CN101951911A - 2-氨基嘌呤衍生物和其作为抗疱疹剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种预防或治疗人类个体自身免疫疾病或起源于交感神经链功能异常的疾病的抗疱疹物质，诸如2-氨基嘌呤衍生物。所述疾病通常关于某种组织或器官，而所述组织或器官与流向所述组织或器官的血流减少相关(与馈给所述组织或器官的血管的高张性有关)。所述治疗减轻所述受影响组织或器官的炎症、瘢痕、破坏和疼痛且使所述组织或器官恢复到近乎功能正常(normal functioning)，同时不显示先前治疗的任何副作用。长期使用所述抗疱疹化合物减少前驱症状、囊泡形成和病毒散发。所述抗疱疹化合物可单独投与或与降低所述抗疱疹化合物的肾排泄速率的化合物组合投与。当所述抗疱疹化合物以活性与每天250mg/kg泛昔洛韦(famciclovir)相当的水平投与时，尤其适用。

Description

2-氨基嘌呤衍生物和其作为抗疱疹剂的用途
相关申请案的交叉引用
这一申请案主张临时专利申请案美国第60/989,789号、第60/989,792号、第60/989,793号和第60/989,794号的优先权，所有均在2007年11月21日申请，各以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及诸如2-氨基嘌呤衍生物等抗疱疹物质预防或治疗人类个体自身免疫疾病或起源于交感神经链功能异常的疾病的用途。所述疾病通常关于某种组织或器官，而所述组织或器官与流向所述组织或器官的血流减少相关(与馈给所述组织或器官的血管的高张性有关)。所述治疗降低所述受影响组织或器官的炎症、瘢痕、破坏和疼痛且使所述组织或器官恢复到近乎功能正常，同时不显示先前治疗的任何副作用。所述抗疱疹化合物可单独投与或与降低所述抗疱疹化合物的肾排泄速率的化合物组合投与。
背景技术
先前文献中已知，某些化合物适用于治疗单纯疱疹家族的病毒，例如第II型单纯疱疹病毒(“HSV-II”)和带状疱疹病毒(“HZV”)。这些化合物包括阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦、喷昔洛韦(penciclovir)等。请参看以下美国专利：1980年4月22日颁予的舍费尔(Schaeffer)的第4,199,574号；1991年10月22日颁予的克伦尼斯基(Krenitsky)等人的第5,059,604号；1993年9月21日颁予的哈登(Harnden)等人的第5,246,937号；1993年10月5日颁予的哈登(Harnden)等人的第5,250,688号；和1991年12月24日颁予的杰维斯特(Jarvest)等人的第5,075,445号。
食品与药物管理局(FDA)目前批准了阿昔洛韦和喷昔洛韦用于治疗HSV-I、HSV-II、带状疱疹(herpes zoster/shingles)和水痘(varicella/chickenpox)的囊泡暴发。泛昔洛韦(喷昔洛韦的一种前药)获FDA批准用于治疗带状疱疹和生殖器疱疹(HSV-II)的囊泡暴发期。这种治疗对阿昔洛韦来说需要0.5μg/mL与1.0μg/mL之间的血液水平，且喷昔洛韦也需要类似水平。目前公认的达到这一血液水平后维持足量的时间(随所治疗的病毒而变化且基于药物的有效半衰期)以获得合理的治疗作用所需的口服剂量如下：
1.以FAMVIR为商标的泛昔洛韦已获批用于针对带状疱疹，口服剂量为每100公斤人每天三次至多500mg，或获批用于针对HSV-II为约1.5g；和用于抑止复发性生殖器疱疹，剂量为125mg t.i.d.至250mg t.i.d.。吸收在此剂量范围内为线性的。
2.以ZOVIRAX为商标的阿昔洛韦已获准用于数种针对疱疹病毒的数种不同表现的不同用途，口服剂量在每100公斤每天三次200mg与每天五次800mg之间。此对100公斤个体来说总计将达每天4g的高剂量。因为阿昔洛韦的吸收在此剂量范围内为非线性的，所以制造商GlaxoSmithKline已阻止使用更高的剂量，因为认为在剂量高于每天五次800mg的最大剂量时，几乎不再吸收，这一最大剂量在大多数患者中的血液水平为约1.61μg/mL。
3.以DENAVIR为商标的喷昔洛韦乳膏已获批用于治疗唇疱疹(herpes labialis/coldsores)(或HSV-I)。
美国专利第5,559,114号(“′114专利”)和国际申请案第PCT/US95/16207号(“′16207申请案”)教示投与患自身免疫疾病患者高剂量(约8倍推荐剂量)的以上提及的抗病毒药物可改善患者的病状。
发明内容
本发明的一个方面是一种治疗或预防人类个体自身免疫疾病或起源于交感神经系统功能异常的疾病或病状的方法。这一治疗方法包含每日投与有需要个体治疗有效量的下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐持续一段足以减轻个体与疾病相关的病征或症状的时间，其中所述治疗有效量化合物的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。这一方法尤其适用于感染诸如HSV-II等疱疹病毒的个体，其中所述化合物是泛昔洛韦。
本发明的另一方面是一种治疗展现疾病病征或症状的个体的方法，所述病征或症状包括慢性疼痛、肌肉不能放松、突发性肌肉痉挛、重度疲劳或自主肌肉失去控制或失去感觉。这一方法包含选择式(I)或式(II)化合物或其医药学上可接受的盐，其针对病毒的活性与每天每公斤个体体重至少250mg泛昔洛韦相当，计算对个体治疗有效所需的化合物的量，投与计算量的化合物持续一段足以减轻个体病征或症状的时间，和继续投与个体计算量的化合物。任选且优选地，首先测试个体诸如HSV-II等疱疹病毒的存在，且如果是阳性，那么进行其它步骤。
本发明的另一方面是一种治疗患自身免疫疾病或起源于个体交感神经系统功能异常的疾病的人类个体的系统(即产品)，所述系统包含(a)容纳医药组合物的容器，所述医药组合物包含医药学上可接受的赋形剂和由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，和(b)容器随附的关于投与个体治疗有效量的医药组合物的说明书，其中所述治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。
本发明的另一方面是一种式(I)或式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗人类个体本文论述的疾病的组合物，其中所述组合物投与个体的量在个体中的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。
本发明的另一方面是一种治疗或预防具有起源于交感神经系统功能异常的疾病或自身免疫疾病的病征或症状的人类个体疾病的方法。这一方法包含(a)测试个体单纯疱疹病毒的存在，和(b)如果测试是阳性，那么每日投与个体治疗有效量的由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐持续一段足以减轻个体与疾病相关的病征或症状的时间，其中所述治疗有效量的化合物活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。
本发明的另一方面是一种治疗患有起源于个体交感神经系统功能异常的疾病或自身免疫疾病且另外感染疱疹病毒的人类个体的组合物，所述组合物包含(a)由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，和(b)帮助溶解或悬浮(a)的化合物于水中以使医药组合物可以治疗有效量投与个体的医药学上可接受的赋形剂，其中所述治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。
本发明的另一方面是一种治疗患有起源于个体交感神经系统功能异常的疾病或自身免疫疾病的人类个体的液体组合物，所述组合物包含(a)由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，和(b)帮助溶解或悬浮(a)的化合物于水中以使医药组合物可以治疗有效量投与个体的医药学上可接受的液体赋形剂，其中所述治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。
本发明的另一方面是一种治疗患自身免疫疾病或起源于个体交感神经系统功能异常的疾病的人类个体、尤其感染疱疹病毒的个体的组合物，所述组合物包含(a)由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，(b)降低(a)的化合物的肾排泄速率的化合物，和(c)医药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面是一种改善患自身免疫疾病或起源于个体交感神经系统功能异常的疾病的人类个体的如肌酐清除所度量的肾功能减退的方法，所述方法包含每日投与个体治疗有效量的下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐持续一段足以增加个体肌酐清除率的时间，其中所述治疗有效量化合物的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。
对于本发明各个方面的每一方面，式(I)是
其中A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；且
式(II)是
Figure BPA00001184346200042
其中B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基。
对于本发明的各方面，式(I)或式(II)化合物或其医药学上可接受的盐可单独投与或与降低抗疱疹药物的肾排泄速率的化合物组合投与。所述药物的实例是丙磺舒(probenecid)。
所属领域的一般技术人员在阅读以下描述和权利要求书后可显而易知本发明的其它方面。
附图说明
具体实施方式
本发明部分基于发明者关于格外高剂量的某些2-氨基嘌呤衍生物适用于治疗大量先前不能由任何已知方法充分治疗的疾病或病状的发现。这些疾病的病因在一般医学知识内至今未知。本发明还部分基于发明者关于人类自身免疫疾病和相关病状可通过投与个体显著高于已知领域中先前使用的水平的抗疱疹化合物成功治疗和所述治疗产生显著较低的副作用的特定发现。
虽然不希望受关于为何本发明在其各方面起作用的任何特定理论或说明的限制，但本申请案中提出的起因机理先前尚未与这些疾病相联系和/或关联。然而，这一治疗的效用确立某一病因与身体内一种或一种以上疱疹病毒的活性和身体对所述病毒的反应(尤其免疫系统反应)相关。
本申请案所述的研究之前的知识现状已产生许多具有许多不同名称的这些病状，大多数呈“自身免疫”疾病形式或与“自身免疫”疾病相关，这在当前知识中意思是病因未知。该等病状包括伴随特别重度的慢性疼痛(包括纤维肌痛或肠易激综合征)的病状和许多其它由下文论述的其它名称所指的疾病和病状。基于可获得的证据，发明者认为所有这些疾病的病因是病毒的直接作用和身体对疱疹病毒(尤其HSV-II、生殖器疱疹)存在的反应。认为本文论述的疾病的这组病征或症状由疱疹对作用于各种器官平滑肌细胞的交感神经系统的刺激介导。
自主神经系统的交感分区(sympathetic division)控制不随意肌和随意肌(诸如动脉壁和肠壁的平滑肌)的紧张以及骨骼肌的静止伸缩性。交感神经系统的神经细胞是HSV-II的优选宿主。发明者假设，由于交感神经系统持续性受病毒感染且病毒粒子或蛋白质散发，因此这些神经元受到免疫系统的持久攻击。由于(1)细胞直接受病毒刺激，或(2)自身免疫攻击病毒繁殖的交感神经链的细胞，或(3)(1)与(2)，因此这些感染的神经以增加的速率发射脉冲。
其模型将为HSV-I的特性。带状疱疹由最初感染后数年表现出来的持续性HSV-I感染引起。已记录这一感染引起对触摸敏感且持久发射感觉神经元的脉冲，从而在带状疱疹囊泡消失很久之后仍在先前被带状疱疹囊泡占据的位置处产生通常持续数月或数年的重度疼痛。其它神经元(包括交感神经链中的疼痛神经元和控制紧张的神经元)很可能类似地被刺激和激活，产生疼痛和高度紧张(hypertonus)。HSV-II亦可使细胞发射的脉冲减弱或终止，从而关闭一些功能和感觉。HSV-II优选交感神经链的细胞，在人类获得这一病毒后，这一病毒首先会驻留于所述细胞中。其随后可能感染其它神经系统细胞。
在本申请案中，发明者获悉美国专利第5,559,114号(“′114”)和国际申请案第PCT/US95/16207号(“′16207”)的现有技术教示，所述教示描述使用高于目前FDA批准的量的某些2-氨基嘌呤衍生物治疗某些自身免疫疾病。根据′114专利和′16207申请案的教示，一种适用的化合物是阿昔洛韦(或其前体伐昔洛韦(valaciclovir))，对100公斤个体来说水平为每天20到50g(或伐昔洛韦为5-10g)。另一化合物是泛昔洛韦，对100公斤个体来说为每天约4-10g(至多12g/kg/d)。本发明发明者在跟踪所教示的用于受HSV-II感染和具有自身免疫疾病病征或症状的一些患者的治疗方案中观察到，虽然自身免疫疾病的病征或症状改善，但即使患者沿用泛昔洛韦的高剂量方案若干年，其仍继续感到不适。虽然患者指出，与其在开始根据′114和′16207文献的一般教示的治疗之前的病状相比，主观上认为显著改善，但其未完全恢复到正常运行。′114专利颁予和这一专利中教示的不间断治疗出现后近十年来，患者出现难忍受地疼痛的极严重无菌性脑膜脑炎(“AME”)发作。因此，′114专利中揭示的治疗不足以抑止患者的AME。
虽然AME是有时在无感染生物体的情况下发生的脑脊髓液中的脑膜反应(即炎症)，但其可由病毒、外源物质、诊断或治疗程序或颅或椎管内的肿瘤或脓毒性病灶引起。病毒起源的脑膜炎可归因于小核糖核酸病毒(picorna virus)、套膜病毒(toga virus)、疱疹病毒、副黏液病毒(paramyxo virus)或沙粒病毒(arena virus)感染。虽然这名患者中AME的病因尚不知道，本发明者怀疑是由疱疹病毒引起。
发明者认为，AME的病因是患者的已在内部传播到脑和脑脊膜的疱疹感染。发明者发现，如现有技术(即′114)中所教示，使用每公斤体重120mg的最大剂量继续治疗在治疗AME时无效。因为市售抗病毒产品(例如
Figure BPA00001184346200061
)的产品插页所有都因担心另外损害肾而警告不要使用增加剂量的所述产品，所以有理由不使用超出′114剂量的增加剂量。尽管如此，发明者尝试增加泛昔洛韦的剂量远远超出′114的剂量且发现通过显著增加投与个体的泛昔洛韦的剂量到每天每公斤体重大于250mg、较佳大于300mg，例如每天每公斤340mg到400mg，急性疼痛和AME完全终止。虽然这出乎预料，但还发现，与′114的剂量相比，个体自身免疫疾病的其它病征或症状在持续传递个体高剂量之后，明显改善。
特别出乎意料的是，如肌酐清除程度所度量，肾功能明显改善。′114的剂量已从29mL/min增加到89mL/min，且已在这些剂量内稳定了近十年。然而，当剂量从′114中教示的水平增加到本申请案的水平时，肌酐清除程度几乎从89mL/min翻倍成143mL/min。考虑到制造商关于较高剂量可能和很可能对肾有毒的警告，出乎预料的是肾功能明显改善(几乎使CrCl翻倍)，甚至超过′114专利中教示的治疗所获得的肾改善。然而，对所测量的肌酐清除程度和血清肌酐水平的仔细检验，两者彼此一致，且两者均证明本文所述的肾功能的进一步改善。
根据这一领域中关于抗疱疹药物不是有益的，而是对肾脏功能损伤患者有危害的最普遍观点(在申请′114专利时和迄今)，这是异乎寻常的。药物制造商自己(
Figure BPA00001184346200062
的诺华(Novartis)和和
Figure BPA00001184346200064
的葛兰素史克(GlaxoSmithKline))教示药物量的降低与如肌酐清除所量度的肾脏功能成比例。举例来说，清除是正常值50％的人在生殖器疱疹暴发时，应服用50％的剂量。如果清除是正常值25％，那么患者服用25％的
Figure BPA00001184346200071
剂量。对于
Figure BPA00001184346200072
制造商推荐服用相同剂量，但间隔更长。肾脏功能为50％的人应每8小时服用药物，而不是每4小时服用药物。对于
Figure BPA00001184346200073
推荐减小剂量与延长时间间隔。
这些发现产生本发明的一个方面，即通过使用比′114中高得多的极高剂量的抗病毒药物治疗患这类疾病的人类个体的自身免疫疾病的方法。所述方法包含每日投与个体下述由式(I)或式(II)表示的化合物，其中每日剂量的化合物对个体产生的效果与每天每公斤个体体重至少250mg泛昔洛韦、较佳每天每公斤至少300mg相当。在个体中随时间维持所述剂量以确保减轻个体痛苦，即为克服低细胞膜溶解度和增加细胞内药物水平的水平。
根据本发明的另一方面治疗的疾病通常由流向受影响组织或器官的血流减少引起，血流减少又由供给组织或器官的小血管过度收缩引起。过度收缩由小血管壁肌肉的“高度紧张”引起。高度紧张由控制静止肌细胞的张力或紧张的交感神经细胞过度活动引起。交感神经链过度活动由交感神经链细胞内部病毒繁殖引起。认为本发明这一方面的治疗有效，因为治疗通过抑止病毒使交感神经恢复到更正常状态，降低或消除交感神经异常发射脉冲，从而使影响受影响组织或器官中的适当血流的肌细胞产生适当的紧张。所得恢复的正常血流减轻由交感神经链细胞病毒活动后继发的异常交感神经链活动和血流改变引起的炎症、瘢痕、破坏和疼痛。这一治疗抑止疱疹病毒繁殖且使交感神经链、血流和组织或器官恢复到近乎功能正常。同时，交感神经系统功能可能因病毒活动而预先停工，恢复运动和感觉功能。
这一全新的病因理论产生这一用于这些(自身免疫)疾病和其它相关病状的新颖治疗。这一治疗比仅打算抑止免疫系统但不抑止病原体病毒的现有治疗有效得多，严重副作用更少。这是因为在本发明者的研究之前，包括“自身免疫疾病”和相关病状的所有这些疾病的病因并不知道。这些化合物对人体产生极少作用但抑止胸苷激酶的事实有利地证明了一种或一种以上疱疹病毒(尤其HSV-II)是这些病状的病因。这一治疗具有极少严重副作用，且没有′114先前治疗的副作用。
比推荐剂量水平高得多的这一治疗先前尚未尝试，因为当前批准的抗病毒药品的制造商暗示这一专利中抑止病毒所需的剂量将对肾有毒。本发明者的研究同这一建议抵触。发明者未了解到已进行的在当前推荐或更高剂量水平下证明肾损害的任何研究。警告显然仅基于在接受高于FDA批准的产品制造商当前推荐剂量但远低于本申请案中教示的剂量的剂量之后在处死动物肾脏中观察到药物晶体的观察结果。晶体的这一发现显然被制造商推断成意味着会因晶体发生肾脏损害。本发明者的研究已证明，在多位服用6倍到20倍当前推荐剂量的剂量数月的个体中，未发生肾损害，尤其当抗疱疹药与降低肾排泄速率的化合物(例如丙磺舒)共投与时。
本发明治疗恢复了先前认为因这些疾病而丧失的肾功能，再次同现有医学知识和信念抵触。这是因为现有知识宣称因自身免疫疾病的肾(肾脏)疾病和停工由免疫系统直接攻击肾脏组织而引起。本发明者的研究证明这不是肾停工的主要机理。主要机理是流向肾脏小囊泡的血流因交感神经链过度活动而受到限制。当病毒被这些治疗抑止时，肾脏中的血流恢复到较接近正常。且肾脏再次较接近正常地发挥功能。在′114中，发明者证明测量(不是估算)的24小时肌酐清除程度(CrCl)从29mL/min增加到89mL/min，其在′114的继续治疗下保持稳定。在本申请案中描述的超过′114剂量的增加剂量下，CrCl从89mL/min增加到143mL/min。(正常CrCl是100mL/min到130mL/min。这一患者是100公斤的人或大于80公斤的正常人，这解释了高143mL/min CrCl。)这一患者是′114中获得上述结果所用的相同患者。简单来说，与′114中推荐的剂量相比，用本申请案的增加剂量，肾功能几乎翻倍。本申请案的治疗显然是对′114治疗的重大改进。且，这证明关于一些(或许所有)遭受由自身免疫疾病引起的问题的患者的肾停工机理的现有信念是不正确的。当然，本发明基于发明者研发的其它数据。
如上所提及，′114专利和′16207申请案教示投与患自身免疫疾病的患者高水平的某些2-氨基嘌呤衍生物对患者的病状产生某些改善。然而，发明者发现虽然先前治疗对某些病征或症状产生改善，从而允许患者以更正常的方式发挥功能，但自身免疫疾病仍会使人衰弱，器官功能仅中度恢复且慢性疼痛继续(虽然减轻)。虽然患者因先前治疗而主观感觉明显较佳，甚至认为症状减轻达到80或90％的程度，但明显需要再减轻。出现其它症状，诸如不可预测的腹泻和不间断的不定期重度疼痛。如上所指出，使用格外高剂量的某些抗病毒化合物的效用的发现产生关于大范围疾病病因和机理的全新理论和治疗新鉴别的下文更详细地论述的疾病家族的构成的成功的正在进行的方法和系统。
自身免疫疾病的论述
自身免疫疾病打算涵盖身体免疫系统产生针对身体自身的组织(即内源性抗原)的抗体的病状。病状一般与炎症、组织破坏和疼痛相关联。自身免疫疾病“统称(umbrella)”下包括许多病状且这些病状陈述于诊断和疗法的默克手册(Merck Manualof Diagnosis and Therapy)，第十六版，罗伯特·伯科·M·D(Robert Berkow，M.D.)主编，1992，默克研究实验室(Merck Research Laboratories)(“默克手册”)第20章和其它处中。虽然关于这些疾病已知道很多，但如同各种自身免疫疾病病状之间的关系，所有这些疾病的病原学尚未知。已知，在最严重病例中，可证明存在针对其它方面显然正常的身体组织(即自身抗原)的抗体。然而，存在时常发生在证明无循环自身抗体的患者中的多种自身免疫相关病状。这些病状包括肌筋膜疼痛综合征、肠易激综合征、间质性膀胱炎等。当前医学科学尚不知道这些自身免疫相关病症是相同疾病过程的较轻度表现还是完全独立的实体。
虽然这一领域的许多研究人员认为这些病状存在病原体，但这些病原体迄今尚未鉴别出。当然，本发明治疗的效用暗示“自身免疫疾病”和相关病状的病因是身体内一种或一种以上疱疹病毒对人体的影响和对该等病毒的免疫反应。或许其现应由“自身免疫疾病”更名为应答疱疹病毒的风湿性疾病。这将类似于受链球菌感染的风湿性疾病的命名法。然而，细菌感染可被治愈。目前，本发明的治疗抑止所述病毒，且这一治疗阻止疾病表现。但是，患者未被治愈，因为其必须维持足以抑止神经系统和其它地方(诸如风湿性关节炎的关节)的细胞内部的病毒的血液水平的2-氨基嘌呤。公认至少四种对自身抗原产生免疫反应的可能机理。这些机理简要论述于默克手册(Merck Manual)第20章中。许多认为属于这一病症家族的疾病阐述于默克手册的第340页。在受自身免疫病症折磨的群体中，个体展现病征或症状，诸如自身免疫炎症、组织破坏和通常极高程度的疼痛。这些病征或症状时常使人衰弱，以致个体支撑不住而不能正常发挥功能。
主要疾病包括全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)和全身性硬化(原名硬皮病)。后者可伴随发生或不发生自身免疫肾破坏和自身免疫相关病状，包括(但不限于)肠易激综合征、三叉神经痛(tic douloureux/trigeminal neuralgia)、肌筋膜疼痛综合征、间质性膀胱炎。还包括多发性硬化和慢性非癌症疼痛。虽然一些临床医师可能视慢性非癌症疼痛为不同的无关实体，但从其是自身免疫疾病的另一表现形式的观点，在这里将其包括在内，其通常包括肌筋膜疼痛综合征或触发点综合征作为“自身免疫疾病”表现形式的一部分。本发明者认为所有这些都是由人体、尤其交感神经链细胞内部的一种或一种以上疱疹病毒活性和身体对病毒的反应、尤其免疫系统反应引起。发明者认为，他的发现基本上证明“自身免疫疾病”和这些疾病通常伴随的病状实际上由疱疹病毒和身体对这些病毒的反应引起。至少发明者已证明，如果所给予的抗疱疹药物剂量的数量足以使这些相对不可溶于细胞膜中的药物增加到足够的细胞内水平，那么自身免疫疾病的所有病征或症状基本上完全被抑止。本发明的2-氨基嘌呤仅束缚特异性酶胸苷激酶。这种酶的病毒形式为疱疹病毒繁殖所需。因为疱疹病毒繁殖抑止终止且基本上减轻“自身免疫疾病”和其相关病状的所有症状，如重度非癌症慢性疼痛，所以这几乎证明所述疾病由被抑止的病毒引起。不考虑基础理论，所述治疗非常有效地抑止自身免疫疾病和相关病状基本上所有的表现形式，这已在人类患者中清楚地得到证明。且，先前认为如果量对100公斤人来说小于约1500毫克/天或15毫克/公斤/天，那么药物摄入水平是安全的。本发明者已证明，经口摄入高得多的剂量也是安全的，超过500毫克/公斤/天或为目前推荐的最大剂量的33倍的剂量。且′114的剂量的最大值是120毫克/公斤/天。发明者已证明，大于约250毫克/公斤/天的剂量比120毫克/公斤/天的效果好得多，且超过350毫克/公斤/天的剂量很少提高益处，因为这一剂量几乎就能一直抑止自身免疫疾病的所有病征或症状。然而，一些诸如无菌性脑膜炎等病状可能需要400毫克/公斤/天范围内的剂量来抑止AME。
默克手册第16版在第340页表20-3中将推定的自身免疫病症如下分成三组：(1)极可能，(2)很可能，和(3)可能：
