DK160833B - Heterocycliske pyrano-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
Heterocycliske pyrano-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160833B DK160833B DK181385A DK181385A DK160833B DK 160833 B DK160833 B DK 160833B DK 181385 A DK181385 A DK 181385A DK 181385 A DK181385 A DK 181385A DK 160833 B DK160833 B DK 160833B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- soluble
- tottoli
- water
- formula
- insoluble
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 47
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 10
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 8
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 6
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 5
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 5
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-ZRMNMSDTSA-N D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-ZRMNMSDTSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025080 Lung consolidation Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000000313 electron-beam-induced deposition Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N beta-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUGFLAHJMHZFV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound OC1=CC(=O)NN1C1=CC=CC=C1 TUUGFLAHJMHZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-IOVATXLUSA-N D-xylofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000037952 HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- -1 R-O-acetylribopyranosyl Chemical group 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-AIHAYLRMSA-N alpha-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-AIHAYLRMSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H1/00—Buildings or groups of buildings for dwelling or office purposes; General layout, e.g. modular co-ordination or staggered storeys
- E04H1/12—Small buildings or other erections for limited occupation, erected in the open air or arranged in buildings, e.g. kiosks, waiting shelters for bus stops or for filling stations, roofs for railway platforms, watchmen's huts or dressing cubicles
- E04H1/1272—Exhibition stands
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B2/00—Friction-grip releasable fastenings
- F16B2/20—Clips, i.e. with gripping action effected solely by the inherent resistance to deformation of the material of the fastening
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Architecture (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
i
DK 160833 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte hetero-cycliske pyrano-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler indeholdende 'sådanne forbindelser .
5 De heterocycliske pyrano-derivater ifølge opfindelsen er ejendommelige derved, at de har den almene formel R-Y, hvor R betyder
O
10 ^ IX > 15 | hvori X1 er H, Cl eller Br, og Z betegner: 20 (1) (II)
>^'2 X
25 ^ hvori Xg er H, Cl eller Br, T er 0 eller S, og Y betegner en arabinose-, xylose- eller riboserest eller den acetylerede form af en sådan og med enten pyran- eller furan- konfiguration og bundet til R-gruppen på en sådan 30 måde, at der er dannet enten den a- eller Ø-anomere.
De omhandlede forbindelser har særlig stor interesse p.g.a. deres terapeutiske virkning over for virus- og bakterie-fremkaldte sygdomme, samt for visse af forbindel-
OO
DK 160833 B
2 semes vedkommende for deres aktivitet inden for hjerte-karsystemet.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af de ovennævnte heterocycliske py-5 rano-derivater, og denne fremgangsmåde er ejendommelig derved, at man ved stuetemperatur, under cirkulation af nitrogen, i acetonitril omsætter støkiometriske andele af en forbindelse R - H, hvor R har ovenstående betydning, og åf den pågældende ose-forbindelse i dennes 10 acetylerede form i nærvær af 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisi-lazan, trimethylchlorsilan og tintetrachlorjd, idet omsætningen gennemføres under omrøring i 12-24 timer, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket deadetyleres.
Den foreliggende opfindelse angår endelig et lægemiddel, 15 som er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder mindst en forbindelse blandt de ovennævnte heterocycliske pyrano-derivater ifølge opfindelsen'kom-bineret med et passende fortyndingsmi'ddel eller bærestof.
20 Fremgangsmåden fører til den acetylerede form af de omhandlede forbindelser. De tilsvarende ikke-acetylerede forbindelser opnås under anvendelse af sædvanlig teknik til deacetylering.
Med hensyn til udgangsmaterialerne kan anføres: 25 A - De acetylerede ose-forbindelser opnås ud fra de tilsvarende ose-forbindelser ved acetyleringt på sædvanlig måde under anvendelse af et overskud af eddikesyre — anhydrid i nærvær af perchlorsyre og under omrøring ved stuetemperatur (0,5 til 1 time). Reaktionsblandingen hæl-30 des ud i isvand, hvilket fører til olieagtigt reaktions-
DK 160833 B
3 produkt, som ekstraheres med chloroform og tørres. Afdampning af chloroform under reduceret tryk fører til en olie med et udbytte på ca. 55-85% i afhængighed af det pågældende reaktionsprodukt. Eftersom disse ose-forbindelser foreligger i pyranose- og i furanose-form, kan man anvende 5 hver af disse former eller blandinger deraf i forskellige indbyrdes forhold.
E3 - De forskellige kondenserede ringsystemer RH opnås på følgende måde: 10 a) Z er I: RH = c CH-
15 , J
I OH
"Γ· ·
20 O OC2H5 H0 N
25 ch3 O
I Jl /\—y (c\
30 0 H
Man behandler for den forbindelse, hvori begge X er H, 123 g (0,7 mol) l-phenyl-3,5 dihydroxypyrazol med 0,27 1 (2,1 mol) ethylacetylacetat ved 130°C. Efter afdestilla-35 tion af vand og ethanol frembragt ved reaktionen hæves temperaturen til 180°C. Efter 3 timers forløb afkøles
DK 160833 B
4 blandingen, den hældes ud i en kogende blanding af vand og ethanol (50/50), hvilket fører til en suspension. Denne suspension omrøres, filtreres, vaskes med 0,1 1 af en blanding 50/50 af vand og methanol, tørres under redu-5 ceret tryk og omkrystalliseres i ethylenglycolmonomethyl-etherj udbytte 105 g (73%).
