DK160832B - Heterocycliske bornan-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
Heterocycliske bornan-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160832B DK160832B DK181285A DK181285A DK160832B DK 160832 B DK160832 B DK 160832B DK 181285 A DK181285 A DK 181285A DK 181285 A DK181285 A DK 181285A DK 160832 B DK160832 B DK 160832B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- product
- compound
- water
- tottoli
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 3
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 3
- -1 heterocyclic bornane derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- XNMVAVGXJZFTEH-BUYFANAVSA-N (1r,2s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C2(C)C XNMVAVGXJZFTEH-BUYFANAVSA-N 0.000 description 1
- SLNSJZVCVCMQGB-UHFFFAOYSA-N 3,4-diazatricyclo[5.2.1.02,6]deca-1,3,6,8-tetraen-5-one Chemical compound N1=NC(C=2C3=CC=C(C12)C3)=O SLNSJZVCVCMQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H1/00—Buildings or groups of buildings for dwelling or office purposes; General layout, e.g. modular co-ordination or staggered storeys
- E04H1/12—Small buildings or other erections for limited occupation, erected in the open air or arranged in buildings, e.g. kiosks, waiting shelters for bus stops or for filling stations, roofs for railway platforms, watchmen's huts or dressing cubicles
- E04H1/1272—Exhibition stands
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B2/00—Friction-grip releasable fastenings
- F16B2/20—Clips, i.e. with gripping action effected solely by the inherent resistance to deformation of the material of the fastening
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Architecture (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
i
DK 160832 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte hete-rocycliske bornan-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser.
5 Bornan-derivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige derved, at de har den almene formel R-Y, hvor R betyder
O
11 hvori Z betegner:
II
\ /=v/x \ / eller idet X _ H eller Cl, og T = 0 eller S, og hvori Y betegner en arabinose- eller riboserest eller den acetylerede 10 form af en sådan og med enten pyran- eller furankonfi- guration og bundet til R-gruppen på en sådan måde, at der er dannet enten den a- eller β-anomere.
De omhandlede forbindelser er af ganske særlig interesse grundet deres terapeutiske virkning over for virus-15 og bakterie-fremkaldte sygdomme, samt endvidere for visse af forbindelsernes vedkommende for deres aktivitet for hjerte-karsystemet.
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser, hvilken fremgangs- 2
DK 160832 B
måde er ejendommelig derved, at man omsætter ved stuetemperatur og under omrøring igennem 12 - 24 timer og under cirkulation af nitrogen i acetonitril støkiometriske andele af en forbindelse R - H, hvor R har ovenstående 5 betydning, og af den pågældende ose-forbindelse i dennes acetylerede form i nærvær af 1,1,1,3,3,3-hexamethyl-disilazan, trimethylchlorsilan og tintetrachlorid, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket deacetyleres.
Man opnår herved den acetylerede form af forbindelserne 10 ifølge opfindelsen. De tilsvarende ikke-acetylerede forbindelser opnås ved sædvanlig fremgangsmåde til de-ace-tylering.
Opfindelsen angår endelig et lægemiddel, som er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 15 en effektiv mængde af et heterocyclisk bornan-derivat ifølge opfindelsen kombineret med et passende bærestof.
Med hensyn til udgangsmaterialerne kan følgende anføres: A - De acetylerede ose-forbindelser opnås udfra de tilsvarende ose-forbindelser ved acetylering som sædvanlig 20 under anvendelse af et overskud af eddikesyreanhydrid i nærvær af perchlorsyre under omrøring ved stuetemperatur (0,5 til 1 time). Reaktionsblandingen hældes ud i isvand, hvilket fører til et olieagtigt produkt, der ekstraheres med chloroform og tørres. Afdampning af chloroform under 25 reduceret tryk fører til en olie med en udbytte på ca.
55 - 85 % afhængig af det pågældende produkt. Efter som disse ose-forbindelser eksisterer såvel i pyranose-som furanose-formen, kan man anvende hver af disse former eller blandinger deraf i forskellige indbyrdes mængdefor-30 hold.
