SE451842B - Vattenlosliga 3-formylrifamycin-sv-hydrazoner samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa substanser - Google Patents

Description

451 842 ' 2 etylen, trimetylen, tetrametylen och-pentametylen. Uttrycket "farmaceutiskt godtagbara katjoner“ avser katjoner, härledda från oorganiska eller organiska baser, som bildar vattenlös- liga salter med fosforsyradelen i molekylen och inte orsakar någon skadlig fysiologisk effekt, när de administreras till ett djur i doser, som är förenade med god farmakologisk han- tering. Dessa katjoner härledes företrädesvis från baser såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, mag- nesiumkarbonat, ammoniak, primära, sekundära och tertiära aminer, såsom etanolamin, dietanolamin, dietylamin, trietyl- amin, dimetylamin, trietanolamin; N,N'-dibensyl-etylendiamin.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln I. Uppfinningen avser även använd- ningen av de nya vattenlösliga rifamycinderivaten såsom anti- bakteriella medel i farmaceutiska kompositioner, som är lämp- _ liga för administrering därav vid sådan användning. Före- fullständigt lösligti 100 ml vatten, buffrat till ningarna enligt uppfinningen har, förutom att de bibehåller de anmärkningsvärda antibakteriella egenskaperna hos rifa- mycinantibiotika med en 3-iminometyldel, hög löslighet i vattenhaltiga vehiklar och tolereras väl lokalt. På grund av dessa egenskaper är de nya rifamycinderivaten enligt uppfin- ningen-mycket lämpliga såsom antibakteriella medel för pa- renteral administrering. De nya rifamycinerna med formeln I är i själva verket fullständigt lösliga i,vatten eller i blandningar av vatten med andra farmaceutiskt godtagbara lösningsmedel, som är blandbara med vatten. Användbara lös- ningsmedel, som kan blandas med vatten, är t.ex. flervärda alifatiska alkoholer såsom etylenglykol, propylenglykol, glycerin och blandningar därav. Dessa lösningar kan försät- tas med buffertar för att pH-intervallet skall hållas vid ett fysiologiskt värde. T.ex. är 10 g av den förening med formeln I, vari R betecknar metyl, X betecknar -CH2-çH- C113 fl/P: t' _. pH 7,38 (fosfatbuffert). Motsvarande förening, vari A och B båda betecknar natriumkatjonen är ännu mer löslig. 100 ml vatten kan lösa cirka 50 g av denna förening. 451 842 Vid användning för parenteral administrering kan lösningarna innehållande de nya rifamycinderivaten också försättas med andra ingredienser så att de får en isotonicitet, jämförbar med kroppens isotonicitet. Det kan vidare vara önskvärt att i dessa lösningar inkorporera ett lokalanestetikum såsom välkänt är inom tekniken. Även om vattenlösningarna av de nya rifamycinderivaten med formeln I är speciellt lämpliga för parenteral administre- ring kan de med fördel användas även för administrering ge- nom matsmältningskanalen, t.ex. såsom pediatriska droppar eller för yttre applicering såsom lösningar, munvätskor och ögonsalvor.

När de användes för parenteral eller oral administrering ad- sorberas de nya_rifamycinderivaten enligt uppfinningen lätt från bärarlösningen och överföres snabbt till det infekte- rade kroppsomrâdet via cirkulationssystemet.

De nya rifamycinderivaten framställes medelst välkända ke- miska reaktioner omfattande kondensation av ett lämpligt rifamyoinsnbstrat med en fosforylerad hydrazin. Lämpliga rifamycinsuhstrat är t.ex. rifamycin-SV substituerat i 3- ställning med en formylgrupp eller en kemisk ekvivalent där- av såsom en Schiffs bas eller en acetal. Enligt föreliggande förfarande bringas företrädesvis 3-formylrifamycin-SV eller en motsvarande acetal eller Schiffs bas i kontakt i ett lämpligt lösningsmedelssystem med ett hydrazinalkylfosfor- syraderivat med formeln I OH / NH -N-X-O-P 2 I 1l\OB R O vari R, X och B har ovan angivna betydelser. Andra rifa- mycinderivat, som är kända för att ha samma egenskaper som 3-formylrifamycin gentemot hydraziner, kan även användas som 451 8-42 4 rifamycinsubstrat för kondensationen med de fosforylerade hydrazinerna. T.ex. kan de 1,3-oxazin(5,6-c)rifamycin-deri- vat, som användes såsom utgângsmaterial i förfarandet en- ligt GBP 1 454 802 och de pyrimido-rifamycinutgångssubstanser som användes i det förfarande, som beskrives i den japanska patentskriften J5 2087198 användas såsom utgångsmaterial vid det ovan beskrivna förfarandet för framställning av fö- reningarna enligt uppfinningen. ' "nu I ß Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet för fram- ställning av föreningarna enligt uppfinningen upplöses rifa- mycinderivatet i ett organiskt lösningsmedel, som är bland- bart med vatten, såsom aceton, en lägre alkanol, tetrahydro- furan, dioxan och dimetylformamid, och denna lösning bring- as i kontakt med ett lämpligt hydrazinoalkylfosforsyraderi- vat, företrädesvis upplöst i vatten och i överskott i jäm- förelse med-den erforderliga stökiometriska molekylpropor- tionen. Blandningen omröres vid rumstemperatur, tills tunn- skiktskromatografianalys visar att reaktionen är fulländad.

