CN116249528A

CN116249528A - 感冒剂及抗病毒剂

Info

Publication number: CN116249528A
Application number: CN202180059358.XA
Authority: CN
Inventors: 岩田效志; 今井薰
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 2020-07-30
Filing date: 2021-06-30
Publication date: 2023-06-09
Also published as: EP4190329A4; EP4190329A1; CA3190455A1; US20240041854A1; BR112023001266A2; TW202214593A; WO2022024649A1; KR20230044481A; JPWO2022024649A1; AR123100A1; AU2021315149A1

Abstract

本发明提供新的感冒剂或抗病毒剂。感冒剂，其包含通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

感冒剂及抗病毒剂

技术领域

公开了与感冒剂及抗病毒剂相关的发明。

背景技术

感冒已知有一般被称为“感冒”的普通感冒及严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合症(MERS)等有时伴有严重症状的流行性感冒。普通感冒是由HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、及HCoV-HKU1这4种冠状病毒导致的感染。已知SARS、MERS也分别由于由称为SARS-CoV、MERS-CoV的冠状病毒导致的感染而发病。由SARS、MERS这样的新类型的病毒导致的感染有时引起世界性的大流行(pandemic)，对人类造成很大影响。特别是在2020年初，由所谓的新型冠状病毒导致的感染症(COVID-19)引起全球性大流行，也出现许多死者，至今仍持续给人类带来巨大的伤害。无论流行性还是严重性的感冒，在其治疗中，主要处方也为解热剂、镇咳剂这样的抑制症状的药品。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2017/110237

发明内容

发明所要解决的课题

一个课题是提供新的感冒剂或抗病毒剂。

用于解决课题的手段

为了解决包括上述课题的课题而反复进行深入研究，发现了作为具有LPL激活作用的化合物而被专利文献1公开的化合物具有抗病毒活性。基于这样的见解和进一步的研究，提供了以下述内容为代表的发明。

项1

感冒剂，其包含下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化学式1]

(式中，

R¹为具有2个选自由卤素原子及卤代C1～C6烷基组成的组中的基团作为取代基的吡啶基，

R²、R⁵及R⁶为氢原子，

R³为C1～C6烷氧基或卤素原子，

R⁴为具有卤素原子作为取代基的吡啶基，

R⁶仅对咪唑骨架的1位的N及3位的N中的任一者进行取代，在咪唑骨架的3位的N与2位的C的键为双键的情况下，R⁶对1位的N进行取代，在3位的N与2位的C的键为单键的情况下，R⁶对3位的N进行取代，

R⁷为卤素原子，

A为C1～C6亚烷基，

在咪唑骨架的3位的N与2位的C的键为双键的情况下，2位的C与1位的N的键为单键，在3位的N与2位的C的键为单键的情况下，2位的C与1位的N的键为双键)。

项2

如项1所述的感冒剂，其中，R⁴为6-卤代吡啶-3-基。

项3

如项1或2所述的感冒剂，其中，R¹为在3位具有卤代C1～C6烷基、在5位具有卤素原子的吡啶-2-基。

项4

如项1～3中任一项所述的感冒剂，其中，A为亚甲基。

项5

如项1～4中任一项所述的感冒剂，其中，R¹为3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，R⁴为6-氟吡啶-3-基。

项6

如项1～5中任一项所述的感冒剂，其中，前述化合物为下述中的任一者。

·2-[[4-(5-溴-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶

·2-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶

·2-[[3-氯-4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶

项7

抗病毒剂，其包含下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化学式2]

(式中，

R²、R⁵及R⁶为氢原子，

R³为C1～C6烷氧基或卤素原子，

R⁴为具有卤素原子作为取代基的吡啶基，

R⁷为卤素原子，

A为C1～C6亚烷基，

项8

如项7所述的抗病毒剂，其中，R⁴为6-卤代吡啶-3-基。

项9

如项7或8所述的抗病毒剂，其中，R¹为在3位具有卤代C1～C6烷基、在5位具有卤素原子的吡啶-2-基。

项10

如项7～9中任一项所述的抗病毒剂，其中，A为亚甲基。

项11

如项7～10中任一项所述的抗病毒剂，其中，R¹为3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，R⁴为6-氟吡啶-3-基。

项12

如项7～11中任一项所述的抗病毒剂，其中，前述化合物为下述中的任一者。

项13

如项7～12所述的抗病毒剂，其中，病毒为冠状病毒。

项A1

用于治疗感冒的方法，其包括将下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐施予至有此需要的患者：

[化学式3]

(式中，

R²、R⁵及R⁶为氢原子，

R³为C1～C6烷氧基或卤素原子，

R⁴为具有卤素原子作为取代基的吡啶基，

R⁷为卤素原子，

A为C1～C6亚烷基，

项A2

如项A1所述的方法，其中，R⁴为6-卤代吡啶-3-基。

项A3

如项A1或A2所述的方法，其中，R¹为在3位具有卤代C1～C6烷基、在5位具有卤素原子的吡啶-2-基。

项A4

如项A1～A3中任一项所述的方法，其中，A为亚甲基。

项A5

如项A1～A4中任一项所述的方法，其中，R¹为3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，R⁴为6-氟吡啶-3-基。

项A6

如项A1～A5中任一项所述的方法，其中，前述化合物为下述中的任一者。

项A7

治疗由病毒导致的感染症的方法，其包括将下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐施予至有此需要的患者：

[化学式4]

(式中，

R²、R⁵及R⁶为氢原子，

R³为C1～C6烷氧基或卤素原子，

R⁴为具有卤素原子作为取代基的吡啶基，

R⁷为卤素原子，

A为C1～C6亚烷基，

项A8

如项A7所述的方法，其中，R⁴为6-卤代吡啶-3-基。

项A9

如项A7或A8所述的方法，其中，R¹为在3位具有卤代C1～C6烷基、在5位具有卤素原子的吡啶-2-基。

项A10

如项A7～A9中任一项所述的方法，其中，A为亚甲基。

项A11

如项A7～A10中任一项所述的方法，其中，R¹为3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，R⁴为6-氟吡啶-3-基。

项A12

如项A7～A11中任一项所述的方法，其中，前述化合物为下述中的任一者。

项A13

如项A7～A12所述的方法，其中，病毒为冠状病毒。

项B1

下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐用于制造感冒剂的用途：

[化学式5]

(式中，

R²、R⁵及R⁶为氢原子，

R³为C1～C6烷氧基或卤素原子，

R⁴为具有卤素原子作为取代基的吡啶基，

R⁷为卤素原子，

A为C1～C6亚烷基，

项B2

如项B1所述的用途，其中，R⁴为6-卤代吡啶-3-基。

项B3

如项B1或B2所述的用途，其中，R¹为在3位具有卤代C1～C6烷基、在5位具有卤素原子的吡啶-2-基。

项B4

如项B1～B3中任一项所述的用途，其中，A为亚甲基。

项B5

如项B1～B4中任一项所述的用途，其中，R¹为3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，R⁴为6-氟吡啶-3-基。

项B6

如项B1～B5中任一项所述的用途，其中，前述化合物为下述中的任一者。

项B7

下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐用于制造抗病毒剂的用途：

[化学式6]

(式中，

R²、R⁵及R⁶为氢原子，

R³为C1～C6烷氧基或卤素原子，

R⁴为具有卤素原子作为取代基的吡啶基，

R⁷为卤素原子，

A为C1～C6亚烷基，

项B8

如项B7所述的用途，其中，R⁴为6-卤代吡啶-3-基。

项B9

如项B7或B8所述的用途，其中，R¹为在3位具有卤代C1～C6烷基、在5位具有卤素原子的吡啶-2-基。

项B10

如项B7～B9中任一项所述的用途，其中，A为亚甲基。

项B11

如项B7～B10中任一项所述的用途，其中，R¹为3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，R⁴为6-氟吡啶-3-基。

项B12

如项B7～B11中任一项所述的用途，其中，前述化合物为下述中的任一者。

项B13

如项B7～B12所述的用途，其中，病毒为冠状病毒。

发明效果

提供了对于感冒的治疗有效的新手段。

附图说明

[图1]示出供于实施例的药理试验的化合物的结构。

[图2]示出实施例的药理试验1的结果。

[图3]示出实施例的药理试验2的结果。

[图4]示出实施例的药理试验3的结果。

具体实施方式

1.通式(1)的化合物

卤素原子包括例如氟、氯、溴及碘等。

C1～C6烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、1-甲基乙基、叔丁基、及2-甲基丁基等直链或支链状的碳原子数为1～6个的烷基。

C1～C6烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基、1-甲基乙氧基、叔丁氧基、及2-甲基丁氧基等直链或支链状的碳原子数为1～6个的烷氧基。

C1～C6亚烷基包括例如亚甲基、亚乙基、乙叉基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等碳原子数为1-6的直链或支链状的亚烷基。

卤代C1～C6烷基包括例如具有选自由氟、氯、溴及碘原子组成的组中的卤素原子作为取代基、并且烷基部分为碳原子数为1～6个的直链状或支链状烷基的卤代烷基。优选的卤代C1～C6烷基为全卤代烷基，更优选为全氟烷基。作为具体的卤代C1～C6烷基，可以举出三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、及6,6,6-三氟己基等。

作为“具有2个选自由卤素原子及卤代C1～C6烷基组成的组中的基团作为取代基的吡啶基”，可以举出例如3,4-二(三氟甲基)-2-吡啶基、3,5-二(三氟甲基)-2-吡啶基、3,6-二(三氟甲基)-2-吡啶基、2,4-二(三氟甲基)-3-吡啶基、2,5-二(三氟甲基)-3-吡啶基、2,6-二(三氟甲基)-3-吡啶基、2,3-二(三氟甲基)-3-吡啶基、3,5-二(五氟乙基)-2-吡啶基、3,5-二(七氟丙基)-2-吡啶基、3,5-二(九氟丁基)-2-吡啶基、3,5-二(十一氟戊基)-2-吡啶基、3,5-二(十三氟己基)-2-吡啶基、5-溴-3-氟-2-吡啶基、5-氯-3-氟-2-吡啶基、3-氟-5-碘-2-吡啶基、5-溴-3-氯-2-吡啶基、5-溴-3-碘-2-吡啶基、3-溴-5-氟-2-吡啶基、3-氯-5-氟-2-吡啶基、5-氟-3-碘-2-吡啶基、3-溴-5-氯-2-吡啶基、3-溴-5-碘-2-吡啶基、3-氟-5-三氟甲基-2-吡啶基、5-氟-3-三氟甲基-2-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、3-溴-5-三氟甲基-2-吡啶基、3-碘-5-三氟甲基-2-吡啶基、3-氟-5-五氟乙基-2-吡啶基、3-氟-5-七氟丙基-2-吡啶基、3-氟-5-九氟丁基-2-吡啶基、3-氟-5-十一氟戊基-2-吡啶基、3-氟-5-十三氟己基-2-吡啶基等。如上所述，选自由卤素原子及卤代C1～C6烷基组成的组中的2个基团可以相同或不同。

一个实施方式中，优选的“具有2个选自由卤素原子及卤代C1～C6烷基组成的组中的基团作为取代基的吡啶基”为“在3位具有卤代C1～C6烷基、在5位具有卤素原子的吡啶-2-基”，例如，优选为3-氟-5-三氟甲基-2-吡啶基、3-溴-5-三氟甲基-2-吡啶基、3-氟-5-五氟乙基-2-吡啶基、3-氟-5-七氟丙基-2-吡啶基、3-氟-5-九氟丁基-2-吡啶基、3-氟-5-十一氟戊基-2-吡啶基、3-氟-5-十三氟己基-2-吡啶基等，更优选为3-氟-5-三氟甲基-2-吡啶基。

作为“具有卤素原子作为取代基的吡啶基”，可以举出例如3-氟-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、6-溴-3-吡啶基、6-碘-3-吡啶基等。它们之中，优选为6-氟-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、6-溴-3-吡啶基、6-碘-3-吡啶基等6-卤代吡啶-3-基，更优选为6-氟-3-吡啶基。

一个实施方式中，如下述(1-1)那样，通式(1)的咪唑骨架的3位的N与2位的C的键为双键，2位的C与1位的N的键为单键。其他实施方式中，如下述(1-2)那样，通式(1)的咪唑骨架的3位的N与2位的C的键为单键，2位的C与1位的N的键为双键。

[化学式7]

作为通式(1)表示的化合物的优选的具体例，可以举出下述的化合物。

通式(1)所示的化合物也可以为其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐没有特别限制，可以为例如选自由盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐及柠檬酸盐组成的组中的至少一种。这些酸加成盐可以按照常规方法制造。

通式(1)所示的化合物中，有时存在以碳原子为手性中心的光学异构体。通式(1)所示的化合物包括所有作为这样的光学异构体的混合物的外消旋体、及作为各光学异构体的光学活性物质。光学异构体可以利用已知的各种拆分方法来分离。

2.制造方法

通式(1)表示的化合物可以按照专利文献1中记载的制造方法进行制造。

3.制剂及施予方法

通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有针对病毒的优异的感染抑制作用、增殖抑制作用。因此，可以将通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物用作感冒剂、抗病毒剂、病毒感染抑制剂、病毒感染症的预防或治疗剂。

病毒及病毒感染症的种类没有特别限制，作为病毒感染症，可举出例如消化道感染性病毒感染症(例如，肠道病毒、巨细胞病毒)、呼吸道感染性病毒感染症(例如，由流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼肠孤病毒等呼吸道感染性病毒导致的感染症)、以疱疹病毒为诱因的带状疱疹、以轮状病毒为诱因的腹泻、病毒性肝炎、AIDS等。一个实施方式中，病毒优选为冠状病毒(包括SARS-CoV-2)。

提供了包含通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。药物组合物可以为一般的药物制剂的形态。药物组合物可以除了通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐之外还包含制剂学上可接受的任意药学上可接受的载体。作为药学上可接受的载体，可例示例如填充剂、增量剂、粘结剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、稀释剂等。它们可以根据所得的药物组合物的单位施予形态而适当选择。

作为上述药物制剂的单位施予形态，可以根据治疗目的从各种形态中加以选择。作为代表性的剂型，可举出片剂、丸剂、散剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(液体制剂、悬浮剂等)、吸入剂及软膏剂等。

在成型为片剂的形态时，作为上述制剂学上可接受的载体，可使用例如选自由乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸及磷酸钾等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮等粘结剂；羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末、碳酸氢钠及碳酸钙等崩解剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠及硬脂酸单甘油酯等表面活性剂；白糖、硬脂精、可可脂及氢化油等崩解抑制剂；季铵碱及月桂基硫酸钠等吸收促进剂；甘油及淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土及胶体状硅酸等吸附剂；纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末及聚乙二醇等润滑剂等组成的组中的至少一种。此外，片剂可根据需要制成施加有通常的包衣材料的片剂，例如糖衣片、明胶衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片、或者双层片或多层片。

在成型为丸剂的形态时，作为制剂学上可接受的载体，可使用例如选自由葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土及滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶及乙醇等粘结剂；海带多糖及琼脂等崩解剂等组成的组中的至少一种。

在形成为栓剂的形态时，作为制剂学上可接受的载体，可使用例如选自由聚乙二醇、可可脂、高级醇及高级醇的酯类、以及明胶及半合成甘油酯等组成的组中的至少一种。

可按照常规方法将通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐与前文例示的各种制剂学上可接受的载体混合，填充至硬质明胶胶囊或软质明胶胶囊等中，从而制备胶囊剂。

在以液体制剂、乳剂或悬浮剂等注射剂的形式制备的情况下，它们优选经灭菌并且与血液等渗。在制成这些形态时，作为稀释剂，可使用例如选自由水、乙醇、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧基化异硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等组成的组中的至少一种。在这种情况下，可以使药物制剂中含有足以制备等渗性的溶液的量的食盐、葡萄糖或甘油。另外，也可以添加通常的助溶剂、缓冲剂或镇痛剂等。

在制备成糊剂、霜剂或凝胶等软膏剂的形态时，作为稀释剂，可使用例如选自由白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅及膨润土等组成的组中的至少一种。

药物组合物可根据需要而含有着色剂、防腐剂、香料、风味剂、甜味剂等、其他药品。

药物组合物优选以治疗有效量含有通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物例如可以包含约0.5～90重量％、优选约1～85重量％的通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

药物组合物的施予方法没有特别限制，可根据各种制剂形态、患者的年龄、性别、病情的程度、其他条件等来决定。例如，片剂、丸剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂及胶囊剂可口服施予，注射剂可单独或与葡萄糖、氨基酸等通常的补液混合后施予至静脉内、或者施予至肌内、皮内、皮下或腹腔内，栓剂可通过直肠内施予。

药物组合物的施予量可根据其用法、患者的年龄、性别、其他条件、病情的程度等进行适当选择。例如，通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐的量可以设定成每日每个成年人每千克体重为约0.5～20mg左右，优选为1～10mg左右。药物组合物可每日施予一次，或分成2～4次施予。

实施例

以下，利用实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不限于此。

[制剂例1]片剂的制备

使用WO2017/110237中记载的实施例281的化合物(2-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶)(以下，将其称为“化合物X”)作为有效成分，按照以下配方制备了每片含有300mg该化合物的片剂(10000片)。所使用的成分均为日本药典制品。

按照上述配方，将化合物X、乳糖、玉米淀粉及羧甲基纤维素钙充分混合，使用甲基纤维素水溶液将混合物进行颗粒化，过24目筛，将其与硬脂酸镁混合，压成片剂从而得到目标片剂。

[制剂例2]胶囊剂的制备

使用化合物X作为有效成分，按照以下配方制备了每粒胶囊含有200mg化合物X的硬质明胶胶囊剂(10000粒胶囊)。所使用的成分均为日本药典制品。

根据上述配方，将各成分制成细粉，以成为均匀的混合物的方式混合后，填充至具有所期望尺寸的用于口服施予的明胶胶囊中，得到目标胶囊剂。

[药理试验1]

作为供试化合物，使用化合物X、WO2017/110237中记载的实施例255的化合物及实施例361的化合物(以下，分别称为“化合物Y”及“化合物Z”)。作为比较对象化合物，使用已报道了抗病毒活性的[Transboundary Emerging Dis.,63,e205.(2016)]、法匹拉韦(作为商品名Avigan而市售)的类似化合物即3-羟基吡嗪-2-甲酰胺。将它们的化学结构示于图1。

作为宿主细胞，使用MRC-5(由JCRB细胞库分售)，将其在96孔板中培养，直至成为单层片状。接下来，将培养基除去，添加人冠状病毒HCoV-229E液(由ATCC分售)、和既定用量的供试化合物的混合悬浮培养基(培养基：Dulbecco改良Eagle培养基)50μL，于室温静置1小时。需要说明的是，使病毒的浓度以对数值计为3.5TCID50/mL。接着，将培养基除去，利用磷酸缓冲食盐水(不含钙、镁)进行清洗。然后，添加混合了与先前相同的用量的供试化合物的新的培养基(含有10％FBS(胎牛血清)))，在5％二氧化碳存在下，于33℃进行培养，直至出现致细胞病变效应。培养(3～5天)后，重复3次冷冻融化，从培养基中提取RNA，通过逆转录反应及qPCR进行定量。其条件如下述的表中所示。

[表1]

逆转录反应条件

步骤	反应温度(℃)	时间(分钟)
			1	25	10
2	37	1 20
			3	85	5
4	4	∞

[表2]

引物和探针

[表3]

qPCR反应混合物

试剂	最终浓度	量/管
			正向引物	400nM	0.8μL
反向引物	400nM	0.8μL
			探针	300nM	0.6μL
qPCR预混液		10μL
			无核酸酶水		2.8μL
逆转录反应液		5μL
			总计		20μL

[表4]

qPCR反应条件

根据下述的表及图2所示的结果，判明了以化合物X～Z为代表的本发明的化合物与比较对象化合物相比显示出特别高的冠状病毒感染抑制作用。

[表5]

表中“1.E+08”表示1×10的8次方。

[药理试验-2]

作为供试化合物，使用前述的化合物X。作为比较对照化合物1，使用法匹拉韦，其在日本作为抗流感药而被认可，暗示了对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)也具有有效性。作为比较对照化合物2，使用磷酸氯喹，其已由美国食品药品监督管理局(FDA)暂时授予对新型冠状病毒感染症患者的紧急使用许可。

使用HCT-8(ATCC CCL-244)作为宿主细胞，使用OC43(ATCC VR1588)作为人冠状病毒，以及，在最初于室温静置1小时时的培养基中不含供试化合物，在之后所使用的包含供试化合物的培养基中不含胎牛血清，除此以外，与前述的药理试验1同样地操作而进行试验。逆转录反应及qPCR的条件如下述的表中所示。

[表6]

逆转录反应条件

步骤	反应温度(℃)	时间(分钟)
			1	25	10
2	37	120
			3	85	5
4	4	∞

[表7]

引物和探针

[表8]

qPCR反应混合物

[表9]

aPCR反应条件

根据下述的表及图3所示的结果，判明了本发明的化合物与两种比较对照化合物相比显示出特别高的冠状病毒感染抑制作用。

[表10]

表中“1.E+08”表示1×10的8次方。对于其他记载也是同样的。

[药理试验-3]

作为供试化合物，使用前述的化合物X。作为宿主细胞，使用Vero E6(ATCCCRL1586)，将其在96孔板中培养，直至成为单层片状。接下来，将培养基除去，添加SARS-CoV-2(hCoV-19/Germany/BY-ChVir-929/2020)、和既定用量的供试化合物的混合悬浮培养基50μL，于37℃静置1小时。病毒的浓度为150PFU/孔。接着，将培养基除去，利用PBS进行清洗。然后，添加混合了与先前相同的用量的供试化合物的新的培养基)，于37℃培养一夜。培养后，通过qPCR对培养上清液中的病毒量进行定量。作为引物及探针，使用由美国疾病预防控制中心(CDC)规定的新型冠状病毒N1蛋白特异性的引物及探针，其条件也依照由CDC规定的条件。求出直至PCR产物的信号强度达到规定强度(阈值)为止的PCR循环数(Ct值)。

根据下述的表及图4所示的结果，判明了以化合物X为代表的本发明的化合物对于新型冠状病毒SARS-CoV-2也显示出感染抑制作用。

[表11]

Claims

1.感冒剂，其包含下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化学式1]

式(1)中，

R²、R⁵及R⁶为氢原子，

R³为C1～C6烷氧基或卤素原子，

R⁴为具有卤素原子作为取代基的吡啶基，

R⁷为卤素原子，

A为C1～C6亚烷基，

在咪唑骨架的3位的N与2位的C的键为双键的情况下，2位的C与1位的N的键为单键，在3位的N与2位的C的键为单键的情况下，2位的C与1位的N的键为双键。

2.如权利要求1所述的感冒剂，其中，R⁴为6-卤代吡啶-3-基。

3.如权利要求1或2所述的感冒剂，其中，R¹为在3位具有卤代C1～C6烷基、在5位具有卤素原子的吡啶-2-基。

4.如权利要求1～3中任一项所述的感冒剂，其中，A为亚甲基。

5.如权利要求1～4中任一项所述的感冒剂，其中，R¹为3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，R⁴为6-氟吡啶-3-基。

6.如权利要求1～5中任一项所述的感冒剂，其中，所述化合物为下述中的任一者：

·2-[[4-(5-溴-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶，

·2-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶，

·2-[[3-氯-4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶。

7.抗病毒剂，其包含下述通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化学式2]

式(1)中，

R²、R⁵及R⁶为氢原子，

R³为C1～C6烷氧基或卤素原子，

R⁴为具有卤素原子作为取代基的吡啶基，

R⁷为卤素原子，

A为C1～C6亚烷基，

8.如权利要求7所述的抗病毒剂，其中，R⁴为6-卤代吡啶-3-基。

9.如权利要求7或8所述的抗病毒剂，其中，R¹为在3位具有卤代C1～C6烷基、在5位具有卤素原子的吡啶-2-基。

10.如权利要求7～9中任一项所述的抗病毒剂，其中，A为亚甲基。

11.如权利要求7～10中任一项所述的抗病毒剂，其中，R¹为3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，R⁴为6-氟吡啶-3-基。

12.如权利要求7～11中任一项所述的抗病毒剂，其中，所述化合物为下述中的任一者：

13.如权利要求7～12所述的抗病毒剂，其中，病毒为冠状病毒。