CN1019487B - 咪唑并[1，5-α]嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是关于一种新的咪唑并[1，5-α]嘧啶衍生物的制备方法。此外，本发明也涉及制备一种新的咪唑并[1，5-α]嘧啶衍生物的具有抗真菌性的盐的方法。

Description

本发明涉及一种新的咪唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法。此外，本发明也涉及制备一种新的咪唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的具有抗菌性的盐的方法。

本发明涉及咪唑并[1，5-a]嘧啶系列的新化合物的合成方法。还涉及这些化合物的盐，诸如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、洒石酸盐和甲磺酸盐的制备。

本发明的新化合物，其通式（Ⅰ）为：

式中R₁是卤素原子，R₂是氢或卤素原子，X是硫原子、亚硫酰基、磺酰基或氧原子，m和n各自为0或1，A是可以被取代的苯基、环烷基或可以被取代的芳族杂环基（当m是0和A是一个可以被取代的苯基或环烷基，R₂不是氢原子）。

现已发现这些化合物具有宝贵的药物性能。例如，它们能产生抗真菌效果并可作医疗之用。

近年来，由于经常使用广谱抗菌素、甾类激素和免疫抑制剂等，导致真菌疾病不断增多。目前，治疗真菌疾病的药物可以说大多是多烯大 环内酯和咪唑衍生物。人们期望发展更有效的抗真菌剂来治疗真菌疾病。所以我们为了发展具有实用活性，尤其有特强抗真菌活性的化合物，进行了认真的研究。结果发现了新的咪唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，与已知的抗真菌剂相比，它具有不同的结构并可高效能地抵抗各种生物体。

本发明的化合物及其盐是任何文献都未曾披露的新化合物。该化合物不仅可以作为药物用于人体，也可以用作动物、鱼和果壳及各类食品的防腐剂。

通式（Ⅰ）表示的化合物的适当的盐可衍生自盐酸、硫酸等无机盐或衍生自乙酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸。

这些新化合物可以用下述方法制备。

通式（Ⅱ）表示的N-酰氨基甲基嘧啶化合物用缩合剂转化为通式（Ⅲ）的咪唑并[1，5-a]嘧啶化合物。其中缩合剂为亚磷卤化物或磷酰卤，例如三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、磷酰氯和亚硫酰二氯，

各通式中，A，X，m，n和R₁的含义与上面相同，R是卤素原子。

若需要，通式（Ⅲ）表示的化合物可用N-溴丁二酰亚胺、N-氯丁二酰亚胺等卤化剂处理，转化为式（Ⅳ）表示的化合物。式（Ⅲ）或（Ⅳ）含的硫代基团可以惯用方法氧化成为亚硫酰或磺酰基。

上面讨论的通式（Ⅱ）的化合物N-酰氨基甲基嘧啶，即反应的起始物也是新的化合物，并可用下述方法制备。

制备这些化合物的方法包括（a）甘氨酸乙酯盐酸盐与各种酰基氯起反应，产生含N-酰基的甘氨酸乙酯衍生物;（b）用丙二酰胺处理含N-酰基衍生物，产生所需要的式（Ⅱ）化合物。这些反应可以概括为下列历程：

其中A，X，m和n的定义与上面相同，而R₃是低级烷基。

中间化合物的制备：

参考例1    2-[N-（2-噻吩甲酰）氨甲基]-4，6-二羟基嘧啶的制备

（ⅰ）N-（2-噻吩甲酰）甘氨酸乙酯

向22克甘氨酸乙酯盐酸盐和86克碳酸钾溶于600毫升水形成的溶液中加入苯（600毫升）和乙醚（400毫升）的混合物，并开室温搅拌。

在30分钟的搅拌期间加入2-噻吩甲酰（25克）的苯（100毫升）中溶液，然后将混合物在室温搅拌2小时。将有机相分离，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至产生无色晶体，在乙醇中再结晶，获得熔点为82-83℃的目的产物23克。