Efter ytterligare tillsats av vatten surgöres reaktions- blandningen till pH-värde av 2 till 3 och extraheras däref- ter med ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsme- del. Reaktionsprodukten utvinnes från det organiska skiktet genom koncentrering. Salterna av de föreningar med formel I vari B betecknar väte, d.v.s. de föreningar med formeln I vari B betecknar en farmaceutiskt godtagbar katjon, framstäl- les genom att den önskade basen sättes till en lösning av motsvarande-syra i ett vattenhaltigt lösningsmedel, varefter blandningen indunstas till torrhet.

De hydrazinoalkylfosforsyraderivat, som användes för fram- ställning av föreningarna enligt denna uppfinning, kan fram- ställas enligt det förfarande, som beskrives för hydrazino- etylfosforsyra av J. Rabinowitz et al. i Helvetica Chimica Acta, 52, 250 (1969). Hydroxialkylhydrazinderivaten, som an- vändes för framställning av hydrazinoalkylfosforsyrorna kan framställas med litteraturförfaranden genom direkt alkyle- mf" 4sÅ 842 ring av hydrazin med hydroxialkvlhalogenider eller -sulfat.

När X betecknar en etylen- eller alkylsubstituerad etylen- grupp är ett föredraget framställningsförfarande för ß- hydroxialkylhydrazinerna det, som beskrives av D.L. 0 Trepanier et al. i J. Org. Chem. 29, 673 (1964).

Den antibakteriella aktiviteten hos de nya föreningarna kan demonstreras i representativa experiment med två uppsätt- ningar av möss, infekterade med Staphylococcus aureus Tour respektive Escherichia coli~stammar. ED50-värdena för före- ningarna enligt exempel 2, 3 och 4 mot de två mikrobstammar- na och föreningarnas toxicitet (LD50) anges i följande tabell. förening EDSO (mg/kg) s.c. LD50 (mg/kg) på möss enligt _ exempel nr S.aureus Tour E. coli - i.v. i.p. 0,812 98,5 665 770 0,812 130 525 > 500 ,l,5l 106 507 592 För användning såsom antibakteriella medel kan föreningarna enligt uppfinningen administreras till patienter i mängder, som kan variera beroende på flera faktorer såsom-sjukdomens svårighetsgrad, administreringsperioden och administrerings- sättet.

I allmänhet är en daglig effektiv dos för parenteral och oral administrering cirka 0,5 mg till cirka 50 mg/kg kroppsvikt, företrädesvis från 1 till 20 mg per kg kroppsvikt per dag.

Följande exempel illustrerar framställningsförfarandet för de nya föreningarna utan att begränsa uppfinningen. 4'51 842 Exempel l 3-flI2- (fosfonoxi) fetyfl -hydrazoncfl -metylJ-rifaxnycin-SV. <1; R = H,~X = -CH2-cnz-, A = B = H) ~ Till en lösning av 7,25 g 3-formylrifamycin-SV i 50 ml aceton sättes 4 g 2-hydrazinoetanolfosfat (framställt enligt J. Rabinowitz et al. Helv. Chim. Acta, 52, 250, 1969) löst i 200 ml vatten. Blandningen omröres 4 timmar vid rumstempe- ratur och'spädes därefter med 250 ml vatten och extraheras tvâ gånger med 100 ml butanol för eliminering av de bipro- dukter, som bildasÄ Vattenfasen surgöres till pH 2,5 och extraheras därefter med 3 x 200 ml etylacetat. De organiska extrakten förenas och vatten avlägsnas över natriumsulfat.

Indunstning av etylacetatlösningen under vakuum ger 4 g av titelföreningen, en fast substans som sönderfaller under värmning vid 2000 C.