(1)桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、SLE、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture′s syndrome)、天疱疮、受体自身免疫性(例如格雷氏病(Grave′s disease)、重症肌无力、胰岛素抵抗)、自身免疫溶血性贫血和自身免疫血小板减少性贫血；
(2)类风湿性关节炎、硬皮病伴随抗胶原蛋白抗体、混合性结缔组织病、多发性肌炎、恶性贫血、特发性阿狄森氏病(Addison′s disease)、不孕症、肾小球肾炎、大疱性类天疱疮、史格伦斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、糖尿病(一些)和肾上腺素药抵抗(一些伴随哮喘或囊性纤维化)；
(3)慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、其它内分泌腺衰竭、白癜风(vitiglio)、血管炎、心肌梗死后心切开术综合征、荨麻疹、异位性皮炎、哮喘(一些病例)和许多其它发炎性、肉芽肿性、退行性和萎缩性病症。
本发明方法适用于治疗存在于受疱疹病毒感染的个体中的自身免疫病状。如上所提及，患自身免疫疾病的个体一般应展现与自身免疫疾病相关的病征和/或症状。病征一般是可在检查个体后发现的指示疾病的任何异常；其是疾病的客观适应症。另一方面，虽然症状是个体感受的个体结构、功能或感觉相对于正常的任何偏离，但其可能不可简单地通过检查患者发现。患自身免疫疾病个体所展现的病征或症状的主要类别可包括组织炎症、组织破坏和疼痛。
患自身免疫疾病患者通常遭受明显的肾脏炎症，其通常引起肾功能异常和/或破坏，在不透析的情况下可能导致死亡。肾脏功能的临床实验室度量是肌酐清除。肌酐是当食物转化成能量时，由肌酸形成的代谢产物。肌酐稳态产生，且极不易受饮食或正常身体活动影响。当个体肾脏受损和/或不能正常发挥功能时，个体的尿中所分泌的肌酐的量减少，而肌酐在血液中的水平增加。因此，血液肌酐水平表明肾脏工作的好坏程度。高水平一般指肾脏不适当地发挥功能。对取自个体静脉的血液样品与24小时内收集的尿样进行肌酐清除测试。举例来说，血液肌酐水平为3显示明确的肾脏功能失常。正常肌酐水平小于1，且正常CrCl水平通常＞100mL/min。当CrCl水平低于约20mL/min时，通常需要透析。
患自身免疫疾病患者还可能经受明显的疼痛，可在背部、食管和肠的关节和肌肉处。疼痛程度在降低个体正常功能的发作中可能变化不定。疼痛可能与痉挛无关或可能与痉挛有关。自身免疫患者(例如类风湿性关节炎)中可见的其它症状包括关节的炎症和组织破坏。当其发生在手中时，肿胀和组织破坏有时极严重，以致手不能并拢。患自身免疫疾病患者中的另一常见病征是横穿面部的“蝴蝶”皮疹外观，尤其在SLE中。
虽然自身免疫疾病或病状的病因尚不知道，但认为存在病原体。当前的信念是，“自身免疫疾病”统称下所包括的各个病状或疾病很可能具有不同病原因子或病原学。虽然不希望受本发明方法的任何工作理论限制，但申请者的发明至少部分基于如下概念：自身免疫疾病分类下所包括的各个病状由疱疹病毒家族的一个或一个以上成员引起。本发明是建立在企图终止刺激自身免疫攻击的抗原产生的基础上。在目前接受的医学信念下，免疫系统因攻击正常细胞和细胞内膜而表现异常。本发明方法依据正常呈现的细胞(对我们的当前技术来说是正常的)受病毒DNA感染且产生病毒蛋白的理论。这些病毒蛋白对免疫系统来说是“外源的”，且因此免疫系统对这些病毒蛋白发起攻击。这对细胞结构产生“辅助作用”。因此，免疫系统开始攻击细胞核、线粒体、细胞壁或其它细胞组分的正常细胞膜，引起炎症和组织破坏。通过抑止潜在的“外源蛋白”产生，将不再有“辅助刺激”。随后，免疫系统可能减弱或停止其对正常膜的攻击。
交感神经系统的功能
在人体中，有机分子与无机分子交互作用形成细胞器和其它物质以形成细胞，细胞又组合形成具有特殊功能的组织。这些组织一般分为上皮组织、结缔组织、肌肉组织和神经组织。这些组织中的一些可组合形成具有各种功能的器官，这些器官随后在器官系统中交互作用。这些系统和其构成的论述可见于托托拉(Tortora)和瓜波斯基(Grabowski)的“解剖学和生理学原理(Principles ofAnatomy and Physiology)”第10版，约翰威利父子(John Wiley and Sons)，2004，第1-5章中。
在正常状况下，所有组织和器官通过足够恒定的血流穿过血管来提供必要的营养素、运输氧气和二氧化碳、移去废产物和抵御疾病，从而得到滋养。在正常的非疾病状态下，血流由小血管壁的肌张力调节。这由自主神经系统的交感分区(即交感神经链或交感神经系统(“SNS”))控制。交感神经链具有数十亿根位于数个分区中的神经，各分区分做不同事情。交感神经的各分区为不同末梢器官服务。在大多数器官中，不是所有小血管都同时打开。交感神经链控制的一个部分打开和关闭各小血管，以便没有一个器官部分无足够的血流，即使大部分时间大多数血管基本上是关闭的。当肌肉静止但未被命令收缩时，交感神经链维持少量肌张力，交感神经链始终随机地对数根神经发射脉冲，以致肌肉不能松弛。所有随意与不随意肌肉均具有某种“紧张”或“紧张性”，这是当肌肉静止时的正常张力状态。认为，此通过保持肌肉随时应答刺激而发挥功能来为身体服务。
SNS协调心血管、呼吸、消化、分泌和生殖组织和器官功能，且通过控制遍布身体的小血管的壁肌肉控制流向所有的血流。SNS通常称为“飞行或战斗”系统，因为其刺激组织代谢，加强警戒且一般使身体准备好处理紧急情况。SNS的信号影响系统中肌肉的紧张性。如果SNS不断向器官血管壁肌肉发送过度而不是正常水平的信号，那么器官可能因长期被拒绝给予正常发挥功能所必需的足够血液而不利地受影响。因此，可能发生器官衰竭，仅仅是因为交感神经链发射脉冲太频繁和小血管收缩以阻止足够血流流向器官，即使当血压正常时。发明者称肌肉不能达到正常的静止状态为高度紧张或高张性。高度紧张定义为当组织或肌肉未被命令执行功能且应休息时不能放松到正常的病状。这种高度紧张状态或静止伸缩性增加可以是任何量的伸缩性增加，从极小到重度不减缓的痉挛或其间的任何程度。小血管壁不间断高张性的状态可阻止足够的血流流向器官，结果论述于下文中。
发明者的发现的一部分是，在展现与流向器官或组织的血流减少相关的病征和/或症状的人类个体中，所述病征或症状可通过投与个体格外高水平的诸如式(I)或式(II)化合物等抗疱疹化合物持续一段足以增加流向组织或器官的血流的时间来消除。这一发现的异乎寻常之处在于，目前尚不存在关于为何投与抗疱疹化合物将提高流向个体器官或组织的血流的被充分理解的解释。
虽然不想受特定的机械理论限制，但发明者认为他已呈现了关于他的发现(上文已介绍)的可行性解释且这一解释产生了一个发明，这一发明将在下文在其数个方面中定义。发明者认为，他的数据支持如下结论：小动脉小血管的肌肉组织的持久过度收缩(高张性)可由交感神经链中的疱疹活性引起，这种活性引起控制小动脉肌伸缩性的神经过度且持续发射脉冲。小脉管壁这种随时间的持久过度收缩将导致流向组织或器官的血流受限制，引起组织或器官不能在身体内执行其正常功能。这种归因于器官的血管小动脉壁肌肉的高张性的血流长期限制甚至会损害或破坏所述器官。
患与高张性有关的疾病的个体一般应展现与所述疾病相关的病征和/或症状。患与异常高静止肌伸缩性(即高张性)相关的疾病的个体所展现的病征或症状的主要类别可包括组织或器官炎症、肿胀、组织功能丧失、组织瘢痕、组织破坏和疼痛。
血管壁高张性可能由SNS不断向小动脉血管肌肉组织发送神经元信号，从而加强正常紧张而诱发。一般认为，SNS是人体中疱疹病毒(例如HSV-II)长期存活的优选场所。一般还认为，一旦疱疹病毒位于SNS中，就决不会静止；其总在繁殖并释放病毒，即使不存在表面病毒囊泡。发明者的理由是，神经细胞中病毒活性的存在在各个区段充分影响SNS，从而改变发送给靶组织的信号。来自SNS的过度信号保持血管壁肌肉处于高张性条件下。因此，肌肉组织的高张性由对SNS的持久疱疹刺激诱发，引起SNS神经发射远远超过正常所能发射的脉冲。
如上文所提及，认为SNS的持久刺激通过以下实现：(1)细胞被病毒直接刺激，或(2)个体免疫系统对病毒繁殖所在的交感神经链细胞进行攻击，或(3)(1)与(2)。随即发生的小动脉血管肌肉持久高张性不利地影响血管的性能，且显著减少流向受影响组织或器官的血流，这尤其会在受血流减少影响的组织或器官中产生炎症、瘢痕、破坏和/或疼痛。当病毒不适当试图在其它类似于生殖器组织的组织(诸如关节组织)上产生囊泡或仅释放病毒粒子时，病毒释放“异源病毒蛋白”于这些组织上且身体的免疫系统应答而攻击病毒蛋白。由于辅助作用，免疫系统还攻击关节中靠近或邻近释放病毒粒子处的正常身体组织。现在和过去医学界已接受免疫系统的这一攻击为引起自身免疫疾病和通常但不总是以自身免疫疾病表现的这些其它疾病的所有损害的唯一机理。
馈给人体组织或器官的小动脉血管中不间断的由SNS诱发的高张性是对目前对起源尚无现有解释的许多疾病状态的一种解释。因此，可知某些疾病状态可定义为起源于交感神经链功能异常的疾病，即过度活动交感神经链综合征(“OASCS”)或活动不足交感神经链综合征(“UASCS”)。所述疾病可描述为交感神经链过度活动且发送脉冲比正常多或活动不足且发送脉冲比正常少的病状。这在交感神经链不接受输入与交感神经链接受来自其环境的输入时发生。交感神经链具有携带进入所述链的信息的神经，且在交感神经介导的疼痛的情况下，链的神经向大脑转送疼痛信息。交感神经链控制许多通常自主的身体功能，即身体的自主神经功能。如上所提及，这些功能包括身体组织的静止伸缩性，称为紧张。本发明者已发现一种将不允许诸如肌肉等组织放松到其正常静止状态(其不达到正常静止紧张)的交感神经链病状(OASCS)，和一种治疗所述病状的方法。发明者的发现和其它观察结果产生对大量未知病因的疾病起源的解释，这些疾病通常但不总是以自身免疫疾病呈现。已发现，根据本发明的治疗和系统比其它已知治疗尝试有效，且不仅终止某些疾病的进展，而且使组织或器官的已显著降低或丧失的功能恢复到正常。受影响的组织或器官可能是眼睛、唾液腺、鼻子、心脏、肺、肝脏、胆囊、胃、胰脏、脾、肾脏、膀胱、子宫、外生殖器和大肠和小肠。尚无现有治疗曾恢复过丧失的器官功能，且医学知识的现状是因这组疾病丧失的器官功能将永不能恢复。在本发明之前，事实就是如此。
因此，本发明的一部分是一种用于一大组先前不可治疗的疾病的新颖治疗，所述疾病包括所有自身免疫疾病和其它通常但不总是以自身免疫疾病呈现的疾病。根据当前医学文献，自身免疫疾病和这些相关疾病的病因是未知的。本发明的方法和系统是建立在不同于当前医学提出的这些疾病病因和机理的新理论的基础上。所述理论是自身免疫疾病与这些其它疾病所有均由改变SNS活动的一种或一种以上疱疹病毒引起，其中HSV-II(生殖器疱疹)是最恶劣的冒犯者之一。如之前所论述，公认的事实是疱疹病毒(尤其HSV-II)优先生活在交感神经链的神经细胞中。还公认的事实是，许多病毒通常在最初感染之后不活动或休眠通常数年。然而，HSV-II即使当不存在明显的病毒活动病征(包括感染者身体表面上的疱疹囊泡)时，仍继续在低水平下活动、繁殖并释放病毒。这由即使起源的人无囊泡，许多人仍接触HSV-II的事实得到证明。
在所有在人类群体中大面积分布的病毒中，疱疹病毒在人类中展示最具侵袭性的长期持续驻留性。这会对免疫系统产生侵袭性的长期测试。疱疹家族包括水痘-带状疱疹(Varicella-Zoster/chicken pox-shingles)、HSV-I、HSV-II、巨细胞病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)和数种感染人类的其它病毒。当免疫系统失败或被抑止时，通常出现疱疹囊泡期的新颖表现。对麻疹和许多其它常见病毒疾病来说，并非如此。疱疹展示对神经组织的青睐和在神经组织中长期存活的能力。根据本发明治疗的疾病的许多病征或症状可由交感神经系统有限的病灶刺激加以解释。疱疹病毒展示在带状疱疹(zoster/shingles)和HSV-I和HSV-II中病灶性爆发的能力。动物罹患由这一家族所致的疾病，包括家禽中的马立克氏病(Marek′s disease)和狗、猫和牛中的伪狂犬病(pseudo-rabies)。疱疹病毒会引起自身免疫疾病的信念与免疫抑止个体中的病毒的已知特性一致。大多数儿童在出生5年内感染水痘(varicella/chicken pox)且水痘短期发作。免疫系统随后抑止所述感染，这一感染随后变成潜伏性的，仅在50岁之后再表现为带状疱疹，通常是仅涉及1、2或3根神经的极局部化的表现。这一表现几乎不可避免地发生在诸如AIDS或移植患者等免疫抑止患者中。根据CDC，HSV-II感染所有美国人的25％到33％。虽然病毒最剧烈的病毒散发阶段的表现一般被免疫系统抑制，但其在免疫抑止患者中表现为病毒散发囊泡疹。通过采用诸如′16207中所述的方法等所属领域中已知的方法确定疱疹病毒存在或不存在的检测，′16207以引用的方式并入本文中。参看这一文献的第20-22页。
