SE447823B - Aminderivat av di-o-(hogre n-alkyl- och n-alkenyl-)glyceroler med antiviral aktivitet samt farmaceutisk komposition innehallande sadana derivat - Google Patents

Aminderivat av di-o-(hogre n-alkyl- och n-alkenyl-)glyceroler med antiviral aktivitet samt farmaceutisk komposition innehallande sadana derivat

Info

Publication number
SE447823B
SE447823B SE7808701A SE7808701A SE447823B SE 447823 B SE447823 B SE 447823B SE 7808701 A SE7808701 A SE 7808701A SE 7808701 A SE7808701 A SE 7808701A SE 447823 B SE447823 B SE 447823B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hexadecyl
glycerol
alkyl
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
SE7808701A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7808701L (sv
Inventor
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE7808701L publication Critical patent/SE7808701L/sv
Publication of SE447823B publication Critical patent/SE447823B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

15 20 25 30 35 447 823 lerna och är artspecifika (Lockart, Frontiers of Biology, Vol. 2, "interferons", ed. by Finter, W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1966, pp 19-20).
Hittills har man icke kunnat utveckla någon praktisk, ekono- misk metod för framställning av exogen interferon för rutin- mässig klinisk användning gentemot virusinfektioner. Man har därför valt en alternativ väg för framställning av interfe- roner, som innefattar att man på den organism, som skall skyd- das eller behandlas, administrerar en icke~viral substans, vilken stimulerar eller inducerar interferonproduktionen i cellerna. Den på detta sätt producerade interferonen beteck- nas som "endogen" interferon.
I den amerikanska patentskriften 2 738 351 angives att för- eningar med den allmänna formeln Rl-X-CH2 CH-Z-ALK-B R -Y-CH2 2 där var och en av de allmänna symbolerna R1 och R2 kan vara alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl, nitrosubstituerad aryl, ha- logensubstituerad aryl, alkylsubstituerad aryl eller alkoxi- substituerad aryl, var och en av de allmänna symbolerna X, Y och Z kan vara syre, svavel eller sulfonyl, ALK är rak eller förgrenad alkylen med 1-6 kolatomer och B kan vara di(lägre alkyl)amino, piperidino, morfolino, pyrrolidino, (lägre alk- yl)-pyrrolidino, N'-alkyl-piperazino eller pipekolino, är lokalanestetiska medel. Dessutom angives vid diskussionen .av alternativa syntesförfaranden (se kolumn 1, raderna 57-70 i'nämnda patentskrift) mellanprodukter med den ovan angivna allmänna formeln, i vilken B är amino och (lägre alkyl)amino.
Ingen av de i nämnda patentskrift specifikt angivna förening- arna innehåller emellertid en av R1 eller R2 representerad 10 15 20 25 30 35 447 823 alkyl, som är högre än n-pentyl. Dessutom representerar i ingen av dessa föreningar både R1 och R2 alkyl och både X och Y syre.
I den japanska patentskríften J7-6042-177 beskrives fören- ingar, som har insekticid och miticid verkan och som faller under den allmänna formeln Rl-CH2 H-(CH R2- H2 där var och en av R1 och R2 bland annat kan vara (lägre alk- yl)tio, q är 0-5 och A kan vara bland annat 1-piperidino el- ler di(lägre alkyl)amino.
Det har nu visat sig att vissa nya aminderivat av di-O-(hög- re n-alkyl- och n-alkenyl-)glyceroler kan bekämpa virusinfek- tioner hos däggdjur. De nya föreningarna enligt uppfinningen har formlerna R -O-CH 1 I 2 cH-o-Y-NHRB I , R2-O-CH2 CH2-O-Y-NHR3 eller R1-0-Cg II, R2-O-CH2 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 12-20 kolatomer eller normal alkenyl, som icke innehåller en dubbelbindning 10 15 20 25 30 35 447 823 i 1-ställningen, med 12-20 kolatomer, Y är alkylen med 2-4 kolatomer, varvid de tvâ valenserna sitter på olika kolatomer; OH -CH2-ÉH-CH2“; orto-, meta- eller para-fenylendimetylen; (cflzaq , där q är ett helt tal 1-3 och den vänstra bindningen är bun- den vid O; eller -CH OH 2 I CmCHZ 'I där den vänstra bindningen är bunden vid O, och R3 är väte, alkyl med 2-4 kolatomer eller UI-hydroxi(normal alkyl) med 2-4 kolatomer, varvid R3 har annan betydelse än hJ-hydroxi- (normal alkyl) när Y är QH .
-CH2-CH-CH2~ Den i förevarande sammanhang avsedda uppfinningen innefattar de nya föreningarna, som faller under de ovan definierade formlerna I och II och som har antiviros verkan samt nya far- maceutiska beredningar innehållande en för antiviros verkan effektiv mängd av någon av dessa föreningar som aktiv kompo- nent i en farmaceutisk godtagbar bärare.
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar antiviros verkan gentemot ett stort antal virus in vivo i däggdjur och in vit- ro i däggdjursvävnadskulturer. Åtminstone en väsentlig del av _denna verkan är ett resultat av nämnda föreningars förmåga att inducera interferonproduktionen i cellerna, d.v.s. endo- gen interferon. a' 10 15 20 25 30 35 447 823 Med "farmaceutiskt godtagbara" syraadditionssalter avses så- dana salter som är ogiftiga i de administrerade doserna.
Bland användbara, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssal- ter kan nämnas vattenlösliga och vattenolösliga salter, så- som hydroklorid, hydrobromid, fosfat, nitrat, sulfat, acetat, hexafluorfosfat, citrat, glukonat, bensoat, propionat, butyr- at, sulfosalicylat, maleat, laurat, malat, fumarat, succinat, oxalat, tartrat, amsonat (d.v.s. 4,4'-diamino-stilben-2,2'- -disulfonat), pamoat (d.v.s. 1,1'-metylen-bis-2-hydroxi-3- -naftoat), stearat, 3-hydroxi-2-naftoat, p-toluensulfonat, metansulfonat, laktat och suraminsalter.
En föredragen grupp av föreningarna I och II består av hydro- kloriderna av baserna I och II.
En annan föredragen grupp av föreningarna I-II är de i vilka var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 14-18 kolatomer.
En tredje föredragen grupp av föreningarna I-II är de i vilka var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 14-18 kolatomer och båda alkylgrupperna innehåller samma antal kolatomer.
En fjärde föredragen grupp av föreningarna I-II är de i vilka var och en av R1 och R2 är n-hexadecyl.
En föredragen grupp av föreningarna I och II är de i vilka R3 är väte.
En annan föredragen grupp av föreningarna I och II är de i vilka R3 är väte och Y är rakkedjig alkylen med 2-4 kolatomer.
En ytterligare föredragen grupp av föreningarna I och II är de i vilka R3 är väte och Y är orto-, meta- eller para-fen- ylendimetylen.
Speciellt värdefulla är följande föreningar och farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter därav: 10 15 20 25 30 ko LH 447 823 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(3-aminopropyl)-glycerol, 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-aminopropyl)-glycerol, 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(meta-aminometylbensyl)-glycerol, 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(meta-aminometylbensyl)-glycerol, 1,2-di-O-(n-tetradecyl)-3-O-(meta-aminometylbensyl)-glycerol, 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(meta-aminometylfenyl)-glycerol, 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(para-aminometylfenyl)-glycerol, 1.2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(para-aminometylfenyl)-glycerol.
Föreningarna I och II kan framställas ur lämpliga utgångs- material 1,2-di-O-(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)glycerol och 1,3-di-O-(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)g1ycerol på för fackmannen på här ifrågavarande industriområde välkänt sätt.
Sålunda kan de framställas enligt någon av följande 12 meto- der: (a) de föreningar i vilka R3 är H och Y är 3-propylen kan framställas genom kondensation av utgångsmaterialet med akrylnitril i vattenlösning under starkt basiska betingelser så att man erhåller 2-cyanoetylderivatet, vilket därefter hyd- reïaS; (b) de föreningar i vilka R3 är H och Y är 2-etylen kan fram- ställas genom att man omsätter 2-cyanoetylderivatet av ut- gângsmaterialet med myrsyra under starkt sura betingelser, så att det bildas 2-karboxietylderivatet, som därefter under starkt sura betingelser omsättes med väteazid; (c) de föreningar i vilka R3 är H och Y är 4-butylen kan fram- ställas genom addition av en allylradikal till utgângsmate- rialet genom omsättning av detta med en allylhalogenid under starkt basiska betingelser, hydroborering av allylderivatet, oxidation av den så erhållna mellanprodukten med väteperoxid i basisk vattenlösning till 3-hydroxipropylderivatet, om- sättning av 3-Jydrozíprupyldcrïvatet mfld en suífwnylklulíd RSO2 tingelser till den motsvarande sulfonsyraestern (exempelvis tosylatet), utbyte av en grupp RSO3- mot en cyanogrupp genom Cl (exempelvis p-toluensulfonylklorid) under basiska be- 10 15 20 25 30 35 447 823 omsättning med natriumcyanid och åtföljande reduktion av det så erhållna 3-cyanopropylderívatet; (d) de föreningar i vilka R3 är H och Y är 2-propylen kan framställas genom att man genomför det ovan under (c) an- givna förfarandet till och med oxidationen med väteperoxid, varpå man isolerar den vid 2-hydroxipropyloxidationen bil- dade biprodukten och behandlar 2-hydroxipropylderivatet på sätt som angives i fortsättningen av det under (c) angivna förfarandet med användning av natriumazid i stället för natri- umcyanid; (e) de föreningar i vilka R3 är H och Y är 2-hydroxi-3-prop- ylen kan framställas genom oxidation av allylderivatet av utgàngsmaterialet med en perkarboxylsyra (exempelvis m-klor- perbensoesyra) till 2,3-epoxipropylderivatet och omsättning av detta sistnämnda med natriumazid till 3-azido-2-hydroxi- propylderivatet, som därefter reduceras; (f) de föreningar i vilka R3 är H och Y är fenylendimetylen kan framställas genom omsättning av utgângsmaterialet med cyanobensylhalogenid under kraftigt basiska betingelser, var- på man reducerar det så erhållna cyanobensylderivatet med en hydrid, exempelvis litium-aluminiumhydrid; (g) de föreningar i vilka R3 är H, Y är (cH2)q- och q är ett helt tal 1-3, kan framställas genom omsättning av utgångsmaterialet med en sulfonylklorid RSO2Cl (exempelvis p-toluensulfonylklorid) under basiska betingelser till den motsvarande sulfonsyraestern (exempelvis tosylatet) av di-O- -(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)glycerol, utbyte av grup- pen RSO3- mot en cyanofenoxi- eller ¿;-cyanoalkylfenoxigrupp genom omsättning exempelvis med natriumcyanofenolat och åt- 10 15 20 25 30 35 447 823 följande hydrering av det så erhållna cyanofenyl- eller cyano- alkylfenylderivatet av utgångsmaterialet di-O-(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)glycerol; (h) de föreningar i vilka R3 är alkyl och Y är annan substi- tuent än OH èñ-CH - eller 2 -cH -gå-cn - 2 2 / kan framställas ur den motsvarande föreningen, i vilken R3 är H, genom acylering med en syrahalogenid under basiska be- tingelser, varpå det så erhållna N-acylderivatet reduceras; (i) de föreningar i vilka R3 är isopropyl och Y represente- rar annan substituent än -CH2- H-CH2- eller ÉH kan framställas genom att den motsvarande föreningen i vilken R är H omsättes med aceton under sura betingelser och den så 3 erhållna iminen hydreras (exempelvis med natriumborhydrid); (j) de föreningar i vilka R3 är annan substituent än H och Y är 2-etylen kan framställas genom oxidation av allylderivatet av utgångsmaterialet di-O-(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)- glycerol genom att man först behandlar det i närvaro av vat- ten med osmiumtetraoxid (eller kaliumpermanganat), därefter med natriumperjodat vari man erhåller formylmetylderivatet, omsätter detta med en amin R3NH2 under sura betingelser och 10 15 20 25 30 35 447 823 hydrerar N-alkyliden- eller N-hydroxialkylidenprodukten; H (k) de föreningar i vilka R3 är alkyl och Y är -CH2-CH-CH2- kan framställas genom omsättning av 2,3-epoxipropylderivatet av utgângsmaterialet med aminen R3NH2; och (1) de föreningar i vilka R3 är alkyl och Y är ma? Ûgg-cnz / kan framställas genom reduktion av ett cyanobensylderivat av utgångsmaterialet di-O-(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)gly- cerol till formylbensylderivatet, reduktion av formylbensyl- derivatet i närvaro av trimetylsulfoniumjodid till 1,2-epoxi- etylbensylderivatet och omsättning av detta sistnämnda med aminen R3NH2.
Det är för fackmannen på här ifrågavarande industriområde up- penbart att ytterligare föreningar som faller under formlerna I och II kan framställas under tillämpning av uppenbara varia- tioner av de ovan skisserade analysförfarandena.
Syraadditionssalter av baser I-II kan framställas på konven- tionellt sätt, exempelvis genom blandning av amin- eller ami- dinföreningen i ett lämpligt lösningsmedel med erforderlig sy- ra och utvinning av saltet genom indunstning. Man kan också utvinna saltet genom att åstadkomma utfällning därav genom tillsats av ett icke-lösningsmedel för saltet. Hydroklorider- na kan lätt framställas genom att man leder HCl genom en lös- ning av amin- eller amidinföreningen i ett organiskt lösnings- medel. Såsom framgår av nedanstående exempel, har mànga av de isolerade hydrokloriderna eller dihydrokloriderna av baserna I-II tendens att innehålla en väsentlig mängd vatten. 10 15 20 25. 30 35 447 823 -10 Det är icke känt om detta i salterna ingående vatten är så- dant som under kristallisationen slumpartat ockluderats el- ler om det svarar mot bildning av verkliga molekylhydrat el- ler om det är ett resultat av något annat fenomen. I vart fall kan salterna innehållande sådant vatten effektivt bere- das och administreras utan preliminär dehydrering.
Utgångsmaterialen 1,2-di-O-(högre n-alkyl)-glycerol kan fram- ställas på sätt som angives av M. Kates och medarbetare, Bio- chemistry 2, 394 (1963). Utgångsmaterialen 1,3-di-O-(högre n-alkyl)-glycerol kan framställas på sätt som angives av R.
Damico och medarbetare, U. Lipid Res., 8, 63 (1967). Utgångs- materialen 1,2- och 1,3-di-0-(högre n-alkenyl)-glycerol kan framställas på sätt som angives av W.J. Bauman och H.K. Man- gold, J. Org. Chem., 31, 498 (1966).
Föreningarnas enligt uppfinningen aktivitet gentemot en vi- rus bestämdes med användning av två av varandra oberoende för- faranden. Enligt det första administrerades testföreningen på möss intraperitonealt 18-24 timmar före injicering av en le- tal dos av ensefalomyokarditisvirus (EMC)-virus. Antalet överlevande försöksdjur bestämdes under 10 dagar efter sist- nämnda dos och jämfördes med motsvarande data erhållna med oskyddade försöksdjur. Sättet på vilket medlet administreras 18-24 timmar före virusinjektionen och vid ett ställe som är klart skilt från det vid vilket virus senare injiceras, är anpassat att eliminera lokala effekter mellan medlet och vi- rus och identifierar endast de föreningar, som ger en syste- misk antivirusrespons.
Vid det andra förfarandet behandlas encellslager av näspolyp- celler på människa på mikrotiterplattor med testföreningen ungefär 18 timmar före behandlingen med en letal dos av ve- sikulär Stomatitisvirus (VSV). Testföreningen borttvättas från encellslagren före virusbehandlingen. Odlingsvätska ex- traherad från plattorna efter en inkubationsperiod räknad från virusbehandlingen titreras för bestämning av mängden fö- religgande infektionsvirus på mikrotiterplattor av fibroblas- 10 15 20 25 30 35 447 823 11 terfrånnöss (L-929). Jämförelse göres med data för utbyte av virus från odlingsvätska extraherad från oskyddade polyp- celler.
Dessutom provades många av föreningarna enligt förevarande uppfinning med avseende på deras förmåga att öka den kända an- tivirusaktiviteten hos polyinosinsyrazpolysytidylsyra. Slut- ligen har vissa av föreningarna också provats med avseende på förmågan att inducera cirkulerande interferon i möss efter parenteral administration med tillämpning av det förfarande, som beskrives av W.W. Hoffman och medarbetare, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 3, 498-501 (1973).
Parenteral, topisk eller intranasal administration av de ovan beskrivna aminerna och amidinerna på ett däggdjur före exponering av däggdjuret för ett infektionsvirus ger snabb resistens gentemot virus ifråga. Företrädesvis bör admi- nistration ske mellan ca. tvâ och ca. en dagar före expone- ring för virus, men detta varierar något med behandlad djur- art och infektionsvirus.
När materialen enligt förevarande uppfinning administreras användes de på enklaste och mest ekonomiska sätt i form av en dispersion i en godtagbar bärare. När materialet säges va- ra dispergerat, avses härmed att partiklarna kan ha moleku- lär storlek och hållas i verklig lösning i ett lämpligt lös- ningsmedel eller också kan partiklarna ha kolloidal storlek och dispergeras i en vätskefas i form av en suspension eller emulsion. Uttrycket "dispergerad" innebär också att partik- larna kan vara blandade med och fördelade i en fast bärare, så att blandningen föreligger i form av ett pulver eller pu- der. Med "dispersion" avses också blandningar, som är lämpli- ga för användning som spray, bland annat lösningar, suspensio- ner eller emulsioner av medlen enligt förevarande uppfinning.
När materialen enligt förevarande uppfinning administreras parenteralt (subkutant, intramuskulärt, intraperitonealt) an- vändes de i mängder mellan ca. 1 och 250 mg/kg kroppsvikt. 10 15 20 25 30 35 447 823 12 Gynnsamt intervall ligger mellan ca. 5 och ca. 100 mg/kg kroppsvikt och föredraget intervall mellan ca. 5 och ca. 50 mg/kg kroppsvikt. Doseringen beror givetvis på det för be- handling avsedda däggdjuret och på den speciella amin- el- ler amidinförening, som användes och dosen bestämmes av den som är ansvarig för administrationen. Helt allmänt admi- nistreras först små doser och doserna ökas så småningom till dess att optimal nivå fastställes för det däggdjur, som be- handlas.
För parenteral injektion lämpliga vehikler är vattenvehik- ler, såsom vatten, isotonisk saltlösning, isotonisk dextros- lösning, Ringers lösning, eller icke-vattenvehikler, såsom feta oljor av vegetabiliskt ursprung (bomullsfrö-, jordnöts-, majs-, sesamolja) och andra icke-vattenvehikler, som icke in- verkar på preparatets effektivitet och icke är giftiga i den använda volymen eller proportionen (glycerol, etanol, propyl- englykol, sorbitol). Dessutom kan man med fördel använda blandningar lämpliga för extemporär beredning av lösningar före administration. Sådana blandningar kan innehålla vätske- formiga utspädningsmedel, exempelvis propylenglykol, dietyl- karbonat, glycerol, sorbitol.
”Vid intranasal administration kan vilken praktisk metod som helst tillämpas för åstadkommande av kontakt mellan respi- rationsorganen och medlet. Effektiva metoder innefattar ad- ministration medelst intranasala eller nasofaryngeala drop- par och inhalation med hjälp av en nebulisator eller av ae- rosol. Dessa administrationssätt har praktisk betydelse, ty de möjliggör enkel, säker och effektiv administration. För intranasal administration av medlet, vanligtvis i en godtag- bar bärare, är en koncentration av medlet mellan 1,0 och 100 mg/ml tillfredsställande. Koncentrationer mellan ca. 30 och ca, 50 mg/ml medger administration av en lämplig volym av ma- terialet.
För topisk applikation användes medlen helst i en godtagbar bärare för möjliggörande av lätthet och reglering av applika- tionen och bättre absorption. Även i detta fall är det till- 10 15 20 25 30 35 447 825 13 fredsställande med koncentrationer mellan ca. 1,0 och ca. 250 mg/ml. I allmänhet administreras vid de båda ovan be- skrivna administrationssätten en dos mellan ca. 1,0 och ca. 250 mg/kg kroppsvikt, företrädesvis mellan ca. 5,0 och ca. 50 mg/kg kroppsvikt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan användas enbart, d.v.s. utan andra mediciner, som blandningar av tvâ eller flera av de i förevarande sammanhang beskrivna föreningarna eller i kombination med andra mediciner, såsom analgetika, anesteti- ka, antiseptika, dekongestantika, antibiotika, vacciner, buf- fertsubstanser och oorganiska salter för åstadkommande av önskvärda farmakologiska egenskaper. Vidare kan de admini- streras i kombination med hyaluronidas i ändamål att undvika eller åtminstone minska lokal irritation och öka föreningens absorptionshastighet. Hyaluronidashalter av minst ca. 150 (U.S.P.)-enheter är effektiva i detta avseende, ehuru högre eller lägre halter givetvis kan användas.
De material enligt förevarande uppfinning som är vattenolösli- ga, inklusive de som har låg löslighet och/eller är svåra att lösa i vatten, administreras för uppnående av optimala resul- tat i beredningar, exempelvis suspensioner och emulsioner, som medger bildning av partikelstorlekar under ca. 20 pm. Des- sa partikelstorlekar hos beredningarna påverkar deras biolo- giska aktivitet synbarligen på grund av bättre absorption av de aktiva materialen. Vid beredning av dessa material använ- des olika ytaktiva medel och skyddskolloider. Lämpliga ytak- tiva medel är partiella estrar av vanliga fettsyror, såsom laurinsyra, oljesyra, stearinsyra med hexitolanhydrider här- rörande från sorbitol och polyoxietylenderivat av sådana es- terprodukter. Sådana produkter saluföres under varumärkena SPANS respektive TWEENS och tillhandahålles av ICI United States Inc., Wilmington, Del.. Cellulosaetrar, i synnerhet cellulosametyleter (METHOCEL från Dow Chemical Co., Midland, Mich.) är högeffektiva som skyddskolloider för användning i emulsioner innehållande materialen enligt förevarande uppfin- ning. 10 15 20 25 30 35 447 825 14 De vattenlösliga materialen, som beskrives i förevarande sammanhang, administreras för optimala resultat i form av vattenlösningar. I typiska fall administreras de i fosfat- buffrad saltlösning. De vattenolösliga föreningarna admini- streras i beredningar av ovan beskriven typ eller, såsom ovan påpekats, i olika andra beredningar. Dimetylsulfoxid tjänst- gör som lämplig vehikel för vattenolösliga föreningar. Ett representativt framställningsförfarande är att emulgera 25- -100 mg av det valda medlet genom att smälta det och samman- blanda smältan med lika delar polysorbat 80 och glycerol, var- till hett vatten (80°C) tillsättes under kraftig omröring.
Natriumklorid sättes i form av en koncentrerad lösning till en slntkoncentration av 0,14 mol och natriumfosfat (pH 7) tillsättes till en slutlig koncentration av 0,01 mol, så att man erhåller exempelvis följande representativa sammansättning: w Medlet 50,0 POLYSORBAT 80 50,0 Glycerol 50,0 Vattenhaltigt, monobasiskt natriumfosfat 1,4 Natriumklorid 7,9 Vatten §êå¿0 1.001,3 I vissa fall, exempelvis när partiklar av mediet bildar klum- par, genomföres sonor homogenisering.
I följande icke begränsande exempel belyses uppfinningen.
Exempel 1 1,3-di-0-(n-hexadecyl)-2-O-(3-aminopropyl)glycerolhydroklorid A. 1,3-di-O-(n-hexadecyll-2-O-(2-cyanoetyl)-glycerol. En bland- ning av 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-glycerol (80 g, 148 mmol), akryl- nitril (1,49 g, 28,1 mmol) och en 2-normal vattenlösning av natriumhydroxid (1,2 l) upphettades till 50°C. Tetrabutylammo- 10 15 20 25 30 35 447 823 15 niumhydroxid (19,2 g av en 40-viktprocentig vattenlösning, 29,15 mmol) tillsattes långsamt, varigenom temperaturen i den exotermiska reaktionsblandningen steg till ungefär 80- -90°C. Reaktionsblandningen omrördes därefter i 20 minuter utan upphettning utifrån, kyldes till 20oC och försattes med vatten (1,0 l). Ett fast material, nämligen en blandning av icke omsatt och cyanoetylerad 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-gly- cerol, isolerades och behandlades på nytt med ny akrylnitril (1,49 g, 28,1 mmol), en 2-normal vattenlösning av natrium- hydroxid (1,2 l) och tetrabutylammoniumhydroxid (19,2 g av en 40-viktprocentig vattenlösning, 29,15 mmol) i 20 minuter under omröring vid 50°C, varpå reaktionsblandningen skildes och försattes med vatten (1,0 l). Den så bildade, fasta 1,3- -di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(2-cyanoetyl)-glycerolen avfiltrera- des, tvättades först med vatten, därefter med metanol och till sist med acetonitril och torkades. Utbyte: 82 g, 93 %, smält- punkt 45-46°C, IR-spektrum (CHCl3) 2250 cm_1, NMR-spektrum (cncL3) 33,92 (t, 2, Nccnzcgzo-m s,33-3,s7 (m, 9, -oCgLEgZOCgZQEHBQQ 2,62 (t, 2, Nccgzofl och ons-usa (m. 62, alifatiska protoner).
B. Rubrikföreningen. (Här och i fortsättningen avses med rub- rikföreningen den i rubriken till ifrågavarande exempel an- givna föreningen).
En blandning av 1,3-di-0-(n-hexadecyl)-2-O-(2-cyanoetyl)-gly- cerol (20,5 g, 3,45 mmol), tetrahydrofuran (200 ml), etanol (10 ml) och raneynickel (3 g) som katalysator mättades med gasformig ammoniak vid 0-SOC, varpå hydrering genomfördes vid ett tryck av 345 kPa i en hydreringsanordning enligt Paar i 3 timmar vid rumstemperatur. Därefter filtrerades bland- ningen, katalysatorn tvättades med tetrahydrofuran (50 ml) och hela filtratet indunstades i vakuum så att man som in- dunstningsåterstod erhöll en olja. Detta förfarande upprepa- des ytterligare tre gånger med nya reaktionskomponenter och katalysator till ett totalt utbyte av 77 g olja. Denna lös- tes i eter (500 ml) och lösningen tvättades med en 2-viktpro- centig vattenlösning av ammoniumhydroxid (500 ml), torkades 447 823 16 över MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en fast substans som indunstningsåterstod. Denna löstes i metanol (300 ml) och lösningen mättades med gasfor- mig HCl, varpå den indunstades i vakuum. Man erhöll pâ det- ta sätt en fast indunstningsåterstod, som kristalliserades i etylacetat, varigenom man erhöll den angivna produkten med ringa förorening (63 g, 72 % utbyte, smältpunkt 69-70°C), vil- ken därefter omkristalliserades tvâ gånger i isopropanol: acetonitril (1:1, 800 ml). Utbyte 47,5 g, 54 %, smältpunkt 58-59°C, NMR-spektrum (cDcl3) d' 3,84 (t, 2, Hzncflzcnzcgzoq, 3,55 (m, 9, -OCg C§2 OCH2C15H31 2), 3,24 (t, 2, H2NCH2CH2CH2O-), 2,04 (m, 2, HZNCHZ CEZCHZO-) och 0,90-1,32 (m, 62, alifatiska protoner). Elementalanalys - beräknat 72,04 % C; 12,73 % H; 2,21 % N; funnet: 71,80 % C; 12,41 % H; 2,30 % N.
Exemgel 2 - 7 På sätt som angives i exempel 1 framställdes följande fören- ingar med användning av lämplig 1,3- eller 1,2-di-O-(högre n- -alkyl)-glycerol som utgångsmaterial: Rl-0-CH2 CH-0(CH2)3NH2 I H2-O-CH2 cH2-0(cH2)3NH2 Rl-O-CH ' II R2-0-cH 447 823 SÅ 3.2 mmåï. wmå 3.2 2.2 Slå ommåmnïznohæmwzv Hääwwpxfiï: Häöømfiaoå HH H EJ 5.3 2.3 ÉJ txmH zmåë 333. o~m_ïm.Hom.zHom>mwn0 Häwøwxwnl: Hämwmxwfiï: HH. w gå 3.2 íuí. Nim. mmåH C93 Hmèm HumåHoHHwÃo Häömšäfin: HHRVUNSRT: HH m .KÄ 3.3 mšfï ÉJ ÉÅH ÉÅH .ÉTÉ Homånoßwmwzu HHowumpxfiïn Éowømuxnïc H = .KJ ÉÅH Hmáw mwå 3.2 2.3 wmšm ommåëïzmoïmïu Häwuwfiwf: Hšwøåuwuï: H H GJ. 3.3 E23 .EJ 3.2 3.3 2.13 owmwšänzïzmomwmono Hšwøoux: HHÉUOHUL» H N w.. am. |o| |z| IW :W oo Jkšá . Ü .H3 .E H3 .IIIIH »EÉEH w .Éšänwm LHwsm Hmeäš m m -xPSw -ewä mæHm:mnmucmEwHm NH 10 15 = gzo 25 30 35 447 823 18 Exemgel 8 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(Z-aminoetyl)-glycerol-hydroklorid A. 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(2-karboxietyl)-glycerol. En blandning av 1,3-di-0-(n-hexadecyl)-2-0-(2-cyanoetyl)-glycerol (4,8 g, 8,1 mmol), koncentrerad saltsyra (50 ml) och myrsyra (50 ml) omrördes i 16 timmar vid âterflödestemperatur, varpå reaktionsblandningen kyldes och extraherades med eter (3 x 100 ml). De kombinerade eterextrakten tvättades med vatten (200 ml), torkades över MgS04, filtrerades och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(2-karboxietyl)- glycerol i form av en fast substans (4,5 g), som renades me- delst kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med toluen: etanol). utbyte 3,5 g, 71 %, smältpunkt 43-45OC, IR-spektrum (cuc13) 1740 cm"1 NMR-spektrum (cnc13) ¿'3,93 (t, J = enz, 2, -OCI-I_2CH2CO0H) Och 2,65 (t, J = 6 Hz, 2, -OCHzCl-ízCOOH).
B. Rubrikföreningen. 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(2-karboxiet- yl)-glycerol (3,5 g, 5,7 mmol) löstes i en blandning av bensen (55 ml) och koncentrerad svavelsyra (5,89 g). Väteazid (6,34 ml av en 4,65-viktprocentig bensenlösning, 6,0 mmol) tillsat- tes därefter droppvis och den så erhållna blandningen omrör- des i två timmar vid rumstemperatur. Genom tunnskiktskromato- grafisk analys visade det sig att ungefär 50 % av 2-karboxi- etylföreningen omsatts. Ytterligare väteazid (6,34 ml av en 4,65-viktprocentig bensenlösning, 6,0 mmol) tillsattes dropp- vis och reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 16 timmar vid 40oC. Genom tunnskiktskromatografisk analys visade det sig nu att reaktionen var väsentligen fullständig. Man tillsatte därefter vatten (50 ml) och en 2-normal vattenlösning av nat- riumhydroxid, varpå den så erhållna blandningen extraherades med eter (3 x 200 ml). De kombinerade eterextrakten torkades över Na2SO4, filtrerades och mättades med gasformig HCl och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en fast substans som indunstningsåterstod; Denna renades genom kromatografe- ring på kiseldioxidgel (eluering med kloroformzmetanol) och omkristalliserades i hett etylacetat. Utbyte 570 mg, 16 %, 10 15 20 25 30 35 447 823 19 smältpunkt 79-ao°c, NMR-spektrum (cDc13) d'3,9s (m, 2, -OC§2CH2NH2) och 3,22 (m, 2, -QCHZCÉZNHZ). Elementalanalys: 71,62 % c; 12,67 % H; 2,26 % N; funnet: 70,90 % c; 12,19 % H; 2,05 2 N.
Exemgel 9 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(3-etylaminopropyl)-glycerol-hyd- roklorid A. 1,3-di-(n-hexadecyl)-2-O-(3-acetamidopropyl)-glycerol. 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(3-aminopropyl)-glycerol-hydroklo- rid (1,0 g, 1,6 mmol) sattes till en blandning av kaliumkarb- onat (830 mg, 6,0 mmol) och bensen (75 ml). Därefter tillsat- tes acetylklorid (150 mg, 1,9 mmol) och den så erhållna bland- ningen omrördes i en timme vid âterflödestemperatur. Ytterli- gare acetylklorid (150 mg, 1,9 mmol) tillsattes och reaktions- blandningen omrördes i ytterligare en timme vid återflödes- temperatur. Genom tunnskiktskromatografisk analys visade det sig att reaktionen var väsentligen fullständig. Reaktions- blandningen kyldes, vatten (75 ml) tillsattes och den så er- hållna blandningen extraherades med eter (3 x 100 ml). De kom- binerade eterextrakten torkades över MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll den angivna fören- ingen. Utbyte 800 mg, 79 %, smältpunkt 53-54°C. IR-spektrum (cHc13) 3400 och 1670 cm'1, NMR-spektrum (CDC13) 5 1,97 (s, 3 , -Nncocgy B. Rubrikföreningen. 1,3-di-o-(n-hexadecyl)-2-0-(3-acetami- dopropyl)-glycerol (700 mg, 1,1 mmol) löstes i eter (100 ml) och behandlades med litiumaluminiumhydrid (500 mg, 13 mmol).
Vatten (100 ml) tillsattes därefter och blandningen extrahe- rades med eter (2 x 100 ml). De kombinerade eterextrakten torkades över MgSO4, filtrerades, behandlades med gasformigt HCl och indunstades i vakuum till en fast substans, som om- kristalliserades i hett etylacetat. Utbyte 470 mg, 66 %, smältpunkt 61-62°C, NMR-spektrum (CDCI3) J 1,47 (t, 3, -NHCHZCÉ3). Elementalanalys - beräknat: 72,51 % C; 12,78 % H; 2,11 % N; funnet: 72,47 % C; 12,56 % H; 2,03 % N. 10 15 20 30 447 823 20 Exemgel 10 V1 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(3-isopropylaminopropyl)-glycerol- -hydroklorid. ' 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(3-aminopropyl)-glycerol-hydroklo- rid (700 mg, 1,1 mmol) löstes i en lösning av ättiksyra (1,05 ml), natriumacetat (350 mg, 4,3 mmol) och aceton (1,3 ml).
Natriumborhydrid (1,25 g, 33 mmol) tillsattes i små portioner, till dess att tunnskiktskromatografisk analys visade att hela mängden 3-aminopropylförening förbrukats. Reaktionsblandning- en behandlades därefter med en 2-normal vattenlösning av nat- riumhydroxid (20 ml) och med vatten (20 ml) och extraherades med eter (3 x 40 ml). De kombinerade eterextrakten torkades över MgSO4, filtrerades, behandlades med basformig HCl och in- dunstades i vakuum till en fast substans, som omkristallise- rades i hett etylacetat. Utbyte 210 mg fast substans innehål- lande ungefär 1/2 mol H20 per mol av den angivna produkten. utbytet var följaktligen za a. smältpunkt 72-73°c. mun-spekt- rum (cnc13) 41,42 (a, e, -Nacxicggzn Elementaranalys - be- räknat: 71,82 % C; 12,79 % H; 2,04 % N; funnet: 71,92 % C; 12,46 % ; 1,94 % N.
Exemgel 11 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(2-isopropylaminoetyl)-glycerol- hydroklorid A. 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-0-allyl-glycerol. Natriumhydrid (1,78 g av en 50-viktprocentig dispersion i mineralolja, 37 mmol) sattes vid 60°C till en lösning av 1,2-di-O-(n-hexade-_ cyl)-glycerol (10 g, 18,5 mmol) i N,N-dimetylformamid (100 ml) och den så erhållna lösningen omrördes i 20 minuter vid 60°C. Allylbromid (4,47 g, 37 mmol) tillsattes därefter dropp- vis och den så erhållna blandningen omrördes i 6 timmar vid 9000, kyldvr, uispäddes försiktigt med vatten (200 ml), så att reaktionen avbröts, varpå extraktion med eter (5 x 150 10 15 20 25 30 35 447 823 21 ml) genomfördes. De kombinerade eterextrakten tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över MgS04, filtrerades och indunstades i vakuum till en olja, som re- nades genom kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen). Utbyte: 10 g av en olja, d.v.s. 93 %, NMR-spektrum (CDCI3) Ü 5,66-6,16 (m, 1, -0CH2C§=CH2), 5,25 (dubblett av dubbletter, 2, -ocH2cH=cg2) och 4,03 (d, 2, ~ocH2cH=cH2).
B. 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-formylmetyl-glycerol. Osmium- tetraoxid (90 mg, 0,354 mmol) sattes till en lösning av 1,2- -di-O-(n-hexadecyl)-3-O-allyl-glycerol (4,5 9, 7,75 mmol) i tetrahydrofuranzvatten (3:1, 120 ml) och den så erhållna lös- ningen omrördes i 5 minuter vid rumstemperatur. Natriumper- jodat (9 g, 42 mmol) tillsattes därefter och reaktionslösning- en omrördes i 16 timmar vid rumstemperatur under kväve. Reak- tionslösningen utspäddes därefter med vatten (150 ml) och extraherades med eter (2 x 150 ml). De kombinerade eterextrak- ten tvättades med vatten (150 ml), torkades över MgSO4 och in- indunstades i vakuum till en olja, som renades genom kromato- grafering på kiseldioxidgel (eluering med bensenzetylacetat).
Utbyte 2,6 g av en vaxartad, fast substans, d.v.s. 57 %, IR- -spektrum (CHCl3) 1735 cm_1, NMR-spektrum (CDCl3) Ö'9,38 (t, J = 1 Hz, 1, -ocnzcgo) och 4,07 (d, J = 1 Hz, 2, ~ocg2cHo).
C. Rubrikföreningen. Natriumcyanoborhydrid (0,1 g, 1,6 mmol) sattes till en lösning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-formyl- metylglycerol (1,5 g, 2,6 mmol) och isopropylamin (0,89 g, 15 mmol) i metanolztetrahydrofuran (1:1, 50 ml) och bland- ningen omrördes i två timmar vid rumstemperatur. Därefter in- justerades pH på 6 med en 5-normal lösning av HCl i metanol, ytterligare natriumcyanoborhydrid (0,1 g, 1,6 mmol) tillsat- tes och reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 60 timmar vid rumstemperatur, filtrerades, behandlades med en 3-normal vattenlösning av natriumhydroxid (10 ml) och en mättad vatten- lösning av natriumklorid (200 ml), varpå den extraherades med eter (2 x 150 ml). De kombinerade eterextrakten torkades över MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum till en oljig, fast substans, som renades genom kromatografering pâ kiseldi- UI 10 15 20 25 30 447 823 22 oxidgel (eluering med bensenzetanol) och löstes i metanol.
Lösningen behandlades med gasformig HCl och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en fast substans, som omkris- talliserades i etylacetat. Utbyte 400 mg fast substans in- nehållande ungefär 1/4 mol H20 per mol av den angivna produk- ten, d.v.s. ett utbyte av 23 %, smältpunkt 71-72°C, NMR- -spektrum (cnc13) f; 1,42 (a, J = 6 Hz, s, -Nncnltggzy Ele- mentaranalys - beräknat: 72702 % ; 12,76 % H; 2,10 % N; funnet: 71,89 % C; 12,34 % H; 2,09 % N.
Exemgel 12 1,Z-di-O-(n-hexadecyl)-3-Ö-[í-(2-hydroxietylamino)-etyl]-gly- cerol-hydroklorid.
På sätt som angives i exempel 11 framställdes den angivna föreningen genom omsättning av 2-hydroxietylamin med 1,2-di- -0-(n-hexadecyl)-3-O-formylmetyl-glycerol. Den fasta substan- sen innehöll ungefär 1/2 mol H20 per mol av den angivna pro- dukten, smältpunkt 125-12600, elementaranalys - beräknat: 69,54 % C; 12,42 % H; 2,07 % N; funnet: 69,62 % C; 12,08 % H; 2,29 % N.
Exemgel 13 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(4-aminobutyl)-glycerol-hydro- klorid ' " A. 1,3-di-O-(n-hexadecyl)~2~O-(3-hydroxipropyl)-glycerol.
Boranmetylsulfidkomplex (BMS-komplex) 6,5 ml, 68,5 mmol) sattes vid 0-5°C till en lösning av 1,3-di-O-(n-hexadecyl)- -2-0-allyl-glycerol (10,82 g, 18,6 mmol, framställd på sätt som angives i exempel 11A) i hexan (190 ml) och den så er- hållna lösningen omrördes i 3 timmar vid rumstemperatur. Re- aktionslösningen kyldes därefter återigen till 0-SCC och etan- ol (17,3 ml) tillsattes droppvis för sönderdelning av reste- rande BMS. Reaktionslösningen behandlades därefter med en 3- 10 15 20 25 30 35 447 823 23 -normal vattenlösning av natriumhydroxid (13 ml) ach en 30- -viktprocentig vattenlösning av väteperoxid (11 ml), omröres i 16 timmar vid återflödestemperatur, kyldes och hälldes i isvatten innehållande natriumbisulfit. Isvattenlösningen om- rördes till dess att den gav ett negativt stärkelse-jodid- prov för peroxider, varpå extraktion med eter genomfördes (3 x 200 ml). De kombinerade eterextrakten tvättades med vat- ten (200 ml) med en mättad vattenlösning av natriumklorid (200 ml), torkades över MgS04, filtrerades och indunstades i vakuum. Den så erhållna produkten renades genom kromatografe- ring på kiseldioxidgel (eluering med bensenzetanol). Utbyte 5 g, 45 %, smältpunkt 29°C, NMR-spektrum (CDCI3) Ö 3,80 (t, J = 5 Hz, 2, -OCHzCl-lzCgzOll) Och 3,75 (t, J = 5 Hz, 2, -OC§2CH2CH2OH).
B. 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-[3-(p-tosyloxi)propyL7-glycerol 1,3-di-O-(n-hexadecy1)-2-O-(3-hydroxipropyl)-glycerol (8,0 g, 13,4 mmol) sattes vid 10°C till en lösning av p-toluensulfon- ylklorid (5,25 g, 27,5 mmol) och pyridin (10 ml) i metylen- klorid (200 ml) och blandningen omrördes i 60 timmar vid rums- temperatur. Vatten (200 ml) tillsattes därefter och metylen- kloridfasen separerades från den vattenhaltiga fasen. Den sist- nämnda extraherades med metylenklorid (2 x 150 ml). De tre metylenkloridfaserna kombinerades, tvättades med vatten (2 x 150 ml), torkades över MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum. Det så erhållna tosylatet renades genom kromatogra- fering på kiseldioxidgel (eluering med bensen). Utbyte 3,0 g, 30 % av en olja, IR-spektrum (CHCI3) 1130 och 1350 cm_1, NMR- -spektrum (CDCI3) d 7,53 (q, 4, protoner på fenylringen), 4,15 (t, 2, ~SO3C§2CH2CH2O-), 3,63 (t, 2, -SO3CH2CH2C§2O-), 3,42 (m, 9, -ocgßgzocgzcßnmlzh 2,45 (s, 3, Ar-cg3), 1,90 (m, 2, -SO CH2C§2CH2O-) och 0,90-1,50 (m, 62, alifatiska pro- toner). 3 C. 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(3-cyanopropyl)-glvcerol. 1,3-di- -O-(n-hexadecyl)-2-O-Å3-(P-tosyloxi)propyl]-glycerol (3,0 g, 4,0 mmol) löstes i en lösning av natriumcyanid (0,5 g, 10 mmol) 10 15 20 25 30 447 823 24 i N,N-dimetylformamid (50 ml) och den så erhållna lösningen omrördes i 16 timmar vid 80°C, kyldes, utspäddes med vatten (100 ml) och extraherades med eter (3 x 100 ml). De kombine- rade eterextrakten tvättades först med 1N~HCl ( 3 x 75 ml), därefter med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat (3 X 75 ml), sedan med vatten (75 ml) och till-sistmed en mät- tad vattenlösning av natriumklorid(75 ml), varpå torkning ge- nomfördes med MgSO4. Efter filtrering genomfördes indunstning i vakuum, varigenom man erhöll en vaxartad fast substans, som användes i det påföljande.steget utan ytterligare rening. Ut- byte 2,0 g, 83 %, IR-spektrum (CHCl3) 2250 cm_1.
D. Rubrikföreningen. Litium-aluminiumhydrid (B00 mg, 21 mmol) sattes till en lösning av 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(3-cyano- propyl)-glycerol (2,0 g, 3,3 mmol) i eter (100 ml), och bland- ningen omrördes i 60 timmar vid rumstemperatur. Försiktigt tillsattes vatten i tillräcklig mängd för att avbryta reaktio- nen och därefter tillsattes ytterligare 100 ml vatten. Den re- sulterande blandningen omrördes i ytterligare en timme vid rumstemperatur och extraherades därefter med eter (3 x 100 ml).
De kombinerade eterextrakten tvättades med en mättad vatten- lösning av natriumklorid (3 x 75 ml), torkades över MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum till en olja, som renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen: etanol), varpå den löstes i etanol. Lösningen behandlades med gasformig Hcl och indunstades därefter i vakuum, varigenom man erhöll en fast substans, som omkristalliserades i etylace- tat. Utbyte 444 mg, 21 %, smältpunkt 61,5-63,5°C, NMR-spektrum (cncl3) d 3,67 (t, 2, -oc1_&1_2c112cH2cH2NH2), 3,55 (m, 9, -ocgEg2ocg2c15H31_72), 3,10 (t, 2, ocnzcnzcnzcgznfiz), 1,5- -2,00 (m, 4, -OCH2C§2C§2CH2NH2) och 0,80-1,50 (m, 62, alifa- tiska protoner). Elementaranalys - beräknat: 72:23 % ; 12,74 % H; 2,16 % N; funnet: 72,53 % C; 12,42 % H; 2,10 % N. 10 15 20 25 30 35 447 823 25 Exemgel 14 1,2-di-0-(n-hexadecyl)-3-O-(3-aminometylbensyl)-glycerol- -hydroklorid A. 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-cyanobensyl)gIycerol. Natrium- hydrid (1,056 g av en 50-viktprocentig dispersion i mineral- olja, 22 mmol) sattes till en lösning av 1,2-di-O-(n-hexade- cyl)-glycerol (9,73 g, 18 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) och den så erhållna lösningen omrördes i 20 minuter vid rums- temperatur under kväve. Därefter tillsattes m-cyanobensylbro- mid (4,0 g, 20 mmol) och reaktionsblandningen omrördes hela natten vid rumstemperatur under kväve. Vatten (200 ml) tillsat- tes därefter försiktigt och den så erhållna blandningen extraherades med etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerade et- ylacetatextrakten torkades över MgSO4, filtrerades och induns- tades i vakuum till en olja (12 q), som renades genom kroma- tografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen:hexan). Ut- byte 8,0 g, 68 %, olja, IR-spektrum (CHCl3) 2230 cm'1.
B. Rubrikföreningen. En lösning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O- -(3-cyanobensyl)-glycerol (1,0 g, 1,5 mmol) i eter (10 ml) sattes långsamt under kväve till en suspension av litium-alu- miniumhydrid (0,057 g, 1,5 mmol) i eter (40 ml) och den så erhållna blandningen omrördes i en timme vid återflödestempe- ratur under kväve och kyldes därefter. Vatten (50 ml) tillsat- tes försiktigt och blandningen extraherades med eter (3 X 50 ml). De kombinerade eterextrakten torkades över MgSO4, fil- trerades och indunstades i vakuum till en olja, som renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen: etanol) och därefter löstes i etylacetat. Lösningen behandla- des med gasformig HC1 och indunstades därefter i vakuum, vari- genom man erhöll en fast substans, som omkristalliserades i etylacetat. Utbyte 220 mg, 21 %, smältpunkt 88-90°C. Elemen- taranalys - beräknat: 74,14 % C; 11,87 % H; 2,01 % N; funnet: 74,35 % C; 11,54 % H; 2,15 % N. 447 823 26 Exemgel 15 - 26 På sätt som angives i exempel 14 framställdes följande föreningar med användning av lämplig 1,3- eller T,2~di-O- 5 -(högre n-alkyl- eller n-alkenyl-)glycerol och cyanøbensyl- brcmid som utgångsmaterial: - - NH 10 nl o ïna cH2 2 cíH-o-cng / I I R -o-cnz \ 15 CHZNHZ CH2O~C§2 _ _ II 31 o cH 20 I R -O-CH 447 823 27 NHHo øNæ=\n.Hum.znomæmH=u H mama Hæcw HH=w |m|o@u«»x°|= -m|°wuN»z°«= HH wN mm|Hw HQm.znømw=H=u . _ _H anwa HHowuN»xø|= HH°wvm»xo|= HH HN mHH|~HH Hu=.zHoHN:H=u anwa HHHuwuNxm=«= HHuwuNxm=|: HH HN mnH|NnH Hom.znonHmmnu NHNQ HHowuNH»mH»: HH°@@NH»w»|c HH HN ~HHo oNmN\H.Hum.znom@mH=u N»we Häcw H>=w |N|um@N»xo|= -m-°@vN»H°|= HH NN m~|HH Hvm.znoNNmH=u , Npwa _ HHo@uN»xo|= HH°@uN»x°|= HH HN wN|Hw Hum.zHoHNmmnu waws HH°w@m»»@»|= HHu«uNn»w»|: . HH ON oN|mH Hom.znoH@mH=u o»p° HHø@uNxu=|= HHuwøNxw=|: HH NH NH|HH oNm=\H.Hu=.zHoHHmmHo . oano H>°wu@H»w»|= HHH0«@N»»w»|= HH NH æH|H> oNm.Hom.zHoHwmH=u Namn HHumuNx»;|= H>owuwx«=|: H HH mH|HN Hum.znoHmmH=u Npme HH»@uNxu=|= H>u@wmxwn|e H wH nH|HN Hu:.znoH@mH=u o»Ho HHu@uNxw=»= HH0«u~x@=|= H HH :mmcflfiæcwu _ ..| ll .HHS .Hc uxcsnuflmëm Hwsnom mn :owusufiuwnsw mm .Hm ...xsnuw .Hømëwxm 447 823 28 Elementalanalgs Exemgel nr. Beräknat 1 Fünnet % C H N C H N 15 7Ü,1U 11,87 2,01 75,89 11,95 1,99 16 73,20 11,85 1,98 75,17 11,53 2,28 17 72,28 11,83 1,95 72,52 11,U6 1,90 18 72,63 11,U8 2,17 72,62 11,81 2,Å3 19 714,11: 11,87 2,01 73,911 11,25 2,02 20 73,1U 11,65 2,19 72,86 1l,UN 2,11 21 714,99 12,06 1,86 71|,97 41,73' 1,83 22 7Ü,50 11,57 1,85 7U,U0 11,08 _ 2,08 23 73,1Å 11,65 2,19 72,89 11,50 2,26 29 7Ü,1Ä 11,87 2,01 79,55 11,55 2,15 25 7Ü,99 12,06 1,86 79,50 11,50 1,91 25 74,06 11,59 1,85 . 73,00 10,99 1,95 10 15 20 25 30 35 447 823 29 Exemgel gl 1-2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(4-aminometylfenyl)-glycerol- hydroklorid A. 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(p-tosyl)-glycerol. Pâ sätt som angives i exempel 13B framställdes den angivna föreningen ge- nom omsättning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-glycerol med p-toluen- sulfonylklorid. Rening åstadkoms genom omkristallisation i et- ylacetat. Smältpunkt 53-55°C, IR-spektrum (CHCI3) 1360 och 1180 cm'1.
B. 1,2-di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(4-cyanofenyl)-glycerol. En bland- ning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl(-3-O-(p-tosyl)-glycerol (1,4 g, 2,0 mmol), natrium-4-cyanofenolat (0,5 g, 3,5 mmol) och xylen (100 ml) omrördes i 16 timmar vid återflödestemperatur. Efter- som reaktionen då ännu icke var fullständig avdestillerades xylenen och utbyttes mot N,N-dimetylformamid (100 ml) och den så erhållna lösningen omrördes i ytterligare 16 timmar vid 15o°c. ten (100 ml) och extraherades med eter (2 x 100 ml). De kombi- nerade eterextrakten tvättades, först med 3N-HCl (100 ml), där- efter med en 10-viktprocentig vattenlösning av natriumbikarb- onat (100 ml) och till sist med vatten (100 ml), varpå man genomförde torkning (MgSO4), filtrering och indunstning i va- kuum till en olja, vilken renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen). Utbyte 0,65 g, 50 %, smältpunkt 53-55oC, IR-spektrum (CHCl3) 2210 cm-1.
Reaktionslösningen kyldes därefter, utspäddes med vat- C. Rubrikföreningen: 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(4-cyanofen- ol)-glycerol (0,60 g, 0,93 mmol) sattes till en suspension av litiumaluminiumhydrid (0,3 g, 7,9 mmol) i eter (25 ml) och den så erhållna blandningen omrördes i 30 minuter vid rumstempe- ratur. Vatten (25 ml) tillsattes därefter försiktigt och eter- fasen separerades från den vattenhaltiga fasen, vilken sist- nämnda extraherades med eter (3 x 25 ml) och etylacetat (25 ml). De fem organiska extrakten kombinerades, torkades över MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum till en olja, som 10 447 823 30 löstes i eter. Lösningen behandlades med gasformig HCl, vari- genom det bildades en fällning av en fast substans. Utbyte o,41 g , 64 %, smältpunkt 1-1o-112°c, »Inn-spektrum (cnc13) Cf 4,02 (s, 2, -C§2NH2). Elementaranalys - beräknat: 73,91 % C; 11,81 % H; 2,05 % N; funnet: 73,62 % C; 11,71 % H; 2,14 % N.
\ Exempel 28 - 30 På sätt som angives i exempel 27 B-C framställdes följande föreningar ur lämpliga tosylat (framställda på sätt som angi- ves i exempel 27A) och natriumcyanofenolat: 447 823 m~=u =ø.~ =n.HH °o.=> m°.~ Hw.HH Hm.nH ww|=@ Hvm.znømH =o.~ >m.HH =m.m~ mø.~ Hæ.HH Hm.nH -H|Q~H Hom.znomHm~=o =:.~ =w.HH HH.=H mo.~ Hw.HH Hm.nH o@;w> Hom.znomHm~=o H .m H m w. Hëaæ vmccäm u vmcxmnmm 31 m Hmcmnmucmëmflm monouflæouumxwflnc N _ N N wu|o|H>uwø~x@fl|c HH mz :U N _ |||o- mo Nmocoaflæumfimxwznc mo _ llloumo Nmonouaæomumxwsuc N H mzw name HH om amma H mw mums H mm cmmcwhfiæcwu Hsvxshum H: Hmaëwxm mn cowvsuflnmndm 10 15 - s 200 25 30 35 447 823 32 Exempel 31 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-[Å-(3-aminopropyl)fenyl]-glycerol- -hydroklorid På sätt som angives i exempel 27 framställdes nämnda fören- ing med användning av natrium-4-(2-cyanoetyl)fenolat istället för natrium-4-fenolat. Smältpunkt 153-155°C, elementaranalys - beräknat: 74,37 % C; 11,91 % H; 1,97 % N; funnet: 74,13 % C; 11,44 s n; 2,08 s N. ' Exemgel 32 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-isopropylamino-2-hydroxipropyl)- -glycerol-hydroklorid.
A. 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(2,3-epoxipropyl)-glycerol. En lösning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-allyl-glycerol (5,8 g, 10,0 mmol) och m-klorperbensoesyra (1,86 g, 10,8 mmol) i ben- sen (50 ml) omrördes vid återflödestemperatur i 16 timmar. Re- aktionsblandningen kyldes därefter, behandlades med en mättad vattenlösning av natriumbisulfit (10 ml) och en mättad vatten- lösning av natriumbikarbonat (50 ml) och extraherades med eter (3,50 ml). De kombinerade eterextrakten tvättades, först med vatten (100 ml) och därefter med en mättad vattenlösning av natriumklorid (100 ml), torkades över MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum till en olja. Utbyte 4,9 g, 82 %, frånva- ro av olefiniska protoner fastställdes genom NMR-analys. Oljan renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen:etylacetat). Utbyte 4,2 g, 70 %, oljan stelnade, när den fick stå.
B. Rubrikföreningen. En lösning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-0- -(2,3-epoxipropyl)-glycerol (2,0 g, 3,35 mmol) i isopropyl- amin (40 ml) upphettades i en bomb av rostfritt stål i 16 tim- mar vid 100°C, kyldes, indunstades i vakuum och löstes i eter (100 ml). Eter1ösningen'tvättades med 1N-Hcl (100 ml), torka- des över MgSO4, filtrerades, behandlades med träkol, filtrera- 10 15 20 25 30 447 823 33 des på nytt och kyldes genom att kolven nedsänktes i ett bad av aceton och fast koldioxid, varigenom en fällning bil- dades. Denna avfiltrerades (1,3 g) och renades genom kroma- tografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen:etanol).
Utbyte 720 mg, den fasta substansen innehöll ungefär 1/2 mol H20 per mol av nämnda produkt, utbytet var följaktligen 31 %, smältpunkt 55-5700, nME-spektrum (cnc13) 5' 1,45 (d, 6, -NHCH [Ö§372). Elementaranalys - beräknat: 70,19 % C; 12,50 % H; 2,00 % N; funnet: 70,10 % C; 12,19 % H; 1,87 % N.
Exemgel 33 - 36 ~ På samma sätt som angives i exempel 32B framställdes följande föreningar genom omsättning av lämplig 2,3-epoxid (framställd på sätt som angives i exempel 32A) och alkylamin: n-hexadecyl-O-CH2 H CH-O-CHECHCHENHRB I n-hexadecyl-O-CH2 CH -O-CH gäCH NHR 2 2 2 3 n-hexadecyl-0-CH n-hexadecyl-O- H2 447 823 ÉÅ 3.2 3.2. wmååmáfl 3.2. äåm o~m~šào~7z=o>æ=~=o fnmoä- HH å @>.H mn.~H mm.H> wm.fl mm.~H mn.~> Hm-°w . HUm.==o>m=~=o nfinmovo- H mm ÉJ 3.2 .Rai SJ åxå oüï 31% Smáfumwmšo flnmozë- H 3.
=@.H @°.~H mn.mw .H°.~ ==.~H >@.@@ =m|mm Hu=.z=ønæm°=u mmommo- H mm 2 = 0 2 = U u°»x==@»«mew Hwafiom wm @=»x=»»w. mc Hwnswwm w uwccsm u umcxmnwm m fiwcwfimucosøflm 10 15 20 25 30 35 447 823 35 Exemgel 37 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(3-amino-2-hydroxipropyl)-glycer- ol-hydroklorid * A. 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-azido-2-hydroxipropyl)'glycerol.
En lösning av natriumazid (0,5 g, 7,7 mmol) i vatten (5 ml) sattes till en under âterflöde kokande lösning av 1,2-di-O- -(n-hexadecyl)-3-O-(2,3-epoxipropyl)-glycerol (3,3 g, 5,5 mmol) i 1,4-dioxan (100 ml) och den så erhållna lösningen om- rördes vid återflödestemperatur i 16 timmar. Enär reaktionen då ännu icke var fullständig, tillsattes ytterligare natrium- azid (0,5 g, 7,7 mmol) och reaktionsblandningen omrördes vid âterflödestemperaturen i ytterligare 16 timmar. Reaktionslös- ningen kyldes därefter, koncentrerades i vakuum, utspäddes med vatten (100 ml) och extraherades med eter (3 x 100 ml). De kombinerade eterextrakten tvättades med vatten (100 ml), tor- kades över MgSO4, filtrerades och indunstades ilvakuum till en olja, som stelnade, när den fick stå. Utbyte 2,2 g, 62 %, IR- -spektrum (CHCl3) 2105 cm_1.
B. Rubrikföreningen. Litium-aluminiumhydrid (300 mg, 7,9 mmol) sattes till en lösning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-azido- -2-hydroxipropyl)-glycerol (2,2 g, 3,4 mmol) i eter (100 ml) och den så erhållna blandningen omrördes i en timme vid rums- temperatur. Etanol (5 ml) och vatten (200 ml) tillsattes för att avbryta reaktionen och blandningen extraherades därefter med eter (2 x 100 ml). De kombinerade eterextrakten torkades över MQSO4, filtrerades och indunstades i vakuum. Den så er- hållna produkten renades genom kromatografering på kiseldioxid- gel (eluering med bensenzetanol) och omvandlades därefter till hydrokloriden. Utbyte 800 mg, den fasta substansen innehöll ca. 2 mol H20 per mol av nämnda produkt, utbytet var följaktligen 34 %, smältpunkt 149 - 150°C, NMR-spektrum (CDCl3) 4,00-4,35 (m, 1, -OCHZCHOCHCHZNHZL 3,33-3,73 (m, 11, cßnmcgzocgzcg- [0Cg2c1_5r131_7c1+12ocg2~), 3,o3-3,25 (m, 2, -ocazcnoncgznny och 0,87-1,67 (m, 62, alifatiska protoner). Elementaranalys - be- 10 15 20 25 30 35 447 823 36 o\° räknat: 66,48 % c; 12,33 n; 2,04 6 N; funnet; 66,68 6 c; 11,85 % H; 2,02 % N.
Exempel 38 1,3-di-O-(n-hexadegyl)-2-O-(3-amino-2-hydroxipropyl)-glycerol.
På sätt som angives i exempel 37 framställdes nämnda fören- ing ur 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(2,3-epoxipropyl)-glycerol (framställd på sätt som angives i exempel 32A). Fri bas, smält- punkt 61-63°C. Elementaranalys - beräknat: 74,33 % C; 12,96 % H; 2,28 % N; funnet: 74,49 % C; 13,10 % H, 2,12 % N.
Exempel 39 '1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(2-aminopropyl)-glycerol-hydroklorid A. 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-[2-(p-tosyloxi)propyly-glycerol.
Pâ sätt som angives i exempel 13A och B omsättes 1,2-di-O-(n- -hexadecyl)-3-O-allyl-glycerol med BMS och de så erhållna 2- -hydroxipropyl- och 3-hydroxipropylföreningarna omvandlades till motsvarande tosylat. En separation försöktes icke i det- ta steg. Blandningen av tosylaten användes direkt i nästa steg.
B. 1,2-di-0-(n-hexadecyl)-3-O-(2-azidopropyl)-glycerol. Den i föregående steg erhållna blandningen av tosylat (3,0 g, 4,0 mmol) löstes i N,N-dimetylacetamid (50 ml) och lösningen be- handlades med en lösning av natriumazid (0,326 g, 5,0 mmol) i vatten (5 ml) i 16 timmar vid 90°C. Reaktionsblandningen kyl- des, utspäddes med vatten (200 ml) och extraherades med eter (2 x 150 ml). De kombinerade eterextrakten tvättades med vat- ten, torkades över MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum till en olja. Utbyte 2 g, 81 %, IR-spektrum (CHCl3) 2100 cm_1.
Oljan bestod av en blandning av 2-azidopropyl- och 3-azido- propylföreningarna, vilken blandning användes utan ytterliga- re rening i följande steg.
C. Rubrikföreningen. Blandningen av aziderna (2 g, 3,2 mmol) 10 15 20 25 30 35 447 825 37 löstes i eter (100 ml), lösningen behandlades med litium-alu- miniumhydrid (0,4 g, 10,5 mmol) och omrördes i 2 timmar vid rumstemperatur. Hydridöverskottet förstördes genom försiktig tillsats av etanol (10 ml) och vatten (150 ml) och blandning- en extraherades därefter med eter (2 x 100 ml). De kombinera- de eterextrakten torkades över MgSO4, filtrerades och induns- tades i vakuum till en olja (1,8 g), som renades genom kroma- tografering på kiseldioxidgel (eluering med bensenzetanol) och omvandlades därefter till hydrokloriden genom upplösning ooh efterföljande behandling av lösningen med gasformig HCl.
Saltet omkristalliserades i etylacetat. Utbyte 0,21 g fast substans innehållande ungefär 1/2 mol H20 per mol angiven pro- aukt, utbytet var följaktligen 10 %, smältpunkt se-ss°c. Ele- mentaranalys - beräknat: 71,03 % C; 12,70 % H; 2,18 % N; fun- net: 71,11 % C; 12,91 % H; 2,16 % N.
Exempel 40 1,2-di-O-(n-oktadecyl)-3-0-(2-aminopropyl)-glycerol-hydroklorid Pâ sätt som angives i exempel 39A framställdes 1,2-di-O-(n- -oktadecyl)-3-O-(2-hydroxipropyl)-glycerol av 1,2-di-O-(n- -oktadecyl)-3-O-allyl-glycerol. Nämnda förening framställdes av 1,2-di-O-(n-oktadecyl)-3-O-(2-hydroxipropyl)-glycerol på sätt som angives i exempel 39B-C. Den fasta substansen inne- höll ungefär 1 mol H20 per mol angiven produkt. Smältpunkt 65-67°C. Elementaranalys - beräknat: 71,19 % C; 12,80 % H; 1,98 % N; funnet: 71,12 % C; 12,52 % H; 1,92 % N.
Exempel 41 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-¿É-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)- bensyl7-glycer0l-hydroklorid A. 1,2-di-0-(n-hexadecyl)-3-O-(3-formylbensyl)-glycerol. En lösning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-cyanobensyl)-glycerol (5,0 g, 7,6 mmol) och diisobutylaluminiumhydrid (1,17 g, 8,2 mmol) i bensen (25 ml) omrördes i 16 timmar vid rumstempera- i -__.._.,_...___-_ 10 15 20 25 30 35 447 823 38 tur. Reaktionsblandningen behandlades med metanol (4,22 ml) och vatten (2,5 ml) omrördes för sönderdelning av oomsatt hyd- rid och filtrerades, varpå extraktet extraherades med bensen (3 x 25 ml). De kombinerade bensenextrakten torkades över NAZSO4, filtrerades och indunstades i vakuum till en olja som renades genom kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen). Utbyte 2,0 g, 40 %, olja, IR-spektrum (CHCl3) 1700 cmq, una-spektrum (cDc13) 510,1 (s, 1, -Arcgoy B. 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-[É-(1,2-epoxietyl)-bensyL7- -glycerol. En suspension av natriumhydrid (3,23 g av en 57- -viktprocentiq dispersion i mineralolja, 67 mmol) i dimetyl- sulfoxid (117 ml) upphettades under kväveatmosfär vid 70-75OC till dess att väteutvecklingen avklingade (45 minuter). Tetra- hydrofuran (88 ml) tillsattes och blandningen kyldes till 0-5°C. Trimetylsulfoniumjodid (13,67 g, 67 mmol) tillsattes därefter i portioner åtföljd av en snabb tillsats av en lös- ning av 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-formylbensyl)-glycerol (7,0 g, 10,6 mmol) i tetrahydrofuran (58 ml). Den så erhållna blandningen omrördes i 16 timmar vid rumstemperatur, hälldes i vatten (200 ml) och extraherades med eter (3 x 180 ml). De kombinerade eterextrakten tvättades med vatten (2 x 100 ml) och med en mättad vattenlösning av natriumklorid (100 ml) tor- kades över MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum till en olja (7,0 g, 98 % utbyte), som var tillräckligt ren för användning i nästföljande steg.
C. Rubrikföreningen. En blandning av t-butylamin (30 ml) och 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-0-¿3%1,2-epoxietyl)-bensylY-glycerol (2,0 g, 3,0 mmol) upphettades i 9 timmar vid 10000 i en stål- bomb. Reaktionsblandningen kyldes, t.butylamin avlägsnades ge- nom indunstning i vakuum och den så erhållna oljan renades ge- nom kromatografering på kiseldioxidgel (eluering med bensen: etanol), varpå den löstes. Lösningen mättades med gasformig HCl och indunstades därefter i vakuum, varigenom man erhöll en fast substans, som omkristalliserades i etylacetat. Utbyte 630 mg. Den fasta substansen innehöll ungefär 1 mol H20 per mol av den angivna produkten. Utbytet var följaktligen 27 %. .l ....,... . ...hl ,.,.-...--.......l........_.._. 10 15 20 25 30 447 823 se smältpunkt 49-51°c, nun-spektrum (cnc13) fš'1,47 (s, 9, -CZC§323. Elementaranalys - beräknat: 71,99 % C; 11,83 % H; 1,75 % N; funnet: 71,86 % C; 11,30 % H; 1,69 % N.
Exempel 42 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-LÉ-(1-hydroxi-2-t-butylamino- etyl)-bensyl]-glycerol-hydroklorid.
På sätt som angives i exempel 41 A-B omvandlades 1,3-di-O- -(n-hexadecyl)~2-O-(3-cyanobensyl)-glycerol (som i sin tur framställts på sätt som angives i exempel 14A) till 1,3-di-O- -(n-hexadecyl)-2-0-(3-(1,2-epoxietyl)-bensylY-glycerol. Rub- rikföreningen framställdes genom omsättning av nämnda epoxi- förening med t-butylamin på sätt som angives i exempel 41C.
Den fasta substansen innehöll 1 mol H20 per mol angiven pro- dukt. Smältpunkt 43-45OC. Elementaranalys - beräknat: 71,99 % C; 11,83 % H; 1,75 % N; funnet: 72,06 % C; 11,43 % H; 1,71 % N.
Exempel 43 1,2-di-O-(n-hexadecyl)-3-O-[3-(1-hydroxi-2-isopropylamino- etyl)-bensyl?-glycerol-hydroklorid På sätt som angives i exempel 42C framställdes denna förening med användning av isopropylamin istället för t-butylamin. Den fasta substansen innehöll ungefär 3/4 mol H20 per mol av den angivna produkten. Smältpunkt 53-5500. Elementaranalys - be- räknat: 72,17 % C; 11,79 % ; 1,79 % N; funnet: 72,11 % C; 11,55 H; 1,92 % N. n\° Exempel 44 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-O-(3-aminopropyl)-glycerol-hydro- klorid. Aktivitet in vivo gentemot EMC-virus En emulsion framställdes genom smältning och sammanblandning 10 15 20 25 30 35 447 823 40 av lika delar av nämnda förening, polysorbat 80 och glycerol, varpå blandningen dispergerades i hett vatten under kraftig omröring. Preparatet injusterades därefter slutgiltigt på 0,14M natriumklorid, 0,01M natriumfosfat och pH 7. Ytterliga- re utspädningar framställdes med användning av en buffertlös- - ning pH 7 med 0,14M natriumklorid och 0,01M natriumfosfat.
Som försöksdjur användes vita honmöss med kroppsvikt 20 - - 25 g. Tre grupper om vardera tio försöksdjur användes. Var- je försöksdjur fick en intraperitoneal injektion om 0,5 ml.
På varje försöksdjur injicerades i den första gruppen 1,5 mg, i den andra 5 mg och i den tredje 15 mg av nämnda förening/kg kroppsvikt. I en fjärde grupp gavs ingen sådan injektion och gruppen användes som kontrollgrupp. 18 - 24 timmar senare er- höll försöksdjuren i alla fyra grupperna en subkutan injek- tion om 0,2 ml innehållande 20 gånger LD50 (dosen som dödar 50 oskyddade möss på 10 dagar) av ensefalomyokarditis virus (EMC-virus). överlevande möss under de följande tio dagarna antecknades och relativ överlevnad (Sr) beräknades: Dos av den angivna föreningen § (genomsnitt från sju försök) I 15 mg/kg 61 5 mg/kg 45 1,5 mg/kg 24 Aktivitet gentemot virus uttryckes som relativ överlevnad (Sr) i försöksgrupperna i jämförelse med kontrollgruppen på den tionde dagen efter enfektionen. Sr definieras medelst for- meln SX 4- E Xi “å i S = i=1 till 10 i=1 +51; 1D 100 + 100 - X 100 ei i=l till 10 i vilken formel de allmänna symbolerna har följande betydelser: 447 823 41 Sr = relativ överlevnad SX = % överlevnad i försöksgruppen efter tio dagar xi = antalet överlevande försöksdjur pâ den i-te dagen i försöksgruppen och ei = antalet överlevande försöksdjur på den i-te dagen i kontrollgruppen.
Exemgel 45 - 63 På sätt som angives i exempel 44 bestämdes aktiviteten in vi- vo gentemot EMC-virus för nedanstående föreningar: 447 823 42 ä, > _, .. .à m.. ä 2 S m ow mn mm an wm .. m.. ...N mm om Pm | ma mm om mm om u mn mm mm mw mm .. 5 m.. mm .a mm .. .~ n.. mm mw S | w en i.. mw mm o m.. .H .h ..~ mm | n mn o.. nm .å .. .. m m.. NN mm .. m .. m.. .N Nm | å .... .... om S. | m.. mm ..m 3 om .- n m.. ..m æfi m.. 1 .. m.. _... ...n m.. | om w.. om m.. S. | m.. .._. mm m.. m.. m om m.. a.. ...n m.. wvQmE m.o m... m ma. n: Hwmfimxw awfificw “åfimvwamnm wcficwnmm n: Hwaëmxm >Hl| HNDOU GUCAWHDH UH? 'LH 10 15 20 25 30 35 447 823 43 gxempel éâ Minskning av virusutbytet pâ humana polypceller vid för- sök in vitro med 1,3-di-0-(n-hexadecyl)-2-O-(3-aminopropyl)- ~glycerol-hydroklorid.
Ett utväxtmedium bereddes genom komplettering av Eagle's minimum essential medium (100 ml) med 100 x koncentrerad antibiotisk-antimykotisk lösning (2 ml), 200 mM glutaminlös- ning (1ml), 100 x koncentrerad lösning av icke-essentiella aminosyror (1 ml), 100 mM lösning av natriumsalt av pyro- druvsyra (1 ml) och Värmflüßktüßrêt, fetalt kalvserum (10 %).
Varje fördjupning i mikrotiterplattor med vardera 96 fördjup- ningar ympades med ungefär 50.000 humana nasalpolypceller suspenderade i 0,2 ml utväxt medium. Plattorna inkuberades i 8 - 10 dagar vid 37°C i en 5%-iq C02-atmosfär för upprät- tande av oncellslager.
Vid slutet av nämnda 8 - 10 dagars celltillväxtperiod tvät- tades de sammanflytande encellslagren på plattorna fyra gång- er med fosfatbuffrad saltlösning och omedelbart därefter be- handaldes de med 0,2 ml per fördjupning av ett uppehållsmedi- um innehållande 10; 5,0; 1,0; 0,5; 0,1 respektive O pg/ml av den angivna föreningen. Uppehållsmediet var identiskt med det ovan beskrivna utväxtmediet med undantag av att halten av nämnda fetala kalvserum var 2 %. Plattorna inkuberades i ytterligare 18 timmar vid 37oC, varpå encellslagren tvättades fyra gånger med fosfatbuffrad saltlösning för avlägsnande av nämnda förening och infekterades med en blandning innehållan- de vesikulärt stomatitisvirus (VSV) i en mängd svarande mot ca. 1.000 gånger TCID50, d.v.s. den dos som orsakar 50 % in- fektion av oskyddade kulturer. Infekteringen genomfördes un- der en 2 timmar lång äbsorptionsperiod (37°C). Plattorna tvättades därefter fyra gånger med fosfatbuffrad saltlösning för avlägsnande av oabsorberade viruspartiklar och försattes på nytt med 0,2 ml per fördjupning av nämnda uppehållsmedium.
Plattorna inkuberades därefter i 7 timmar vid 37OC och odlings- vätskan från 5 - 8 replikceller skördad från varje platta för- 10 15 20 447 825 44 varades fryst i provrör och titrerades därefter med avseende på närvarande infektionsvirus i mikrotiterplattor med fibro- blaster från möss L-929. Dessa mösskulturer bedömdes under mikroskop och analyserades ca 3-4 dagar senare med följande minskning av virusutbytet i procent räknat på kontrollprovet och bestämt för fem koncentrationer av den angivna provade föreningen: Procentuell minskning av virusutbytet Koncentration i pg/ml av den angivna föreningen ExemBel_65 - 88 På sätt som angives i exempel 64 bestämdes minskningen av virusutbytet på humana polypceller in vitro för de här ne- dan angivna föreningarna: Wx 447 823 45 E. az | u + mm Nw Qz m2 .. H + wm Pm Qz 02 I + Qz mm ow 02 G2 l + + . Nm mß G2 D2 I + + Hm mb Dz m2 I + + om É. 1 l a + + æN E. u | 1 M + mm mß 1 o | H + mm wß a 1 1 H + om mß I I l + + ma Nß Qz Oz x | + æfi F» I .__ I + + sa on Dz Oz 1 H + na am 02 G2 | + + ma æw G2 Dz | + + Ha Fm az | | M oz m ww.
Dz I 4 + + _ w mm H.o m.o . o.H o.m ofl H: Hmnëmxm w ufiflm»wEmau wcficwnwm pc flwaëwxm Üfwz A cowvmhvcoocox :»wu»n»:w:L«> >w wcficxwcwe fifiwsucmuoam 447 823 46 .flummšofimm mxofi mm az umsfinxwflflñ w æw v || | Nmcfiflxmcfiš w mm \I( mm M ~mfifl:xmGflE w æm A mm + Amy CZ I I + + MW mm.. .å S az az 4 + az 3 å az E. .. + + ä .ä oz s 1 + + ßm wm az az .. ¶ + + 3 3 H.° m.o =.H o.m ofl .na Hmmsmxm fl uflflmumsufiu mcwcwnwm ac fiwnewxm i fiE\w= w Cowvmnucwocoz .w awa>n»:w:nw> >m mcwcxwcfls Hfiwsacooonm 10 15 20 25 30 35 447 823 47 Exempel 89 Förmåga hos 1,3-di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(3-aminopropyl)- glycerol-hydroklorid att inducera cirkulerande interferon En blandning av lika viktmängder av nämnda förening, polysor- bat 80 och glycerol smältes och homogeniserades därefter i en het 0,14M natriumkloridlösning innehållande 0,01M natriumfos- fat, pH 7 (PBS). Den så erhållna olja-i-vattenemulsionen ut- späddes lätt med PBS för administration.
På honmöss (Swiss) med kroppsvikten 20-25 g injicierades intraperitonealt per kilo kroppsvikt 0,5 ml av den ovan an- givna utspädda emulsionen innehållande 25 mg av den angivna föreningen. 8, 12, 16 och 20 timmar efter injektionen uttogs plasmaprover från fyra möss och proverna sammanfördes. Späd- ningsserier i L-15-medium (Leibovitz) innehållande 5 % fetalt kalvserum inkuberades på mikrotiterplattor hela natten vid 37OC på sammanflytande encellslager av L-929-musfibroblaster.
Encellsskikten tvättades med proteinfritt medium, infektera- des med vesikulär stomatitisvirus (VSV) i en mängd uppgående till 10 gånger TCID50, d.v.s. den dos som ger 50 % infektion i oskyddade kulturer, under en absorptionstid av en timme (37°C), tvättades, behandlades på nytt med L-15-medium inne- hållande 5 % fetalt kalvserum och inkuberades på nytt i 48 timmar vid 3700. L-929-kulturerna räknades därefter under mikroskop med avseende på viruscytapatologi och analyserades, varvid man bestämde plasmainterferonhalten, det reciproka värdet för den plasmautspädning, som ger 50 % skydd åt L-929- encellsskikten.
Ett andra försök följde på ovanstående förfarande, men man injicierade 10 mg av nämnda förening per kg kroppsvikt på mössen och prover av peritoneal spolvätska togs från fyra möss och sammanfördes 6, 9, 12, 15 och 18 timmar efter in- jektionen. Proverna togs genom exponering av bukhinnan, in- jiciering av 1 ml av Hank's balanserade saltlösning innehål- 10 15 447 823 48 lande 100 penicillinenheter/ml och 100 pg streptomycin/ml in i bukhålan, varpå buken kortvarigt baserades och spol- vätskan uttogs.
Följande data erhölls vid dessa två försök: Interferonhalt, enheter /ml Tid, timmar efter injektionen Interferonens ursprung 6 8 9 12 15 16 18 20 Plasma - 34 - 67 - 52 - 40 Peritonealspolvätska <16 - 768 320 448 - 448 - Exemgel 90 - 93 På sätt som angives i exempel 89 bestämdes förmågan att in- ducera cirkulerande interferon för nedanstående föreningar: vu 447 823 49 umššflu æfi Am.
HmEEflu mf AU. umäšflv m umumm HE\nwv®scm on .umåëflu w Hwvmm HE\nwumsQo omv A0. mxmum>H0mmHmmn0uHH®m Qmnm :ouwwumumH An. måmmflm nmuu GoHwmH®uGH Am. om wofi HQ nflv fifiv 0» ow æw Qwflv =~ mm »m Nm Q Ûv Év m3 SN m3 fifl 3 Nm Nm mm n= wfiv wav. ww zm HN ON ma .Q ~> mn mm wav nav om mß mm ommw :H om hc .xw fi æfl mfl Na m m om ma NH w uHHmumEmLu wcficwnmm cwcofiaxwficfi »@»«@ pweefiu .wfla n HE\h0#ܧEw n0HGCCO%wMh0$CH cmcowvxwwcw nwumm nmëëfiv .øfla m HE\fim»wscw .»HmccououLw»:H L: Hwmëwxm 10 17015 20 25 30 35 447 825 50 Exempel 94 Av 1,3-di-0-(n-hexadecyl)-2-0-(3-aminopropyl)-glycerol- -hydroklorid orsakad ökning av genom polyinosinsyra-poly- cytidylsyra [poly (I:Cl7inducerad cellresistans gentemot virusinfektion Utväxtmedium framställdes genom komplettering av Eagle's mini- mum essential medium (100 ml) med 100X koncentrerad antibio- tisk-antimykotisk lösning (2 ml), 200 mM glutaminlösning (1 ml) och värmeinaktiverat fetalt kalvserum (5 %). Fibroblas- ter från möss (L-929) suspenderades i utväxtmediet och var och en av fördjupningarna i mikrotiterplattor med 96 för- djupningar ympades med 0,2 ml av suspensionen, som innehöll 20.000-30.000 celler. Plattorna inkuberades i 2-4 dagar vid 37°C i en 5%-ig C02-atmosfär för upprättandet av encellsla- ger. Plattorna tvättades fyra gånger med fosfatbuffrad salt- lösning omedelbart före behandlingen.
Poly (I:C) preparerades i koncentrationer om 5,0; 1,0; 0,2 och 0,04 pg/ml i ett medium av ovan angivet slag, som emel- lertid icke innehöll kalvserum. Av varje spädning anord- nades 0,1 ml i ett schackbrädsmönster på L-929-encellslagren med 0,1 ml utspädningar innehållande 20,0; 4,0; 0,8; 0,16 och 0,32 pg av nämnda förening per ml av nämnda serumfria me- dium. Kontrollfördjupningar exponerades för antingen poly (I:C) eller nämnda förening enbart. Plattorna inkuberades i 6 timmar vid 37°C i en 5%-ig C02-atmosfär, tvättades fyra gånger med fosfatbuffrad saltlösning och fylldes på nytt med 0,1 ml per fördjupning av utväxtmediet innehållande 2 o\° fetalt kalvserum. Efter ytterligare 18 timmars inkubation bedömdes plattorna med avseende på toxicitet och infektera- des därefter med 0,1 ml per fördjupning av en suspension av ett vesikulärt stomatitisvirus (VSV) innehållande 10-30 gång- er TClD5 tur). Plattorna inkuberades i ytterligare 3-4 dagar och be- 0 (den dos som orsakar 50 % infektion av vävnadskul- dömdes därefter under mikroskop med avseende på cytopatogen effekt (CPE). Celler skyddade mot virurinfektion var fria från '-19 »ä 10 15 20 447 825 51 CPE. Minsta skyddsdos (MPD) av poly (I:C) enbart antecknades och raden av ökad antivirusaktivitet orsakad av kombinatio- nen av den angivna föreningen antecknades för varje spädning av nämnda förening. ökning av genom poly (I:C) inducerad cellresistans mot virusinfektion Koncentration i pg/ml av den angivna föreningen 20,0 4,0 0,8 0,16 0,032 125X 125X 125X 5X <5X Anmärkning: kombination av poly (I:C) och den nämnda fören- ingen ger samma effekt som den angivna multiplikationen av poly (I:C)-koncentrationen.
Exemgel 95 - 116 På sätt som angives i exempel 94 bestämdes ökningen av den av poly (I:C)-induoerade cellresistansen mot virusinfektion med de här nedan angivna föreningarna: 5 2 447 823 I + + . hN 0:.
I + wm mop | + + mw mo? H + + :N >oP H + + mm mo? | | .. Nm m3 I H + , HN wøw .
H + . + ON m0-, H + + mfi Now H + + æH POP w. + + ßfi oo.
H + + wa mm n + + ma mm . W + + =~ ßm | + + w wa | + + w mm Wfim dum .hc .xm .w uflflmvmëmnw wcwcwnmm h: awmëwxm dfwl. w :owumhacoucom ß . xn ^o Hvæfiom 447 823 53 aq | 1 +| I +' f + + 3 3. + + mm m2 + + Hm ïp + + om m: + + 3 . NZ + + . wN .i 3 mm ..HC .H0 4... UHHWQWENhM UCfir-Uhßnm .HC HUQEUNN fiE\wÄ M Gowumfiacmocom

Claims (8)

15 20 25 30 35 447 823* 54 Patentkrav -w
1. Aminderivat av en di-O-(n-högre alkyl- eller alkeny1)- -glycerol med antiviral aktivitet, k ä n n e t e c k n a - d e därav, att de har den allmänna formeln R1-0~CH 2 CH-0-Y-NHR3 I' R2-O-CH2 CHZ-o-Y-NHR3 eller R1_O_CH II, R2-O-CH2 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari var och en av R1 och R2 är normal alkyl med 12-20 kolatomer eller normal alkenyl, som icke innehåller en dubbelbindning i 1-ställningen, med 12-20 kolatomer, Y är alkylen med 2-4 kolatomer, varvid de två valenserna sitter på olika kolato- mer; OH -cnz-cH-cH2-; orto-, meta- eller para-fenylendimetylen; (CH2)q¿ där q är ett helt tal 1-3 och den vänstra bindningen är bun- den vid_Q; eller 1 cH'CH27 10 15 20 25 30 35 447 823 55 där den vänstra bindningen är bunden vid O, och R3 är väte, alkyl med 2-4 kolatomer eller G3-hydroxi(normal alkyl) med 2-4 kolatomer, varvid R3 har annan betydelse än G)-hydroxi- OH (normal alkyl) när Y är å -CH2- H-QH2-.
2. Förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att var och en av R1 och R2 är n-hexadecyl, Y är n-propylen och R3 är väte.
3. Förening med formeln II enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att var och en av R1 och R2 är n-hexadecyl, Y är n-propylen och R3 är väte.
4. Förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att var och en av R1 och R2 är n-hexadecyl, Y är meta-fenylendimetylen och R3 är väte.
5. Förening med formeln II enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att var och en av R1 och R2 är n-hexadecyl, Y är meta-fenylendimetylen och R3 är väte.
6. Förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att var och en av R1 och R2 är n-hexadecyl, Y är GHz-y där den vänstra bindningen är bunden vid 0 och R3 är väte.
7. Förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att var och en av R1 och R2 är n-hexadecyl, Y är CH2-, varvid den vänstra bindningen är bunden vid O, och R3 är väte. 10 15 20 25 30 35 447 823 se
8. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d där- av, att den som aktiv komponent innefattar en antiviralt ef- fektiv mängd av en förening enligt krav 1 med den allmänna formeln I R1-O-CH2 ca-o-à-unna If R2_Û-CH2 eller med den allmänna formeln II CH2-O-Y-NHR3. I R2-o-cH2 vari var och en av'RT och R2 är normal alkyl med 12-20 kol- atomer eller normal alkenyl, som icke innehåller en dubbel- bindning i 1-ställningen, med 12-20 kolatomer, Y är alkylen med 2-4 kolatomer, varvid de två valenserna sitter på olika kolatomer; OH -CH2-CH-CH2-; orto-, meta- eller para-fenylendimetylen; (CK2)qa där q är ett helt tal 1-3 och den vänstra bindninqen är bum- den vid 0; eller 'CHZ QH 6343127 Q 447 823 57 där den vänstra bindningen är bunden vid O, och R3 är väte, alkyl med 2-4 kolatomer ellerbd-hydroxi(normal alkyl) med 2-4 kolatomer, varvid R3 har annan betydelse änïU-hydroxi- (ncrmal.alkyl) när Y är OH , i blandning med en -CH2-CH-CH2- farmaceutiskt godtagbar bärare.
SE7808701A 1977-08-18 1978-08-16 Aminderivat av di-o-(hogre n-alkyl- och n-alkenyl-)glyceroler med antiviral aktivitet samt farmaceutisk komposition innehallande sadana derivat SE447823B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,535 US4166132A (en) 1977-08-18 1977-08-18 Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7808701L SE7808701L (sv) 1979-02-19
SE447823B true SE447823B (sv) 1986-12-15

Family

ID=25244254

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7808701A SE447823B (sv) 1977-08-18 1978-08-16 Aminderivat av di-o-(hogre n-alkyl- och n-alkenyl-)glyceroler med antiviral aktivitet samt farmaceutisk komposition innehallande sadana derivat
SE8401850A SE8401850D0 (sv) 1977-08-18 1984-04-03 Aminderivat av glycerol med antiviral verkan
SE8401849A SE463456B (sv) 1977-08-18 1984-04-03 Aminderivat av glycerol med antiviral verkan

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8401850A SE8401850D0 (sv) 1977-08-18 1984-04-03 Aminderivat av glycerol med antiviral verkan
SE8401849A SE463456B (sv) 1977-08-18 1984-04-03 Aminderivat av glycerol med antiviral verkan

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4166132A (sv)
JP (3) JPS5829939B2 (sv)
AR (2) AR219543A1 (sv)
AT (1) AT363922B (sv)
AU (1) AU503079B1 (sv)
BE (1) BE869793A (sv)
CA (1) CA1102354A (sv)
CH (1) CH634544A5 (sv)
CS (1) CS208155B2 (sv)
DD (2) DD143902A5 (sv)
DE (3) DE2835369C2 (sv)
DK (1) DK149022C (sv)
EG (1) EG13438A (sv)
ES (3) ES472659A1 (sv)
FI (1) FI67687C (sv)
FR (2) FR2421871A1 (sv)
GB (1) GB2005248B (sv)
GR (1) GR73154B (sv)
HU (2) HU181238B (sv)
IE (1) IE47151B1 (sv)
IL (1) IL55370A (sv)
IN (1) IN148386B (sv)
IT (1) IT1098280B (sv)
LU (1) LU80114A1 (sv)
MX (1) MX6091E (sv)
NL (1) NL176670C (sv)
NO (3) NO147300C (sv)
NZ (1) NZ188174A (sv)
PH (4) PH16469A (sv)
PL (3) PL116434B1 (sv)
PT (1) PT68426A (sv)
SE (3) SE447823B (sv)
SU (3) SU893128A3 (sv)
YU (3) YU41115B (sv)
ZA (1) ZA783855B (sv)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173641A (en) * 1978-05-15 1979-11-06 Pfizer Inc. Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
YU41932B (en) * 1979-07-09 1988-02-29 Pfizer Process for obtaining substituted piperazines and piperidi
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
EP0094586A3 (en) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JPS5988447A (ja) * 1982-11-11 1984-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60100544A (ja) * 1983-11-08 1985-06-04 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS60105650A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS6164353A (ja) * 1984-09-04 1986-04-02 川崎重工業株式会社 湿式ミルの運転方法
JPS6194657A (ja) * 1984-10-16 1986-05-13 武田薬品工業株式会社 バイアル用ゴム栓
US5545412A (en) * 1985-01-07 1996-08-13 Syntex (U.S.A.) Inc. N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JPS63166237U (sv) * 1987-04-16 1988-10-28
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
JPH0244750Y2 (sv) * 1988-03-18 1990-11-28
AU614636B2 (en) * 1988-07-21 1991-09-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Corrosion inhibition
US5176850A (en) * 1988-07-21 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted glycerol compounds
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH0439597A (ja) * 1990-06-01 1992-02-10 Corona:Kk 給湯装置の熱交換器
DE19521412A1 (de) * 1995-06-14 1996-12-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische Amphiphile, diese enthaltende Reagenzien und deren Verwendung
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
US7615604B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Diols formed by ring-opening of epoxies
US7622541B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Polyurethane coating
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
US8999960B2 (en) 2008-10-08 2015-04-07 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof
CN102271517B (zh) * 2008-11-06 2015-04-08 脉管生物生长有限公司 氧化的脂质化合物和其用途
SG10201407996PA (en) 2009-12-23 2015-01-29 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
EP3169309B1 (en) 2014-07-16 2023-05-10 Novartis AG Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
US9771385B2 (en) 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids
ES2855299T3 (es) 2014-11-26 2021-09-23 Vascular Biogenics Ltd Lípidos oxidados y tratamiento o prevención de la fibrosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
GB1013603A (en) * 1961-06-08 1965-12-15 Sandoz Ltd Level-dyeing process
GB1369247A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amines the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions
US3960958A (en) * 1974-08-26 1976-06-01 Pfizer Inc. 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5924144B2 (ja) 1984-06-07
ZA783855B (en) 1979-07-25
NO147670B (no) 1983-02-14
SE8401849L (sv) 1984-04-03
DD148951A5 (de) 1981-06-17
PH17789A (en) 1984-12-13
ES479615A1 (es) 1979-08-01
PL209092A1 (pl) 1979-06-04
CS208155B2 (en) 1981-08-31
YU41276B (en) 1986-12-31
DE2835369A1 (de) 1979-02-22
EG13438A (en) 1981-12-31
NO147300C (no) 1983-03-16
DE2857415C2 (de) 1985-02-07
PH18111A (en) 1985-03-22
NL176670C (nl) 1985-05-17
NO154344B (no) 1986-05-26
NO154344C (no) 1986-09-03
SE8401850L (sv) 1984-04-03
HU181238B (en) 1983-06-28
DE2835369C2 (de) 1982-12-02
YU41115B (en) 1986-12-31
US4166132A (en) 1979-08-28
JPS57167913A (en) 1982-10-16
SE7808701L (sv) 1979-02-19
DK321478A (da) 1979-02-19
GR73154B (sv) 1984-02-13
CH634544A5 (fr) 1983-02-15
NO813325L (no) 1979-02-20
ES472659A1 (es) 1979-10-16
HU177884B (en) 1982-01-28
SU893128A3 (ru) 1981-12-23
FI67687C (fi) 1985-05-10
PH16469A (en) 1983-10-21
ATA600278A (de) 1981-02-15
IE781658L (en) 1979-02-18
BE869793A (fr) 1979-02-19
GB2005248A (en) 1979-04-19
NO147300B (no) 1982-12-06
IE47151B1 (en) 1983-12-28
YU41277B (en) 1986-12-31
PT68426A (en) 1978-09-01
SU906363A3 (ru) 1982-02-15
NZ188174A (en) 1984-07-31
SE463456B (sv) 1990-11-26
FR2414038A1 (fr) 1979-08-03
JPS5441807A (en) 1979-04-03
PL115777B1 (en) 1981-04-30
GB2005248B (en) 1982-03-24
IN148386B (sv) 1981-02-07
JPS5829939B2 (ja) 1983-06-25
DE2857416C2 (de) 1984-05-24
PL116434B1 (en) 1981-06-30
YU197478A (en) 1983-02-28
MX6091E (es) 1984-11-12
FR2421871B1 (sv) 1982-07-02
DK149022C (da) 1986-10-13
NO782791L (no) 1979-02-20
SE8401850D0 (sv) 1984-04-03
JPS5929582B2 (ja) 1984-07-21
SU850005A3 (ru) 1981-07-23
DD143902A5 (de) 1980-09-17
IL55370A0 (en) 1978-10-31
PH18067A (en) 1985-03-18
AU503079B1 (en) 1979-08-23
PL116119B1 (en) 1981-05-30
IT7826813A0 (it) 1978-08-17
NL176670B (nl) 1984-12-17
DK149022B (da) 1985-12-23
FI782518A (fi) 1979-02-19
FR2414038B1 (sv) 1982-07-02
SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
CA1102354A (en) 1981-06-02
IL55370A (en) 1981-11-30
LU80114A1 (fr) 1980-04-21
YU262982A (en) 1983-04-30
NO813324L (no) 1979-02-20
YU263082A (en) 1983-04-30
ES479616A1 (es) 1979-08-01
FR2421871A1 (fr) 1979-11-02
NO147670C (no) 1983-05-25
AT363922B (de) 1981-09-10
IT1098280B (it) 1985-09-07
FI67687B (fi) 1985-01-31
AR218733A1 (es) 1980-06-30
AR219543A1 (es) 1980-08-29
JPS57167966A (en) 1982-10-16
NL7808565A (nl) 1979-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE447823B (sv) Aminderivat av di-o-(hogre n-alkyl- och n-alkenyl-)glyceroler med antiviral aktivitet samt farmaceutisk komposition innehallande sadana derivat
DE69425135T2 (de) Substituierte cyclische carbonylderivate und analoga verwendbar als retrovirale proteasehemmer
DE60003025T2 (de) Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
CH627753A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen.
DE2950019A1 (de) Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0014951A2 (de) Heterocyclische Oxypropanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1948144C3 (de) 1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis
DE68912020T2 (de) N-2,3-Butadienyl-tri-aminoalkanderivate.
SE462847B (sv) Aminoguanidinderivat, laekemedel med antiarytmisk verkan daerav, foerfaranden foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav foer framstaellning av ett laekemedel foer behandling av arytmi
DE69610932T2 (de) L-n6-(1-iminoethyl)-lysinderivate, die als stickoxid-synthaseinhibitoren nützlich sind
EP0255894A2 (de) Pyrimidinderivate, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Derivate enthalten
JPH02503670A (ja) １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体
US4215146A (en) Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols
US4193999A (en) Antiviral amine derivatives of propanediols
CA1114400A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
US3626067A (en) Substituted oxazolines, useful as pharmaceuticals
CA1121358A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
US3118904A (en) Amidoximo alkyl
DE69118955T2 (de) Ascorbinsäure Derivate
DE2725245A1 (de) Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
US3884974A (en) 2-Ketoamidines
DE1670020A1 (de) Substituierte Piperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0280017A1 (de) Neue Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2614137C2 (de) Benzo[b]thien(2)-ylaminoäthylketone, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
KR830000465B1 (ko) 항바이러스제인 글리세롤 및 프로판디올의 아민 및 아미딘유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7808701-2

Effective date: 19880126

Format of ref document f/p: F