JPH09511217A - ヒトヘルペスウイルス６感染症の治療および予防についての２−アミノプリン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＨＨＶ−６感染症の治療（予防を含む）にて用いるための医薬の製造における、式（Ａ）：

Description

【発明の詳細な説明】 ヒトヘルペスウイルス６感染症の治療および予防についての２−アミノプリン誘 導体の使用 本発明はヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）により誘起される感染症の治 療、かかる症状の治療にて用いるための医薬の調製における化合物の使用に関す る。 本明細書にて用いる場合、「治療」は、適宜、予防を包含する。 ＥＰ−Ａ−１４１９２７（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・ カンパニー（Beecham Group p.l.c.））は、抗ウイルス剤として、ペンシクロビ ル（penciclovir）である、式（Ａ）： の化合物ならびにその塩、リン酸エステルおよびアシル誘導体を開示する。ペン シクロビルのナトリウム塩水和物がＥＰ−Ａ−２１６４５９（ビーチャム・グル ープ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に開示されている。さらに、ペン シクロビルおよびその抗ウイルス活性が、１９８６年９月７〜１３日、英国、マ ンチェスター、「第１４回国際微生物学会の概要」、アブストラクトＰ．Ｖ１１ −５、１９３頁（ボイド（Boyd）ら）に開示されている。 式（Ａ）の化合物の経口活性な生物前駆体は、式（Ｂ）： ［式中、ＸはＣ_1-6アルコキシ、ＮＨ₂または水素を意味する］ で示される化合物ならびにその塩および式（Ａ）の下に定義されているその誘導 体である。式（Ｂ）の化合物（ＸがＣ_1-6アルコキシまたはＮＨ₂）がＥＰ−Ａ− １４１９２７に開示されており、ＥＰ−Ａ−１８２０２４（ビーチャム・グルー プ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に開示されている式（Ｂ）の化合物 （Ｘが水素）が好ましいプロドラッグである。特に好ましい式（Ｂ）の化合物は 、例えば、ＥＰ−Ａ−１８２０２４の実施例２に記載されている、Ｘが水素であ り、２個のＯＨ基がアセチル誘導体の形態である化合物（以下、ファムシクロビ ル（famciclovir）という）である。 式（Ａ）および（Ｂ）の化合物ならびにその塩および誘導体は、１型単純ヘル ペス、２型単純ヘルペス、水痘帯状ヘルペス、エプスタイン・バーウイルスおよ びサイトメガロウイルスのようなヘルペスウイルスにより誘起される感染症の治 療にて潜在的に効果的であると記載されている。 ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）は、最初、後天性免疫不全症候群（ ＡＩＤＳ）の患者より単離され、その後、種々のリンパ球増殖性障害の患者から 、ならびに正常な人から単離された。近年の研究は、ＨＨＶ−６が、皮膚発疹お よび高熱により特徴付られる子供の突発性発疹、良性自己限定疾患の病因子であ ることを証明した。血清学的研究によりＨＨＶ−６が数種の障害と関連付けられ たが、血清疫学的研究はＨＨＶ−６感染症がヒト集団にて広範囲に広がり、血清 変換が年少期に起こることから、これらの関連の重要性は知られていない。実際 、潜伏状態のＨＨＶ−６に関して何もわかっていないが、移植患者のリンパ節、 末梢血単球にて該ウイルスが同定された。また、ＨＨＶ−６がヒト免疫不全ウイ ルス（ＨＩＶ−１）の活性化にてある役割を果たしていると示唆されている。種 々のリンパ球増殖性障害と関連している可能性があるため、ＨＨＶ−６により誘 起される感染症の治療にて有用である薬剤を同定することは重要である。 今回、前記した化合物が、単離された両方の菌株（６ａおよび６ｂと称される ）を包含する、ＨＨＶ−６に対して有効な活性を有することが見いだされた。 したがって、本発明はヒトにおけるＨＨＶ−６感染症の治療法であって、その ような治療を必要とするヒトに有効量の式（Ａ）： の化合物または生物前駆体、あるいは前記した化合物のいずれかの医薬上許容さ れる塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を投与することからなる方 法を提供する。 「アシル誘導体」なる語は、本明細書中、１または２個以上のアシル基が存在 する式（Ａ）の化合物のいずれの誘導体も包含するように用いられる。かかる誘 導体は、それ自体が生物学的活性である誘導体に加えて、式（Ａ）の化合物の生 物前駆体として包含される。 式（Ａ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−２１６４５９（ビーチャム・グループ・パブ リック・リミテッド・カンパニー）に開示されている形態のうちの１つであって もよい。 生物前駆体、医薬上許容される塩および誘導体の例は、前記した欧州特許文献 に記載されているとおりであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とす る。 興味がある式（Ｂ）の特定の化合物は、ペンシクロビル（ＰＣＶ）のよく吸収 される経口形態の、ファムシクロビル（ＦＣＶ）として知られている、９−（４ −アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリンであ る。 式（Ａ）の化合物、生物前駆体、塩および誘導体は前記した欧州特許文献の記 載に従って製造してもよい。 その化合物、特に、ファムシクロビルは、経口経路を介してヒトに投与され、 シロップ、錠剤またはカプセルの形態に混ぜ合わせてもよい。錠剤の形態である 場合、そのような固体組成物を処方するのに適するいずれの医薬担体、例えば、 ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、グルコース、ライス、フローお よびチョークを用いてもよい。該化合物はまた、化合物を含むのに、経口摂取用 カプセルの、例えば、ゼラチンの形態であってもよく、またはシロップ、溶液も しくは懸濁液の形態であってもよい。適当な液体医薬担体はエチルアルコール、 グリセリン、セイラインおよび水を包含し、それにフレーバー剤または着色剤を 添加してシロップを形成させてもよい。 非経口投与の場合、化合物と滅菌ビヒクルを含有する流状単位投与形を製造す る。ビヒクルおよび濃度に依存して化合物を懸濁させるかまたは溶解させかのい ずれかとすることができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解させ 、濾過滅菌し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封すること により製造される。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュ バントをさらに、該ビヒクルに溶かす。安定性を向上させるのに、バイアルに充 填し、水を真空下で除去した後に、組成物を凍結させることができる。 非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、酸化エチ レンに暴露させることで滅菌し、その後、滅菌ビヒクルに懸濁させる以外、実質 的に同じ方法にて調製される。界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、本発 明の化合物の均質な分散を促進するのが有利である。 好ましい非経口処方は、pＨが約７.４またはそれ以上の、特にペンシクロビル ナトリウム塩水和物を含有する、滅菌水または生理食塩水を用いる水性処方を包 含する。 慣習に従って、組成物に、通常、関連する医薬治療にて用いるための使用説明 書を同封する。 ウイルス感染症を治療するのに有効な量は、感染症の特性および重度ならびに 哺乳動物の体重に依存する。 適当な投与単位は、５０ｍｇ〜１ｇ、例えば、１００〜５００ｍｇの活性成分 を含有してもよい。このような用量を一日に１〜４回、より一般的には一日に２ または３回投与してもよい。化合物の有効量は、一般に、体重１ｋｇ当たり一日 に０.２〜４０ｍｇ、より一般的には１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。 ファムシクロビルの場合、投与単位量は２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは７５０ｍ ｇ、好ましくは２５０ｍｇまたは５００ｍｇである。 本発明はまた、ＨＨＶ−６感染症の治療にて用いるための医薬の調製における 、式（Ａ）の化合物または生物前駆体、あるいは前記した化合物のいずれかの医 薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用を提供す る。かかる治療は、前記したと同じ方法にて実施することができる。 本発明はさらに、ＨＨＶ−６感染症の治療にて用いるための医薬組成物であっ て、有効量の式（Ａ）の化合物または生物前駆体、あるいは前記した化合物のい ずれかの医薬上許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体と、 医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。このような組成物は前 記したと同じ方法にて調製することができる。 式（Ａ）の化合物およびそのプロドラッグは、インターフェロンと一緒になっ て、相乗的な抗ウイルス作用を示し；したがって、同一または異なる経路を介し 、連続してまたは同時に投与するこれらの２成分からなる混合生成物を用いる治 療も本発明の範囲内にある。かかる生成物はＥＰ−Ａ−２７１２７０（ビーチャ ム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー）に記載されている。 ヒト臍帯血球における細胞変性効果の阻害に関連する検定法は、０.０１μＭ 〜１００μＭの用量範囲にてなされる。その一般操作は、ヒト・ヘルペスウイル ス；疫学、分子生物学および臨床病理学−コンファレンス・プロシーディングス （Human Herpesvirus；Epidemiology,Molecular Biology and Clinical Pathology - Conference Proceedings）、アブラシ・ディー・ヴイ（Ablashi D. V.）（編）の第２３章に記載されているとおりである。 ヒト臍帯血液中のＨＨＶ−６に対するＰＣＶの評価^a ヒト単核細胞を臍帯血液より単離し、試験ウイルスで三重反復に接種した。１ 時間経過後、２倍希釈の化合物を加え、最終濃度を０、５、１０、５０または１ ００μＭとした。３〜６日後、細胞を取り出し、型特異的モノクロナール抗体を 用いる間接免疫蛍光法（ＩＦＡ）によりウイルスの存在について試験した。３フ ィールドの各１００の細胞を各サンプルにて読み取った。 ^a 化合物の希釈体をヒト帯血をウイルス接種した１時間後に添加した。％ 感染細胞を抗補体免疫蛍光法（ＡＣＩＦ）により測定した。数字はすべて、３体 のドナーの臍帯血の結果の平均値であり、各サンプルについて三重反復読み取り を行った。各読み取りは３フィールドの実際の計数を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヴィアー・ホッジ，リチャード・アンソニ ー イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、トゥ ー・ニュー・ホライズンズ・コート（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム (72)発明者 ボイド，マルコム・リチャード イギリス国サリー・ケイティー18・５エッ クスキュー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、グレート・バーグ（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ヒトを含む哺乳動物におけるＨＨＶ−６感染症の治療法（予防を含む） であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ａ）： の化合物または生物前駆体、あるいは前記した化合物のいずれかの医薬上許容さ れる塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を投与することを特徴とす る方法。 ２． ＨＨＶ−６感染症の治療（予防を含む）にて用いるための医薬の製造に おける、式（Ａ）： の化合物または生物前駆体、あるいは前記した化合物のいずれかの医薬上許容さ れる塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用。 ３． 式（Ａ）： の化合物または生物前駆体、あるいは前記した化合物のいずれかの医薬上許容さ れる塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体と、医薬上許容される担体 とからなるＨＨＶ−６感染症の治療（予防を含む）用医薬組成物。 ４． 治療がウイルスの６ａ株に由来のＨＨＶ−６感染に対するものである請 求項１〜３のいずれか１つに記載の方法、使用または組成物。 ５． 治療がウイルスの６ｂ株に由来のＨＨＶ−６感染に対するものである請 求項１〜３のいずれか１つに記載の方法、使用または組成物。 ６． 化合物がファムシクロビルである請求項１〜５のいずれか１つに記載の 方法、使用または組成物。 ７．ファムシクロビルを一日に２または３回、２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは ７５０ｍｇの用量で投与する請求項６記載の方法、使用または組成物。