Denne proces er den samme, når en hvilken som helst af X (eller begge X) betegner et halogenatom.
b) Z er II: RH = d CH3
I OH CH3 O
χγ c%o jAn yJk.
O^OC,H 0Αθ^Λ
2 5 H
Denne reaktion er den samme som beskrevet i a) ovenfor, 10 idet man ^og går ud fra 100 g (0,7 mol) thiobarbitursyre. Udbytte loi g (68%). Barbitursyre anvendes for T = 0.
Udgangsma^-eriglerne RH er således:
CH_ O CH- O
M vsA /=v*» v/· I eller | (<3 ) °AoA/
Η H
hvori y *1 og X2 = H, Cl eller Br, Γ = S eller 0.
DK 160833 B
5
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere. Eftersom reaktionerne og fremgangsmåderne er fuldstændig de samme for samtlige forbindelser vil kun det første eksempel blive beskrevet i samtlige detaljer. Med hensyn 5 til de øvrige eksempler er kun anført udgangsmaterialerne og karakteristika.
Eksempel C: RH = c 1) N-l-(p-D-2,3,5-tri-Q-acetylribofuranosyl)-2-phenyl- 4-methylpyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion = H fi-D-ribofuranose
Man anbringer under nitrogencirkulation i en reaktor på 1 liter, som er udstyret med midler til omrøring, 19,4 g (0,08 mol) 2-phenyl-4-methyl-pyrano- (2,3-c)-pyrazol-10 3,6-dion, 12,3 ml (0,0585 mol) hexamethyldisilazan, 27,3 ml (0,0215 mol) trimethylchlorsilan, 18,7 ml (0,16 mol)
SnCl^ og 250 ml acetonitril. Efter omrøring opnår man en opløsning, hvortil man sætter 25,5 g (0,08 mol) β-D-te-traacetyl-ribofuranose. Omrøring opretholdes i 19 timer 15 under cirkulation af nitrogen. Reaktionsblandingen hældes derpå ud på kold 10¾ NaHCO^ opløsning, og pH reguleres til 6,7. Man tilsætter under omrøring 320 ml CHCl^, og de organiske faser frasepareres, vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed. Det tørre re-20 aktionsprodukt tritureres med diethylether og omkrystalliseres i varm ethanol. Efter adskillelse, vask og tørring opnår man 12,4 g (udbytte 31¾) af et hvidt krystallinsk pulver, hvis analyse viser god overensstemmelse med formlen ^24^25^2^10* Smeltepunkt 157°C (Tottoli). Denne for-25 bindelse er uopløselig i vand og opløselig i dimethylsul-foxid.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen CloH1QN„0_) lo 17 L i er et hvidt pulver, der smelter ved 173-175°C (Tottoli), 6
DK 160833B
og som er uopløseligt i vand og opløseligt i dimethyl-sulfoxid.
2) N—1— (I3-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-2-phenyl- 4-methyl-5-chlorpyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion X^ = H = Cl β-D-ribofuranose
Reaktionstid 15 timer - udbytte 36,5?ό af et hvidt krystallinsk produkt, der smelter ved 168°C (Tottoli). U-5 opløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen C24H24N2°10C1·
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^8^18^2-OyCl) er et beigefarvet pulver, der smelter ved 189°C 10 (Tottoli), og som er uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
3) N-l-(p-D,2>3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-2-p-chlor-phenyl-4-methyl-5-chlorpyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion X^ = X^ = Cl β-D-ribofuranose
Reaktionstid 12 timer - udbytte 38?ό af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 193°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen 15 viser fuldstændig overensstemmelse med formlen ^24^23^2- °10C12·
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^18^17^2^7-Cl^) er beigefarvet pulver, der smelter ved 233DC (Totto li), og som er uopløseligt i vand og opløseligt i dime-20 thylsulfoxid.
DK 160833 B
7 4) N-l-(i3-D-2,3,4-tri-0-acetylxylopyranosyl)-2-phenyl-4-methylpyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion = H β-D-xylopyranose
Reaktionstid 17 timer - udbytte 39% af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 201°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en fuldstændig overensstemmelse med formlen ^2A^25~ 5 N2°10·
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^8^19^2^7) er et beigefarvet pulver, der smelter ved 246°C (Tottoli), og som er uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
5) N-l-(p-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-2-phenyl-4 methylpyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion X2 - X2 = H p-D-xylofuranose 10 Reaktionstid 22 timer - udbytte 29,5% af et hvidt krystallinsk produkt, der smelter ved 168°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en fuldstændig overensstemmelse med formlen ^24^25- N2°10· 15 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen C.oHocN„0_) lo Δj L / er et beigefarvet pulver, der smelter ved 218°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
6) N-l-(p-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-2-p-bromphe-nyl-4-methylpyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion X^ = H = Br p-D-xylofuranose 8
DK 160833B
Reaktionstid 16 timer - udbytte 27¾ af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 159°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overenssstemmelse med formlen ^24^24^2-5 01(JBr.
