SA92120445B1 - إستخدام deoxy-3"thiacytidine 5-fluoro- 2" من اجل علاج فيروس الكبد الوبائي B - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الإختراع الحالى بإستخدام مشتقات (1-(2-(hydroxymethyl)-1,3- oxathiolan-5-yl)-cytosine) ومشتقات وظيفية فسيولوجيا منها من أجل علاج عدوى فيروسية بإلتهاب كبدي وبائي B .

Description

إستخدام ‎5-FLUORO-2'-DEOXY-3'-THIACYTIDINE‏ من أجل ل" علاج فيروس الكبدي الوبائي ‎B‏ ‏الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الإختراع الراهن بإستخدام مشتق ١-7-هيدروكسي‏ ميثيل-٠؛7- ‎mo OY SSS‏ يل- سيتوسين ‎1-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl-cytosine‏ ومشتقاتهم الوظيفية فسيولوجيا لعلاج الإصابات الفيروسية لمرض الكبد الوبائي ‎‘Hepatitis B‏ م يسبب مرض الكبد الوبائي ‎HBV‏ جرثومة فيروسية من الأهمية بمكان في العالم على إتساعه. ويشيع مرض الكبد الوبائي في البلدان الأسيوية ويسود في أفريقيا في جنوب الصحراء الكبرى. يصاحب الفيروس أورام سرطائية أولية لخلايا ‎cal‏ ويعتقد أنها تسبب 7850 من سرطان الكبد في : العالم. وفي الولايات المتحدة يعالج في المستشفيات أكثر من عشرة آلاف مريض يعانون من مرض الكبد الوبائي 1131 كل عام؛ ويموت ‎Lay a YOu‏ في المتوسط بالمرض المهلك- ويحمل المرض في الولايات المتحدة عدد من البشر يقدر بحوالي نصف مليون إلى مليون شخص. ويتطور مرض الكبد الوبائي الحاد في أكثر من 775 من حاملي فيروس المرض؛ ويتطور غالبا إلى تليف الكبد. ويقدر من يموت بالمرض بحوالي ‎9008١0‏ شخص يعانون من تليف الكبد ذي العلاقة بفيروس الكبد ‎SUH‏ في كل عام في الولايات المتحدة؛ ومن المحتمل موت ‎٠٠٠١‏ شخص : من سرطان الكبد ذو العلاقة بفيروس الكبد الوبائي. حتى مع وجود مصل لقاحي ضد فيروس الكبد ‎SUS ١‏ على مستوى العالم؛ فإن الحاجة إلى مركبات فعالة مضادة لفيروس الكبد الوبائي ‎Cand SY‏ ملحة وسوف تستمر. ولن يجدي أن يتلقى عدد كبير من حاملي فيروس المرض المصابين به والمقدر عددهم ب 770 مليون نسمة في العالم مصلا واقيا ذلك أنهم سوف يتعرضون بإستمرار إلى خطورة مرض الكبد الذي يحثه فيروس الكبد الوبائي. يساعد حاملوا هذا المرض كمصدر لإصابة أفراد معرضين له وخاصة في المناطق الموبوءة أو مجموعات أخرى تتعرض لمخاطره © _مثل الفئات التي تتعاطى المخدرات أو الشواذ. وهكذاء توجد حاجة ملحة لعوامل فعالة مضادة للفيروسات؛ للقضاء على العدوى الحادة وتقليل تطور المرض إلى سرطان خلايا الكبد. تتراوح التأثيرات السريرية بفيروس مرض الكبد الوبائي من الصداع إلى الحمى إلى الإحساس ‎٠‏ ‏العام بالمرض» إلى الغثيان؛ إلى القيء؛ إلى قلة الشهية للطعام؛ وآلام البطن. يتم القضاء على ‎ASE‏ ‏الفيروس بواسطة الإستجابة المناعية بإتباع فترة زمنية من العلاج النقاهي تستغرق عدة أسابيق أ v ‏شهور في البشر؛ ولكن العدوى قد تكون أكثر حدة بحيث تؤدي إلى مرض حاد ومزمن للكبد كما‎ ‏ذكر أعلاه. وفي كتاب: ا‎ second edition, Ed. Evans, A.S. 1982 Plenum Publishing Corporation, New York, ‏عدوى الإصابة بفيروس الكبد الوبائي.‎ ١١ ‏يصف الفصل‎ ‏عن مجموعة من ١٠؛”- أوكساثيولان‎ TAY 877 ‏يكشف طلب برءاة الإختراع الأوروبية‎ 0 ‏من الجائز‎ HIV ‏لعلاج فيروسات»؛ خصوصا‎ 1,3-0xathiolane nucleosides ‏نيكلوسيدات‎ ‎SY dy -١-نيسوتيس ‏القول أن المركب 7- هيدروكسي ميثيل-#-*- فلورو-‎ ٍ ‏عموماء‎ die las 2-hydroxymethyl-5-5-fluorocytosin-1-yl-1,3-oxathiolane ‏أوكسائيو لان‎ ‏لكن لم يتم الإعلان. عنه على وجه الخصوص»؛ في هذه المواصفة؛ ويكشف عنه‎ ‏طلب براءة الإختراع‎ ald $B ‏وليس الفهيروس الكبدي الوبائي‎ HIV ‏عموما لعلاج‎ ٠

Sn i OY ‏أمينربيورين-4- بيتا--‎ IB TeX ‏عن‎ Ye 451 ‏الأوروبية‎ ‏من أجل علاج‎ 2,6-diaminopurine-9-beta-D-2',3'-dideoxyribofuranoside ‏ريبوفير اتوزيد‎ ‏عدد 94 رقم‎ (Gastroenterology ‏عدوى فيروسية؛ وخصوصا 11]7. يكشف في المجلة العلمية‎ 2',3'-dideoxycytidine ‏ثنائي ديوكسي سيتيدين‎ VEY ‏حححاء 552ه؛ عن تأثير‎ CY ‏جزء‎ co ‏إسستخدام‎ WO92/14743 ‏على فيروس كبدي وبائي 3[ بطسة. تسصف‎ ve : enantiomers ‏وإنانتيومرات‎ 2-hydroxymethyl-55-fluorocytosin-1-yl-1,3-oxathiolane

HBV; HIV ‏منه في علاج‎ ‏أوكساثيولان-*- يل-‎ YO =f يسكورديه-7-١-018 ‏ا لقد وجدنا بما يثير الدهشة أن مشتق‎ © :١ ‏الممثل بالصيغة‎ cis-1-2-hydroxymethyl-1 ‏سيتوسين مستدمار- انج 5-صمامنطاة3-0,‎ - ‏ض متلا‎ ©: |ّ