（ⅱ）2-[N-（2-噻吩甲酰）氨甲基]-4，6-二羟基嘧啶

向120毫升乙醇中含钠1.4克的溶液中加入丙二酰胺3.8克，在搅拌下于60℃加热。并在加入8克N-（2-噻吩甲酰）甘氨酸乙酯后，将混合物回流加热6小时。将混合物浓缩至成为残余物，再用水稀释。含水混合物以乙酸中和，使晶状物沉淀，以过滤法收集并在二甲基甲酰胺（DMF）中再结晶，获得熔点为270-275℃（分解）的目的产物。

按C₁₀H₉N₃O₃S进行分析，得出计算（分析）值为：47.80（47.83）%C，3.61（3.67）%H，16.72（16.96）%N。

如下列所示，用本例的方法可制备其他化合物。

实例1    2，4-二氯-6-（2-噻吩基）咪唑并[1，5-a]嘧啶

将1.3克2-[N-（2-噻吩甲酰）氨甲基]-4，6-二羟基嘧啶和10毫升磷酰氯的混合物回流加热3小时。多余的磷酰氯以减压蒸馏除去。在形成的残余物中加入碳酸钠溶液并以氯仿萃取。氯仿层用水洗并以无水硫酸钠干燥然后浓缩。残余物以氧化铝柱色谱提纯，用苯洗脱，然后以再结晶方法获得0.56克熔点为152-153℃的黄色片形产物。

按C₁₀H₅N₃SCl₂进行分析，得出计算（分析）值为：44.46（44.32）%C，1.87（1.67）%H，15.56（15.56）%N。

如下所示用本例方法制备的其他化合物。

实例13    2，4，8-三氯-6-苯基咪唑并[1，5-a]嘧啶

将0.88克2，4-二氯-6-苯基咪唑并[1，5-a]嘧啶、0.5克N-氯丁二酰亚胺和0.04克过氧化苯甲酰混合于20毫升四氯化碳中，然后回流加热14小时。混合物以氧化铝柱色谱法提纯，以苯洗脱至得到目的产物，从乙醇中再结晶得0.32克熔点为133-134℃的黄色片形产物。

按C₁₂H₆N₃Cl₃进行分析，得出计算（分析）值为：48.28（48.36）%C，2.03（1.81）%H，14.07（14.35）%N。

如下列所示，用本例的方法可以制备其他化合物。

实验1抗真菌谱

本发明化合物的抗真菌活性是由标准琼脂稀释划线法对真菌加以测定。结果示于表1。对本发明化合物有代表性品种的最小抑菌浓度的研究说明极有利于增进抗真菌活性，所以这些化合物将是非常有用的医疗剂，动物、鱼和果壳的药物以及食品的防腐剂。

实验2对小鼠体内吸收感染（ICR）的活体内抗真菌活性，用白色念珠菌使小鼠腹膜内感染（菌株KYF-1385，攻击剂量为2.6-7.2×10⁶个细胞/每只小鼠，n＝5）。感染后，按每千克小鼠体重每天口服本发明化合物100毫克，日服二次，持续四天。

本发明化合物和对照物（未处理）的效力一起示于图中。本发明的效力比对照物大得多。

Claims (1)

1、一种制备化学式(Ⅰ)化合物的方法，

(Ⅰ)

式中R₁是卤素原子；R₂是氢原子或卤素原子；X是硫原子或亚硫酰基；m和n各自是0或1；当m=1时，A是苯基；当m=0时，A是呋喃基，可被1个苯基取代的异噁唑基，吡啶基，可被1个卤素原子或C₁-C₃烷基取代的噻吩基，可被1个卤素原子取代的苯并[b]噻吩基；

所述方法包括：

(a)将化学式(Ⅱ)的化合物与缩合剂磷酰氯或亚硫酰二氯进行反应，

(Ⅱ)

式中X、A、m、n按上述定义；或

(b)将如下的化学式(Ⅰ)的化合物与卤化剂N-卤代琥珀酰亚胺进行反应，

(Ⅰ)

式中R₂是氢原子，R₁、X、A、m、n按上述定义。