Det tilsvarende deacetylerede produkt’( formlen C. „H. „N-O-,- lo lo L /
Br) er et beigefarvet pulver, der smelter ved 241°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
7) N-l-(p-D-2,3,4-tri-acetylxylopyranosyl)-2-phenyl-4-methyl-5-chlorpyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion = Cl = H β-D-xylopyranose 10 Reaktionstid 23 timer - udbytte 42¾ af et hvidt krystallinsk produkt, som smelter ved 188°C (Tottoli). Kun svagt opløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formelen C24H24N2°10Cl' e 15 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen O^Cl) er et beigefarvet pulver, der smelter ved 262°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
8) N-l-(D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-2-phenyl-Αίτιε thylpyrano-( 2, 3-c) -pyrazol-3, 6-dion
Xl = X2 = H D-arabinofuranose
Reaktionstid 17 timer - udbytte 28¾ af et hvidt krystal-20 linsk produkt, der smelter ved 144°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en fuldstændig overensstemmelse med formlen ^24^25^2^10*
DK 160833 B
9
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^28^9^2*" 0^) er et beigefarvet pulver, der smelter ved 244°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethyl-sulfoxid.
9) N-l-(D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-2-p-chlor-phenyl-4-methylpyrano-(2,3-c)-pyrazol-3,6-dion X^ = Η X2 = Cl D-arabinofuranose 5 Reaktionstid 17 timer - udbytte 39% af et hvidt krystallinsk produkt, der smelter ved 177°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en fuldstændig overensstemmelse med formlen ^24^24^2-O^gCl .
10 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^ig^28^2_ O^Cl) er et beigefarvet pulver, der smelter ved 201°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
10) N-l-(a-D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-2-p-chlor-phenyl-4-methylpyrano-(2)3-c)-pyrazol-3,6-dion X^ = Η X2 = Cl a-D-arabinofuranose
Reaktionstid 18 timer - udbytte 32,5% af et grålighvidt 15 krystallinsk pulver, som smelter ved 189°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en fuldstændig overensstemmelse med formlen C24H24 N2°10CL·
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^28^18^2-20 O^Cl) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 249°C
(Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
DK 160833 B
10
Eksempel D ; RH = d 1) N-l-(β-Ρ-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4^7-trion X^ = Ή T = 0 β-D-arabinofuranose
Reaktionstid 22 timer - udbytte 33% af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 190°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen ^19^20^2^11' 5 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen er et beigefarvet pulver, som smelter ved 210°C-212°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
2) N-l-(β-Ρ-2,3,5-tri-Q-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl- 6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 2.4.7- trion = 'Cl T = 0 β-D-arabinofuranose
Reaktionstid 13 timer - udbytte 29,5% af et hvidt krystal-10 linsk produkt, som smelter ved 203°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen ^9^9^2^11^·
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen C13H13N2°8"
Cl) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 255°C 15 (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid.
3) N-l-(β-Ρ-2,3,5-tri-Q-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl- 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2, 4.7- trion
DK 160833 B
11 X^ = Br T = O β-D-arabinofuranose
Reaktionstid 17 timer - udbytte 26¾ af et hvidt krystallinsk produkt, som smelter ved 180°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen .
5 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen C^H^-N^OgBr) er et beigefarvet pulver, der smelter ved 222°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
4) N-l-(8~D-2,3,4-tri-Q-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion = Η T = 0 β-D-arabinopyranose
Reaktionstid 18 timer - udbytte 41¾ af et hvidt krystal-10 linsk pulver, som smelter ved 175°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen ^29^20^2^11*
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen 0g) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 218DC 15 (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
5) N-l-(D-2,3,3-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano~(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo X ^ = Η T = S D-arabinofuranose
Reaktionstid 20 timer - udbytte 36¾ af et pulver, som smelter ved 202°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløse-ligtidimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig over-20 ensstemmelse med formlen Cj^H^^O^qS.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen er et beigefarvet· pulvery som smelter ved 184°C (Tottoli).
Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
12
DK 160853 B
6) N-l-(a-D-2,3,5-tri-Q-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo X^ = Η T = S a-D-arabinofuranose
Reaktionstid 20 timer - udbytte 24,5¾ af et hvidt krystal-5 linsk pulver, som smelter ved 165°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen ^9^20^2^10^1
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^3^14^2^7^ er et beigefarvet pulver, som smelter ved 2424C (Tottoli).
10 Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid.
7) N-l-(a-D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranosyl)-5-methyl-6“Chlor-l,2>3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4, 7- di on-2-thioxo = Cl T = S a-D-arabinofuranose
Reaktionstid 15 timer - udbytte 36,5¾ af et hvidt krystallinsk pulver, der smelter ved 194°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser, fuldstændig overensstemmelse med formlen C^H-j^^O-j^SCl.
15 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen C13H13N2" O^SCl) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 229°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid.
DK 160833 B
13 8) N-l-(ct-D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 4,7-dion-2-thioxo = Η T = S a-D-arabinopyranose
Reaktionstid 19 timer - udbytte 36¾ af et gråhvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 230°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen .
^ Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen'^23^24^2-OyS) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 207-209°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid .
9) N-l-(P-D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo X ^ = Η T = S β-D-arabinopyranose
Reaktionstid 21 timer - udbytte 34¾ af et hvidt krystal« linsk pulver, som smelter ved 226°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen ^29^20^2^10^'
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen C23^14^2~ O^S) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 248°C 25 (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid .
10) N-l-(D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyr ano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo ^2 = Η T = S D-arabinopyranose
DK 160833 B
14
Reaktionstid 23 timer - udbytte 44¾ af et krystallinsk pulver, som smelter ved 163°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen ^9^20^2^10^· 5 Det tilsvarende deacetylerede produkt.(formlen ^13^14“ N20yS) er et beige pulver, som smelter ved 239°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
11) N-l-(D-2,3,4-tri-Q-acetylaΓabinopyranosyl)-5-methyl- 6-chlor-lt2,3^ 4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 4.7- dion-2-thioxo = Cl T = S D-arabinopyranose
Reaktionstid 22 timer - udbytte 30,5¾ af et lysegult kry-10 stallinsk pulver, som smelter ved 193°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en fuldstændig overensstemmelse med formlen N2°10SC1·
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^^3^^3^2-15 OySCl) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 235°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
12) N-l-(α + β -D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 4.7- dion-2-thioxo X=H T = S α + β -D-arabinopyranose (kommercielt tilgængeligt produkt)
Reaktionstid 20 timer - udbytte 39,5¾ af et lysegult kry-29 stanllinsk pulver, som smelter ved 214°C (Tottoli). Dop-
DK 160833 B
15 løseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen ^gt^g^Oj: gS.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^O^S) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 241°C 5 (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
13) N-l-^-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl) -5-methyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion.
X ^ = Η T = 0 β-D-ribofuranose
Reaktionstid 18 timer - udbytte 26?ί af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 163°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen vi-10 ser fuldstændig overensstemmelse med formlen C19H20N2D11*
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen 0^) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 249°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
14) N-l-(|3-D-2,3,5-tri-Q-acetylribofuranosyl)-5-methyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2, 4,7-trion.
X^ = Cl T = 0 β -D-ribofuranose 15 Reaktionstid 15 timer - udbytte 32% af et hvidt krystallinsk produkt, som smelter ved 208°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen C-^gH^g^O^-Cl.
DK 160833 B
16
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen OgCl)er et beigefarvet pulver, som smelter ved 199°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethyl-sulfoxid.
15) N-l-{β-Ρ-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl- 6-brom -1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 2,4,7-trion X^ = Br T = 0 β-D-ribofuranose 5 Reaktionstid 16 timer - udbytte 31¾ af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 271°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en god overensstemmelse med formlen C^Hj^^O^Br.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen 10 ^OgBr) er et beige pulver, som smelter ved 260°C
(Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
16) N-l-(β-Ρ-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion X^ = Η T = 0 β-D-ribopyranose
Reaktionstid 14 timer - udbytte 38¾ af et hvidt krystal-15 linsk pulver, som smelter ved 123°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en fuldstændig overensstemmelse med formlen ^9^20^2- °ir
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen 20 er et beigefarvet pulver, som smelter ved 190°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
17
DK 160833 B
17) N-l-(p-D-2,3,4-tri-Q-acetylribopyranosyl)-5-methyl- 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 2,4,7-trion X^ = Br T = O β-D-ribopyranose
Reaktionstid 21 timer - udbytte 24¾ af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter over 30TJ°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en god overensstemmelse med formlen C^H^NgO^^Br.
5 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen 3^2^8-
Br) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 255°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethyl-sulfoxid.
18) N-l-(a-D-2,3,4-tri-O-acetylribopyranosyl)-3-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion = Η T = 0 g-D-ribopyranose
Reaktionstid 22 timer - udbytte 33¾ af et hvidt krystal-10 linsk pulver, som smelter ved 172°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en god overensstemmelse med formlen ^29^20^2^11'
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen er et beigefarvet pulver, som smelter ved 233°C (Tottoli).
15 Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid.
19) N-l-(D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo = Η T = S D-ribofuranose
DK 160833 B
IB
Reaktionstid 20 timer - udbytte 43¾ af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 188°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en fuldstændig overensstemmelse med formlen C^gHgg- 5 N2010S.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^3^4^2^7- S) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 212°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
20) Ν-1-(β-Ρ-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl- l,2,3.,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d )-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo X^ = Η T = S β-D-ribofuranose
Reaktionstid 15 timer - udbytte 40¾ af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 295°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen C^f^gN^O-^gS.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen 15 O7S) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 260°C
(Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid .
21) N-l-(a-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5-methyl- l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo X^ = Η T = S α-D-ribofuranose
Reaktionstid 19 timer - udbytte 37¾ af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 276°C (Tottoli). Uopløse-20 ligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen Cjgl^g^^lO^· 19
DK 160833 B
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^3^14^2^7^ er et beigefarvet pulver, som smelter ved 236°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
22) N-l-(D-2,3,4-tri-O-acetylribopyranosyl)-5-methyl-l,2, 3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo X^ = Η T = S D-ribopyranose
Reaktionstid 17 timer - udbytte 27¾ af et hvidt krystal-5 linsk pulver, der smelter ved 215°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen C-^^q^O^qS.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen C^^H^^N^O^S) er et hvidt pulver, som smelter ved 260°C (Tottoli). Uop-10 løseligt i vand og opløseligt i NaHCO^.
23) N-l-(a-D-2,3,4-rtr.i-0-acetylribopyranosyl)-3-methyl-» 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo = Η T = S a-D-ribopyranose
Reaktionstid 22 timer - udbytte 34¾ af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 233°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen .
15 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^13^14^2^7^ er et hvidt pulver, som smelter ved 174°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i NaHCOj.
DK 160833 B
20 24) N-l-(P-D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3~d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo = Η T = S Ø-D-ribopyranose
Reaktionstid 21 timer - udbytte 37¾ af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 199°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en god overensstemmelse med formlen ^29^20^2^10^.
5 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen
Sh^Q) er et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 280° (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i NaHCOj.
