KR100341737B1 - 인간헤르페스바이러스6감염의치료및예방용2-아미노푸린유도체의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HHV-6 감염의 치료(예방을 포함함)에 사용하기 위한 약물 제조시에 하기 일반식(A):
의 화합물 또는 그의 생전구체, 제약상 허용가능한 염, 포스페이트 에스테르 및 아실 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

인간 헤르페스 바이러스 6 감염의 치료 및 예방용 2-아미노 푸린 유도체의 용도
본 발명은 인간 헤르페스바이러스 6 (HHV-6)에 의해 야기되는 감염의 치료, 및 이와 같은 상태 치료시 사용하기 위한 약물의 제조시에 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 "치료"란 의미는 필요에 따라 예방을 포함한다.
EP-A-141927 (비참 그룹 p.l.c.)에는 항바이러스제로서 하기 일반식(A):
의 화합물, 즉 펜시클로비어(penciclovir) 및 그의 염, 포스페이트 에스테르 및 아실 유도체를 개시하고 있다. 펜시클로비어의 나트륨염 수화물은 EP-A-216459 (비참 그룹 p.l.c. )에 개시되어 있다. 펜시클로비어 및 그의 항바이러스 활성은 또한 "Abstract of 14th Int. Congress of Microbiology", Manchester, England, 1986. 9, 7-13 (Boyd 등)의 Abstract P.VII-5 p.193에 개시되어 있다.
일반식(A)의 화합물의 경구적으로 활성인 생전구체들은 하기 일반식(B) 및 일반식(A)하에 정의된 그의 염과 유도체를 가진다.
식 중에서, X는 C1-6알콕시, NH2또는 수소이다. 일반식(B)(식 중에서, X는 C1-6알콕시 뜨는 NH2임)의 화합물들은 EP-A-141927에 개시되어 있고, EP-A-182024(비참 그룹 p.l.c.)에 개시되어 있는 일반식(B)(식 중에서, X는 수소임)의 화합물들은 바람직한 프로드러그(prodrugs)이다. 일반석(B)의 화합물중 특히 바람직한 예는 EP-A-182024의 실시예 2에 기재된, X가 수소이고, 두 개의 OH기가 아세틸 유도체의 형태인 것으로, 이하 팜시클로비어(famciclovir)라 한다.
일반식(A)와 (B)의 화합물들 및 그의 염과 유도체들은 헤르페스 바이러스, 예컨대, 헤르페스 심플렉스 유형 1, 헤르페스 심플렉스 유형 2, 바리셀라-조스터, 엡스테인-바르 바이러스, 및 사이토메갈로바이러스에 의해 야기된 감염을 치료하는데 잠재적으로 효과적인 것으로 기재되었다.
인간 헤르페스 바이러스-6 (HHV-6)은 후천성 면역결핍증(AIDS) 환자 및 이어서 다양한 림프증식성 질환 환자는 물론 정상인으로부터 최초로 분리하였다. 최근의 연구를 통해 HHV-6이 피부 발진 및 고열의 특징을 가지는 어린이의 양성 자기-한정성 질환인에그잔테마 서비템(exanthema subitem)의 병인성 인자임을 입증하였다. 혈청역학적 연구를 통해 일부 질환에 HHV-6이 관련됨을 보였지만, HHV-6 감염이 인간 개체군에 널리 유행하고, 인생 초기에 혈청전환(seroconversion)이 발생함을 혈청역학적 연구를 통해 입증하였기 때문에 이들 관련성의 중요성은 알려져 있지 않다. HHV-6의 잠재 상태에 관하여는 실질적으로 아무것도 알려져 있지 않기 때문에, 바이러스는 이식 환자들로부터의 림프 결절 및 말초 혈액 단핵세포에서 확인되었다. 또한 HHV-6은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-I)의 활성화에서 기능을 할 수 있음이 제시되었다. 각종 림프증식성 절환에 관련될 수 있기 때문에, HHV-6에 의해 야기된 감염을 치료하는데 유용할 수 있는 인자를 동정하는 것이 중요하다.
현재 상기 화합물들은 6a 및 6b로 표시된 단리된 균주를 둘다 포함하는 HHV-6 에 대한 잠재적인 활성을 가지고 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 인간에서 HHV-6 감염의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이와 같은 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 하기 일반식(A):
의 화합물 또는 생전구체, 제약상 허용가능한 염, 상술한 것들중 각각의 포스페이트 에스테르 및(또는) 아실 유도체를 투여하는 것을 포함한다.
용어 "아실 유도체"는 여기에서는 하나 이상의 아실기가 존재하는 일반식(A)의 화합물들의 임의의 유도체를 포함하는 것으로 사용된다. 이와 같은 유도체들은 그 자체가 생물학적으로 활성인 유도체들 뿐만 아니라, 일반식(A)의 화합물의 생전 구체로서 포함된다.
일반식(A)의 화합물들은 EF-A-216459 (비참 그룹 p.l c.)에 개시된 형태들중 하나일 수 있다.
생전구체, 제약상 허용가능한 염 및 유도체들의 예들은 상술한 유럽 특허 문헌에 기재된 바와 같으며, 그의 주제는 참조용으로 여기에 기재되어 있다.
흥미있는 일반식(B)중 구체적인 화합물은 펜시클로비어(PCV)의 흡수가 잘 되는 경구적 형태이며, 팜시클로비어(FCV)로서 알려진 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린이다.
일반식(A)의 화합물, 생전구체, 염 및 유도체들은 상술한 유럽 특허 문헌에 기재된 바대로 제조할 수 있다.
화합물, 특히 팜시클로비어는 인간에게 경구적 경로에 의해 투여될 수 있고, 시럽, 정제 또는 캡슐의 형태로 배합될 수 있다. 정제의 형태일 때, 이와 같은 고형분 조성물을 제제하기에 적절한 임의의 제약상 담체, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 전분, 락토오스, 글루코오스, 쌀, 곡분 및 쵸크가 사용될 수 있다. 화합물은 또한, 이 화합물을 함유하는 섭취가능한 캡슐, 예컨대 젤라틴의 형태, 또는 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 적절한 액체 제약상 담체는 에틸알콜, 글리세린, 염수 및 물을 포함하며, 여기에 향료 또는 착색제를 가하여 시럽을 형성할 수있다.
비경구적 투여의 경우에는, 화합물 및 살균 부형제를 함유하는 유체 단위 제형이 제조된다. 부형제 및 농도에 의존하는 화합물은 현탁 또는 용해될 수 있다. 비경구적 용액은 통상적으로는 적절한 바이얼 또는 앰플에 충전 및 밀봉하기 전에 부형제에 화합물을 용해시키고, 여과기를 살균함으로써 제조한다. 유리하게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제 등의 보조제를 역시 부형제에 용해시킨다. 안정성을 중대시키기 위하여, 조성물을 바이얼에 충전한후 동결시켜 물을 진공하에 제거할 수 있다.
비경구적 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신에 부형제에서 현탁시키고, 살균 부형제에 현탁하기 전에 산화에틸렌에 노출시킴으로써 살균하는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물중에 포함시켜 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.
바람직한 비경구적 제제는 pH 7.4 부근 또는 그 이상에서, 특히 펜시클로비어 나트륨염 수화물을 함유하는, 살균수 또는 정상적인 염수를 사용한 수용성 제제를 포함한다.
일반적인 실무에서와 같이, 조성물은 통상 관련된 약물 처리에서 사용하기 위한 필기 또는 인쇄 방향을 수반할 것이다.
바이러스 감염을 치료하기 위한 유효량은 감염의 성질 및 심각성 및 포유동물의 체중에 의존한다.
