JP4453880B2 - ヒトヘルペスウイルス6感染症の治療および予防についての2−アミノプリン誘導体の使用 - Google Patents
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Description
本明細書にて用いる場合、「治療」は、適宜、予防を包含する。
EP−A−141927(ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー(Beecham Group p.l.c.))は、抗ウイルス剤として、ペンシクロビル(penciclovir)である、式(A):
の化合物ならびにその塩、リン酸エステルおよびアシル誘導体を開示する。ペンシクロビルのナトリウム塩水和物がEP−A−216459(ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー)に開示されている。さらに、ペンシクロビルおよびその抗ウイルス活性が、1986年9月7〜13日、英国、マンチェスター、「第14回国際微生物学会の概要」、アブストラクトP.V11−5、193頁(ボイド(Boyd)ら)に開示されている。
式(A)の化合物の経口活性な生物前駆体は、式(B):
[式中、XはC1-6アルコキシ、NH2または水素を意味する]
で示される化合物ならびにその塩および式(A)の下に定義されているその誘導体である。式(B)の化合物(XがC1-6アルコキシまたはNH2)がEP−A−141927に開示されており、EP−A−182024(ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー)に開示されている式(B)の化合物(Xが水素)が好ましいプロドラッグである。特に好ましい式(B)の化合物は、例えば、EP−A−182024の実施例2に記載されている、Xが水素であり、2個のOH基がアセチル誘導体の形態である化合物(以下、ファムシクロビル(famciclovir)という)である。
式(A)および(B)の化合物ならびにその塩および誘導体は、1型単純ヘルペス、2型単純ヘルペス、水痘帯状ヘルペス、エプスタイン・バーウイルスおよびサイトメガロウイルスのようなヘルペスウイルスにより誘起される感染症の治療にて潜在的に効果的であると記載されている。
ヒトヘルペスウイルス−6(HHV−6)は、最初、後天性免疫不全症候群(AIDS)の患者より単離され、その後、種々のリンパ球増殖性障害の患者から、ならびに正常な人から単離された。近年の研究は、HHV−6が、皮膚発疹および高熱により特徴付られる子供の突発性発疹、良性自己限定疾患の病因子であることを証明した。血清学的研究によりHHV−6が数種の障害と関連付けられたが、血清疫学的研究はHHV−6感染症がヒト集団にて広範囲に広がり、血清変換が年少期に起こることから、これらの関連の重要性は知られていない。実際、潜伏状態のHHV−6に関して何もわかっていないが、移植患者のリンパ節、末梢血単球にて該ウイルスが同定された。また、HHV−6がヒト免疫不全ウイルス(HIV−1)の活性化にてある役割を果たしていると示唆されている。種々のリンパ球増殖性障害と関連している可能性があるため、HHV−6により誘起される感染症の治療にて有用である薬剤を同定することは重要である。
今回、前記した化合物が、単離された両方の菌株(6aおよび6bと称される)を包含する、HHV−6に対して有効な活性を有することが見いだされた。
したがって、本発明はヒトにおけるHHV−6感染症の治療法であって、そのような治療を必要とするヒトに有効量の式(A):
の化合物または生物前駆体、あるいは前記した化合物のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび/またはアシル誘導体を投与することからなる方法を提供する。
「アシル誘導体」なる語は、本明細書中、1または2個以上のアシル基が存在する式(A)の化合物のいずれの誘導体も包含するように用いられる。かかる誘導体は、それ自体が生物学的活性である誘導体に加えて、式(A)の化合物の生物前駆体として包含される。
式(A)の化合物は、EP−A−216459(ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー)に開示されている形態のうちの1つであってもよい。
生物前駆体、医薬上許容される塩および誘導体の例は、前記した欧州特許文献に記載されているとおりであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
興味がある式(B)の特定の化合物は、ペンシクロビル(PCV)のよく吸収される経口形態の、ファムシクロビル(FCV)として知られている、9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブト−1−イル)−2−アミノプリンである。
式(A)の化合物、生物前駆体、塩および誘導体は前記した欧州特許文献の記載に従って製造してもよい。
その化合物、特に、ファムシクロビルは、経口経路を介してヒトに投与され、シロップ、錠剤またはカプセルの形態に混ぜ合わせてもよい。錠剤の形態である場合、そのような固体組成物を処方するのに適するいずれの医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、ライス、小麦粉およびチョークを用いてもよい。該化合物はまた、経口摂取用カプセル(例えば、ゼラチン)の形態であってもよく、またはシロップ、溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。適当な液体医薬担体はエチルアルコール、グリセリン、食塩水および水を包含し、それにフレーバー剤または着色剤を添加してシロップを形成させてもよい。
非経口投与の場合、化合物と滅菌ビヒクルを含有する流状単位投与形を製造する。ビヒクルおよび濃度に依存して化合物を懸濁させるかまたは溶解させかのいずれかとすることができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解させ、濾過滅菌し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することにより製造される。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをさらに、該ビヒクルに溶かす。安定性を向上させるのに、バイアルに充填し、水を真空下で除去した後に、組成物を凍結させることができる。
非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、酸化エチレンに暴露させることで滅菌し、その後、滅菌ビヒクルに懸濁させる以外、実質的に同じ方法にて調製される。界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物の均質な分散を促進するのが有利である。
好ましい非経口処方は、pHが約7.4またはそれ以上の、特にペンシクロビルナトリウム塩水和物を含有する、滅菌水または生理食塩水を用いる水性処方を包含する。
慣習に従って、組成物に、通常、関連する医薬治療にて用いるための使用説明書を同封する。
ウイルス感染症を治療するのに有効な量は、感染症の特性および重度ならびに哺乳動物の体重に依存する。
適当な投与単位は、50mg〜1g、例えば、100〜500mgの活性成分を含有してもよい。このような用量を一日に1〜4回、より一般的には一日に2または3回投与してもよい。化合物の有効量は、一般に、体重1kg当たり一日に0.2〜40mg、より一般的には10〜20mg/kg/日の範囲にある。ファムシクロビルの場合、投与単位量は250mg、500mgまたは750mg、好ましくは250mgまたは500mgである。
本発明はまた、HHV−6感染症の治療にて用いるための医薬の調製における、式(A)の化合物または生物前駆体、あるいは前記した化合物のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび/またはアシル誘導体の使用を提供する。かかる治療は、前記したと同じ方法にて実施することができる。
本発明はさらに、HHV−6感染症の治療にて用いるための医薬組成物であって、有効量の式(A)の化合物または生物前駆体、あるいは前記した化合物のいずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび/またはアシル誘導体と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。このような組成物は前記したと同じ方法にて調製することができる。
式(A)の化合物およびそのプロドラッグは、インターフェロンと一緒になって、相乗的な抗ウイルス作用を示し;したがって、同一または異なる経路を介し、連続してまたは同時に投与するこれらの2成分からなる混合生成物を用いる治療も本発明の範囲内にある。かかる生成物はEP−A−271270(ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー)に記載されている。
ヒト臍帯血球における細胞変性効果の阻害に関連する検定法は、0.01μM〜100μMの用量範囲にてなされる。その一般操作は、ヒト・ヘルペスウイルス;疫学、分子生物学および臨床病理学−コンファレンス・プロシーディングス(Human Herpesvirus;Epidemiology,Molecular Biology and Clinical Pathology - Conference Proceedings)、アブラシ・ディー・ヴイ(Ablashi D.V.)(編)の第23章に記載されているとおりである。
ヒト臍帯血球中のHHV−6に対するPCVの評価a
ヒト単核細胞を臍帯血液より単離し、試験ウイルスで三重反復に接種した。1時間経過後、2倍希釈の化合物を加え、最終濃度を0、5、10、50または100μMとした。3〜6日後、細胞を取り出し、型特異的モノクローナル抗体を用いる間接免疫蛍光法(IFA)によりウイルスの存在について試験した。3フィールドの各100の細胞を各サンプルにて読み取った。
a 化合物の希釈体をヒト帯血をウイルス接種した1時間後に添加した。%感染細胞を抗補体免疫蛍光法(ACIF)により測定した。数字はすべて、3体のドナーの臍帯血の結果の平均値であり、各サンプルについて三重反復読み取りを行った。各読み取りは3フィールドの実際の計数を示す。
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