25) N-l-(p-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion X^=H T = 0 β-D-xylofuranose
Reaktionstid 17 timer - udbytte 28¾ af et lysegult kry-ig stallinsk pulver, som smelter ved 218°C (Tottoli). Uopløseligt i vand,opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser en fuldstændig overensstemmelse med formlen C^f-^g - N2°ll·
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^23^14^2^8^ 25 er et beigefarvet pulver, som smelter ved 249°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
26) N-l-(8-D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-5-methyl- 6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin- 2,4,7-trion X^ = Cl T = 0 P-D-xylofuranose 21
DK 160833 B
Reaktionstid 19 timer - udbytte 26af et lysegult reaktionsprodukt , der smelter ved 247°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen C^Hj^^Oj^Cl · 5 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^3^3^-OgCl) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 208°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og i dimethylsulfoxid.
27) N-l-(P-D-2,3,4-tri-0-acetylxylopyranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-2,4,7-trion = Η T = 0 P-D-xylopyranose
Reaktionstid 22 timer - udbytte 34¾ af et gult pulver, som smelter ved 270°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, op-10 løseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen Cj9^20^2^11 *
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen C^jH^^Og) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 243°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
28) N-l-(a-D-2,3,5-tri-O-acetylxylofuranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo X^ = Η T = S a-D-xylofuranose 15 Reaktionstid 20 timer - udbytte 29¾ af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 202°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen ^9^20^2^10^*
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen 20 ^QyS) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 234°C
DK 160833 B
22 (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethyl-sulfoxid.
29) N-l-(D-2,3,5-tri-0-acetylxylofuranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo = Η T = S D-xylofuranose
Reaktionstid 19 timer - udbytte 30% af et pulver, som smelter ved 222°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløse-5 ligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen Cj^^O^C^loS.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen CuH^^O^S) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 255°C (Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
30) N-l-(β-Ρ-2,3,4-tri-O-acetylxylopyranosyl)-5-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidin-4,7-dion-2-thioxo = Η T = S P-D-xylopyranose 10 Reaktionstid 22 timer - udbytte 31% af et hvidt krystallinsk pulver, som smelter ved 221°C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser god overensstemmelse med formlen
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen C13H14-15 N20^S) er et beigefarvet pulver, som smelter ved 260°C
(Tottoli). Uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
DK 160833B
23
TOKSICITET
Foreløbige toksicitetundersøgelser per os på rotter og mus har ikke afsløret nogen toksicitet ved 650 mg/kg for nogen som helst af de omhandlede forbindelser. Eftersom den maksimale effektive terapeutiske dosering er af stør-5 relsesordenen 50 mg/kg, som kan variere i mindre omfang afhængig af de enkelte forbindelser, har man ikke afprøvet højere dosering.
FARMAKOLOGI
I. Virkning af lokal behandling under anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen på marsvins genitale infektioner
Man inokulerede grupper på hver hvide marsvin i alderen 3-4 måneder og med en legemesvægt på ca. 200 g vaginalt med bomuldsvatpinde, som var imprægneret med enten WAL-stammen af HSV-l (107’^pfu/mlKpifetdanneride^enbeder/ml) eller 333-stammen af HSV-2 (107»^pfu/ml). Vatpinde, som var gennemvædet med virus, blev gnedet på de eksterne overflader og implanteret internt i vagina. 24 timer ef-^ ter inokuleringen med virus blev dyrene opdelt i 18 grupper, og de 17 af disse blev behandlet med enhver af de 15 forbindelser ifølge opfindelsen(1,5¾ i en basiscream), "Acyclovir", således som det opnås kommercielt, eller en placebo i form af en basiscream, idet den 18. gruppe 2g (kontrollen) ikke blev behandlet. Behandlinger blev givet 4 gange om dagen igennem en observationsperiode på 11 dage. Dyrene blev undersøgt dagligt for klinisk påvisning af HSV-infektion; dette inkluderede erytem, ekssu-dat, en kombination af erytem og ekssudat og urin-reten-2^ tion, hvilket er et fælles træk ved den senere del af en HSV-infektion. Tidligere undersøgelser havde vist, at en genital infection med HSV-l (WAL-stammen) eller HSV-2 (333-stammen) førte til erytem og ekssudat uden nødvendigvis at fremkalde blærer.
24
DK 160833B
De opnåede resultater er vist i efterfølgende tabel 1 i den midterste del, som viser en klinisk bedømmelse på bestemte dage. I denne tabel er de enkelte forbindelser identificeret ved nummeret på det respektive eksempel som 5 sådan for den acetylerede form eller efterfulgt af ud trykket (OH) for den deacetylerede form. Observationerne af de kliniske reaktioner blev foretaget på dagene 1' - 11 efter inokuleringen med virus. For HSV-l inficerede kontroldyr så man ingen reaktioner indtil dag 6 efter inoku-10 leringen. På dette tidspunkt iagttog man udbredt erytem og ekssudat, og dette fortsatte til 11, hvor man fandt urin-retention. Dette forløb af infektionen går sædvanligvis forud for en dødelig encephalitis, men eksperimenterne fik ikke lov til at fortsætte til denne af-15 slutning. Dyr, som var behandlet med en placebocream viste tilsvarende reaktioner til dem, som man fandt i de ubehandlede dyr (kontrol). I modsætning hertil viste dyrt, som var behandlet med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse og med "Acyclovir" forsinket udbrud af 20 erytem og minimalt ekssudat i perioden 7-11 dage efter inokulationen med virus. Resultaterne indikerer en klinisk forbedring af symptomerne af genital HSV-l infektion hos marsvin fremkaldt ved forbindelserne ifølge opfindelsen og "Acyclovir".