적절한 투여량 단위는 50mg 내지 1g의 유효 성분, 예컨대 100 내지 500mg을함유할 수 있다. 이와 같은 투여량은 1일에 1 내지 4회, 또는 보다 통상적으로는 1일에 2 또는 3회 투여될 수 있다. 화합물의 유효량은 일반적으로 1일 체중 kg당 0.2 내지 40mg, 또는 보다 일반적으로 10 내지 20mg/kg/일일 것이다. 팜시클로비어인 경우에, 투여량 단위는 250mg, 500mg 또는 750mg, 바람직하게는 250mg 또는 500mg일 것이다.
또한 본 발명은 HHV-6 감염의 치료에 사용하기 위한 약물의 제조시에서의, 상술한 일반식(A)의 화합물 또는 생전구체 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 포스페이트 에스테르 및(또는) 아실 유도체의 용도를 제공한다. 이와 같은 치료법은 상술한 방법으로 진행될 수 있다.
더군다나, 본 발명은 HHV-6 감염의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공하는데, 이는 유효량의 상기 일반식(A)의 화합물 또는 생전구체 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 포스페이트 에스테르 및(또는) 아실 유도체, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 이와 같은 조성물은 후술하는 방법으로 제조할 수 있다.
일반석(A)의 화합물 및 그의 프로드러그는 인터페론과 함께 상승적인 항바이러스 효과를 보이며; 따라서, 동일 또는 상이한 경로에 의해 연속적 또는 동시 투여 목적으로 이들 두 가지 성분들이 포함된 배합 생성물을 사용한 치료 방법이 본 발명의 범주내에 있다. 이와 같은 생성물은 EP-A-271270 (비참 그룹 p.l.c.)에 기재되어 있다.
인간 코드(cord) 혈구에서 세포변성 효과의 저해를 포함하는 분석법은 0.01-100μM 의 투여량 범위에서 진행된다, 일반적인 절차는 "Human Herpesvirus;Epidemiology, Moleculer Biology and Clinical Pathology - Conference Proceedings, Ablashi D.V. (Ed)"의 제23장에 기재되어 있다.
인간 코드 혈구에서 HHV-6에 대한 PCV의 평가a
인간 단핵 세포들을 탯줄 혈액으로부터 분리하고, 시험 바이러스를 사용하여 삼중으로 접종하였다. 1시간후, 화합물의 이중 희석액을 가하여 0, 5, 10, 50 또는 100 μM의 최종 농도를 수득하였다. 3-6일후, 세포들을 제거하고, 유형 특이성 단일클론 항체를 사용한 간접 면역형광법(IFA)에 의해 바이러스의 존재에 대해 시험한다. 100 개의 세포들 각각의 3분야를 각 시료로부터 판독한다.
a화합물의 희석액을 인간 코드 혈액의 바이러스 접종 1시간후에 가하였다. 감염 세포들의 백분율(%)은 항-보체 면역형광법(ACIF)에 의해 측정된다. 모든 수는 3개의 공여체로부터 코드 혈액의 결과의 평균이며, 각 시료에 대해 삼중으로 판독한다. 각 판독은 3분야의 실제적인 계수법을 나타낸다.

Claims (6)

  1. 인간 헤르페스바이러스(HHV)-6 감염과 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 하기 일반식(A)의 화합물 또는 하기 일반식(B)의 그의 생전구체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 포스페이트 에스테르 및(또는) 아실 유도체, 및 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.
    식 중에서, X는 C1-6알콕시, NH2또는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 바이러스의 6a로부터 HHV-6 감염에 대한 치료를 위한 조성물.
  3. 제1항에 있어서 바이러스의 균주 6b로부터 HHV-6 감염에 대한 치료를 위한조성물.
  4. 제1 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 팜시클로비어(famciclovier)인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 팜시클로비어를 하루에 1회, 2회 또는 3회에 나누어 250mg, 500mg 또는 750mg의 양으로 투여하는 조성물.
  6. 제1 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 질병이 인간 면역결핍 바이러스와 관련된 조성물.
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