd uitgebreid erytheem en exudaat waargenomen en dit duurde voort tot de elfde dag toen urineretentie gevonden werd: dit infektiever-50 loop gaat gewoonlijk vooraf aan fatale encefalitis, maar de proeven mochten niet tot zover uitgevoerd worden. Dieren die met de placebocrème behandeld werden, vertoonden soortgelijke reacties als de onbehandelde (controle) dieren. In tegenstelling daarmee vertoonden dieren die met de verbindingen van de uitvinding en Acyclovir behandeld werden een vertraagd begin van erytheem en minimaal exudaat in de periode van 7-11 dagen na virusenting.
55 De resultaten duiden op een klinische verbetering van de symptomen van genitale HSV-1-infektie bij guinese biggetjes door de verbindingen van de uitvinding en Acyclovir.
De klinische gebeurtenissen bij dieren die met HSV-2 geënt en met antivirale verbindingen behandeld 1193067 10 werden, waren duidelijker. Zo ontwikkelden de niet behandelde controle dieren en met placebo behandelde dieren erytheem en/of exudaat vanaf de 6e en 7e dag na virusenting, en werd urineretentie op de 10e en 11e dag waargenomen. In tegenstelling daarmee werd geen erytheem of exudaat waargenomen bij dieren die behandeld werden met Acyclovir en weinig bij dieren die behandeld werden met de verbindingen van de 5 uitvinding.
De resultaten worden in dezelfde tabel A getoond. Hieruit blijkt duidelijk dat, vergeleken met Acyclovir, de verbindingen van de uitvinding even werkzaam zijn tegen HSV-2 virussen, maar beter werkzaam zijn tegen HSV-1 virussen.
10 TABEL A
Verbindingen HSV-1 (WAL) HSV-2 (333)
Klinische score op dag 7 8 9 10 11 7 8 9 10 1 1
Placebo 22222333 2R2R
Acyclovir 2 12 11----- IV 1 - - 1 - - 1 VII 1-1--1--- 20 VIII 1 - - 1 XVIII 1 -------- - XXIII ------ 1 - - 25 XXIV 1 ----- 1 1 - XXVII 1 -1----- XXIX - 1 1 - - - - XXX(OH) - - 1 - - - 1 - - XXXIV ------ 1 - 1 30 XXXVII 1 ....
XL (OH) 1 ....
35 De symbolen hebben de volgende betekenis: - zelfde voorkomen als niet-geïnfecteerde proefdieren, 1 licht erytheem, 2 erytheem, 3 erytheem+overvloedig exudaat, R urine retentie II Antivirale werking van de verbindingen van de uitvinding op influenza A/Bangkok/79 virus-infektie van 40 muizen.
Een groep Zwitserse A-muizen uit een gesloten kolonie van de universiteit van Sheffield van 4-5 weken oud en met een gewicht van 15-20 g, werd in groepen van 25 verdeeld. De groepen werden dagelijks gedurende 6 dagen intraperitoneaal ingeënt met de proefverbindingen in een 0,2 ml volume: alle verbindingen werden in een door fosfaat gebufferde zoutoplossing (FGZ) opgelost, die 0,2% carboximethylcellulose 45 en 0,2% polysorbaat 80 Tween 80 (J.C.J.) bevatte. 24 Uur na deze eerste geneesmiddeltoediening werden alle muizen intranasaal ingeënt met 105·0 EID20 influenza A-virus in 0,05 ml FGZ. Gedurende 5 dagen na de enting met het virus werden per dag 3 muizen van elke groep gedood: de longen werden verwijderd, afzonderlijk fijngemaakt in FGZ die 2,0% runderserumalbumine bevatte tot een 40% suspensie, gecentrifugeerd bij 2000 omw/min gedurende 10 minuten, en de bovenstaande vloeistof met behulp van de "allantoin-50 on-shell (AOS)" methode ter bepaling van de infektie getitreerd. Bij het voltooien van de studie op de 15® dag werden de overblijvende 10 dieren in elke groep gedood en de longen beoordeeld op consolidatie. Daar voorafgaande bepalingen aangetoond hebben, dat de i.p.-dosis die de voorkeur heeft, voor de proefverbindingen ongeveer 1 mg/kg was, werd deze hoeveelheid in de proef aangehouden.