3
DK 160832 B
B - De forskellige kondenserede ringsystemer RH opnås på følgende måde: a) Z er I: RH = a COOH COC1 »2
O
' H
(a)
Denne reaktion er beskrevet under den forudsætning, 5 at X = H og den gennemføres på tilsvarende måde, når X betegner Cl. Man anbringer i en reaktionsbeholder på 1 liter 196 g (1 mol) camphocarbonsyre og 95 ml (1,25 mol) SOC^j blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter fjernelse af ikke- omsat SOC^ behandler 10 man det opnåede reaktionsprodukt med benzen og derpå med petroleumether, som afdampes under reduceret tryk; man opnår herved et olieagtigt reaktionsprodukt, som opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer i en reaktor på 6 liter sammen med 3,5 1 benzen og 119 g (1,1 mol) 15 phenylhydrazin. Efter omrøring natten over og fjernelse af en lille uopløselig fraktion ved filtrering opkon-centreres blandingen til tørhed, hvilket fører til et
DK 160832 B
H
krystallinsk produkt, som afkrystal1 iseres i petroleum-ether. Udbyttet 267,5 g (93 SK) af et amid, som derpå behandles med 72 g (1,8 mol) NaOH og 1,5 1 vand i en reaktor på 4 liter under tilbagesvaling. Man opnår efter 5 afkøling (isbad) og efter at have gjort surt (HC1) et bundfald, som vaskes og tørres. Udbytte 206,5 g (85 ck N to·) · b) Z er II: RH = b' H (b)
(I
O
Denne reaktion gennemføres på samme måde som ovenfor 10 beskrevet med undtagelse af, at man erstatter phenylhydra- zin med thiourinstof (80 g eller 1,05 mol), hvilket fører til 230 g (udbytte 90 %) af et mellemprodukt og 173 g (udbytte 82 SK) af slutproduktet. Man anvender urinstof for T = 0.
15 Udgangsmaterialet RH er således: 0' o λΛ * ,Α,Λ - ψΙ,/Ό - (k χ «
Η I H T
idet X = H eller Cl, T = S eller 0.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere. Eftersom fremgangsmåden er nøjagtig den samme for samt- 5
DK 160832 B
lige forbindelser, er kun det første eksempel beskrevet i fulde detaljer. Med hensyn til de øvrige eksempler er kun anført udgangsmaterialer og karakteristika.
Eksempel A: RH = a 5 1) N-l-(0-D-2,3-4-tri-0-acetylribopyranosyl)-2-phenyl-4,5, 6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethy1-4,7-methano-indazol-3-on.
X = H Ø-D-ribopyranose
Man anbringer i en reaktor på en liter, som er udrustet med midler til omrøring, og som er under cirkulering 10 af nitrogen, 21,4 g (0,08 mol) 2-phenyl-4,5,6,7-tetrahy- dro-7,8,8-t.rimethy 1-4,7-methano-indazol-3-on, 12,3 ml (0,0585 mol) hexamethyIdisilazan, 27,3 ml (0,0215 mol) trimethylchlorsilan, 18,7 ml (0,16 mol) SnCl^ og 250 ml acetonitril. Man opnår efter omrøring en opløsning, 15 hvortil man sætter 25,5 g (0,08 mol) β-D-tetraacetyl-ri- bopyranose. Omrøringen fortsættes i 24 timer under cirkulation af nitrogen. Reaktionsblandingen hældes derpå ud i en kold 10 % opløsning af NaHCO^, og pH reguleres til 6,7, Man tilsætter 300 ml CHCl^ under omrøring, 20 og den organiske fase frasepareres, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Det tørre reaktionsprodukt tritureres med di ethylether og omkrystalliseres i varm ethanol. Man opnår efter adskillelse, vask og tørring 13 g (udbytte 31 %) af et hvidt 25 krystallinsk produkt, hvis analyse viser komplet overensstemmelse med formlen *-28^34^2^8* Smeltepunkt 191 °C (Tottoli). Denne forbindelse er uopløselig i vand og dimethylsulfoxid.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen 30 er et hvidt krystallinsk produkt, som smelter ved 175 - 177 °C' (Tottoli) og som er opløselig i vand og dimethyIsulfoxid.
6
DK 160832 B
2) N-l-(P-D-2,3,5-tri-Q-acetylribofuranosyl)-2-phenyl- 4.5.6.7- tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol- 3-on.
X = H P-D-ribofuranose 5 Reaktionstid 19 timer - udbytte 29,5 % af et hvidt krystallinsk produkt, der smelter ved 135 °C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analyse viser fuldstændig overensstemmelse med formlen ϋ„0Η-,. N„0o.