本发明涉及投与剂量比先前教示高得多的式(I)或式(II)化合物，所述剂量例如为每天每公斤体重至少约250mg(且多达每天每公斤约400mg或400mg以上)剂量的泛昔洛韦的等效剂量，优选分成四份大致相等的剂量，每6小时服用一次。服用例如每天每公斤300-400mg泛昔洛韦的等效剂量意味着每6小时服用药物一次，即24小时内服用四次，以致24小时内服用的总量等于每公斤体重300-400mg。由上述论述将认识到，根据治疗不破坏病毒而是使病毒散发降低到身体的免疫系统不对疱疹病毒的存在起反应的程度的事实，根据本发明化合物的投药将持续非常长的时期。因此，在许多情况下，投药将持续患者的终生。
如之前所论述，令人惊讶的是，增加式(I)或式(II)化合物的摄入，例如每天每公斤体重超过250mg泛昔洛韦，发明者观察到肾脏功能损伤明显改善达到出乎意料高的程度。患者的肌酐清除改善超出服用药物至少5年保持的程度。考虑到先前认为在自身免疫疾病中，许多肾单位因炎症而不可逆受到破坏，故这一高恢复程度尤其值得注意。因此，认为肾脏功能可能不恢复。然而，本发明证明，在足够高量的例如式(I)或式(II)之一的化合物下，炎症减退且肾脏功能改善到先前未预见的程度。肾脏功能这一极显著的改善可能归因于许多肾小球同时处于自身免疫炎症和破坏的各阶段，即一些肾小球可能发炎达到功能受限制或不能发挥功能的程度，但当炎症减退时，其随后能够继续更正常的发挥功能。这是这一技术优于先前疗法的客观证据。这并不仅仅减缓自身免疫疾病的不可避免的进展，其还终止炎症且允许受损害和未破坏的组织修复自身以恢复先前丧失的功能。当所测量的肾脏功能改善时，发生平行的过程，受折磨关节中可见的炎症、肿胀、疼痛、摩擦(grinding)和卡嗒声(clicks)减弱。评估肾脏功能降低的严重程度的肾功能测试可见于默克手册(Merck Manual)第1654-1661页中。必须注意，一些抗疱疹药物因其不良溶解性而很难到达病毒起作用的神经元的细胞质中。化合物的性质使得很难有效传递。如果化合物被修饰而更具亲水性，那么亲水性产生牵涉到神经细胞的问题，这些神经细胞被多层疏水性(脂肪)膜包覆。神经细胞外部需要极高剂量的抗疱疹药物以在这些细胞内部获得高浓度。为有效，药物必须穿透发生病毒复制的细胞和作为抗疱疹药物的标靶的病毒胸苷激酶。至今，已发现泛昔洛韦是最有效的治疗本文所述的病状的化合物。因此，投与适用于本发明的化合物是建立在提供给有需要个体的总每日剂量化合物的作用与每公斤个体体重至少250mg泛昔洛韦相当的基础上。应认识到，诸如开业医生或药理学家等所属领域的技术人员将了解如何通过投与化合物和监测个体的病征或症状确定个体病状的改善来确定等效的作用。各个体将在一定范围的反应内对适用于本发明方法的化合物投药起反应，其中一些个体需要较多，而一些需要较少。因此，个体可用以下水平的化合物治疗：250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400mg或400mg以上，但认为应不需要超过400mg。
适用于本发明的化合物通过干扰病毒复制中的胸苷激酶的作用起作用。因为人类胸苷激酶存在于男性人类精子产生中，所以适用于本发明方法的化合物在以所述极高剂量投与男性时可能具有副作用(抗生精作用)。因此，当投与化合物时，应考虑使用本发明方法治疗男性的风险和益处。在因不服用所述药物而持续正常发挥功能有风险的情况下，服用根据本申请案教示的化合物可能非常值得对生精过程的损害。另一方面，女性不必担心投与高水平的化合物，因为其不产生精子。
由上文可知，本发明的一个方面是治疗或预防人类个体的疾病的方法，其中所述疾病起源于交感神经系统功能异常，所述方法包含每日投与个体治疗有效量的诸如下文由式(I)或式(II)表示的化合物等抗疱疹化合物(例如2-氨基嘌呤衍生物)，持续一段足以减轻个体与疾病相关的病征或症状的时间。因为可获得的数据使个体中疱疹病毒的存在与SNS功能异常有关，所以暗示疱疹病毒作为病原因子。治疗有效量化合物的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。所属领域的技术人员应认识到，泛昔洛韦是在人体中具有活性的实体喷昔洛韦的前药。参看例如医师桌面参考书(Physician′s Desk Reference，PDR)2006版第2207页。认为极高剂量治疗抑止身体内的病毒活性。其终止病毒蛋白的产生，这一产生被认为是免疫系统攻击组织的一个原因，且允许交感神经链恢复到正常功能或发射脉冲速率，这终止所有由交感神经链活动功能异常引起的疾病。这又使得所治疗的个体的病征或症状改善，例如疼痛或炎症减轻。
代表性2-氨基嘌呤衍生物仅获批用于治疗和抑止疱疹囊泡。对于泛昔洛韦(商标为
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)，FDA批准的剂量对于某些病状来说可能是每天至多1500mg，持续数天(参看PDR第2210页)。这对100公斤的人来说总计将为每天每公斤约15mg。其通常在囊泡形成之前出现发麻时给予。本发明将使用比抑止囊泡所推荐的剂量高得多的剂量。药物在全天等间隔服用，一天约3到10次，以在血流中维持适当的治疗有效的活性水平，而不是仅在“发麻”出现时服用。已发现每6小时一次的剂量适用，例如剂量为每剂7500mg，一天4次。这对100公斤个体来说是每天30,000mg或更高。因为这些药物极难溶于细胞膜中，因此与FDA批准的足以抑止表面上的大多数疱疹囊泡的量相比，必须摄入极高剂量以使少但足够的量到达交感神经链细胞内部以抑止或显著降低病毒繁殖的活性，所以需要这些较高的剂量。
因为少数服用2-氨基嘌呤衍生物以抑止囊泡的人报导其自身免疫症状略有减轻，所以提出投与标准剂量的抗疱疹药物有可能治疗自身免疫疾病。数位研究者试着确定2-氨基嘌呤是否会对自身免疫症状有帮助。其所有均报导在双盲试验中无益处，且一些报导症状增加。
这一发现的另一异乎寻常的方面是，通过使用比先前在′114中教示高得多的剂量，可能不需要滴定个体对药物的耐受性，即较高剂量有效改善疾病的病征或症状而无以低剂量开始且增加到治疗有效水平所伴随的疼痛。虽然不希望受特定理论限制，但认为通过定期投与较高水平的药物，个体可避免因在个体中已处于较低水平之后高水平大量流入药物而产生的波动性血液水平，所述波动性血液水平会增加对已受刺激的神经的刺激。
这一治疗远比包括′114和′16207教示的所有现有治疗有效，其不仅终止疾病进展，而且恢复更多先前丧失的器官功能。虽然教科书断言因这些疾病而丧失的器官功能将永不能恢复，但这一治疗已成功恢复几乎所有丧失的器官功能。这一成功扩展了关于由这些疾病引起的损害机理的知识。虽然一种实现功能大量恢复的疾病是不明病因所致的进行性肾功能丧失，但怀疑与自身免疫疾病相关。教科书断言不可能恢复因这些疾病而丧失的任何大量肾功能。这一新颖治疗表明教科书是错误的。
这些疾病是通常在约40岁、有时更年轻的人中导致透析或早亡的肾衰竭较常见病因之一。当前想法看似错误的理由是因为器官如当前所认为因自身免疫攻击细胞而不正常地终止发挥功能。器官终止发挥功能，这是因为交感神经链因那些受疱疹病毒刺激的神经而发射脉冲水平过度或发射脉冲水平不足。且，正是发射脉冲的这一变化，即SNS功能异常，尤其发射脉冲增加，是大多数器官功能丧失(诸如肾衰竭)的病因。考虑到先前认为在自身免疫疾病中，许多肾单位因炎症而不可逆受到破坏，故这一高恢复程度尤其值得注意。因此，认为肾脏功能可能不恢复。然而，本发明证明，使用足够高量的例如式(I)或式(II)的抗疱疹化合物，炎症减退且肾脏功能改善到先前未预见的程度。这一非常显著的肾脏功能改善可能归因于因馈给肾脏的小动脉血管高度紧张而导致先前缺乏流向肾脏的血流。作为血流减少的结果，一些肾小球可能发炎达到功能受限或根本无功能的程度，但随后当血流增加且其炎症减退时能够继续更正常地发挥功能。这是这一技术优于先前疗法的客观证据。其并不仅仅减缓器官损害不可避免的进展，其还终止炎症且允许受损害和未破坏的组织修复自身以恢复先前丧失的功能。当所测量的肾脏功能改善时，其它受影响的组织或器官中发生平行的过程，其中受折磨关节中可见的炎症、肿胀、疼痛、摩擦和卡嗒声减弱。
本发明的这些高剂量治疗抑止交感神经链细胞中的病毒活性，且交感神经的发射脉冲水平恢复正常。如上文所论述，交感神经链通过控制器官中小血管肌肉来控制例如(i.a.)流向器官的血流。OASCS会严格限制流向器官的血流以致器官不能发挥功能，且最终导致器官死亡。其模型是手脚雷诺氏病。根据医学文献，雷诺氏病的病因尚不知道且无有效治疗。参看默克手册(Merck Manual)第17版第1790页。然而，投与高剂量的抗疱疹药物(诸如2-氨基嘌呤衍生物)已成功使患HSV-II和雷诺氏病的个体的血流恢复正常，且使肾功能恢复正常，即使其在某一时刻减少到29mL/min，患者几乎需要透析才能存活。
本发明的治疗可适用于治疗次要或主要病状。举例来说，如果拒绝正常放松的肌肉位于背部或腿中，那么结果可能是“四头肌僵痛(charley horse)”或周边肌肉出现恼人的痉挛。虽然这可能令人烦恼，但不是非常危险。然而，如果所述区域是胆管出口的括约肌，那么胆汁性炎症可能进展成感染和死亡。如果受影响区域是膀胱出口的括约肌，那么病状先前可能归于良性前列腺肥大(BPH)：出口拒绝释放且膀胱不能适当排尽，症状是迟疑、少尿、尿不尽和膀胱扩张。BPH的常见治疗是去除当前医学想法中认为阻止括约肌正常放松的部分前列腺组织。然而，应注意，这一手术时常且通常去除部分膀胱括约肌，使之变弱。这是一种放松高度紧张肌肉的方法，但是是一种极端技术。通过采用高剂量抗疱疹化合物的本发明治疗，所有BPH症状都得以抑止。这一治疗抑止控制膀胱括约肌紧张的神经的OASCS，且在不切肌肉以使之变弱的情况下，正常功能恢复。
发明者已发现的另一改善实例是改善肺功能。一位个体展现测量为约92％SATS(氧饱和度)的肺功能数年。通过使用极高剂量的本发明治疗，肺功能增加到96％SATS。使用不对肺血管壁产生直接作用的药物可见这种类型的改善是一个极异乎寻常的发现。因此，本发明方法可治疗和逆转肺动脉高血压和肺纤维化。虽然氧饱和度从92％增加到96％幅度较小，但这表示穿过肺泡膜的血流匹配(matching)显著改善，且肺泡通气改善。这类患者(无已知的现有肺疾病)这一范围内的这种改善异乎寻常。因此，本发明的另一方面是一种通过投与根据本文教示的化合物改善肺功能的方法。在患肺病患者中产生类似改善的治疗是对血管肌肉和肺气道直接施加松弛剂。本发明化合物不具有这类直接作用，且仅能通过抑止这些关键肺肌的因控制这些肌肉的交感神经链细胞中的疱疹活性而增加到超出正常伸缩性的疱疹诱发的“高度紧张”或静止伸缩性来放松这些肌肉。
基于所引起的病状的类似性，OASCS和UASCS内包括的疾病可构成7个类别。除第7类以外，所有均由交感神经链过度活动引起，第7类由交感神经链活动不足引起：
1.涉及交感神经链疼痛系统的病状；
2.涉及肌肉不间断或慢性高张性的病状；
3.涉及突发性肌肉痉挛引起的高张性的病状；
4.涉及慢性与突发性高张性组合的病状；
5.导致睡眠障碍或不宁腿综合征的病状；
6.导致重度疲劳的病状；和
7.涉及交感神经功能丧失伴随对一些自主肌肉的控制丧失或感觉丧失或两者的病状。
下文论述阐明所述类别。
1.与交感神经链疼痛系统相关的疾病
交感神经链的一个分区是一组广泛的向大脑报告疼痛的神经，即传入神经。过度活动交感神经链综合征(OASCS)可涉及交感神经链的传入疼痛系统，产生轻度到重度的慢性疼痛和会引起重度疼痛的对甚至轻触的超敏反应。实例包括最重度的慢性疼痛综合征和触发点综合征(诸如纤维肌痛)和重度肠易激综合征，许多原因不明的背痛病例(例如坐骨神经痛)、性交疼痛(dysparunia)和偏头痛。耳鸣是这一类别的另一病状。存在许多由交感神经链的疼痛神经的OASCS引起的疾病和疼痛病状，这些仅是一些实例。在OASCS识别和本发明治疗之前，不存在对患中度到重度慢性疼痛患者、患触发点综合征患者的有效减轻。医师关于甚至这些病症的存在的知识非常贫瘠，以致通常认为患者是装病，或想要疼痛抑制剂来获得兴奋，或具有某些精神问题。这一治疗有效抑止多达疼痛的95％，而这一疼痛在先前即使用高剂量的吗啡或类似物质也不能治疗。霍华德休斯(Howard Hughes)有可能罹患这种病状，此可解释为何他的最后十年不穿衣服地躺在床上且注射吗啡。他并不是为了兴奋而注射，而是抑止疼痛神经OASCS的重度疼痛。疼痛诊所挤满了寻求减轻这些病状的人。这一治疗首先提供显著的减轻。
2.与肌肉的慢性高张性相关的疾病
交感神经链通过控制供给组织和器官的血管肌肉壁的肌张力控制流向身体所有组织和器官的血流。当控制血流的交感神经链神经过度发射脉冲时，身体受影响区域的小血管通常总不能放松。基本上来说，本发明者所提出的是雷诺氏现象(Raynaud′sphenomenon)不仅发生在手脚中，而且发生在各种内部器官中。正如这一治疗完全抑止雷诺氏现象中的手脚冰冷和疼痛一样，其增加流向各种器官(包括肾脏)的血流。正如手脚随着血流恢复而恢复正常颜色和温暖一样，当肾脏恢复正常血流时，其再次发挥功能。本发明者提出“自身免疫疾病”的雷诺氏现象和大多数器官功能丧失实际上由持久的过度肌张力(高度紧张)引起，其阻止足够的血流流向器官以使之维持功能。如果高度紧张足够严重，那么器官可能死亡。如本文中所论述，发明者认为过度发射脉冲由疱疹病毒(尤其HSV-II)引起，这些病毒优先生活在交感神经链神经中，且即使当囊泡不存在时，其由感染病毒的产生证明总是具有活性。类似于带状疱疹，一种神经可能高度受折磨，从而引起高度紧张，且接着相对正常地发挥功能。神经的这种选择是高度紧张可以如何具有选择性以致仅折磨一或两个器官。患者可经受在肌肉未被动作指令激活时轻度到重度慢性肌肉不能放松到正常静止紧张的病状。虽然这一病状引起肌肉静止伸缩性(称为紧张)增强且不能达到正常静止伸缩性，即肌肉高度紧张，但其是OASCS的一种病状。本发明的治疗抑止OASCS且使高度紧张的肌肉恢复到近乎正常的静止伸缩性或紧张。实例是小血管肌肉壁的高度紧张，是雷诺氏病(Raynaud′s disease)，阻止足够的血流流向手脚组织。这一病状引起重度疼痛、冷、暗红色或蓝色手和/或脚，这可能进展成组织死亡和手指、手、脚趾和/或脚块丢失。本发明者已证明，类似于雷诺氏病的这一血流限制会发生且确实发生在身体内器官上。这是由器官功能异常和最终衰竭以持续生命所引起的许多不同疾病的病因。有或无自身免疫疾病的慢性肾脏衰竭是一个较佳实例。另一实例是冠状动脉慢性痉挛(变异型心绞痛(Prinzmetal′s angina))，其可能需要支架来保持发生高度紧张的血管壁开口区段。这是患冠状动脉球囊扩张患者中常见的病状。另一实例是脊柱侧凸。这是儿童脊旁肌(paraspineous muscle)慢性不懈痉挛因不断的痉挛而引起成形骨扭曲成S曲线。曲线的一部分是痉挛区域。脊柱S弯曲是一种补偿以使受害者保持其头部垂直，而不是在无补偿曲线下弯向一侧。代谢综合征中的成人重度驼背由整个胸椎肌肉重度慢性痉挛所引起，这一痉挛使背部沿向前曲线弯曲，从而引起颈部相对于正常向前伸出，且腹部同样如此。可根据本发明治疗的另一病状是迪皮特朗挛缩(Dupuytren′s contracture)，其中中指和无名指的肌腱和肌肉不能放松且因此被迫成为永久性“爪”位。另一病状是肺动脉高血压，有时称为肺纤维化。所属领域的技术人员根据本发明的教示应显而易知由OASCS引起的其它疾病。
3.与突发性肌肉痉挛综合征(“SMSS”)高张性相关的疾病
SMSS高张性是OASCS的一部分且会导致身体任何肌肉痉挛。肌肉在瞬间突然从相对正常的静止伸缩性变到高度痉挛，通常引起重度疼痛，且如果这发生在关键区域，那么可能引起严重的继发效应。SMSS导致个体身体的任何肌肉经受突发性痉挛。虽然这一痉挛通常会在数(10)分钟后减缓，但其有时持续若干分钟(120分钟或120分钟以上)，之后会突然放松到正常。OASCS引起的高度紧张与SMSS之间的不同之处在于SMSS引起肌肉在瞬间突然从相对正常静止伸缩性变到高度痉挛，通常引起重度疼痛。如果痉挛发生在关键区域，那么可能引起严重的继发效应，诸如冠状动脉收缩。这是称为“心脏病发作”的病因之一。一些其它实例是斜颈(torta collis)(其中颈部肌肉突然痉挛，使头扭曲到一侧，且在若干分钟到若干小时内通常不会减缓)、胡桃夹样食管综合征(其中食管肌肉会在吞咽食物时突然痉挛，且引起极端疼痛，通常在30分钟内恢复正常)，SMSS引起剧烈背痛。另一实例是无需太多控制，膀胱或肠突发性排空。
4.慢性和突发性高张性
在一些情况下，病状不容易被分成第2类或第3类，其显示一定程度的不间断或慢性高张性和一定程度的痉挛。其实例可为某种胃肠功能异常和不适当膀胱活性，诸如肠或膀胱突发性排空。膀胱的症状通常归咎于前列腺大小增加，通常称为良性前列腺肥大或BPH，在上文中论述。
5.睡眠障碍和不宁腿综合征
重度睡眠障碍可能由因高度紧张而不能使中轴肌放松引起。虽然无肌肉高度紧张者不会了解到，但必需在睡眠即将开始之前，使骨骼肌放松到预定水平。高度紧张会阻止这一放松并阻止睡眠。一位患者不能实现正常REM睡眠超过15年，当用当前治疗治疗其自身免疫疾病时，基本上无效。然而，同样这位患者在接受本发明剂量后恢复到基本上数小时的连续REM睡眠。另外，这位患者罹患由与上述所有病因相同的交感神经链疾病病状引起的重度“不宁腿综合征”。至少“不宁腿综合征”被本发明治疗完全抑止。在′114的水平下，这些益处仅略微显示，在本申请案剂量下，正常REM睡眠恢复。且，如果仅使得2-氨基嘌呤的药物水平下降数小时，那么会重新受不能睡眠和重度不宁腿折磨。当药物水平再次恢复到本申请案的剂量时，恢复正常睡眠，且“不宁腿”完全被抑止。睡眠障碍病征或症状的出现或抑止与施用药物的水平的关系是一致的且显著的。
6.重度疲劳
重度疲劳通常不能由任何当前治疗减轻。其很可能随由SNS疱疹感染引起且导致血流受限的OASCS和高度紧张而变。处于持久高张性状态阻止放松和静止或睡眠，这又导致持久疲劳。
7.交感神经功能丧失
交感神经功能的丧失可能伴随发生对一些自主肌肉的一些功能的控制丧失或感觉丧失或两者。这不如上述1到6常见。且，这些作用通常不是严重的。一个实例是对软腭控制的丧失，部分或完全丧失，这会引起重度打鼾且是睡眠呼吸暂停综合征的一部分，而且在交谈或大笑时还会产生鼻息声，或会导致食物截留在软腭下。另一病状是脑神经麻痹，如默克手册(Merck Manual)第16版第2395页中所论述。另一是食管失弛缓症，其中食管仅不正常收缩，但不如胡桃夹样食管一样痉挛，而是受交感神经链控制的下半部分基本上松驰且不活动。这一新颖治疗有效抑止所有这些病状，且在至少一位患者中，软腭大部分丧失的功能恢复。在另一实施例中，这些剂量使先前在′114剂量时丧失的肛门括约肌伸缩性明显恢复。
作为发明者发明的一部分，发明者已发现，即使OASCS的病征或症状最初已减轻，抗疱疹化合物也必须以想要的水平继续投与，即如果这一治疗的下一剂量延迟超过6小时到12小时，那么疾病病状的病征或症状回复，这将提醒患者是服用下一剂量的时间了。
发明者的发现和观察结果产生本发明的另一方面，一种预防或治疗起源于个体SNS功能异常(诸如穿过血管流向组织或器官的血流减少)的组织或器官疾病的方法。所述方法包含(a)投与受诸如HSV-II等疱疹病毒感染的人类个体下述例如式(I)或式(II)的抗疱疹化合物或其医药学上可接受的盐持续一段足以增加流向受影响组织或器官的血流的时间，和(b)维持投与个体化合物超出一段时间以使个体的交感神经系统正常化，即使馈给受影响组织的血管正常紧张。
一旦病毒的细胞内活性被足够浓度的诸如泛昔洛韦或喷昔洛韦等化合物抑制，交感神经元的刺激降低且交感神经元异常增加的发射脉冲减少。当交感神经疼痛神经元和紧张神经元减少发射脉冲时，肌肉的疼痛和异常高度紧张减小或消失。当平滑肌放松到正常紧张时，由其异常收缩引起的整组病征或症状缓解。作为继发效应，由血流减少引起的症状也缓解。由交感神经元异常发射脉冲引起的疼痛以及由组织缺氧引起的疼痛也消失。
应了解，本发明具有两个方面：治疗和预防。治疗方面是针对显著进展且器官或组织功能已降低以及个体展现病状晚期病征或症状的病状。预防方面是针对未显著进展且器官和组织功能可能略有降低但个体病征或症状不明显的病状。因此，预防方面可描述为一种预防与流向器官或组织的血液减少相关的疾病发展的方法，所述方法包含
(a)检查人类个体的疾病病征或症状，
(b)确定患者是否感染疱疹病毒，和
(c)如果个体携带有所述病毒且展现所述病征或症状，那么投与个体下述式(I)或式(II)化合物或其医药学上可接受的盐持续一段足以预防疾病发展的时间。
无论所述方法是治疗还是预防疾病，均在改善疾病病征或症状且使个体以正常水平发挥功能的时间和水平下投与化合物。实现结果所需的水平和时间可能因人而异，且可由精通投与药物和评估患者领域的医师确定。在一些情况下，可在1天内看到病征或症状减轻，但一般必须投与化合物至少一周或一周以上才能看到积极的结果。因为疱疹感染在SNS中保持休眠状态，所以投药应在显示对特定个体有效的水平上不间断，在大多数情况下，持续个体终生。所述方法适用于男性与女性个体。在极高剂量时，男性性欲显著降低，因为化合物对男性睾丸有影响。女性将不会看到这些问题。
如果在组织或器官(尤其供给这些器官的血管)发生损害和瘢痕之前，投与高剂量的抗疱疹药物，那么当痉挛和高度紧张减轻时，器官的功能可恢复到接近正常。
来自上文描述的研究的本发明的另一方面是使用较高量的本文所述的抗病毒剂预防感染诸如HSV-II等疱疹病毒的人类个体的前驱症状和囊泡暴发。获得所述结果所需的所述抗病毒剂的量的活性与每天每公斤个体体重约150mg泛昔洛韦相当。因此，可见上文描述的本发明的各方面适用于预防前驱症状和囊泡暴发。这些包括预防方法、治疗系统、化合物制备组合物的用途、化合物与帮助溶解或悬浮所述化合物的赋形剂的组合物、含有所述化合物的液体组合物，和与降低抗病毒化合物的肾排泄速率的另一化合物组合的化合物。通过使用活性与每天至少约300mg/kg泛昔洛韦相当的化合物，病毒散发减少，从而降低病毒感染在个体之间传播的可能性，例如对于HSV-II，是通过性接触传播。
本发明的另一方面是一种当投与患有经由式(I)或式(II)表示的化合物适当治疗的疾病的个体时，延长所述化合物的作用持续时间的方法。所述方法包含每日共投与个体(a)式(I)或式(II)化合物和(b)降低化合物(a)的肾排泄速率的化合物，虽然式(I)或式(II)化合物的量可为FDA目前批准的水平，但活性优选与每天每公斤个体体重至少约50mg泛昔洛韦相当。认为本发明的这一方面预防接受式(I)或式(II)抗疱疹化合物的个体的肾晶体生长。这一方面还可适用于治疗系统、化合物制备组合物的用途、化合物与帮助溶解或悬浮所述化合物的赋形剂的组合物，和含有所述化合物的液体组合物。
适用于本发明的化合物
根据本发明适用于治疗疾病的抗疱疹化合物例如为下述由式(I)和式(II)表示的化合物。
式(I)如下：
Figure BPA00001184346200241
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基，
或其医药学上可接受的盐。
代表性低级烷基酯包括乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯。其中优选乙酸酯。尤其适用的化合物是阿昔洛韦，其中A是OH且R是H(其揭示于1980年4月22日颁予的美国专利第4,199,574号中且这一专利以引用的方式并入本文中)。应注意，对于式(I)与式(II)，其中A或B指定为OH，嘌呤环的替代表示将如下：
式(II)如下：
Figure BPA00001184346200243
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基，
或其医药学上可接受的盐。
优选的式(II)化合物是如下化合物，其中B是氢、OH或1-6个碳原子的烷氧基(尤其是氢或OH)，且各R1和R2独立地是氢或R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基(例如乙酰基)。喷昔洛韦和泛昔洛韦是优选的个别化合物，尤其是泛昔洛韦。
出于本发明的目的，下列定义适用：
1-6个碳原子的烷基是1-6个碳原子的分支链或直链烃，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、1，1-二甲基-正丙基、3-己基等。
1-6个碳原子的烷氧基是连接于氧的分支链或直链烷基，即由式RO表示，其中R是1-6个碳原子的直链或分支链烷基。代表性烷氧基部分包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。
芳基包括可任选经一或两个选自1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤基(诸如氟或氯)基团取代的苯基。
缩醛是使碳原子与两个单键氧原子连接的有机分子，且可显现为R-CH-(OR)2，其中R基团可相同或不同。环状缩醛是OR基团与其所连接的碳原子形成环的分子。在式(II)化合物中，R1和R2可使得单个碳原子与两个氧原子连接。
式(II)情况下的环状磷酸酯是式中的R1和R2将是-P(O)OR-以与显示与R1和R2连接的两个氧原子一起形成环的磷酸酯。
式(II)情况下的环状碳酸酯是式中的R1和R2将是-C(O)-以与显示与R1和R2连接的两个氧原子一起形成环的碳酸酯。
在R1或R2之一是酰基或磷酸酯基的式(II)化合物的情况下，化合物以两种对映异构体形式存在。适用于本发明的化合物包括呈分离形式的对映异构体和其混合物。
适用于本发明的化合物可呈结晶形式或呈水合物形式，且打算这两种形式都为上述由式(I)和式(II)表示的化合物所涵盖。上述式(I)和式(II)化合物的医药学上可接受的盐的实例是与医药学上可接受的酸形成的酸加成盐，所述酸诸如盐酸、正磷酸和硫酸。
当式(II)化合物含有磷酸酯基时，适合的盐包括金属盐，诸如铝盐、诸如钠或钾等碱金属盐、诸如钙或镁等碱土金属盐和铵盐或经取代的铵盐，例如与低级烷基胺形成的盐，所述胺诸如三乙胺、羟基低级烷基胺，诸如2-羟基乙基胺、双-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺。
适合的式(I)和式(II)化合物包括：
2-氨基-9-1，-二氢-9-[(2-羟基乙基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮(阿昔洛韦)
L-缬氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯单盐酸盐(伐昔洛韦盐酸盐)；
2-氨基-9-(4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基)嘌呤；
2-氨基-9-(4-乙酰氧基-3-羟基甲基丁-1-基)嘌呤；
2-氨基-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)嘌呤(泛昔洛韦)；
2-氨基-6-氧代-9-(3-羟基甲基-4-羟基丁-1-基)嘌呤(喷昔洛韦)；
2-氨基-9-(3-羟基甲基-4-甲氧基羰氧基丁-1-基)嘌呤；
2-氨基-9-[2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)乙基]嘌呤；
2-氨基-9-(4-丙酰氧基-3-丙酰氧基甲基丁-1-基)嘌呤；
2-氨基-9-(4-丁酰氧基-3-羟基甲基丁-1-基)嘌呤；
2-氨基-9-(4-苯甲酰氧基-3-羟基甲基丁-1-基)嘌呤；
4′-磷酸2-氨基-9-(4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基)嘌呤；
4′：4″-磷酸2-氨基-9-(4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基)嘌呤；
和其医药学上可接受的盐。
根据以下文献中阐述的程序制备上述式(I)和式(II)化合物：1980年4月22日颁予的美国专利第4,199,574号；1993年10月5日颁予的美国专利第5,250,688号；1993年9月21日颁予的美国专利第5,246,937号；和1991年12月24日颁予的美国专利第5,075,445号；所有专利以引用的方式并入本文中。
投药
出于本发明的目的，应了解投与治疗有效量的式(I)或式(II)化合物或其医药学上可接受的盐涵盖一种经由在投与有需要个体之后转化成式(I)或式(II)化合物的适合的医药组合物或化合物投与化合物本身的方法。举例来说，投与伐昔洛韦产生血浆水平的认为是活性物质的阿昔洛韦。投与泛昔洛韦产生血浆水平的认为是活性物质的喷昔洛韦。
式(I)或式(II)化合物或其医药学上可接受的盐一般可经口、经肌肉内(IM)、经静脉内(IV)或不经肠投与，但由于经口投药的容易性，因此一般采用经口途径。可经由经口途径投与人类的组合物可为呈糖浆、片剂、囊片或胶囊形式的化合物。当组合物呈片剂或囊片形式时，可使用任何适于调配这些固体组合物的医药学上可接受的赋形剂，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、葡萄糖、米饭、面粉和白垩。组合物还可呈含有化合物的可摄入的例如明胶的胶囊形式，或呈糖浆、溶液或悬浮液形式。适合的液体医药载剂包括乙醇、甘油、生理盐水和水，可向其中添加调味剂或着色剂以形成糖浆。化合物还可与注射用无菌液体载剂一起提供。一般来说，适合的医药载剂和制备方法可见于雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第20版中。
一般来说，医药赋形剂和载剂的类型是在所属领域中现有组合物中所用的类型。举例来说，
Figure BPA00001184346200271
以含有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、羟乙酸淀粉钠和二氧化钛的医药组合物形式提供。对于阿昔洛韦，
Figure BPA00001184346200272
胶囊含有活性成分阿昔洛韦和非活性成分玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠，所有都含于含FD&C蓝色2号和二氧化钛的明胶胶囊外壳中。800mg水平的片剂含有非活性成分FD&C蓝色2号、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和羟乙酸淀粉钠。
Figure BPA00001184346200274
还可以悬浮液形式使用，其含有活性成分和非活性成分对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、羧甲基纤维素钠、调味剂、甘油、微晶纤维素和山梨糖醇。用于经口投药的
Figure BPA00001184346200275
胶囊含有伐昔洛韦盐酸盐和非活性成分巴西棕榈蜡、胶态二氧化硅、交联聚维酮、FD&C蓝色2号色淀、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、
Figure BPA00001184346200276
-80、聚维酮和二氧化钛。所属领域的技术人员在阅读本说明书之后，可显而易知其它组合物。
对于静脉内输注，化合物可以无菌粉剂形式提供，所述无菌粉剂可用无菌稀释剂复原。为了达到上述目的，举例来说，在
Figure BPA00001184346200277
无菌粉剂中，使用冻干的阿昔洛韦钠。
因为一些根据本发明治疗的个体可能在吞咽有效治疗所需数目的药丸时存在困难，所以宜提供可以液体溶液或悬浮液形式服用的组合物。其可采用可与水混合形成溶液或悬浮液的粉剂或颗粒剂形式，或其可为预混合的液体组合物。因此，本发明的另一方面是一种组合物，其包含(a)式(I)或式(II)化合物和(b)帮助溶解或悬浮(a)的化合物的医药学上可接受的赋形剂。液体组合物包含(a)式(I)或式(II)化合物，和(b)帮助溶解或悬浮化合物(a)的液体医药赋形剂。
需要极高剂量的式(I)和式(II)化合物以提供治疗有效量的化合物。通过投与所述水平的本发明化合物，如上文所论述，可见自身免疫疾病或起源于SNS功能异常的疾病的病征或症状减轻。虽然可使用本发明一般化学式内所涵盖的任何化合物来治疗疾病，但一般采用泛昔洛韦，因为其在身体pH 7.4下比诸如阿昔洛韦等其它代表性化合物易溶于水。给药速率和频率取决于自身免疫病状的程度、个体耐受性和选择用于投药的特定药物。治疗有效量一般是相对于有效治疗由诸如HSV I或II等HSV或VZV所致的病状的水平极高的剂量。所投与的治疗有效量足以产生想要的血液水平且最终减轻病状的病征或症状。血液水平可能因个体而异。为实现所述血液水平，每日投与的量将与每天每公斤体重250mg或250mg以上、例如约至少300mg且较佳300-400mg泛昔洛韦相当，但所投与的量取决于所投与特定化合物的活性和生物可用性以及个体如何应答所投与的量。在一些患者中，250mg/kg/d可能足够了，而在其它患者中，可能需要超过300mg/kg/d。因此，可投与例如如下量，诸如250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400mg/kg。一般来说，一整天投与化合物数次以维持将继续改善自身免疫病状且减轻个体症状的血液水平。因此，取决于个体和所选择的化合物，给药可一天等量提供3次或多达10次。给药优选为一天3到8次，尤其为4次，每6小时投与一次。
在投与泛昔洛韦时，采用每天每公斤约300mg到400mg，例如对于100kg人来说为约30g到40g。因此，50kg的人(即约110lbs)每天应服用15,000mg到20,000mg泛昔洛韦(每天50kg×300或400mg)，比先前′114专利教示的最大剂量高至少25％。虽然在用泛昔洛韦治疗上述疾病的情况下显示改善的优选量为每天每公斤约300mg，但是最大值取决于患者的耐受性，但认为为每天每公斤约400mg。下表提供可投与各种体重个体的日最小量/最大量的清单。
表I
  体重(kg(lbs))   剂量(mg/kg/d)   每天的总剂量
  50(110)   250；300-400   12,500；15,000-20,000mg
  60(132)   250；300-400   15,000；18,000-24,000mg
  70(154)   250；300-400   17500；21000-28,000mg
  80(176)   250；300-400   20000；24000-32,000mg
  90(198)   250；300-400   22500；27000-36,000mg
  100(220)   250；300-400   25000；30000-40,000mg
应了解，由于使用剂量增加的适用于本发明的化合物，因此口服丸剂或片剂应含有较大量的式(I)或式(II)药物化合物。因此，本发明的一部分是一种容纳多个片剂或胶囊的容器，各片剂或胶囊含有800mg到1200mg(例如至少1000mg)式(I)或式(II)化合物，且其中容器随附提供说明书的标签，所述说明书说明投与感染疱疹和患自身免疫疾病或与流向组织或器官的血流减少相关的疾病的个体足以减轻与疾病相关的病征或症状的水平的化合物持续一段足以减轻与疾病相关的病征或症状的时间。
除投与根据本发明的式(I)或式(II)抗病毒化合物外，还适用于共投与降低式(I)或式(II)化合物肾排泄速率的化合物。所述共投与可通过分别投与各化合物或通过组合两种化合物于单一组合物中来执行，如上文所论述，所述组合物可采用胶囊、片剂、囊片、糖浆酏剂等形式。一般来说，出于跟踪消耗量的容易性，同时投与两种化合物，但必要时其在当天的不同时间投与。用于降低肾排泄速率的化合物的实例是丙磺舒(4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸)。所述化合物可通过商标名称BENURYL从市面上获得。虽然提出对于100kg的人来说，正常剂量是500mg，每天两次，但可能因个体而异。因此，剂量可例如从400mg到600mg(每天两次)不等。如果抗疱疹药物每天投与4次，那么对于100kg的人来说，丙磺舒可按每次250mg的速率(例如200到300范围内)每天投与4次。举例而言，如果给100公斤的人开具的处方是每天每公斤300mg泛昔洛韦，所述剂量以四份相等剂量每6小时投与一次，那么还应投与这个人总计约1000mg的丙磺舒。如果两种成分组合于适当的调配物中来提供含有诸如1000mg等适当含量的泛昔洛韦的片剂，那么丙磺舒存在的水平应为约33.33mg(在约25mg到约40mg范围内)。因此，这个人应摄入组合产品的7.5粒片剂。应认识到，一些个体可服用稍多一些或稍少一些，或服用的片剂数目可能略有变化，不是服用7.5×1000mg片剂，且仍维持本发明的有效血液水平。举例来说，一个人可具有每日四次的时程，诸如以下：1.7×1000mg片剂，2.8×1000mg片剂，3.7×1000mg片剂，和4.8×1000mg片剂。所述方案每天提供100kg的人30,000mg。
因此，可知本发明的另一方面是一种组合物，其包含上文所述的抗病毒化合物、降低抗病毒化合物肾排泄的化合物和医药学上可接受的赋形剂。组合物可呈可经口摄入的剂型，例如呈片剂、囊片或胶囊形式。当抗疱疹剂是泛昔洛韦时，其水平是800mg到1200mg，而当降低肾排泄的化合物是丙磺舒时，其水平是25mg到40mg。或者，口服组合物可呈用于经口投药的液体形式，这一形式经制备以给予所需剂量从而实现想要的效用水平。此外，假定对于100kg的人，想要的每日剂量是每天300mg，即总计30,000mg，那么液体单位剂量经制备以分四份相等剂量投与，每份含约7500mg泛昔洛韦和约250mg丙磺舒。在这种情况下，组合物将是包含抗疱疹剂、降低肾排泄剂和悬浮或溶解这一种或这两种化合物以供投药治疗目标病状的适合的医药学上可接受的液体的液体组合物。另一替代方案是提供干燥粉末状或颗粒状混合物，当混合物与水混合时，悬浮或溶解从而提供易经口投药的液体组合物。在泛昔洛韦与丙磺舒组合的任何调配物中，以重量/重量(w/w)计的比率可从约25∶1到50∶1不等，一般为约30∶1。
本发明的另一重要方面是关于使用极高水平泛昔洛韦或等效物即刻减轻与自身免疫疾病相关的疼痛的发现。包括′114专利的现有技术教示当调节阿昔洛韦或泛昔洛韦的最大剂量时，使用疼痛作为指导，即“滴定耐受性”。然而，已发现患者可耐受在服用极高剂量的抗疱疹药物的初期期间的疼痛。在药物生效后，通常在不到1小时里，疼痛减轻至少50％或消失。这是一个特别令人惊讶且有用的发现。
过去，观察到在疼痛极限时停止增加抗疱疹药物剂量的患者很少减轻自身免疫病征或症状。越过疼痛极限和每天服药超过20g(超过每天每公斤200mg)的患者的自身免疫症状开始减轻，持续很长时间。这些患者的疼痛最终消失。服用甚至更高剂量(对于100kg的个体每天30g(300mg/kg)和更高)的患者的包括疼痛的所有自身免疫病征或症状持续减轻至少90％，只要其持续服用药物。
虽然以呈现特定投药模式的方式给出以下实例，但所述实例无论如何不应解释为限制权利要求书的范围。
实例1
这一实例阐述在下文说明的水平和条件下使用高剂量的泛昔洛韦(一种式(II)化合物，其中B是H，且各R1和R2是CH3C(O)-)治疗具有与流向器官或组织的血流减少相关(与相关血管的高张性有关)的疾病的病征或症状的患者。
一位重约100kg且具有多种自身免疫疾病的病征或症状的患者已摄入泛昔洛韦数年，每天约10g，24小时期间每日服用4次。虽然个体的病状可耐受，但他的关节处于定期疼痛状态，且具有下文论述的其它病征或症状。
他经受明显的头痛，已诊断为无菌性脑膜炎，这一病状最初发现可使用每公斤体重340mg泛昔洛韦治疗。虽然这类脑膜炎不涉及细菌感染，但根据可获得的病例报告，这一病状与脑脊髓液中HSV-II的存在相关。因此，认为炎症和疼痛由免疫系统对受感染组织的攻击引起。在服用高剂量泛昔洛韦的数小时内，患者极其疼痛且使人衰弱的脑膜炎症状减轻至少60％。虽然已尝试用抗疱疹药物治疗无菌性脑膜炎(参看沙拉比(Shalabi)等人，“复发性良性淋巴细胞性脑膜炎(Recurrent benign lymphocyticmeningitis)”，临床实践(Clinical Practice)，2006，第43卷，第1194页)，但仅建议低剂量阿昔洛韦。沙拉比(Shalabi)等人的报告令人沮丧。根据作者，所述疾病是自愈性的。在无双盲研究的情况下，不可能侦测阿昔洛韦对恢复的贡献。与这一不确定性相反，本发明者观察到，当以每天340mg/kg泛昔洛韦的速率服用泛昔洛韦且维持在每天300mg/kg时，不间断的重度症状快速消散。比较起来，沙拉比(Shalabi)等人每天使用15-30mg/kg阿昔洛韦(与每天3-6mg/kg泛昔洛韦相当)。
患者还表现有肠易激综合征(IBS)病征或症状，诸如重度鼓胀、抽筋(cramp)和疼痛痉挛(pain spasm)。增加泛昔洛韦的摄入达每天300mg/kg的维持水平后，患者明显得到改善。疼痛痉挛显著减轻。在数天时间里，鼓胀的腰围从44英寸减小到38英寸，且疼痛减轻了约90％。因为患者体重未减轻，所以鼓胀的减小归因于肠痉挛的减轻。
患者还出现雷诺氏综合征病征或症状，包括明显或重度血管收缩和四肢(通常是手指和脚趾)缺血。结果，患者通常经受极度疼痛、发冷、变色、感觉缺乏和患处衰弱。发明者观察到，所有这些病征或症状应答每天300mg/kg且在24小时时间里分四份相等剂量服用的泛昔洛韦而明显得到缓解。当服药频率从每6小时一次降低到每10小时一次时，病征或症状回复。
患者还显示不能放松和经受肌肉痉挛和疼痛，这些导致不能睡眠。患者每天投与300mg/kg泛昔洛韦，且患者的痉挛和疼痛减轻90％。结果，患者能够长时间放松和睡眠。在这一药物方案后，患者经受的重度肠和背疼痛和痉挛减轻约80％。
相同高剂量的泛昔洛韦还减轻男性患者的排尿问题，诸如排尿延迟、尿流弱(weakstream)和尿潴留。这些病征或症状通常与良性前列腺肥大相关。然而，不服用任何前列腺特异性药物，而是服用单独泛昔洛韦，患者的这些症状实质上减轻。在每天300mg/kg泛昔洛韦，每过6小时服用一次时，病征或症状消失或减轻至少90％。当药物是每10小时而不是每6小时服用时，症状在约10小时内回复。当药物是每6小时服用时，症状再次消失。
本发明治疗的另一作用是减轻胸痛。患自身免疫疾病患者经受重度胸痛或变异型心绞痛，一种冠状动脉痉挛且与心脏缺血相关。在服用高剂量的抗疱疹药物，但未服用特异性针对心脏的药物后，患者报导明显的变异型心绞痛症状减轻，尤其在每天300mg/kg泛昔洛韦时，疼痛减轻95％。另外，泛昔洛韦方案对高血压产生有益作用。当每天服用300mg/kg泛昔洛韦时，患者能够将其降血压药减到最少且不经受高血压。
当每天服用300mg/kg泛昔洛韦时，可见可能经由减轻肺动脉高血压的肺功能改善。如由血氧产生(脉冲血氧测定法)所度量，患者的肺功能明显改善。患者的氧合血红蛋白从92％增加到96％。这一小幅提高对90％-100％范围内的这一参数来说是很显著的。患者脉冲氧保持在92％历时服用约100mg/kg泛昔洛韦数年，而在每天服用300mg/kg泛昔洛韦6个月后，提高到96％。
又一作用是减轻纤维肌痛。每天300mg/kg泛昔洛韦使疼痛减少了约95％。
抗疱疹药物的另一作用是消除类风湿性关节炎的病征或症状。在每天300mg/kg泛昔洛韦时，患者的关节肿胀、疼痛、炎症和卡嗒声100％减轻。
因为软腭不能适当地收缩，所以患者对软腭的控制丧失，这是一种称为脑神经麻痹的病状。所述病状在交谈期间产生鼻息且在吞咽食物时存在困难。食物通常停留在软腭之上。在每天300mg/kg泛昔洛韦时，这些症状消除80％。在泛昔洛韦剂量维持在每日300mg/kg后6个月时间里，一年以上都不存在的肌力逐渐恢复。
疱疹感染患者中观察到的另一病状是驼背或上脊柱的异常弯曲。一般认为驼背由习惯性不良姿势引起。然而，驼背有时由一些棘肌的异常收缩引起。当患者每天接受300mg/kg泛昔洛韦时，随着收缩的棘肌放松，其姿势改善。
与肌肉痉挛相关的患者经受的另一病状称为“胡桃夹样食管”。这一病状包括由食物触及食管内部的超敏“触发点”引起的极疼痛的食管痉挛。这些痉挛可持续数分钟到数小时。在每天300mg/kg泛昔洛韦时，这一病状完全减轻和预防。当药物停止时，病状在数小时内复发。
高剂量抗疱疹药物减轻的其它症状包括重度鼻子和额头痤疮和下巴和下颌上的红斑痤疮。虽然这些病状的机理尚未了解，但认为其具有自身免疫起源。在每天300mg/kg泛昔洛韦时这两种皮肤病状消失，且当药物停止时复发。
最重要的是，本发明教示减轻与自身免疫疾病相关的疼痛。包括′114专利的现有技术教示当调节抗疱疹药物的最大剂量时，使用疼痛作为指导。然而，现揭示患者在服用极高剂量的抗疱疹药物的初期期间，将耐受疼痛。在药物生效后，通常在不到1小时里，疼痛减轻至少50％或消失。
观察到在疼痛极限时停止增加抗疱疹药物剂量的患者很少减轻自身免疫病征或症状。越过疼痛极限和每天服药超过20g(超过每天每公斤200mg)的患者的自身免疫症状开始减轻，持续很长时间。这些患者的疼痛最终消失。
服用甚至更高剂量(对于100kg的个体每天30g(300mg/kg)和更高)的患者的包括疼痛的所有自身免疫病征或症状持续减轻至少90％，只要其持续服用药物。
所属领域的技术人员在进一步思考本案之后，可显而易知本发明的其它方面。

Claims (51)

1.一种治疗或预防人类个体自身免疫疾病或起源于交感神经系统功能异常的疾病的方法，所述方法包含每日投与所述个体治疗有效量的下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐持续一段足以减轻所述个体的与所述疾病相关的病征或症状的时间，其中所述治疗有效量化合物的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦(famciclovir)相当，且其中式(I)是
Figure FPA00001184346100011
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；且
式(II)是
Figure FPA00001184346100012
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韦，且所述个体受疱疹病毒感染。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效量为每天每公斤个体体重约300mg到约400mg。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韦且等量地一天投与给所述个体3到10次以在所述个体的血流中维持治疗有效量。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物一天使用多个单位剂量经口投与给所述个体4次，每6小时一次，各剂量含有800mg到1200mg泛昔洛韦。
6.一种治疗展现病征或症状的个体的方法，所述病征或症状包括慢性疼痛、肌肉不能放松、突发性肌肉痉挛、重度疲劳或自主肌肉失去控制或失去感觉，所述方法包含
(a)测试所述个体是否存在疱疹病毒；
(b)如果所述测试是阳性，那么选择针对所述病毒的活性与每天每公斤个体体重至少250mg泛昔洛韦相当的式(I)或式(II)化合物或其医药学上可接受的盐；
(c)计算对所述个体治疗有效所需的所述化合物的量；
(d)投与所计算量的所述化合物持续一段足以减轻所述个体的所述病征或症状的时间；和
(e)继续投与给所述个体所计算量的所述化合物以继续减轻所述个体的病征或症状；
其中
式(I)是
Figure FPA00001184346100021
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；且
式(II)是
Figure FPA00001184346100022
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韦。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述治疗有效量为每天每公斤个体体重约300mg到约400mg。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物等量地一天投与给所述个体3到10次以在所述个体的血流中维持治疗有效量。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物一天投与给所述个体4次，每6小时一次。
11.一种治疗或预防具有自身免疫疾病或起源于交感神经系统功能异常的疾病的病征或症状的人类个体疾病的方法，所述方法包含
(a)测试所述个体是否存在单纯疱疹病毒；
(b)如果所述测试是阳性，那么每日投与所述个体治疗有效量的由式(I)或式
(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐持续一段足以减轻所述个体与所述疾
病相关的病征或症状的时间，其中所述治疗有效量化合物的活性与每天每公斤个体
体重至少约250mg泛昔洛韦相当，且其中式(I)是
Figure FPA00001184346100031
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；且
式(II)是
Figure FPA00001184346100032
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基
或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基；和
(c)继续投与治疗有效水平的所述化合物以减轻所述个体的所述病征或症状。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韦。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗有效量为每天每公斤个体体重约300mg到约400mg。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物等量地一天投与给所述个体3到10次以在所述个体的血流中维持治疗有效量。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物一天使用多个单位剂量经口投与给所述个体4次，每6小时一次，各剂量含有800mg到1200mg泛昔洛韦。
16.一种改善受疱疹病毒感染的人类个体的肾功能损伤的方法，所述方法包含每日投与给所述个体治疗有效量的下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐持续一段足以改善所述个体肾脏的肾功能损伤的时间，其中所述治疗有效量化合物的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当，且其中式(I)是
Figure FPA00001184346100041
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；且
式(II)是
Figure FPA00001184346100042
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物是泛昔洛韦。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述治疗有效量为每天每公斤个体体重约300mg到约400mg。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物等量地一天投与给所述个体3到10次以在所述个体的血流中维持治疗有效量。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物一天使用多个单位剂量经口投与给所述个体4次，每6小时一次，各剂量含有800mg到1200mg泛昔洛韦。
21.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法，其中将降低所述式(I)或式(II)化合物的肾排泄速率的化合物共投与给所述个体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中(a)所述式(I)或式(II)化合物是泛昔洛韦，且(b)所述其它化合物是丙磺舒(probenecid)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25∶1到50∶1范围内。
24.一种治疗患自身免疫疾病、起源于人类个体交感神经系统功能异常的疾病或肾功能损伤的所述个体的组合物，所述组合物包含
(a)由下列式表示的化合物或其医药学上可接受的盐，
式(I)
Figure FPA00001184346100051
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；或
式(II)
Figure FPA00001184346100052
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基；和
(b)医药学上可接受的赋形剂，其帮助溶解或悬浮所述(a)的化合物于水中以便所述医药组合物可以治疗有效量投与给所述个体，其中所述治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述化合物是泛昔洛韦。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述治疗有效量为每天每公斤个体体重约300mg到约400mg。
27.一种治疗患自身免疫疾病或起源于人类个体交感神经系统功能异常的疾病的所述个体的液体组合物，所述组合物包含
(a)由下列表示的化合物或其医药学上可接受的盐，
式(I)
Figure FPA00001184346100061
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；或式(II)
Figure FPA00001184346100062
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基；和
(b)医药学上可接受的液体赋形剂，其帮助溶解或悬浮所述(a)的化合物以便所述医药组合物可以治疗有效量投与给所述个体，其中所述治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg泛昔洛韦相当。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述化合物是泛昔洛韦。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述治疗有效量为每天每公斤个体体重约300mg到约400mg。
30.根据权利要求24到29中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物中包括降低所述式(I)或式(II)化合物的肾排泄速率的化合物。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中(a)所述式(I)或式(II)化合物是泛昔洛韦，且(b)所述其它化合物是丙磺舒。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25∶1到50∶1范围内。
33.一种治疗患自身免疫疾病或起源于人类个体交感神经系统功能异常的疾病且另外受疱疹病毒感染的所述个体的组合物，所述组合物包含
(a)由下列表示的化合物或其医药学上可接受的盐，
式(I)
Figure FPA00001184346100071
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；或
式(II)
Figure FPA00001184346100072
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基；
(b)降低所述(a)的化合物的肾排泄速率的化合物；和
(c)医药学上可接受的赋形剂。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述(a)的化合物是泛昔洛韦，且所述(b)的化合物是丙磺舒。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中化合物(a)与化合物(b)的w/w比率为约25∶1到约50∶1。
36.一种治疗受疱疹病毒感染的人类个体的组合物，所述组合物包含
(a)由下列式表示的化合物或其医药学上可接受的盐，
式(I)
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；或
式(II)
Figure FPA00001184346100082
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基；
(b)降低所述(a)的化合物的肾排泄速率的化合物；和
(c)医药学上可接受的赋形剂。
37.一种预防人类个体的前驱症状和囊泡暴发或减少病毒散发的产品，所述产品包含容纳组合物的容器，所述组合物包含下述由式(I)或式(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂，其中所述容器随附关于不间断投与给所述个体所述化合物每日剂量与每天每公斤个体体重至少150mg泛昔洛韦相当的所述组合物以减少病毒散发的说明书，其中
式(I)是
Figure FPA00001184346100091
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；且
式(II)是
Figure FPA00001184346100092
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基。
38.一种治疗患自身免疫疾病、起源于人类个体交感神经系统功能异常的疾病或肾功能损伤的所述个体的系统，所述系统包含
(a)容纳医药组合物的容器，所述医药组合物包含医药学上可接受的赋形剂和由下列式表示的化合物或其医药学上可接受的盐，
式(I)
Figure FPA00001184346100101
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；或
式(II)
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基；和
(b)所述容器随附的关于投与给所述个体治疗有效量的所述医药组合物的说明书，其中所述治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg相当。
39.根据权利要求38所述的系统，其中所述化合物是泛昔洛韦，且所述个体受疱疹病毒感染。
40.根据权利要求39所述的系统，其中所述治疗有效量为每天每公斤个体体重约300mg到约400mg。
41.根据权利要求38所述的系统，其中所述包含泛昔洛韦和医药学上可接受的赋形剂的医药组合物等量地一天投与给所述个体3到10次以在所述个体的血流中维持治疗有效量，所述泛昔洛韦和医药学上可接受的赋形剂组合成多个可经口投与的单位剂量形式，每单位各含有800mg到1200mg泛昔洛韦。
42.根据权利要求41所述的系统，其中所述化合物一天投与给所述个体4次，每6小时一次。
43.根据权利要求38到42中任一权利要求所述的系统，其中所述说明书规定将降低所述式(I)或式(II)化合物的肾排泄速率的化合物共投与给所述个体。
44.根据权利要求43所述的系统，其中(a)所述式(I)或式(II)化合物是泛昔洛韦，且(b)所述其它化合物是丙磺舒。
45.根据权利要求44所述的系统，其中化合物(a)与化合物(b)的比率在25∶1到50∶1范围内。
46.一种治疗患应答式(I)或式(II)化合物治疗的疾病的人类个体的系统，所述系统包含
(a)容纳医药组合物的容器，所述医药组合物包含(i)医药学上可接受的赋形剂，(ii)由式(I)或式(II)表示的抗疱疹化合物或其医药学上可接受的盐，和(iii)降低所述抗疱疹化合物的肾排泄速率的化合物，其中式(I)是
Figure FPA00001184346100111
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；且
式(II)是
Figure FPA00001184346100112
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基；和
(b)所述容器随附的关于投与给所述个体一定量的所述医药组合物的说明书，其中所述量的活性在治疗上与每天每公斤个体体重至少约50mg泛昔洛韦相当。
47.一种式(I)或式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗人类个体自身免疫疾病、起源于交感神经系统功能异常的疾病或肾功能损伤的组合物，其中式(I)是
Figure FPA00001184346100121
其中
A是H或OH，且OR是OH、2-4个碳原子的低级烷基酯或OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H或1-4个碳原子的烷基；且
式(II)是
Figure FPA00001184346100122
其中
B是氢、氯、1-6个碳原子的烷氧基、苯氧基、苯基(C1-6)烷氧基、NH2、OH或SH；
各R1和R2独立地是氢；R3(O)，其中R3是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；OC(O)CH(NH2)R4，其中R4是H、1-4个碳原子的烷基、磷酸酯基或任选取代的芳基；或R1和R2结合在一起形成环状缩醛基、环状碳酸酯基或环状磷酸酯基；且
所述组合物以在所述个体中的活性与每天每公斤个体体重至少约250mg相当的量投与给所述个体。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述化合物是泛昔洛韦，且所述个体受疱疹病毒感染。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述治疗有效量为每天每公斤个体体重约300mg到约400mg。
50.根据权利要求49所述的用途，其中泛昔洛韦与医药学上可接受的赋形剂组合形成可经口投与的单位剂量形式，每单位含有800mg到1200mg泛昔洛韦，等量地一天投与给所述个体3到10次以在所述个体的血流中维持治疗有效量。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述化合物以大致相等的剂量一天投与给所述个体4次，每6小时一次。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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