Onder toepassing van het bovenstaande proefprotocol werd aan 15 groepen van 25 muizen elk één van 55 de verbindingen van de uitvinding gegeven via de intraperitoneale (i.p.) route in de concentratie van 1,0 mg/kg in 0,2 ml met fosfaat gebufferde zoutoplossing (FGZ) die 0,2 % carboximethylcellulose en 0,2% Tween 80 (J.C.J.) bevatte. Aan een controlegroep muizen werd alleen de buffer gegeven. De verbindingen
Claims (3)
1. Pyranoderivaat met antivirale werking, met het kenmerk, dat het de formule 1 van het formuleblad heeft waarin X, H, Cl of Br is en Z een groep met formule 4 of 5 voorstelt, waarin X2 H, Cl of Br is, T O of S is, 55 en waarin Y een arabinose-, xylose- of riboserest voorstelt, of de geacetyleerde vorm daarvan, met ofwel een pyran- of furanconfiguratie, en waarin Y gebonden is tot ofwel het a- of het B-artomeer. 1193067 12
2. Werkwijze voor het bereiden van de verbindingen van conclusie 1, met het kenmerk, dat men in acetonitril, bij kamertemperatuur en onder-stikstofstroom, stoechiometrische hoeveelheden van de verbinding R-H en van de uitgekozen ose, in de geacetyleerde vorm, laat reageren in aanwezigheid van 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazaan, trimethylchloorsilaan en tintetrachloride, waarbij de reaktie wordt 5 uitgevoerd onder roeren gedurende 12-24 uur.
3. Therapeutisch preparaat met een antiviraal bestanddeel en een drager, met het kenmerk, dat het werkzame bestanddeel daarvan ten minste één verbinding volgens conclusie 1 omvat. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410484A GB8410484D0 (en) | 1984-04-24 | 1984-04-24 | Antiviral and antibacterial compounds |
| GB8410484 | 1984-04-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501171A NL8501171A (nl) | 1985-11-18 |
| NL193067B NL193067B (nl) | 1998-05-06 |
| NL193067C true NL193067C (nl) | 1998-09-08 |
Family
ID=10560013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501170A NL193109B (nl) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Bornaanderivaat met antivirale werking, bereiding ervan en therapeutisch preparaat daarvan. |
| NL8501171A NL193067C (nl) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Pyranoderivaat met antivirale werking, bereiding ervan en therapeutisch preparaat daarvan. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501170A NL193109B (nl) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Bornaanderivaat met antivirale werking, bereiding ervan en therapeutisch preparaat daarvan. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4720487A (nl) |
| JP (2) | JPS60233095A (nl) |
| AR (2) | AR241916A1 (nl) |
| AT (2) | AT388558B (nl) |
| BE (2) | BE902232A (nl) |
| CA (2) | CA1265129A (nl) |
| CH (2) | CH665837A5 (nl) |
| DE (2) | DE3514641A1 (nl) |
| DK (2) | DK160832C (nl) |
| DZ (1) | DZ772A1 (nl) |
| ES (2) | ES8606379A1 (nl) |
| FI (2) | FI78302C (nl) |
| FR (3) | FR2563224B1 (nl) |
| GB (3) | GB8410484D0 (nl) |
| HK (2) | HK18788A (nl) |
| IE (2) | IE58322B1 (nl) |
| IT (2) | IT1215265B (nl) |
| LU (2) | LU85864A1 (nl) |
| MA (2) | MA20415A1 (nl) |
| MY (1) | MY102313A (nl) |
| NL (2) | NL193109B (nl) |
| NO (2) | NO161121C (nl) |
| OA (2) | OA07999A (nl) |
| PT (2) | PT80325B (nl) |
| SE (2) | SE462973B (nl) |
| ZA (2) | ZA852367B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868361A (en) * | 1973-03-12 | 1975-02-25 | Richard L Tolman | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides |
| DE3019322A1 (de) * | 1980-05-21 | 1981-12-03 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten |
-
1984
- 1984-04-24 GB GB848410484A patent/GB8410484D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-28 ZA ZA852367A patent/ZA852367B/xx unknown
- 1985-03-28 ZA ZA852366A patent/ZA852366B/xx unknown
- 1985-04-01 US US06/718,065 patent/US4720487A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-01 US US06/718,064 patent/US4704454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 AR AR85300028A patent/AR241916A1/es active
- 1985-04-10 AR AR85300029A patent/AR241917A1/es active
- 1985-04-17 SE SE8501885A patent/SE462973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 SE SE8501884A patent/SE462972B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1665/85A patent/CH665837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214872A patent/BE902232A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1666/85A patent/CH664572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214871A patent/BE902231A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 MA MA20639A patent/MA20415A1/fr unknown
- 1985-04-19 MA MA20638A patent/MA20414A1/fr unknown
- 1985-04-22 PT PT80325A patent/PT80325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 PT PT80324A patent/PT80324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851577A patent/FI78302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 IT IT8520439A patent/IT1215265B/it active
- 1985-04-22 IT IT20440/85A patent/IT1201415B/it active
- 1985-04-22 FI FI851576A patent/FI78301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 LU LU85864A patent/LU85864A1/fr unknown
- 1985-04-22 LU LU85865A patent/LU85865A1/fr unknown
- 1985-04-23 NO NO851619A patent/NO161121C/no unknown
- 1985-04-23 NL NL8501170A patent/NL193109B/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 DE DE19853514641 patent/DE3514641A1/de active Granted
- 1985-04-23 GB GB08510329A patent/GB2158436B/en not_active Expired
- 1985-04-23 ES ES542485A patent/ES8606379A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 CA CA000479845A patent/CA1265129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-23 ES ES542486A patent/ES8606380A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 NL NL8501171A patent/NL193067C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 CA CA000479844A patent/CA1241649A/en not_active Expired
- 1985-04-23 IE IE102985A patent/IE58322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510328A patent/GB2157690B/en not_active Expired
- 1985-04-23 DK DK181285A patent/DK160832C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DE DE19853514637 patent/DE3514637A1/de active Granted
- 1985-04-23 IE IE103085A patent/IE58323B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 NO NO851620A patent/NO161122C/no unknown
- 1985-04-23 DK DK181385A patent/DK160833C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DZ DZ850084A patent/DZ772A1/fr active
- 1985-04-24 FR FR8506207A patent/FR2563224B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 OA OA58576A patent/OA07999A/xx unknown
- 1985-04-24 JP JP60086616A patent/JPS60233095A/ja active Granted
- 1985-04-24 OA OA58577A patent/OA08000A/xx unknown
- 1985-04-24 AT AT0122685A patent/AT388558B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 FR FR8506204A patent/FR2563106B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP60086617A patent/JPS60233096A/ja active Granted
- 1985-04-24 FR FR8506206A patent/FR2563107B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122585A patent/AT388557B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-26 MY MYPI88000060A patent/MY102313A/en unknown
- 1988-03-10 HK HK187/88A patent/HK18788A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 HK HK102/89A patent/HK10289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08501071A (ja) | １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用 | |
| IE812140L (en) | Ring open nucleoside analogues | |
| JPH10507739A (ja) | 炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、ｎ−置換−（ジヒドロキシボリル）アルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体 | |
| CA2065279A1 (en) | Antiviral pyrimidine nucleosides | |
| US5215971A (en) | Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides | |
| US4362729A (en) | Alkoxyalkanoate esters of cyclaradine | |
| CA1306695C (en) | Composition for treating retrovirus | |
| NL193067C (nl) | Pyranoderivaat met antivirale werking, bereiding ervan en therapeutisch preparaat daarvan. | |
| DE69232417T2 (de) | Michellamine zur verwendung als antivirale wirkstoffe, zusammensetzung und behandlungsverfahren | |
| JPS595117A (ja) | ウイルス性疾患治療剤 | |
| Siddiqui et al. | Chemistry and anti-HIV properties of 2'-fluoro-2', 3'-dideoxyarabinofuranosylpyrimidines | |
| AU5691094A (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| FR2563223A1 (fr) | Nouveaux derives du pyrane ainsi que leur procede de preparation | |
| NL8703148A (nl) | Pyrimidinederivaten. | |
| US5126347A (en) | Isomeric dideoxynuclesides | |
| US4501744A (en) | Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof | |
| JPH02247191A (ja) | 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類 | |
| WO2024103979A1 (zh) | 一种抑制疱疹病毒的化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V2 | Lapsed due to non-payment of the last due maintenance fee for the patent application |
Free format text: 981101 |