25 Det kliniske forløb for dyr, som var inokuleret med HSV-2, og som var behandlet med anti-virusforbindelser var mere udprægede. Således udviklede forsøgsdyr, som var ikke-in-okulerede kontroldyr og placebo-behandlede dyr erytem og/eller ekssudat fra dag 6-7 efter inokulationen med 30 virus, og urin-retention blev observeret på dagene 10 - 11.
I modsætning hertil fandt man ingen erytem eller ekssudat hos dyr, som var behandlet med enten "Acyclovir" eller kun 25
DK 160833 B
ganske lidt, når de var behandlet med forbindelserne ifølge opfindelsen.
De opnåede resultater er vist i samme tabel 1 i den højre del. Det fremgår klart af disse tabeller, at forbindelser-5 ne ifølge opfindelsen i sammenligning med "Acyclovir" udviser en ganske tilsvarende aktivitet overfor HSV-2 vira, men en kraftig aktivitet over for HSV-l vira.
DK 160833 B
26
TAB ELI
HSV-1 (WAL) HSV-2 (333)
Forbindelse Klinisk bedømmelse på dag nr.
__7 8 9 10 111 7 8 9 10 11
Placebo 2 2 2. 2 2 3 3 3 2R 2R
'kcycloviif' 2 12 1 1- C4 1 - - 1 - - 1 - - - c -1-1--1-- -
CB
D5 - - i - “8 1 - 7 ------ -
BlO - - 1 ------ - d13 - - - - - - 1 - - - d16 - 1 - - - - - 1 i - D17 -1-1------ D!9 - 1 1 ------ - D20 (OH) - - 1 - - - 1 - - - D24 - - - - - - 1 - ! - D27 - 1 - .! - D30 * - 1 ‘ - * - 1 - - D30 (OH) - 1 - - - ....
27
DK 160833 B
Følgende symboler betyder: - samme udseende som ikke-inficerede dyr, 1 svag erytem, 2 erytem, 3 erytem + kraftigt ekssudat, R urin-retention.
II Anti-virusaktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen over for influenza A/Bankok/79 virusinfektion hos mus.
Man opdelte en gruppe mus af typen Swiss A fra en lukket 5 koloni ved Sheffield universitetet med alderen 4-5 uger og en legemsvægt på ca. 15-20 g i grupper på hver 25.
Grupperne blev inokuleret daglig i 6 dage intraperito-nealt med forbindelserne, som skulle afprøves, i et rumfang på 0,2 ml. Alle forbindelserne blev opløst i 20 phosphatbufferet saltopløsning (PBS) indeholdende 0,2% car- boxymethylcellulose og 0,2% "Tween 80". 24 timer efter denne første indgivelse af lægemidler blev alle musene inokuleret igennem næsen med 10^’^EID2g af influenza A virus i et rumfang på 0,05 ml PBS. 3 mus fra hver gruppe 15 blev dræbt med daglige intervaller igennem 5 'dage efter inokulering med virus. Lungerne blev udtaget, separat formalet i PBS indeholdende 2,0% bovint serumalbumin til dannelse af en 40% suspension, centrifugeret ved 2000 o/m i 10 minutter, og supernatantvæsken blev titreret for in-20 fektionsindhold ved den såkaldte allantoin-på-skal (AOS) metode. Efter afslutningen af undersøgelsen ved dag 15 blev de tilbageværende 10 dyr i hver gruppe dræbt, og lungerne blev bedømt for graden af konsolidation. Forudgående bedømmelser havde vist, at den foretrukne intra-25 peritoneale dosering for hver af de afprøvede forbindelser var omkring 1 mg/kg, så man anvendte dette tal i det foreliggende eksperiment.
Idet man anvendte den ovenfor skitserede eksperiment-fremgangsmåde gav man 15 grupper på hver 25 dyr en af forbin-30 delserne ifølge opfindelsen ved intraperitoneal indgift 28
DK 160833B
(i.p.) i en koncentration på 1,0 mg/kg i et rumfang på 0,2 ml phosphatbuffer saltopløsning (PBS) indeholdende 0,2¾ carboxymethylcellulose og 0,2¾ "Tween 80". En kontrolgruppe af mus fik kun indgivet bufferen. Forbindelserne 5 blev indgivet en gang om dagen i 6 dage fra 24 timer forud for infektionen med influenza A/Bankok/79 virus.
I tabel 2 er i den venstre del vist de opnåede titervær- dier for virus, som var tilstede i lungerne fra dag 1-5 efter infektionen med virus. For ubehandlede mus forøg-? „ 2 5 2 9 •j^g edes titerværdien for virus til maksimum på 10^’ 10 ’ EBID^g/ml på dag 2 og 3 efter inokuleringen. Efter dette tidspunkt aftog titerværdierne; men ved dag 5 var den gennemsnitlige titerværdi for virus tilstede i lungen 101’8 EBID 5Q/ml.
15 Omfanget af lunge-konsolidation efter infektionen af musene med influenza virus A/Bankok/79 blev målt. Lungerne fra hvert dyr blev bedømt med værdien 1 (25¾ konsolidation), (25-50¾ konsolidation), 3 (50-75¾ konsolidation) og 4 (fuldstændig konsolidation)\ og den gennemsnitlige vurde-20 ring for hver gruppe af dyr er vist på tabel 2 i den højre del. For kontrolmusene var lunge-konsolidationen mellem værdierne 2-3 med den gennemsnitlige værdi på 2,6.
Konklusion
De opnåede resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen i signifikante omfang formindskede ved en kon-25 centration på 1,0 mg/kg indgivet intraperitonealt til mus titerværdierne for virus i lungerne og omfanget af lunge-konsolidation i sammen'ligning med resultater, som er opnået med kontroldyrene.