HO N | 0) 0 : ‏الام 7 م‎

¢ بالتحديد 8[»-١-7-هيدروكسي ‎—Fo = fe‏ أوكساثيولان-*- يل-*- فلوروسيتوسين ‎cis-1-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl-5-fluorocytosine‏ ومشتقاته الوظيفيسة فسيولوجيا له نشاط قوي ضد فيروس الكبد الوبائي 11317. ض ض يجب ملاحظة أن المركب الممثل بالصيغة ‎١‏ يحتوي على مركزين كيرال ‎Chiral‏ ومن ثم فهو ‎٠‏ يوجد في صورة زوج من المشابهات المتماركات ‎isomers‏ الضوئية بمعنى» متماثلين ضوئياً 38 ومخاليطهم مشتملين على مخاليط مترازمة ‎racemic‏ هكذا؛ المركسب الممثل بالصيغة ٠؛‏ ربما يكون مؤلف من سيس ‎cls‏ أو ترانس أيسومر ‎trans isomer‏ أو مخاليط من كلاهماء كل من مشابهات ‎trans 5 cis‏ يوجد في صورة واحدة من ‎lil die‏ ضوئياً أو تكون مخاليطهم مشتملة على مخاليط مترازمة. ‎١‏ وتشتمل جميع هذه المشابهات ومخاليطها على مخاليط مترازمة وصور '"توتومرية ‎"tautomeric‏ الصيغة ‎١‏ فهىئ تقع في مجال الإختراع. ويفضل المشابه واه للمركب ‎Jed‏ ‏بالصيغة ‎.١‏ ‎Chua gl‏ التفصيلي ض وطبقا لأحد ملامح الإختراع الراهن؛ فإننا نعمل على إيجاد مركب له الصيغة ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ أميد ‎amide eo‏ أو إستر ‎ester‏ مقبول دوائيا أو ملح من ‎ester‏ منه دواء للعلاج أو الوقاية من عدوى مرض الكبد الوبائي. يمكن إستخدام الدواء لعلاج أو الوقاية من عدوى فيروس الكبد الوبائي في ثمة عائل لهذا المرض على سبيل المثال؛ ينتمي إلى الثدييات مثل الإنسان؛ وتتضمن الطريقة : معالجة العائل بمقدار فعال ‎Ladle‏ من المركب الممثقل بالصيغة ‎ester sf famide lo Jf ١‏ مقبول دوائيا أو ملح من ‎ester‏ منه: أ يعني مصطلح "مشتق وظيفي فسيولوجيا" ملح أو ‎amide‏ أو ‎ester‏ أو ملح ‎ester‏ مقبول صيدليا إ: لمركب له الصيغة ‎.١‏ ض © تشتمل ‎esters‏ المفضلة طبقا للإختراع على إسترات الأحماض الكربوكسيلية ‎(carboxylic acid esters‏ يختار فيه شطر غير كربونيلي لجزء الحمض الكربوكسيلي ‎carbocylic acid‏ لمجموعات ‎ester‏ من الكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع السلسلة؛ مثلا بروبيل ‎vo |‏ عادي ‎a-propyl‏ بوتيل ثلثي ‎t-butyl‏ بوتيل عادي ‎n-butyl‏ الكوكسي الكيل ‎lie alkoxyalkyl‏ ميثوكسي ميثيل ‎amethoxymethyl‏ أرالكيل ‎arylalkyl‏ على سبيل المثال؛ بنزيل ‎benzyl‏ أريل أوكسي الكيل ‎Ole aryloxyalkyl‏ فينوكسي ميثيل ‎cphenoxymethyl‏ وأريل ‎aryl‏ متلا فينيقراء

0 . | : ‎cphenyl‏ إسترات سلفونات ‎Sia sulfonate esters‏ ميثان سلفونات ‎emethanesulfonyl‏ إسترات أحماض أمينية ‎Otis amino acid esters‏ ل- فاليل ‎L-valyl-‏ أو ل- أيزوليروسيل ‎«L-isoleucyl‏

ل | إسترات أحماض ثنائي الكربوكسيل ‎OG dicarboxylic acid esters‏ شبه سكسيئنات. ‎hemisuccinate‏ وإسترات ‎Al deal —'o‏ أو ثلاقي ‎ali wh‏ ‎.S-mono-di or tri-phosphate esters ©‏ وقد تؤستر أيضا الإسترات الفوسفاتية بواسطة؛ ‎CMa‏ ‏كحول ‎alcohol‏ يحتوي على ‎7١-١‏ ذرة ‎carbon‏ أو مشتقه المتفاعل؛ أو عن طريق ‎FY‏ ثنائي ‎Cg oy‏ أسيل جليسرول ‎acyl glycerol‏ بوم2,3-010. يحتوي أي شطر ‎day a saalkyl‏ هذه ‎esters‏ على ‎carbon 33 ١8-١‏ وخاصة ‎١‏ إلى ؛ ذرات ‎carbon‏ ويتضمن تمييزا أي شطر ‎aryl‏ في هذه ‎phenyl de sana esters‏ مستبدل ‎old)‏ على سبيل ‎(JU‏ بواسطة هالوجين ‎alkyl halogen.‏ يحتوي على )-£ ذرة ‎carbon‏ أو الكوكسي ‎alkoxy‏ يحتوي على )£7 ذرة ل" ‎carbon‏ أو نيترو ‎nitro‏ تشتمل ‎amides‏ المقبولة صيدليا المذكورة أعلاه لمركب الصيغة ‎١‏ علئ مشتقات حيث فيها مجموعة سيتوسين أمينو ‎amino‏ 03105106 موجودة في صورة ‎-HNCOR Mis amide‏ حيث ‎R‏ ‏تكون مجموعة ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ تحتوي ‎1-١‏ ذرات ‎phenyl «Sis carbon‏ مستبدل اختياريا ‎vo‏ بواسطة ‎alkyl chalogen‏ يحتوي على ١-؛‏ ذرات ‎alkoxy carbon‏ يحتوي على ١-؛‏ ذرات ‎nitro ccarbon‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ : تشتمل أمثلة الأملاح المقبولة صيدليا طبقا للإختراع على أملاح قاعدية؛ على سبيل المثال؛ مشتقة من قاعدة ملائمة؛ مثل أملاح فلز قلوي ‎Sle‏ الصوديوم ‎sodium‏ فلز قلوي أرضي ‎Sa‏ ‏المغنسيوم 122200865110170 والأمونيوم ‎ammonium‏ ور 6ر11 حيث فيه ‎X‏ تكون ‎alkyl‏ يحتوي ‎EY‏ ‎x.‏ ذرات ‎carbon‏ وتشتمل أملاح إضافة الحامض المقبولة ‎Wa a‏ على أملاح ‎carboxylic acids‏ العضوية؛ مثل أحماض الخليك ‎«acetic‏ اللاكتيك ‎dactic‏ ترتريك ‎tartaric‏ الماليك ‎cmalic‏ الأيزوثيونيك ‎isethionic‏ اللاكتوبيوتنيك ‎lactobionic‏ والسكسينيك ‎«succinic‏ ‏وأحماض السلفونيك العضوية ‎Jie organic sulfonic acids‏ ميثان سلفوتك ‎cmethanesulfonic‏ ‏إيثان سلفونك ‎cethanesulfonic‏ بنزين سلفونك ‎cbenzenesulfonic‏ وبارا- تبولين سلفونك ‎p-toluenesulfonic vo |‏ والأحماض غير العضوية ‎(Jia‏ أحماض الهيدروكلوريك ‎chydrochloric‏ ‏الكبريتيك ‎sulfuric‏ والفوسفوريك ‎phosphoric‏ والسولفامك ‎.sulfamic‏ ا : م

‎oo .‏ ومقدار المركب ‎cis‏ الممثل بالصغية ‎١‏ المشار إليه أيضا هنا في هذا الوصف الكامل للإختراع ب "المكون النشيط" أو ملح؛ ‎amide‏ أو ‎ester‏ مقبول دوائيا أو ملح من ‎ester‏ منه الذي يكون مطلوبا في التداوي للوصول إلى التأثير المرغوب ويعتمد هذا المقدار على عدد من العوامل؛ وخاصسة ض إستخدام بعينه؛ وطبيعة المركب المستخدم؛ وطريقة التعاطي وحالة المريض. وعامة؛ تتراوح ‎٠‏ الجرعة المناسبة من ؟ إلى ‎١7١‏ مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم للمتعاطي في اليوم؛ ويفضل ِ في المدى من + إلى 0 مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم في اليوم؛ وبأفضلية في المدى من ‎٠‏ إلى ‎٠١‏ مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم في اليوم. ويفضل إعطاء الجرعة على أجزاء مرتين؛ أو ثلاثة؛ أو أربعة؛ أو خمسة أو ستة مرات أو أكثر عند فواصل زمنية مناسبة خلال اليوم كله. وقد يتم تعاطي الجرعة المجزأة في صور جرعات الوحدة؛ تحتوي؛ ‎Ola‏ على ‎156-٠١‏ ‎eae > ٠‏ ويفضل ‎٠٠0٠١١-7١‏ مجم؛ ويُفضل ‎700-5٠١‏ مجم من المكون النشنيط لكل صورة من جرعة الوحدة. وبطريقة مثالية؛ يجب تغاطي المكون النشيط للوصول إلى تركيزات بلازما قيمة من المكون النشيط تتراوح من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎VO‏ ميكروجزئ ميكرومول؛ ويفضل حوالي ؟ إلى 50 ميكروجزئ؛ وبأفضلية حوالي “ إلى حوالي ‎١‏ ميكروجزئ. وقد يتم التوصل إلى ‎dda‏ على سبيل ‎JB ve‏ عن طريق أن يحقن الوريد بمحلول يحتوي على ‎١.١‏ إلى 75 من المكون النشيط؛ وإختياريا في محلول ملحي؛ أو يتم تعاطيه عن طريق الفم في صورة بلعات حبات كبيرة تحتوي كل منها على حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ كجم من المكون النشيط. وقد يحافظ على مستويات مرغوبة للدم عن طريق تشريب مستمر لإيجاد معدلات تشريب حوالي ‎١.0٠‏ إلى حوالي © مجم/ كجم/ ساعة أو عن طريق معدلات تشريبات متقطعة تحتوي على حوالي ‎١,4‏ إلى ‎Vo‏ مجم/ كجم ‎٠‏ من المكون النشيط. ا وفي عملية تصنيع دواء طبقا للإختراع؛ المشار إليها في هذا الوصف الكامل للإختراع أدناه بمصطلح 'توليفة"؛ يخلط مثاليا وضمنيا المركب ‎cis‏ الممثل بالصيغة ‎١‏ أو ملح؛ ‎ester «amide‏ مقبول دوائيا أو ملح من ‎ester‏ منه هنا في هذا الوصف الكامل للإختراع ك ‎Sa‏ نشيط'" مع 0 مادة حاملة ‎carriers‏ أو مسوغة ‎excipients‏ واحدة أو أكثر مقبولة ‎Wy a‏ وعوامل علاجية ‎Y ° -‏ أخرى. وتشتمل التوليفات على صور صيدلية مناسبة للتعاطي عن طريق الفم؛ الشرج: الأنف؛ وموضوعيا مشتملة على صور صيدلية توضع عبر الجلد وفي تجويف الفم وتحت اللسان أو ‎Vall‏

لا أو للتعاطي عن طريق لا مريئي مشتملة على محاليل للحقن تحت الجلد وفي العضل؛ وفي الوريد وفي داخل الجلد. وقد توجد التوليفات بصفة ملائمة في صورة جرعات الوحدة؛ وقد تحضر بواسطة أي طرق معروفة في مجال الصيدلية؛ وتشتمل هذه الطرق على خطوة دمج المكون النشيط مع المادة الحاملة المشتملة على مكون واحد أو أكثر من المكونات ‎All‏ وتحضر © التوليفات عامة عن طريق دمج المكون النشيط بصفة متجانسة مع المواد الحاملة السائلة أو مواد حاملة صلبة مجزأة تجزيئا دقيقا أو كليهماء ومن ثم؛ حسب الضرورة؛ تشكيل المنتج. قد توجد توليفات الإختراع الراهن المناسبة للتعاطي عن طريق الفم كوحدات منفصلة ‎Jie‏ ‏الكبسولات؛ أو الأكياس الصغيرة المحتوية على جرعة واحدة أو الأقراص وتحتوي كل منها على : مقدار سبق تعيينه من المكون النشيط» وكمسحوق أو حبيبات؛ وكمحلول أو معلق في سائل مائي أو الامائي؛ أو كمستحلب سائل زيت- في- ماء أو مستحلب سائل زيت- في- ماء. وقد يوجد المكون. التشيط أيضا في صورة بلعات أو سفوف أو معجون. قد تصنع الأقراص عن طريق الكبس أو التشكيل؛ وإختياريا مع مكون ثانوي واحد أو أكثر. : وقد تحضر الأقراص المكبوسة بواسطة كبس المكون النشيط في آلة مناسبة في صورة حرة الإنسياب متل مسحوق أو حبيبات؛ وخلطه إختياريا بمادة رابطة مثلا؛ بوفيدون ‎povidone‏ ‎vo‏ جيلاتين ‎gelatin‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز ‎<hydroxypropylmethyl cellulose‏ مادة تشحيمية؛ عامل تخفيف خامل؛ مادة حافظة؛ عامل مساعد على التفتيت مثلاء جليكولات النشا الصوديومية ‎povidone «sodium starch glycollate‏ ذات ترابط مستعرض؛ كربوكسي ميثيل السليلوز الصوديومي ‎sodium carboxymethyl cellulose‏ ذات ترابط مستعرض أو عامل منشط .للسطح أو عامل مساعد على التشتيت. وقد تصنع الأقراص المشكلة عن طريق القولبة التشكيل في © قوالب في آلة مناسبة لمخلوط من المركب المسسحوق بعد تنديته بعامل تخفيف سائل خامل. وقد ‎pal AVL (shat‏ إختياريا. أو تحرزّز؛ وقد تولف بحيث تتيح إنطلاق بطيء أو منضبط للمكون النشيط بإستخدام؛ ‎Ole‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز ‎hydroxypropylmethyl cellulose‏ في نسب متباينة لإيجاد جانبية الإنطلاق المرغوبة. وقد تزود الأقراص إختياريا بمادة طلائية تذوب بواسطة العصارة المعوية؛ لإتاحة إنطلاق للمكون النشيط في ‎vo‏ المعي وليس المعدة. و ‎AN‏

A

‏قد تشتمل ثمة توليفات مناسبة للإستخدام عن طريق الفم كما وصف أعلاه على عوامل منظمة‎ ‏من عوامل عضوية‎ de gana ‏مصممة لمعادلة حموضة المعدة. وقد تختار هذه المواد المنظمة من‎

Chl ‏أو غير عضوية مثل أحماض أو قواعد ضعيفة مخلوطة؛ مع أملاحهم تساهمية‎ ‏تشتمل التوليفات المناسبة للتعاطي السطحي في الفم على ملبسات تتضمن المكون النشيط في‎ ‏أو صمغ‎ acacia ‏م مادة أساس تحتوي على مادة مكسبة للطعم والرائحة؛ غالبا سكر القصب والسنط‎ gelatin ‏والبستيلية المتضمنة المكون النشيط في مادة أساس خاملة مثل‎ ctragacanth ‏الكثيراء‎ ‏أو سكر القصب السكروز والسنط»ء وغسولات الفم؛ المتضمنة المكون النشيط‎ glycerin ‏والجلسرين‎ ‏في مادة حاملة سائلة مناسبة.‎ ‏وقد توجد التوليفات المستخدمة للتعاطي عن طريق الشرج كلبوس مع مادة أساس مناسبة‎ .salicylate ‏متضمنة مثلا زبدة الكاكاو أو ساليسيلات‎ ‏وقد توجد التوليفات المناسبة للتعاطي عن طريق المهبل مثل التحميلات المهبلية وسدادات‎ ‏قطنية؛ كريمات؛ هلامات جيل؛ معاجين؛ رغوات؛ أو محاليل للرش بالتذرية محتوية بالإضافة إلى‎

Co ‏المكون النشيط على حوامل مناسبة كما هومعروف في‎ ‏تشتمل التوليفات المناسبة للتعاطي عن طريق لا مريئي على محاليل حقن معقمة منظمة مائية‎ ‏ولامائية قد تحتوي على عوامل مضادة للأكسدة؛ وعوامل منظمة؛ وعوامل منظمة للبكتيرياء‎ ve ‏ومعلقات معقمة مائية‎ candle ‏وأملاح مذابة تجعل التوليفة متسقة مع أملاح دم المتعاطي المراد‎ ِ ‏ولامائية قد تشتمل على عوامل معلقة وعوامل مغلظة؛ كنظم تعمل على تجزئة الدهون أو خلافه‎ ‏التي تستهدف دمج المركبات مع مكونات الدم أو عضو أو أكثر من أعضاء الجسم؛ وقد توجد‎ ‏التوليفات في أوعية مقفلة بإحكام تشتمل على جرعة وحدة أو جرعات متعددة؛ مثلاء؛ أنبولات‎ ‏قارورة زجاجية تحتوي محلول الحقن وقوارير صغيرة؛ وقد تخزن في حالة مجففة بالتجميد بحيث‎ © ‏للحقن؛ قبل الإستعمال في‎ sla ‏تتطلب فقط إضافة المادة الحاملة السائلة المعقمة؛ على سبيل المثال؛‎ ‏الحال. وقد تحضر محاليل ومعلقات حقن ضمنية من مساحيق وحبيبات وأقراص معقمة من النوع‎ ‏الموصوف سابقا.‎ ‏ومن توليفات جرعات الوحدة المفضلة يمكن ذكر التوليفات المحتوية على جرعة يومية أو‎ ‏جرعة الوحدة أو جرعة مجزأة للتعاطي على مدار اليوم؛ كما ذكر هنا أعلاه في هذا الوصف‎ vo ‏الكامل للإختراع؛ أو أجزائها المناسبة من مكون نشيط.‎ ‏م‎ q . ‏يجب أن يكون مفهوما أنه بالإضافة إلى المكونات المذكورة أعلاه بصفة خاصة؛ قد تشتمل‎ ‏التوليفات طبقا لهذا الإختراع على عوامل أخرى تقليدية في هذا المجال بالنسبة إلى نوع التوليفة‎ ‏المعنية؛ وعلى سبيل المثال؛ قد تحتوي التوليفات المناسبة للتعاطي عن طريق الفم على عوامل‎ ّ ‏عوامل تحلية؛ وعوامل مغلظة وعوامل مكسبة للطعم والرائحة.‎ (Jia ‏أخرى‎ ‏قد يحضر المركب طبقا للصيغة )© على سبيل المثال عن طريق:‎ > ٠ ‏له الصيغة ؟أ‎ 1,3-0xathiolane ‏مع‎ 5-F-Cytosine ‏أ مفاعلة مركب محمي إختياريا من‎ 80 1 0 ; kK Da 1 (i)

Ls hydroxy ‏أو مجموعة حماية الهيدروكسي‎ hydrogen ‏فيه 4[ تكون هيدروجين‎ dus ‏تكون مجموعة تاركة مغادرة؛ أو‎ ‏ب مفاعلة مركب له الصيغة "ب‎ 1011141 a 1 ٍ

HN 8 0 ‏(اب)‎ ‎R,0 ‏ىم‎ 0 ‏مع عامل فلورة‎ amino ‏حيث فيه ,18 تكون كما عرفت أعلاه و,183 تكون مجموعة حماية‎ ‏أو‎ «cytosine ‏في الوضع -8 لحلقة‎ fluorine ‏يساعد على إدخال ذرة‎

Ca¥ ‏ج مفاعلة مركب له الصيغة‎ ‏ض‎ ©

HN F

A SI. 0 N :

R,0 0 1 ‏ين‎ ; 5 Vo

IE

‏حيث فيه ,18 تكون كما عرفت أعلاه مع عامل يساعد على تحويل مجموعة الأوكسو 070 في‎ : ‏وتزال أي مجموعات حماية متبقية على‎ camino ‏إلى مجموعة‎ uracil ‏الوضع -؛ لحلقة اليوراسيل‎ ‏سبيل المثال عن طريق تحلل مائي في وجود حمض أو قاعدة للحصول على المنتج المرغوب.‎ ‏مثلاء أسيتيل‎ acyl ‏على مجموعات‎ hydroxy ‏تشتمل مجموعة حماية‎ of ‏بالنسبة إلى الطريقة‎ 0 ‏مستبدل؛ تريتيل‎ benzoyl ‏أو‎ benzoyl ‏بنزويل‎ «JE ‏على سبيل‎ carylacyl ‏م اناععة؛ أريل أسيل‎ ‏مستبدل؛‎ benzyl ‏أو‎ benzyl ‏بنزيل‎ cmonomethoxyltrityl ‏أو أحادي ميثوكسي تريتيل‎ trityl dimethyl-t- ‏ثنائي ميثيل- ثلثي- بوتيل سيليل‎ JB ‏على سبيل‎ trialkylsilyl ‏ثلاثي الكيل سيليل‎ 5-R- ‏أو ثنائي فنيل ميثيل سيليل 010116071083181171. قد يحمى إختيايا مركب‎ 71 trimethyl silyl dil ‏على سبيل المثال؛ مجموعات ثلاثي ميثيل‎ «Jilin ‏بمجموعة‎ cytosine ‏وقد تزال هذه المجموعات بطريقة تقليدية. تكون المجموعة التاركة ,1 هى مجموعة تاركة مثالية‎ chlorine ‏مثل الكلور‎ halogen ‏مثلا‎ nucleoside ‏بالنسبة للمجموعات المعروفة في مجال كيمياء‎ ‏مثل‎ acyl ‏أو‎ ethoxy ‏أو إيثوكسي‎ methoxy ‏ميثوكسي‎ Jie alkoxy ‏أو‎ bromine ‏أو البروم‎ .benzoyl sl acetyl ‏كلوروإيثان‎ ET) ‏قد يجرى التفاعل في الطريقة أ في مذيب عضوي على سبيل المثال‎ ‏مثل‎ Lewis acid ‏في وجود حمض لويس‎ acetonitrile ‏أو خلونيتريل.‎ 1,2-dichloroethane ٠٠ trimethylsilyl triflate ‏أو ثلاثي ميثيل سيليل ثلاثي فلات‎ stannic chloride ‏كلوريد القصديريك‎ 2-hydroxyacetaldehyde ‏قد يحصل على مركبات الصيغة 7-أ من = هيدروكسي أسيتالد هيد‎

Cr ‏محمي بطريقة مناسبة له الصغية‎

R,OCH,CHO ‏صصفحة‎ ch ‏مجلد‎ Can. 1. Research ‏كما وصف في مجلة‎ lef ‏حيث فيه ,18 تعرف‎ Y. ‏ينتج تفاعل‎ FAYOYT ‏عام 197 والوصف الكامل لبراءة الإختراع الأوروبية رقم‎ 4 ‏حيث‎ HSCH,CHOR, mercaptoacetal ‏المركبات طبقا للصيغة ¥ مع مركابت و أسيتال‎ . ‏معروف في‎ HSCH,CHOC, Hs, ‏مثل‎ carbon ‏يحتوي على ١-؛ ذرات‎ alkoxy ‏تكون‎ R ‏فيه‎ ‏مركبات لها الصيغة ١-أ حيث‎ ٠907 ‏صفحات 77-974؛ عام‎ AS ‏مجلد‎ «Chem. Ber ‏المجال‎ ‏من ذلك؛ قد تحول‎ Yay ethoxy ‏أو‎ methoxy «Jil ‏على سبيل‎ ٠ alkoxy OR ‏فيه ,آ تكون‎ vo

Lad ‏حيث‎ IY ‏إلى مركبات لها الصيغة‎ calkoxy ‏تكون‎ L ‏مركبات لها الصيغة "أ حيث فيه‎ : tYo

١١ ‏بواسطة طرق معروفة في مجال كيمياء السكريات الكربوهيدرات‎ acyl ‏أو‎ halogen ‏تكون‎ ‎.carbohydrate ‏أوكسو- أيزوبروبيليدين جليسرول‎ -7؛١‎ Ga ‏قد تحضر مركبات الصيغة‎ ‏على سبيل المثالء؛ سيليل ثلاني‎ Ry ‏عن طريق إدخال‎ 1,2-O-isopropylidene glycerol ‏وإزالة مجموعة الأيزوبروبيليدين‎ trityl ‏أو‎ benzyl trisubstituted silyl ‏الإسستدال‎ ‎: acetic ‏أو خليك‎ formic ‏بإستعمال حمض متوستط القوة مثلاء حمض فورميك‎ isopropylidene ‏الكحول بفوق‎ de gana ‏يتبعه أكسدة‎ cacetonitrile ‏في‎ zinc bromide ‏مائي أو بروميد الخارصين‎ ‏مائية.‎ periodate ‏يودات‎ ‏وبالنسبة إلى الطريقة ب؛ فقد يدخل مستبدل *- فلورو 5-1000 بواسطة طرق معروفة في‎

QS ‏الفن أنظر‎ ٠

M.J. Robins, et al., in Nucleic Acid Chemistry, Part2, L.B. Townsend and R.S.

Tipson, editors, J. Wiley and sons, New York, 895-900 1978, ‏ويشتمل على مراجع فيه مثل؛ مقال:‎

R. Duschinsky in Nucleic Acid Chemistry, Part 1, L.B. Townsend and R.S. Tipson, editors, J. Wiley and Sons, New York, 43-46 1978. | yo ‏في‎ trimethylhypofluorite ‏وقد يكون عامل الفلورة؛ على سبيل المثال؛ ثلاثي ميثيل هيبوفلوريت‎ fluorotrichloromethane ‏فلورو ثلاثي كلوروميثان‎ ْ ‏وبالنسبة إلى الطريقة ج يفضل معالجة المركب الممثل بالصيغة اج ب 40701- ثلاثشي‎ ‏كلوروفتيل شقشائي كلوروفوسفات‎ -4 aad i YL 1,24 tirazole ‏أزول‎ ‎dls ‏لتكوين مركب 701-4؛- ثلاثي‎ 4-chlorophenyl dichlorophosphate v. ‏المناظر الذي يحول من ثم إلى مركب 4- أمينو سيتيدين‎ 441.2 4-triazolyl : .methanol ‏المرغوب بواسطة التفاعل مع؛ مثلا؛ الميثانول‎ 4-aminocytidine ‏عن طريق مفاعلة قاعدة‎ (Jal ‏على سبيل‎ cay ‏قد تحضر المواد الأولية طبقا للصيغة "ب‎ ‏بطريقة مناظرة للطريقة الموصوفة في الطريقة أ.‎ IY ‏مناسبة محمية إختياريا مع مركب له الصيغة‎ ‏و 0— فلوروسيتوسين‎ S-fluorouracil ‏فلورويوراسيل‎ - o ‏وتقاح تجاريسا‎ ve .Aldrich Chemical Co., Milwaukee, 1 53233, USA. ‏من شركة‎ S-fluorocytosine (yo

‎VY :‏ قد يجري فصل مشابهات ‎cist‏ ومشابهات ‎drans-‏ على سبيل المثال في صورة محمية عن طريق الكروماتوجرافي على هلام السليكا ‎gel‏ 511108 مع مخاليط المذيبات العضوية على سبيل المثال ‎ethyl acetate/methanol‏ قد تزال أي مجموعات حماية بإستخدام الكاشف المناسب لكل مجموعة. ا ° قد يحول المركب الممثل بالصيغة ‎١‏ إلى ‎amides s esters‏ مقبولة صيدليا عن ‎Gish‏ ‏التفاعل مع عامل أسيلة مناسب؛ على سبيل المثال؛ ‎halide‏ أو ‎anhydride‏ يساعد على أسيلة © مجموعات 5-011 5 ‎4-NH,‏ ومن ثم؛ قد تزال مجموع الأسيل إنتقائيا من مجموعة أو أخرى | : من مجموعتي 5-011 5 ‎4-NH‏ وعلى سبيل المثال؛ تزيل معالجة المركب ثنائي الأسيلة تحت ظروف حمضية مسثلا بإستعمال ‎lewis acid‏ مقل ‎zinc bromide‏ ‎٠ :‏ في ‎methanol‏ مجموعة ‎4N-acyl‏ للحصول على ‎5-OH ester‏ المناظر حيث تزيل معالجسة ‎(J) i lo pg yl nd ALY A LS)‏ ص ‎acyl ic seas sodium methoxide‏ 5-011 للحصول على ‎4N-amide‏ المناظر. ويمكن أيضا إزالة مجموعات الأسيل ‎WES‏ عن طريق المعالجة بإنزيم إستيريز ‎Esterase‏ متاح تجاريا أو أنزيمات ليبيز ‎ddipase enzymes‏ على سبيل المثال؛ أستيريز كبد الخنزير ‎pig liver esterase‏ ‎١‏ أو ليبيز بنكرياسي؛ أو عن طريق المعالجة طبقا ‎Gok‏ موصوفة في الوصف الكامل لبراءة الإختراع الأمريكية رقم 071947 2. وقد يحول المركب ‎J Beall‏ في الصيغة ‎١‏ إلى ملحه المقبول صيدليا بطريقة تقليدية؛ على سبيل المثال؛ بواسطة المعالجة بقاعدة مناسبة. وقد يحول ‎ester‏ او ملح مركب له الصيغة ‎١‏ إلى المركب الأصلي؛ على سبيل ‎(JO‏ عن طريق التحلل المائي. أ ولفهم أفضل للإختراع؛ تعطى الأمثلة الآتية على سبيل الإيضاح. مثال ‎cis-1-2-Hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl-5-fluorocytosine :١‏ الطريقة أ: تحضر: : ‎£-cis and *-trans-2-benzoyloxymethyl-5-N-acetyl-cytosin-1-yl-1,3-oxathiolane,‏ ويفصل إلى مشابهات ‎trans cist‏ كما وصف في براءة الإختراع ‎ve‏ الأوروبية رقم ‎FAY‏ يلور المشابه ‎cis-+‏ بإستعمال ‎trifluoromethyl hypofluorite‏ في ‎fluorotrichloromethane CCO3F‏ و ‎chloroform‏ عند -الام؛ ‎bib‏ ‏لطريقة 1978 ,895-900 ,2 ‎Robins, et al.

Nucleic Acid Chemistry, Part‏ تزال ‎sass‏ £8

: ب ‎-N,‏ أسيتيل ‎Ny-acetyl‏ و ؟- بتنزويسل ‎lai 2-benzoyl‏ قسائي ‎Jira :‏ أمسين ‎dimethylamine‏ قي ‎cethanol‏ ويبفسصل المنسستج ‎.%-cis-1-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl-5-fluorocytosine‏ ‏الطريقة ب: يحضر: ‎+-cis and +-trans-2-benzoyloxymethyl-5-uracil-1-yl-1,3-oxathiolane, >‏ كما وصف في براءة الإختراع الأوروبية رقم ‎FAYOYT‏ وبعد )05 الحماية من مجموعة ‎—Y‏ هيدروكسيل ‎2-hydroxyl‏ بإستعمال محلول مشبع من ‎ammonia Li sal‏ في ‎cmethanolic‏ تفصل المشابهات على ‎silica gel‏ بإستخدام ‎BIOAC/MeOH‏ كمحلول للغسيل ٍ الدافق براءة الإختراع الأوروبية رقم 3287077. يتم مفاعلة المشابه ‎٠‏ 0 --قأن مع ‎acetic anhydride‏ في ‎pyridine‏ عند درجة حرارة الغرفة لإعطاء "- خلات ‎2-acetate‏ يزال المذيب في جو مفرغ عند درجة حرارة ١٠م.‏ ثم يذاب ‎2-acetate |ّ‏ في ‎CHCl‏ ويغسل بثاني كربونات صوديوم مائية ‎sodium bicarbonate‏ 201160115. وتجفف الطبقة العضوية المفصولة؛ ويبخر ‎CHCl‏ جو مفرغ. يظور. عصدا منطت1-1-1,3-0-ااعة5-07-الاطاء 777 -018-2-20607/107-+ كمسا وصسف ‎Sel‏ ‎yo‏ الطريقة أ بواسطة طريقة ‎Robins et al.‏ تجرى عملية تحويل قاعدة ‎5-F-uracil‏ إلى قاعدة ‎5-F-cytosine‏ عن طريسق تحسضير مسشتق ‎4-triazol-1-yl‏ 4-1,2 طبقسا لط_رق 1984 ,1171 ,1 ‎B.Reese, J.

Chem.

Soc., Perkins‏ .© ومقال ‎¢W.L.

Sung, Nucleic Acids Res. 9:6139, 1981 :‏ بإستخدام ‎4-triazole‏ 1,2 ومكافئين من -4 ‎chlorophenyldichlorophosphate |‏ في بيريدين ‎pyridine‏ جاف عند درجة حرارة الغرفة. يتبع ‎x. -‏ هذا التحويل تفاعل مع ‎methanol‏ شبع سابقا ب ‎ammonia‏ عند صفرمم؛ ويحلل مائيا ‎2-acetate‏ ليعطى ‎.+-cis-1-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl-5-fluorocytosine‏ ‏توليفات صيدلية : في أمثلة التوليفات الآتية؛ يكون "المكون النشيط" هو: ‎+-cis-1-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl-5-fluorocytosine.‏ ‏م مثل ؟ توليفات الأقراص ‎{Yo | . :‏

" تحضر التوليفات الآتية ‎f‏ ؛ ب وج عن طريق عملية تحبيب ندية للمكونات ‎١‏ بمحلول من ‎povidone‏ يتبعه إضافة إستيارات مغنسيوم ‎magnesium stearate‏ والكبس. : التوليفة أ | ٍِ أمجم/ رص ‎oedfemal‏

Yo. You. Active ingredient ‏أ‎ 74 ٠ Lactose B.P. ‏ب‎ 4 Yo Povidone B.P ‏ج‎ ١ ٠٠ Sodium Starch Glycollate ‏د‎ ه ‎Magnesium stearate‏ 5 و ove] ee] التوليفة ب ‎[eee]‏

You Yo. Active ingredient —- YY. Lactose ‏ب‎

YH Te Avicel PH 101 ‏ج‎ q \o Povidone B.P ‏د‎ "١ ٠ Sodium Starch Glycollate ‏ه‎ ¥ 5 Magnesium stearate ‏و‎ ve ee] ‏التوليفة جب‎ ٠ ee ٠ Active ingredient

You Lactose : 04 Starch

Povidone ¢ Magnesium stearate تحضر التوليفات الآتية د ه عن طريق الكبس المباشر للمكونات المختلطة. يكون سكر اللبن ‎sO‏ 1801088 في التوليفة ه من النوع المكبوس مباشرة ‎Dairy Crest-"Zeparox"‏ التوليفة د 0 ا هجم/ وض

Yo. Active ingredient

Yoo Pregelatinized Starch NF 15

‎\o .‏ | ْ - التوليفة — ‎emf]‏ ‎Youll Active ingredient‏ ‎Vou | Lactose -‏ ‎Youu Avicel‏ التوليفة و توليفة ذات إنطلاق منضبط للمكون النشيط تحضر التوليفة عن طريق التحبيب الندي للمكونات.أدناه بمحلول ‎povidone‏ يتبعه إضافة ‎magnesium stearate‏ و الكبس. : ‎ede 00‏ أ ‎ous Active ingredient‏ ب ‎١٠ Hydroxypropylmethylcellulose Methocel K4M Premium‏ ج ‎oy : Lactose B.P.‏ د ‎YA Povidone B.P‏ ه ‎Magnesium stearate‏ ل ض > يحدث إنطلاق العقار الدوائي خلال فترة حوالي 4-7 ساعات؛ ويكتمل بعد ‎١١‏ ساعة. مثال ؟ توليفات كبسولات التوليفة أ تحضر توليفة كبسولات عن طريق خلط مكونات التوليفة د في مثال ¥ أعلاه وملئها في ‎٠‏ كبسولة جيلاتينية صلبة مكونة من جزئين. تحضر التوليفة ب أدناه بطريقة مشابهة. التوليفة ب ااا ‎fe‏ ‏أ ‎Yo.

Active ingredient‏ ب ‎YET Lactose B.P.‏ ج ‎Yo Sodium Starch Glycollate‏ : د ‎Cy Magnesium stearate‏ التوليفة جب مجم/ كبسولة ‎Yo.

Active ingredient |‏ ب ‎Yo.

Macrogol 4000 B.P.‏ و

التوليفة د ّ ااانا ‎eke]‏ ‎Yo.

Active ingredient‏ ‎Yau Lecithin‏ ‎Yoo Arachis Oil‏ ض تحضر كبسولات محتوية على التوليفة د عن طريق تشتيت المكون النشيط في ‎ol‏ ‎lecithin‏ وزيث الفول السوداني وملا المشتت في كبسولات جيلاتينية رخوة ومرنة. التوليفة ه كبسولات ذات إنطلاق منضبط للمكون النشيط : تحضر توليفة كبسولات ذات إنطلاق منضبط للمكون النشيط عن طريق بثق المكونات أ؛ ب وج بإستخدام جهاز بثق؛ يتبعه تكوير المادة المنبقثة والتجفيف. ثم تغطى الكريات المجففة بغشاء رقيق د ذات إنطلاق منضبط ويتم ملأها في كبسولة جيلاتينية مكونة من قطعتين. ااا ‎elf]‏ ‎Yo.

Active ingredient‏ : : ب ‎\Yo Microcrystalline Cellulose‏ ج ‎\Yo Lactose B.P.‏ د ‎VY Ethyl Cellulose‏ مثال ¢ توليفة ‎Gall AE‏ ‎٠‏ . التوليفة أ ‎Active ingredient‏ : ل ٍ ‎٠ | Hydrochloric acid solution, 0.1 M, or Sodium hydroxide solution,‏ إلى ١ل‏ ‎M g.s. to pH‏ 0.1 ‎Sterile water‏ كمية كافية حتى ‎٠‏ مل يذاب المكون النشيط في أغلب الماء ©“**م- 4م ويضبط الرقم الهيدروجيني ما بين £0 ‎sodium hydroxide § hydrochloric V,+ 5 0‏ كلما كان ذلك ملائما. ثم يكمل حجم دفعة المواد بالماء ويرشح خلال مرشح معقم في قارورة زجاجية بلون العنبر معقمة سعتها ‎٠‏ مل النوع ‎١‏ ‏ا وتقفل قفلا محكماً بسدادات ووسائل لمنع التسرب . . . ‎٠‏ التوليفة ب ‎Live Active ingredient‏ ‎Sterile, pyrogen-free, pH 7 phosphate Buffer,‏ كمية كافية حتى ‎so Je Yo‏

VY

© ‏مثال‎ ‏جم‎ Y Active ingredient ‏جم‎ +1 Benzyl Alcohol ‏جم‎ te Glycofurol 75 ‏ا كمية كافية حتى ؟ مل‎ Benzyl Alcohol «benzyl alcohol ‏ثم يضاف ويذاب‎ .glycofurol ‏يذاب المكون النشيط في الجليكوفيرول‎ ‏في زجاجات‎ bay ‏دقيق المسام‎ ales ‏ويضاف الماء حتى ¥ مل. ثم يرشح المخلوط خلال مرشح‎

A ‏النوع‎ Ja 7 ‏معقمة بلون العنبر سعتها‎ ٠ 1 ‏مثال‎ ‏شراب‎ ‏,؛ جم‎ 8 Active ingredient ‏جم‎ 8 : Sorbitol Solution ‏جم‎ ¥ Glycerol ‏جم‎ 1,000 Sodium Benzoate eV Yo Flavor, Peach 17.42.3169

Jeo ‏كمية كافية حتى‎ Purified Water ‏وأغلب الماء النقي. ثم يضاف محلول مائي من‎ glycerol ‏يذاب المكون النشيط في مخلوط من‎ ‏إلى المحلول؛ يتبعه إضافة محلول 80:01101؛ وأخيرا المادة المكسبة للطعم‎ sodium benzoate ‏والرائحة. ثم يكمل الحجم بماء نقي ويمزج جيدا.‎ ٠ : ٠١ ‏مثال‎ ‎ٍ ‏لبوس تحاميل شرجية‎ elf

You Active ingredient

VY. Hard Fat, B.P. Witepsol H15-Dynamic Nobel ‏في حلة ضغط البخار عند #80 بحد أقصى. ينخل المكون‎ Witepsol HIS 5/١ ‏يصهر‎ ‏بإستخدام‎ Jalal ‏شبكية ويضاف إلى مادة الأساس المصهورة مع‎ Aa 7٠١٠ ‏النشيط خلال منخل‎ ‏سيلفرسون مزود برأس قاطع؛ حتى يتم التوصل إلى مشتت سلس وضغط درجة حرارة‎ Olea Ve ‏المتبقي إلى المعلق ويحرك لضمان مخلوط‎ Witepsol 1115 ‏المخلوط عند 45 م ويضاف‎ ‏فتحة شبكية ومع التقليب‎ Yo. ‏متجانس. ويمرر المعلق برمته خلال منخل صلب لا يصداً‎ iyo :

ا المستمرء يسمح بتبريده إلى ‎Ee‏ وعند درجة حرارة 8١نم‏ إلى ‎fe‏ يملا ‎7,١7‏ جممن المخلوط في قوؤالب بلاستيكية ؟ مل مناسبة. ويسمح للبوسات بأن تبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ‎Yo.

Active ingredient‏ ‎YA Anhydrate Dextrose‏ ‎Magnesium Stearate‏ ل م٠‏ تخلط المكونات أعلاه مباشرة وتحضر التحميلات المهبلية عن طريق الكبس المباشر للمخلوط الناتج. ‎J‏ 4 ض النشاط المضاد للفيروسات ضد فيروس الكبد الوبائي 1131 إختبر المركب ‎cis-1-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl-5-fluorocytosine‏ كما .1 وصف أدناه 1 لقد وضسح أن السلالة الخلوية المنتجة لفيروس الكبد الوبائي في الإنسان من ‎HepGy‏ 2.2.15 وصسفها وحدد خصائصاها ‎Sells et al.‏ أنظر: ‎(NAS 84: 1005, 1987 and J.

Virol. 62:2836, 1988 |‏ إنما تشترك في كثير من خصائص خلايا الكبد المصابة بمرض الكبد الوبائي المزمن وهذا الفيروس معد كما ظهر من قدرة الفيسروس ‎١‏ .على إحداث المرض في الشمبانزي. إستخدمت هذه الفصيلة من الخلايا لإختبارها خارج الحيوان الحي للتعرف على هوية مركبات ذات نشاط مضاد لفيروس الكبد الوبائي. عولجت مركبات الإختبار لقياس النشاط المضاد للفيروسات؛ حيث عولجت زراعات أحادية الطبقة بمركب الإختبار تركيزه ‎7٠00-٠‏ ميكروجزيئي جرامي لمدة عشرة أيام. حصدت أوساط السوائل المعلقة المحتوية على ‎DNA‏ دقائق الدنا في اليوم الثالث؛ والسادس والعاشر؛ وعولجست ‎ve‏ بإنزيم البروتينييز ‎١ protinase K‏ مجسم/ مل وكبريتات دوديسيل الصوديوم ‎١ sodium dodecyl sulfate‏ وحضنت عند +20 لمدة ساعغة واحدة. إستخلص ‎DNA‏ بأحجام متساوية من الفينسول ‎phenol‏ تبعه الإاستخلاص ب ‎«chloroform‏ قم ض رسب بخلات الأمونيوم ‎ammonium acetate‏ والبروبانول ‎propanol‏ أنيب راسقاء vq

Schuell s Schleicher ‏بإستعمال طريقة‎ nitrocellulose ‏وجمع على النيتروسليلوز‎ DNA ‏وعولج كما‎ .S &S, 10 Optical Ave., Keene, NH 03431, Publication No. 700, 1987 ‏استجمعت الخلاياء وحصل‎ Southern, J. Mol. Biol. 98:503, 1975. Cells ‏وصفه‎ ‏الموجود بين الخلايا بعد إنحلال الخلايا بأيزوثيوسيانات الجوانيدين‎ DNA ‏على‎ ‎DNA ‏الموجود بين الخلايا بنفس الطريقة مقثل‎ DNA ‏تم تداول‎ .guanidine isothiocyanate ٠ ‏أنيب راسب‎ (propanol 5 ammonium acetate ‏وبعد الترسيب ب‎ LNA ‏الموجود خارج‎

Hind II <endonuclease ‏النووي الموجود بين الخلايا وثبط إنزيم الإندنيوكلييز‎ oxy ‏حمض لا‎ ‏لتعيين كمية الصور‎ Southern ‏ثم عولج كما وصفه‎ agarose gel ‏المستخدم على هلام الأجاروز‎ ٠٠١ ‏الوسيطة التكاثرية. عين تأثير المركب المضاد للفيروسات عن طريق قياس إختزال يقدر ب‎ 0 ‏مرة من مقدار دقائق دان؛ المنبثقة في وسط المزرعة ونقصان مشابه في المواد الوسطية التكاثرية‎ ٠ ‏الموجودة بين الخلايا.‎ ٍ ‏أدناه:‎ alii] ‏تعطى‎ ‏في‎ HBV ‏على إنتاج فيروس الكبد الوبائي‎ cis-1-2-Hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl-5-fluorocytosine ‏تأثير‎ ‎Y=Y-10 ‏مزارء خلايا‎ buy ‏في‎ B ‏لفيروس الكيد الوبائي‎ DNA ‏المتكامل أحادي الأصل الوسيط‎ Sled ‏مركب‎ ‎ٍ **Pg/ml ‏الزراعة‎ sia ‏ميكروجزيئي جرامي‎ ‏اليوم | الهيوم | اليوم‎ asl ‏السادس العاشر‎ Salad Sua vv iy 1v oA AN 7 1,0 ‏خلايا‎ i

AA Yoo BE Ad vy YY A ‏غيرمعالجة‎ ‏صفر‎ ٍٍ ١1١ nt Y CA 1,4 Yoo ‏صفر‎ Y 14 Ye ١ 1,4 1,0 ل١‎ AY 31 10 VY 1,4 ‏ب خلايا م‎

AY As VY. q. 47 YY ١ ١ ‏غيرمعالجة‎ ‏صفر صفر‎ 4 q. ١ VA 1 ‏صفر صفر‎ Ye vi ١ : LY ١ You ‏ساعة من اليوم العاشر للعلاج.‎ YE ‏بعد‎ Dane ‏داخل الخلية جسيمات‎ HBV DNA ‏كان تحليل‎ * +) Aplus all ‏كان إنقطاع‎ (HBV DNA ‏يشير 'صفر” إلى مستوى غير ممكن إكتشافه من‎ ** ‏ملليلتر.‎ fpg ٠ 7 1

Claims (1)

1. ٠ ‏عناصر الحماية‎ ‏أو ملح‎ cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-y1)-5-fluorocytosine ‏إستخدام‎ -١ ١ : ‏منه للعلاج أو الوقاية من‎ ester ‏من‎ salt ‏مقبول دوائيا أو ملح‎ ester ‏إستر‎ amide ‏أميد‎ csalt Y B ‏عدوى فيروس الكبد الوبائي‎ r : : ‏حيث‎ ١ ‏؟- إستخدام المركب من عنصر الحماية‎ ١ cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorocytosine, 1 - ‏منه يكون - إنانتيومر متمائل ضوئياً‎ ester ‏مقبول دوائيا أو ملح من‎ ester «amide ‏أو ملح‎ ¥ .enantiomer ¢ ‏من عنصر الحماية ؟ حيث:‎ 0S pall ‏إستخدام‎ =F ١ cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorocytosine, Y - ‏منه يكون - إنانتيومر المعزول‎ ester ‏مقبول دوائيا أو ملح من‎ ester camide ‏أو ملح‎ 1 .enantiomer ¢ ‏حيث‎ ١ ‏؟- إستخدام المركب من عنصر الحماية‎ ١ cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorocytosine, Y ‏منه يكون + إنانتيومر‎ ester ‏مقبول دوائيا أو ملح من‎ ester camide ‏أو ملح؛‎ 7 : | .+ enantiomer ¢ ‏إستخدام المركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يكون الدواء المذكور في صورة‎ -# ١ ‏وحدة الجرعة.‎ Y ‏إلى‎ ٠١ ‏إستخدام المركب طبقا لعنصر الحماية © بحيث تحتوي وحدة الجرعة المذكورة على‎ -١ ١ ‏مجم من المركب:‎ ٠ Y cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-y1)-5-fluorocytosine, ¥ ‏منه.‎ ester ‏مقبول دوائيا أو ملح من‎ ester-camide «le ‏أو‎ 1 ‏إستخدام المركب طبقا لعنضر الحماية 0 أو 1 حيث تكون وحدة الجرعة في صورة قرص أو‎ -7 ١ ‏كبسولة.‎ Y ¢Yo