Elementaranalys för C40H54N3O16P beräknat %; C = 55,61 H = 6,30 N funnet æ = c 53,94 H= 6,27 N 4,86 4,98 P 'U I - 3,58 3,60 U.V. spektrum i buffert pH 7,38 Å max E1% lcm 230 330 330 251 470 146 I.R.- och N.M.R.-data överensstämmer med den tillskrivna strukturen. ' a*- Exempel 2 S-UIQ- (fosfonoxib-propyl] -metylhydrazinoj -metyJJ -rifamycin-SV (I: R = CH3, x = -cH2-cH(cH3)-, A = B = H) 5 'lfla 451 842 Till en lösning av 7 g 3-formylrifamycin-SV i 250 ml 50- procentig vattenlösning av aceton sättes 12 g l-(l-metyl* hydrazino)-2-propanolfosfat (produkten framställes med det förfarande, som beskrives för motsvarande etylderivat i den publicerade artikeln av J. Rabinowitz et al. i Helvetica Chimica Acta, 52, 250, 1969 och användes utan ytterligare rening). Blandningen omröres vid rumstemperatur under 4 tim- mar. Därefter spädes den med 250 ml vatten och extraheras med 2 x 100 ml butanol. Vattenfasen surgöres till pH 2,7 och extraheras därefter med 3 x 200 ml etylacetat. De förenade organiska skikten torkas över natrïumsulfat och koncentreras därefter under vakuum och ger 3,5 g av titelsubstansen, en fast substans som sönderfaller under värmning vid l70° C.

Elementaranalys för C42H58N3O16P ll ll *Ü I beräknat %: C funnet % : C 56,55 H = 6,55 N 55,30 H = 6,55 N 4,71 ,07 P _ 3,47 3,90 U.V. spektrum i buffert pH 7,38 1% »Ä max Elcm 338 272 475 153 I.R.~ och N.M.R.-data överensstämmer med den tillskrivna strukturen. _ Produkten (100 mg) omvandlas till motsvarande dinatriumsalt genom upplösning i 50-procentig metanol (10 ml) innehållande tvâ ekvivalenta mängder av natriummetoxid och indunstning av lösningen till torrhet under vakuum.

Exempel 3 B-HIZ- (fosfonoxi) -butyfl -metylhydrazoncfl -metyll -rifamycin-SV (I: R = CH3, C = -CH2-CH(C2H5)~, A = B = H) Produkten erhålles från 3-formylrifamycin-SV (7 g) och 451 842 l-(l-metylhydrazino)-2-butanol (ll g) med det förfarande, som beskrevs i exempel 2. Utbyte 2,8 g. Produkten sönderë _ faller vid 16o° c.

Elementaranalys för C43H60N30l6P beräknat %: C funnet %: C 57,01 H = 6,67 55,95 H = 6,77 N Z l * 4,64 ,01 P 'U I ” 3,42 3,56 U.V. spektrum i buffert pH 7,38 Å max Eíâm 232 277 339 251 475 148 I.R.- och N.M.R.-data överensstämmer med den tillskrivna strukturen.

Exemgel 4 3-íflß-(fosfonoxi)-etyfl -metylhydrazoné]~metylJ-rifamycin-SV (I: R = CH3, X = -CH2-CH2-, A = B = H) Produkten erhålles från 3-formylrifamycin-SV (14 g) och 2- (l-metylhydrazino)-etanol (10 g) enligt det förfarande, som beskrevs i exempel l. Utbyte 8,5 g. Produkten sönderfaller vid 15o° c.

Elementaranalys för C40H56N3Ol6P beräknat %: C = 56,48 H = 6,52 N = 4,85 P funnet % : C = 54,76 H = 6,33 N 4,92 Il 3,57 “ 3,54 ll 'U l U.V. spektrum i buffert pH 7,38 Ä max Eíâm 235 341 336 268 470 154 I.R.- och N.M.R.-data överensstämmer med den tillskrivna strukturen. “fm QS

Claims (5)

.451 842 Patentkrav

1. Rifamycinföreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln ' MGCOO Me (I) MGO O I/ CH=N-N-x_0-p:: I I “ ÖB o R 0 :W m OH Me 0 vari - OH R betecknar väte, lägre alkyl eller en grupp -X-0-P'/ "\o1a 0 X betecknar en alkylengrupp med 1+S kolatomer, B betecknar väte eller en farmaceutiskt godtagbar katjon. . 1

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar väte eller metyl, X betecknar etylen, metyl- etylen eller etyletylen och B betecknar väte eller natrium. I

3. Farmaceutisk komposition för antibakteriell användning, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv substans in- nehåller en förening med formeln I 451 842 \0 MeCOO Me Me Meo NH (I) \ O / CH=N_N_X_O_P', on | ” Il\ on o R o OH Me 0 vari _ 1 OH R betecknar väte, lägre alkyl eller en grupp -X-O-P~\ II O X betecknar en alkylengrupp med 1-5 kolatomer, B betecknar väte eller en farmaceutiskt godtagbar katjon.

4. Farmaceutisk komposition enligt krav 3, k ä n n e - t e c k n a d av att den såsom aktiv substans innehåller från ca 0,01% till ca 50 vikt-% av en förening med formeln I, löst i en farmaceutisk vätskeformig vehikel.

5. Farmaceutisk komposition enligt krav 4, k ä n n e - t'e c k n a d av att kompositionen föreligger i dosenhets- form anpassad för parenteral administrering såsom ett anti- bakteriellt medel, och av att kompositionen såsom aktiv sub- stans innehåller från ca 50 till ca 500 mg av en förening med formeln I per enhet. 1 'ps-w