Et sammenligneligt eksperiment blev gennemført, men denne 30 gang med peroral indgift af forbindelserne ifølge opfindelsen. Man opnåede tilsvarende resultater i doseringer, 29
DK 160833 B
som varierede med den respektive forbindelse, og som var på mellem 15 og 60 mg/kg.
UDFØRELSESFORM - P0S0L0GI
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i form af creamer eller geler, lotioner og såkaldte "sprays" inde-5 holdende 1-5 vægt-?o af den aktive bestanddel opløst i diethylenglycolmonoethylether til lokal anvendelse. Sædvanlig posologi ved behandling af mennesker består af 1-4 daglige påføringer.
Udførelsesformerne til peroral indgift består af tabletter 10 eller gelatinekapsler i enhedsdoseringer indeholdende 100 mg af den aktive bestanddel i kombination med passende bærestof. Posologien per os ved behandling af mennesker er fra 1-8 enhedsdoseringer pr. dag.
i'. _ _ 30
DK 160833 B
T A B E L 2
Dage efter infektionen Lunge-
Forbind- Konsolidation 1 ''"ri ' '' " J' r" ‘ · ' ...... Bi-ser '"I '·
Virus titer i lungerne (EBID^q/ihI) Område Gennem- På dag_ ___Kontrol _ snit 1 2 3 4 5 2-3 2,6 < 0,5 <0,5 <0,5 < 0,5 <0,5 C4 1-3 1,4 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 C? 1-3 1,4 < 0,5 0,6 <0,5 <0,5 <0,5 Cg 1-2 1,4 < 0,5 0,5 <0,5 <0,5 <0,5 D5 1-3 1,6 < 0,5 0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Dg 1-2 1,5 < 0,5 <0,5 0,5 <0,5 <0,5 D1() 1-2 1,2 < 0,.5 0,5 0,5 <0,5 <0,5 D13 1-3 1,3 <0,5 0,6 <0,5 <0,5 <0,5 D±6 1-2 1,6 < 0,5 0,5 0,5 <0,5 <0,5 D1? 1-2 1,6 < 0,5 <0,5 0,5 <0,5 <0,5 Dig x_2 1^2 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 d2q (0H) 1-2 Χ>2 < 0 ,5 0,5 0,6 <0,5 <0,5 D24 1-3 1,1 < 0,5 0,6 <0,5 <0,5 <0,5 D27 1-3 1,3 <0,5 0,6 <0,5 <0,5 <0,5 D3Q 1-2 1,6 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Ε>30 (°H) 1-3 1,,1
Claims (3)
1. Heterocycliske pyrano-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel R-Y, hvor R betyder O x ® z cT*0 hvori er H, Cl eller Br, og Z betegner: (I) (II) . X2 ^ y<y ·“" λ hvori er H, Cl eller Br, T er 0 eller S,, og Y beteg-5 ner en arabinose-, xylose- eller riboserest eller den acetylerede form af en sådan og med enten pyran- eller furan- konfiguration og bundet til R-gruppen på en sådan måde, at der er dannet enten den cl- eller (3-anomere. * *
2. Fremgangsmåde til fremstilling af heterocycliske py- 10 rano-derivater ifølge k-rav 1, kendetegnet ved, at man ved stuetemperatur, under cirkulation af nitrogen, i acetonitril omsætter støkiometriske andele af en forbindelse R - H, hvor R har ovenstående betydning, og af den pågældende ose-forbindelse i dennes 15 acetylerede form i nærvær af 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisi-lazan, trimethylchlorsilan og tintetrachlorid, idet om- DK 160833 B sætningen gennemføres under omrøring i 12-24 timer, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket d'eac.etyleres.
3. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder mindst en forbindelse ifølge 5 krav 1 kombineret med et passende fortyndingsmiddel eller bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410484A GB8410484D0 (en) | 1984-04-24 | 1984-04-24 | Antiviral and antibacterial compounds |
| GB8410484 | 1984-04-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK181385D0 DK181385D0 (da) | 1985-04-23 |
| DK181385A DK181385A (da) | 1985-10-25 |
| DK160833B true DK160833B (da) | 1991-04-22 |
| DK160833C DK160833C (da) | 1991-10-07 |
Family
ID=10560013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK181285A DK160832C (da) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Heterocycliske bornan-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser |
| DK181385A DK160833C (da) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Heterocycliske pyrano-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK181285A DK160832C (da) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Heterocycliske bornan-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4720487A (da) |
| JP (2) | JPS60233095A (da) |
| AR (2) | AR241916A1 (da) |
| AT (2) | AT388558B (da) |
| BE (2) | BE902232A (da) |
| CA (2) | CA1265129A (da) |
| CH (2) | CH665837A5 (da) |
| DE (2) | DE3514641A1 (da) |
| DK (2) | DK160832C (da) |
| DZ (1) | DZ772A1 (da) |
| ES (2) | ES8606379A1 (da) |
| FI (2) | FI78302C (da) |
| FR (3) | FR2563224B1 (da) |
| GB (3) | GB8410484D0 (da) |
| HK (2) | HK18788A (da) |
| IE (2) | IE58322B1 (da) |
| IT (2) | IT1215265B (da) |
| LU (2) | LU85864A1 (da) |
| MA (2) | MA20415A1 (da) |
| MY (1) | MY102313A (da) |
| NL (2) | NL193109B (da) |
| NO (2) | NO161121C (da) |
| OA (2) | OA07999A (da) |
| PT (2) | PT80325B (da) |
| SE (2) | SE462973B (da) |
| ZA (2) | ZA852367B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868361A (en) * | 1973-03-12 | 1975-02-25 | Richard L Tolman | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides |
| DE3019322A1 (de) * | 1980-05-21 | 1981-12-03 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten |
-
1984
- 1984-04-24 GB GB848410484A patent/GB8410484D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-28 ZA ZA852367A patent/ZA852367B/xx unknown
- 1985-03-28 ZA ZA852366A patent/ZA852366B/xx unknown
- 1985-04-01 US US06/718,065 patent/US4720487A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-01 US US06/718,064 patent/US4704454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 AR AR85300028A patent/AR241916A1/es active
- 1985-04-10 AR AR85300029A patent/AR241917A1/es active
- 1985-04-17 SE SE8501885A patent/SE462973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 SE SE8501884A patent/SE462972B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1665/85A patent/CH665837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214872A patent/BE902232A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1666/85A patent/CH664572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214871A patent/BE902231A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 MA MA20639A patent/MA20415A1/fr unknown
- 1985-04-19 MA MA20638A patent/MA20414A1/fr unknown
- 1985-04-22 PT PT80325A patent/PT80325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 PT PT80324A patent/PT80324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851577A patent/FI78302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 IT IT8520439A patent/IT1215265B/it active
- 1985-04-22 IT IT20440/85A patent/IT1201415B/it active
- 1985-04-22 FI FI851576A patent/FI78301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 LU LU85864A patent/LU85864A1/fr unknown
- 1985-04-22 LU LU85865A patent/LU85865A1/fr unknown
- 1985-04-23 NO NO851619A patent/NO161121C/no unknown
- 1985-04-23 NL NL8501170A patent/NL193109B/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 DE DE19853514641 patent/DE3514641A1/de active Granted
- 1985-04-23 GB GB08510329A patent/GB2158436B/en not_active Expired
- 1985-04-23 ES ES542485A patent/ES8606379A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 CA CA000479845A patent/CA1265129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-23 ES ES542486A patent/ES8606380A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 NL NL8501171A patent/NL193067C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 CA CA000479844A patent/CA1241649A/en not_active Expired
- 1985-04-23 IE IE102985A patent/IE58322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510328A patent/GB2157690B/en not_active Expired
- 1985-04-23 DK DK181285A patent/DK160832C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DE DE19853514637 patent/DE3514637A1/de active Granted
- 1985-04-23 IE IE103085A patent/IE58323B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 NO NO851620A patent/NO161122C/no unknown
- 1985-04-23 DK DK181385A patent/DK160833C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DZ DZ850084A patent/DZ772A1/fr active
- 1985-04-24 FR FR8506207A patent/FR2563224B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 OA OA58576A patent/OA07999A/xx unknown
- 1985-04-24 JP JP60086616A patent/JPS60233095A/ja active Granted
- 1985-04-24 OA OA58577A patent/OA08000A/xx unknown
- 1985-04-24 AT AT0122685A patent/AT388558B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 FR FR8506204A patent/FR2563106B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP60086617A patent/JPS60233096A/ja active Granted
- 1985-04-24 FR FR8506206A patent/FR2563107B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122585A patent/AT388557B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-26 MY MYPI88000060A patent/MY102313A/en unknown
- 1988-03-10 HK HK187/88A patent/HK18788A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 HK HK102/89A patent/HK10289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169437B1 (da) | Chloreret uracilnucleosid, denne forbindelse til anvendelse mod en adenovirusinfektion, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et lægemiddel mod en adenovirusinfektion, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen samt fremgangsmåde ti l fremstilling af forbindelsen | |
| HU200932B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 1-(beta-d-arabino-furanozyl)-5-propinyl-uracil as active component | |
| KR100373081B1 (ko) | 벤즈아미드 유도체를 함유하는 의약 조성물 | |
| Khakoo et al. | Effect of inosiplex (Isoprinosine®) on induced human influenza A infection | |
| DK160833B (da) | Heterocycliske pyrano-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| US5028595A (en) | Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus | |
| WO1988004662A1 (en) | Use of nucleosides for the manufacture of medicament for treatment of diseases caused by retrovirus or hepatitis b virus | |
| EP0115657B1 (en) | Amino alkylsulphonic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| US4093716A (en) | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR19980702833A (ko) | 인간 헤르페스-바이러스-8을 치료하기 위한 펜시클로비르의 용도 | |
| NO145790B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt pyrimidin-derivat | |
| US4230725A (en) | Antiviral agent | |
| US5612319A (en) | Postexposure prevention of HIV infection or seroconversion | |
| KR100341737B1 (ko) | 인간헤르페스바이러스6감염의치료및예방용2-아미노푸린유도체의용도 | |
| Verini et al. | Antiviral activity of a pyrazino-pyrazine derivative | |
| CN106632295A (zh) | 一种聚乙二醇化的拉替拉韦及其药物组合物 | |
| RU1805967C (ru) | Биологически активное вещество против вируса СПИД | |
| CN101219195B (zh) | 一种药物组合物、含有该组合物的药物制剂及其应用 | |
| SA92120445B1 (ar) | إستخدام deoxy-3"thiacytidine 5-fluoro- 2" من اجل علاج فيروس الكبد الوبائي B | |
| CN1019487B (zh) | 咪唑并[1，5-α]嘧啶衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |