CN115154448A - 一种治疗不宁腿综合征的药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗不宁腿综合征的药物及其制备方法和应用，所述药物的有效成分为维生素K2，化学式为C46H64O2。本发明在探索维生素K2的效用时，发现维生素K2可以通过活化(羧基化)对参加神经生长发育蛋白参与人体神经生理作用，并具体可以抵御氧化应激和淀粉样蛋白‑β诱导的神经元凋亡，由此，基于维生素K2对神经系统的保护作用，发现其能够有效治疗不宁腿综合征，相对于现有使用铁剂、度洛西汀、左旋多巴等药剂，避免了出现头昏、头痛、疲劳、眩晕和呕吐等副作用，取得了良好的临床效果，安全性高，可以完全替代现有治疗不宁腿综合征的药物，解决了现有药物所存在的不足。
Description
技术领域
本发明涉及不宁腿综合征治疗技术领域，特别涉及一种治疗不宁腿综合征的药物及其制备方法和应用。
背景技术
不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)，又称不安腿综合征， Willis-Ekbom病(Willis-Ekbom disease，WED)，是临床常见的神经系统感觉运动障碍性疾病，其主要表现为强烈的、几乎不可抗拒的活动腿的欲望，大多发生在傍晚或夜间，安静或休息时加重，活动后好转。RLS严重影响患者的生活质量，尤其可导致失眠、抑郁和焦虑。流行病学研究表明RLS与神经-精神疾病、心脑血管疾病、肾脏疾病、营养代谢性疾病及妊娠等存在明显的相关性。
RLS可发生于任何年龄阶段，发病率随年龄增长而升高，女性患病率约为男性2倍。流行病学调查显示，不同国家和地区成人RLS患病率不同。RLS 在欧美发达国家较为常见，患病率为5％～10％。然而，亚洲人群的患病率较低，为0.1％～3.0％。 RLS的发病机制尚不明确。目前普遍接受的观点包括中枢神经系统铁缺乏、中枢神经系统多巴胺能功能紊等。目前治疗RLS的药物有铁剂、普拉克索、度洛西汀、左旋多巴等。但是铁剂对血清铁蛋白>75μg/L的成人患者可能无效；普拉克索、度洛西汀、左旋多巴也存在部分患者无效，且这些药物除了导致病情加重的作用之外，还有且头昏、头痛、疲劳、眩晕和呕吐的副作用，还需要探索其他有效、安全治疗方法。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种治疗不宁腿综合征的药物及其制备方法和应用，本发明在探索维生素K2的效用时，发现维生素K2可以依赖蛋白的羧化参与人体神经生理作用，并具体可以抵御氧化应激和淀粉样蛋白-β诱导的神经元凋亡，由此基于维生素K2对神经系统的保护作用，发现其能够治疗不宁腿综合征，相对于现有使用铁剂、罗替高汀、左旋多巴等药剂，避免了出现头昏、头痛、疲劳、眩晕和呕吐等副作用，解决了现有药物所存在的不足。
本发明采用的技术方案如下：一种治疗不宁腿综合征的药物，所述药物的有效成分为维生素K2，化学式为C46H64O2。
进一步，所述维生素K2的分子结构如下所示：
微生物K2是一种脂溶性维生素，分子式为C46H64O2，异戊二烯甲基萘醌，简称MK-7，主要用于骨质疏松症、改善动脉钙化、治疗帕金森氏症等，其基本原理是：维生素K2用于促进骨形成与骨矿化，并促进人体对钙的快速吸收，改善骨骼健康，同时还有改善因缺钙而造成的肌肉痉挛的症状。在本发明中，本发明发现维生素K2通过维生素K依赖蛋白的羧化参与神经生理作用，Gas6 是一种维生素K依赖蛋白，可以防御氧化应激和淀粉样蛋白-β诱导的神经元凋亡。同时，维生素K2还与神经元发育和存活有关，这些神经元由蛋白S和鞘脂介导，鞘脂是一类广泛存在于脑细胞膜中的脂质，具有重要的细胞作用，它们在神经保护和髓鞘形成方面具有活性，这是中枢神经系统健康功能的一个至关重要的过程，基于维生素K2对神经系统的保护作用的基础研究，我们创新性采用维生素K2来治疗不宁腿综合征，并由此取得了良好的临床效果，且安全性高，可以完全替代现有治疗不宁腿综合征的药物。
进一步，所述药物为口服药物、注射制剂或外敷药物中的一种形式。
进一步，所述口服制剂为微乳口服剂、微囊口服剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、粉剂或丸剂，本发明的药物不限制于应用形式，选择其中一种应用形式即可，作为优选，本发明的药物优选使用片剂应用形式。
进一步，所述药物包括主料和辅料，所述主料为维生素K2，所述辅料为医学中可接受的辅料，例如辅料可以包括碳酸钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、麦芽糊精、阿拉伯胶、包衣剂中的一种或多种，这些辅料主要用做药物制备的添加剂和赋形剂，以便将其制备成片剂、丸剂、粉剂等等形式，当然，辅料当中还可以依照“君臣佐使”原则配以其他辅助治疗的辅料，例如烟酰胺等。
进一步，以质量百分比计，所述药物中主料的含量为1-100％，所述辅料的含量为0-99％。主料一般是指维生素K2，其含量一般不做具体限定，例如其含量可以是1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、 60％、70％、80％、90％、100％等，对应地，辅料的含量分别为99％、95％、 90％、85％、80％、75％、70％、60％、55％、50％、40％、30％、20％、10％、 0％等。经过发明人对维生素K2剂量爬坡实验得到，在每次口服该药物时，有效成分的口服剂量不小于270μg不小于270μg，也即是说每次用药中，维生素K2的剂量不小于270μg最为合适，剂量过少则治疗效果不明显，剂量过多治疗效果上升不明显，并且过多的剂量对人体也会构成安全隐患，通过实验证明，维生素K2的剂量在360μg时，治疗效果最佳。
进一步，本发明还包括一种治疗不宁腿综合征的药物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将主料和辅料分别干燥后过筛；
S2、将过筛后的主料和辅料在混合机中干混20-40min，得到干混物；
S3、向干混物中加入黏合剂，再湿混20-40min，然后通过制粒机造粒，得到颗粒物；
S4、将颗粒物置于压片机中压片，然后将得到片粒与包衣剂混合制成片剂。
在本发明的制备方法中，该制备方法实际为现有制备片剂药物的制备方法，除所用原料不同以外，其他条件和工艺均相同。
进一步，本发明还包括一种维生素K2在制备治疗不宁腿综合征的药物中的应用，采用维生素K2作为制备治疗不宁腿综合征的药物的主要有效成分。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明在探索维生素K2的效用时，发现维生素K2可以依赖蛋白的羧化参与人体神经生理作用，并具体可以抵御氧化应激和淀粉样蛋白-β诱导的神经元凋亡，由此，基于维生素K2对神经系统的保护作用，发现其能够有效治疗不宁腿综合征，相对于现有使用铁剂、罗替高汀、左旋多巴等药剂，避免了出现头昏、头痛、疲劳、眩晕和呕吐等副作用，取得了良好的临床效果，安全性高，可以完全替代现有治疗不宁腿综合征的药物，解决了现有药物所存在的不足。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种治疗不宁腿综合征的片剂药物，每片重量约1.5g，每片中主要含有约 0.01g维生素K2(MK-7)以及约1.3g碳酸钙，其制备方法包括以下步骤：
S1、将维生素K2与碳酸钙分别干燥后过60目筛；
S2、将过筛后的维生素K2与碳酸钙在混合机中干混20-40min，得到干混物；
S3、向干混物中加入黏合剂(例如浓度为8％-15％的淀粉浆、聚维酮PVP 水溶液、糖浆、甲基纤维素MC、羧甲基纤维素钠CMC-Na等)，再湿混20-40min，然后通过制粒机造粒，得到颗粒物；
S4、将颗粒物置于压片机中压片，然后将得到片粒与包衣剂(例如羟丙基纤维素HPC、羟丙基甲基纤维素HPMC等)混合制成片剂。
为了验证本发明的所声称的技术效果，以维生素K2片剂为例，做了如下验证性实验，应当理解，片剂中的辅料一般作为填充剂、稀释剂、黏合剂、润滑剂等使用，其并无治疗上的实际意义，因此不考虑辅料对治疗结果的影响。
实验方法
1、维生素K2剂量爬坡实验
将受试者分为4个剂量组，分别按照维生素K2 90ug/天、维生素K2 180ug/ 天、维生素K2 270ug/天，维生素K2 360ug/天。使用2周后对所有患者RLS严重程度进行IRLSSGRS评分，从不适感程度、活动欲望、活动后缓解程度、睡眠影响度、疲惫困倦感、生活影响程度、发作频率、持续时间、社交影响、情绪影响10个方面进行评分，每项0-4分，分值为0-40分。
结果：随着维生素K2剂量提升，患者IRLSSGRS评分随剂量上升评分下降趋势明显，其中360ug/天患者效果最明显(如图1所示)。因为360ug/天是WHO推荐的安全防范内的剂量，所以，我们选择以维生素K2 360ug/作为我们后续的研究剂量。
2、维生素K2的疗效实验
纳入不宁腿综合患者30人，维生素K2每天口服360ug干预组12人，普拉克索干预组10人，对照组未给予药物干预8人。在治疗前和治疗8周后，分别对所有患者RLS严重程度进行IRLSSGRS评分从不适感程度、活动欲望、活动后缓解程度、睡眠影响度、疲惫困倦感、生活影响程度、发作频率、持续时间、社交影响、情绪影响10个方面进行评分，每项0-4分，分值为0-40 分；采用视觉模拟评分(VAS)间接评估患者不适程度，分值为0-10分，0-1 分为无不适，2-4分为轻度不适，5-7分为中度不适，8-10分为严重不适。参照Karatas文献方法制订临床疗效判定标准，痊愈：治疗后，患者睡眠正常，不适感消失，且治疗结束8周内未复发；显效：治疗后，患者睡眠质量明显提高，不适感明显改善；有效：治疗后，患者夜间睡眠尚安稳，不适感有所减轻，但劳累或活动后仍有不适症状；无效：治疗后，患者夜间睡眠、不适感无变化甚至加重。临床缓解率＝(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100％。
结果：治疗后，维生素K2组以及普拉克索组的IRLSSGRS、VAS评分均下降，维生素K2组与普拉克索显示出非劣效性，差异有统计学意义 (P<0.05)。与对照组比较，维生素K2的IRLSSGRS、VAS评分下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1：
表1三组治疗前后IRLSSGRS、VAS评分比较(分，x±s)
由表1可以得到，维生素K2组得到的结果与普拉克索组所得到的结果相接近，由此说明，本发明以维生素K2为主要成分的药物与目前已知的治疗不宁腿综合征的药物普拉克索具有非劣的效果两者的联系类似，没有显示出差异。进一步，由于维生素K2是现有比较常见的成分，因此维生素K2的毒理性以及副作用，可参考现有文献即可，例如可以参考文献《US Pharmacopeial Convention safety evaluation of menaquinone-7,a form ofvitamin K》(Robin J.Marles，Amy L.Roe等著)。对于普拉克索等药物的副作用，可参考表2。
表2常见不宁腿综合治疗药物及副作用
注：数据来源于中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南(2021版)
由此可以得到，本发明基于维生素K2对神经系统的保护作用，利用该特性，将其制备成用于治疗不宁腿综合征的药物(例如片剂，可以含辅料，也可以不含辅料，按照现有药剂学原理制备即可，无特殊要求)，取得了良好的临床效果，相对于现有使用的铁剂、罗替高汀、左旋多巴等药剂来说，避免了出现头昏、头痛、疲劳、眩晕和呕吐等副作用，安全性高，可以完全替代现有治疗不宁腿综合征的药物，解决了现有药物所存在的不足。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗不宁腿综合征的药物，其特征在于，所述药物的有效成分为维生素K2，化学式为C46H64O2。
2.如权利要求1所述的治疗不宁腿综合征的药物，其特征在于，所述维生素K2的分子结构如下所示：
3.如权利要求2所述的治疗不宁腿综合征的药物，其特征在于，所述药物为口服药物、注射制剂或外敷药物中的一种形式。
4.如权利要求3所述的治疗不宁腿综合征的药物，其特征在于，所述口服制剂为微乳口服剂、微囊口服剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、粉剂或丸剂。
5.如权利要求1-3任一所述的治疗不宁腿综合征的药物，其特征在于，所述药物包括主料和辅料，所述主料为维生素K2，所述辅料为医学中可接受的辅料。
6.如权利要求5所述的治疗不宁腿综合征的药物，其特征在于，以质量百分比计，所述药物中主料的含量为1-100％，所述辅料的含量为0-99％。
7.如权利要求6所述的治疗不宁腿综合征的药物，其特征在于，所述药物为片剂。
8.如权利要求7所述的治疗不宁腿综合征的药物，其特征在于，所述药物为口服药物，在每次口服该药物时，有效成分的口服剂量不小于270μg。
9.一种如权利要求8所述的治疗不宁腿综合征的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将主料和辅料分别干燥后过筛；
S2、将过筛后的主料和辅料在混合机中干混20-40min，得到干混物；
S3、向干混物中加入黏合剂，再湿混20-40min，然后通过制粒机造粒，得到颗粒物；
S4、将颗粒物置于压片机中压片，然后将得到片粒与包衣剂混合制成片剂。
10.一种维生素K2在制备治疗不宁腿综合征的药物中的应用，其特征在于，采用维生素K2作为制备治疗不宁腿综合征的药物的主要有效成分。
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