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen C0_H0qN-CL· )
ZZ Zo Z J
10 er beigefarvet pulver, der smelter ved 230 - 231 °C
(Tottoli), og som er uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
3) N-l-(p-D-2,3,5-tri-O-acetyl-ribofuranosyl)-2-p-chlor-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano- 15 indazol-3-on .__ X = Cl P-D-ribofuranose
Reaktionstid 13 timer - udbytte 33 % af et hvidt krystallinsk produkt, der smelter ved 178 °C (Tottoli). Uopløseligt i vand og i dimethylsulfoxid. Analyse viste god 20 overensstemmelse med formlen CooH-,TN_0oCl.
Zo Z o
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^22^27^2^5^) er et beigefarvet krystallinsk produkt, der smelter ved 187 - 189 °C (Tottoli), og som er uopløseligt i vand og i dimethylsulfoxid.
25 4) N-l-(D-2,3,4-tri-0-acetylarabinopyranosyl)-2-phenyl-4, 5.6.7- tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on.
X = H D-arabinopyranose 7
DK 160832 B
Reaktionstid 17 timer - udbytte 27 % af et hvidt krystallinsk produkt, som smelter ved 167 °C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen ^28^34^2^8* 5 Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^22^28^2^5^ er et hvidt pulver, der smelter ved 183 - 185 °C (Tottoli), og som er uopløseligt i vand og opløseligt i dimethylsulfoxid.
Eksempel B; RH = b 10 1) N-l-(p-D-2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5,6,7,8-te- trahydro-8,9,9-trimethyl-5,8-methanoquinazolin-2-thioxo- 4-on.__ T = S β-0-ribopyranose
Reaktionstid 22 timer - udbytte 30,5 % af et hvidt krystal-15 linsk produkt, der smelter ved 170 °C (Tottoli) under dekomponering. 'Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen ^23^30^2^8^’
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ) 20 af et hvidt produkt, der smelter ved 217 °C (Tottoli), og som er opløseligt i vand og i dimethylsulfoxid.
2) N-l-(P-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5,6,7,8-tetra-hydro-8,9,9-trimethyl-5,8-methanoquinazolin-2-thioxo-4-on.
T = S P-D-ribofuranose 25 Reaktionstid 20 timer - udbytte 28 % af et hvidt krystal linsk produkt, der smelter ved 148 °C (Tottoli) under dekomponering. Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse 8
DK 160832 B
med formlen ^23^30^2^8^'
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ^7^24^2^5^ er et hvidt produkt, der smelter ved 227 °C (Tottoli). Opløseligt i vand og i dimethylsulfoxid.
5 3) N-l-(D-2,3,4-tri-O-acetylarabinopyranose)-3,6,7,8-tetra- hydro-8,9,9-trimethy1-3,8-methanoquinazolin-2-thioxo-4-on.
T = S ot + β arabinopyranose
Reaktionstid 16 timer - udbytte 26 % af et hvidt pulver, der smelter ved 127 °C (Tottoli). Uopløseligt i vand, 10 opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen Co,H,nN„0oS.
Z j j u Z o
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen ) er et hvidt, produkt, der smelter ved 204 °C (Tottoli). Opløseligt i vand og i dimethylsulfoxid.
15 4) N-l-(D-2,3,5-tri-0-acetylarabinofuranose)-5,6,7,8-tetra- hydro-8,9,9-trimethy1-5,8-methanoquinazolin-2-thioxo-4-on.
T = S α + β arabinofuranose
Reaktionstid 17 timer - udbytte 26 % af et hvidt krystallinsk pulver, der smelter ved 127 °C (Tottoli). Uopløseligt 20 i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen Co,H,nN„0oS.
Aj L o
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen er et hvidt produkt, der smelter ved 193 °C (Tottoli).
Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid.
DK 160832B
9 5) N-l-(P-D~2,3,4-tri-0-acetylribopyranosyl)-5,6,7,8- tetrahydro-8,9,9-tr.imethyl-5,8-methanoquinazolin-2,4-dion.___ T = 0 P-D-ribopyranose 5 Reaktionstid 21 timer - udbytte 28,5 % af et hvidt krystal linsk pulver, der smelter ved 181 °C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen ^23^30^2^9*
Det tilsvarende deacetylerede produkt (formlen 10 er et hvidt produkt, der smelter ved 212 °C (Tottoli).
Opløseligt i vand og i dimethylsulfoxid.
6) N-l-(P-D-2,3,5-tri-0-acetylribofuranosyl)-5,6,7,8-tetra- hydro-8,9,9-trlmethyl-5,8-methanoqu.inazolin-2,4-d.ion ._ T = 0 β-D-ribofuranose 15 Reaktionstid 18 timer - udbytte 31,5 % af et hvidt krystal linsk pulver, der smelter ved 196 °C (Tottoli). Uopløseligt i vand, opløseligt i dimethylsulfoxid. Analysen viser fuldstændig overensstemmelse med formlen ^23^30^2^9 *
Det tilsvarende deacety lerede produkt (formlen C^yl^^^Og) 20 er et hvidt produkt, der smelter ved 166 °C (Tottoli).
Opløseligt i vand og i dimethylsulfoxid.
TOXICITET
Foreløbige toxicitetsundersøgelser per os hos rotter og mus har ikke afsløret nogen toxicitet ved 600 mg/kg 25 for nogen af de omhandlede forbindelser. Eftersom den maksimalt effektive terapeutiske dosering er ca. 50 mg/kg, hvilket varierer lidt afhængigt af de enkelte forbindelser, 10
DK 160832 B
har man ikke afprøvet højere doseringer.
FARMAKOLOGI
Man har undersøgt aktiviteten af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ved en in vivo beskyttelses-5 test på mus, som er inficeret intravaginalt med Herpes
Simplex type II virus. Musene blev inficeret og behandlet i overensstemmelse med den metode, dog let modificeret, som er beskrevet af Κ» Field, Μ. E. Davies et al. (Proc.
Natl. Acad. Sci., jH), 4139} 1983)» Hunmus af typen CD^ 10 blev opdelt i grupper på ti med undtagelse af den nega tive kontrolgruppe, som bestod af tyve mus. Efter en karantænetid på 2 timer blev hver gruppe af musene aftørret i vagina med en saltopløsning, hvorpå man indførte i vagina en tampon, som var mættet med ufortyndet Herpes 15 Simplex Type II virus. 1 time efter indføringen af denne tampon, blev hver gruppe på ti dyr forsynet per os med 0,1 ml af den udvalgte forbindelse, der skulle afprøves i suspension i methylcellulose. Nogle timer senere fik musene igen indgivet de forbindelser, der skulle afprøves, 20 peroralt. På den anden dag blev de omtalte tamponer fjernet og erstattet af tamponer, som for nylig var blevet gennemvædet med Herpes Simplex Type II virus.
Musene fik ligeledes indgivet to gange om dagen peroralt de forbindelser, der skulle afprøves. På den tredie 25 dag blev tamponerne endelig fjernet, og man gentog den perorale indgift af de forbindelser, der skulle afprøves, to gange dagligt i ti dage. Dyrene blev iagttaget for mortalitet i 21 dage. I den efterfølgende tabel er vist detaljerede resultater for hver af forbindelserne. Som 30 referenceforbindelse anvendte man "acyclovir", som blev indgivet peroralt to gange om dagen i ti dage i en dosering på 50 mg/kg, hvilket var det samme for de afprøvede forbindelser. Forbindelserne er identificeret med det nummer, der svarer til det pågældende eksempel, 11
DK 160832 B
når det drejer sig om den acetylerede form, eller efterfulgt af (OH), når det drejer sig om den deacetylerede form. I hver søjle for den pågældende dag betyder tegnede I en mortalitet med den pågældende % og II en be-5 skyttelse med den pågældende %.
Den anti-virale aktivitet in vitro for forbindelserne ifølge opfindelsen blev ligeledes bedømt ved den såkaldte plet-reduktions-test over for såvel HSV-1 og HSV-2 vira. Man afprøvede hver af de syntetiserede for-10 bindeiser i koncentrationer på 0,0125 ^ug/ml - 10 yul/ml opløst i vævsdyrkningssubstrat indeholdende 0,2 % carb-oxymethylcellulose (CMC) og 0,2 % "Tween 80". Man iagttog generelt et såkaldt plateau-virkning for hver forbindelse i koncentrationer 0,5 - 10 ^ug/ml. Ved lavere koncentrationer var plet-inhiberingen reduceret. Tilsvarende 15 resultater blev opnået over for HSV-2, hvor man iagttog en plateau- virkning med koncentrationer mellem 1 og 10 ^ug/ml; men under denne koncentration, var plet-inhiberingen reduceret. Man kunne udfra disse resultater påvise en maksimal aktivitet for forbindelserne ved 20 koncentrationer fra ca. 0,5 ^ug/ml over for H5V-1 virus og mellem 0,5 og 1,0 ^ug/ml over for HSV-2 virus; ved højere koncentrationer var forbindelserne sandsynligvis ikke absorberede i yderligere udstrækning, og ved lavere koncentrationer udviste forbindelserne en mindre anti-25 virusaktivitet.
Udførelsesform - P0S0L0GI
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i tabletter og gelatinekapsler til peroral indgift i doseringsenheder indeholdende 100 mg af den aktive bestanddel i kombination 30 med et passende bærestof. Posologien per os ved behandling af mennesker er fra 1 til 8 doseringsenheder pr. dag.
DK 160832B
12
Præparater til lokal påføring inkluderer geler, lotioner og såkaldte "sprays" indeholdende 1 til 5 vægt-% aktiv bestanddel opløst i diethylenglycolmonoethylether * 13
DK 160832 B
TABEL
DAG 10 nan 16 DAG_21
Forbindelse I_II I_II L._II
Kontrol 10 — 40 45
Acyclovir 20 0 26 35 27 40 A (OH) 10 0 30 25 .30 33 A1 0 100 20 50 20 56 A2 0 100 10 75 10 78 A (OH) 10 0 20 50 20 56 «b A 0 100 20 50 , 20 56 4 E, 0 100 10 75 10 78 B 0 100 10 75 10 78 3 t B 10 0 10 75 10 i 78 4
Claims (3)
1. Heteroeycliske bornan-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel R-Y, hvor R betyder O jj 'i 5 hvori Z betyder: II .u.r r Ά>τ idet X = H eller Cl, og T = 0 eller S, og hvori Y betegner en arabinose- eller riboserest eller den acetyle-rede form af en sådan og med enten pyran- eller furankon-figuration og bundet til R-gruppen på en sådan måde, 10 at der er dannet enten den a- eller p-anomere.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af heteroeycliske bornan-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ved stuetemperatur og under omrøring igennem 12 - 24 timer og under cirkulation af nitrogen i ace- 15 tonitril omsætter støkiometriske andele af en forbindelse R-H, hvor R har ovenstående betydning, og af den pågældende ose-forbindelse i dennes acetylerede form i nærvær af 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan, trimethylchlorsilan DK 160832 B og tintetrachlorid, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket deacetyleres.
3. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en effektiv mængde af en 3 forbindelse ifølge krav 1 kombineret med et passende bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410484A GB8410484D0 (en) | 1984-04-24 | 1984-04-24 | Antiviral and antibacterial compounds |
| GB8410484 | 1984-04-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK181285D0 DK181285D0 (da) | 1985-04-23 |
| DK181285A DK181285A (da) | 1985-10-25 |
| DK160832B true DK160832B (da) | 1991-04-22 |
| DK160832C DK160832C (da) | 1991-10-07 |
Family
ID=10560013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK181385A DK160833C (da) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Heterocycliske pyrano-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser |
| DK181285A DK160832C (da) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Heterocycliske bornan-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK181385A DK160833C (da) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Heterocycliske pyrano-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4704454A (da) |
| JP (2) | JPS60233095A (da) |
| AR (2) | AR241916A1 (da) |
| AT (2) | AT388558B (da) |
| BE (2) | BE902231A (da) |
| CA (2) | CA1265129A (da) |
| CH (2) | CH665837A5 (da) |
| DE (2) | DE3514641A1 (da) |
| DK (2) | DK160833C (da) |
| DZ (1) | DZ772A1 (da) |
| ES (2) | ES8606380A1 (da) |
| FI (2) | FI78302C (da) |
| FR (3) | FR2563224B1 (da) |
| GB (3) | GB8410484D0 (da) |
| HK (2) | HK18788A (da) |
| IE (2) | IE58323B1 (da) |
| IT (2) | IT1201415B (da) |
| LU (2) | LU85864A1 (da) |
| MA (2) | MA20415A1 (da) |
| MY (1) | MY102313A (da) |
| NL (2) | NL193109B (da) |
| NO (2) | NO161122C (da) |
| OA (2) | OA08000A (da) |
| PT (2) | PT80325B (da) |
| SE (2) | SE462973B (da) |
| ZA (2) | ZA852367B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868361A (en) * | 1973-03-12 | 1975-02-25 | Richard L Tolman | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides |
| DE3019322A1 (de) * | 1980-05-21 | 1981-12-03 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten |
-
1984
- 1984-04-24 GB GB848410484A patent/GB8410484D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-28 ZA ZA852367A patent/ZA852367B/xx unknown
- 1985-03-28 ZA ZA852366A patent/ZA852366B/xx unknown
- 1985-04-01 US US06/718,064 patent/US4704454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-01 US US06/718,065 patent/US4720487A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 AR AR85300028A patent/AR241916A1/es active
- 1985-04-10 AR AR85300029A patent/AR241917A1/es active
- 1985-04-17 SE SE8501885A patent/SE462973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 SE SE8501884A patent/SE462972B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214871A patent/BE902231A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214872A patent/BE902232A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1665/85A patent/CH665837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1666/85A patent/CH664572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 MA MA20639A patent/MA20415A1/fr unknown
- 1985-04-19 MA MA20638A patent/MA20414A1/fr unknown
- 1985-04-22 PT PT80325A patent/PT80325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 LU LU85864A patent/LU85864A1/fr unknown
- 1985-04-22 IT IT20440/85A patent/IT1201415B/it active
- 1985-04-22 IT IT8520439A patent/IT1215265B/it active
- 1985-04-22 LU LU85865A patent/LU85865A1/fr unknown
- 1985-04-22 PT PT80324A patent/PT80324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851577A patent/FI78302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851576A patent/FI78301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DK DK181385A patent/DK160833C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510328A patent/GB2157690B/en not_active Expired
- 1985-04-23 CA CA000479845A patent/CA1265129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-23 GB GB08510329A patent/GB2158436B/en not_active Expired
- 1985-04-23 DZ DZ850084A patent/DZ772A1/fr active
- 1985-04-23 IE IE103085A patent/IE58323B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DE DE19853514641 patent/DE3514641A1/de active Granted
- 1985-04-23 NO NO851620A patent/NO161122C/no unknown
- 1985-04-23 IE IE102985A patent/IE58322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 ES ES542486A patent/ES8606380A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 NO NO851619A patent/NO161121C/no unknown
- 1985-04-23 NL NL8501170A patent/NL193109B/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 DE DE19853514637 patent/DE3514637A1/de active Granted
- 1985-04-23 ES ES542485A patent/ES8606379A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 CA CA000479844A patent/CA1241649A/en not_active Expired
- 1985-04-23 NL NL8501171A patent/NL193067C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DK DK181285A patent/DK160832C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 FR FR8506207A patent/FR2563224B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122685A patent/AT388558B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 OA OA58577A patent/OA08000A/xx unknown
- 1985-04-24 FR FR8506206A patent/FR2563107B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP60086616A patent/JPS60233095A/ja active Granted
- 1985-04-24 JP JP60086617A patent/JPS60233096A/ja active Granted
- 1985-04-24 FR FR8506204A patent/FR2563106B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122585A patent/AT388557B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 OA OA58576A patent/OA07999A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-26 MY MYPI88000060A patent/MY102313A/en unknown
- 1988-03-10 HK HK187/88A patent/HK18788A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 HK HK102/89A patent/HK10289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tanaka et al. | Synthesis and anti-HIV activity of 2-, 3-, and 4-substituted analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6-(phenylthio) thymine (HEPT) | |
| US4892865A (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents | |
| US4110460A (en) | 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole derivatives and applications thereof | |
| HUT59920A (en) | Process for producing benzodiazepinones and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| CA1091660A (en) | 5-iodo-5'-amino-2', 5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US5026726A (en) | Gossylic iminolactones and gossylic lactones and their anti-viral activities | |
| DK160832B (da) | Heterocycliske bornan-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser | |
| CS200543B2 (en) | Method of producing novel derivatives of pyrido-2,3-b-1,5-benzothiazepine | |
| EP0226753B1 (en) | Alpha-tocopherol (halo) uridine phosphoric acid diester, salts thereof, and methods for producing the same | |
| US3272832A (en) | Nicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4423053A (en) | Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazol as antiviral agents and a process for the preparation thereof | |
| US4935427A (en) | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents | |
| DK149026B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater | |
| SK17698A3 (en) | Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use | |
| JPH06172365A (ja) | １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
| CZ182895A3 (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide per se and for treating diseases, and pharmaceutical composition based thereon | |
| KR850000431B1 (ko) | 피롤 유도체의 제조방법 | |
| JPS59112985A (ja) | クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 | |
| NO145790B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt pyrimidin-derivat | |
| JPS61140593A (ja) | 新規ベンジルホスフイン酸エステル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物 | |
| EP0134762A2 (en) | 7-(1-methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoethyl) theophylline with antiplatelet aggregant and broncholytic activity | |
| ITMI950811A1 (it) | Pirrolobenzotiadiazepine e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids | |
| WO1994014750A1 (en) | Novel salicylic acid derivatives, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH06184153A (ja) | 新規なフェノチアジン化合物及びその塩、それらの製法並びにそれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |