KR0159945B1 - 신규 시클로부탄 유도체 - Google Patents
신규 시클로부탄 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR0159945B1 KR0159945B1 KR1019910008434A KR910008434A KR0159945B1 KR 0159945 B1 KR0159945 B1 KR 0159945B1 KR 1019910008434 A KR1019910008434 A KR 1019910008434A KR 910008434 A KR910008434 A KR 910008434A KR 0159945 B1 KR0159945 B1 KR 0159945B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- guanine
- cyclobutyl
- hydrogen atom
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical class C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 1,4-dihydro-1-methylnicotinoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 11
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 58
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- KLUQFSDYXBIFNP-IWSPIJDZSA-N [(1r,2r,4s)-2-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@@H](CO)C[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1 KLUQFSDYXBIFNP-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROKSQGMTYIRACN-IJLUTSLNSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound OC[C@@H]1[C@@H](COC(=O)CCCN(C)C)C[C@H]1N1C(NC(N)=NC2=O)=C2N=C1 ROKSQGMTYIRACN-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 2
- VMFDWXBBKCEOST-IWSPIJDZSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl acetate Chemical compound OC[C@@H]1[C@@H](COC(=O)C)C[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1 VMFDWXBBKCEOST-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- QNTWIRKOQOQBKS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1C1CC(CO)C1O QNTWIRKOQOQBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 101100000339 Arabidopsis thaliana ABCG11 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101150058882 COF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100328842 Dictyostelium discoideum cofA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTXMTPPBFJVVJK-IWSPIJDZSA-N [(1R,2R,4S)-2-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl ethyl hydrogen phosphate Chemical compound C(C)OP(=O)(O)OC[C@H]1[C@@H](C[C@@H]1CO)N1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N MTXMTPPBFJVVJK-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 1
- YEHGVRHNJNZLOP-RBSFLKMASA-N [(1r,2r,4s)-2-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl 2-phenylethyl hydrogen phosphate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](CO)C[C@H]1N1C=2N=C(NC(=O)C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OCCC1=CC=CC=C1 YEHGVRHNJNZLOP-RBSFLKMASA-N 0.000 description 1
- FRQUSWHGMRKGJM-RBSFLKMASA-N [(1r,2r,4s)-2-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl octyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](CO)C[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1 FRQUSWHGMRKGJM-RBSFLKMASA-N 0.000 description 1
- YTAZJYMCLPPCDT-RAIGVLPGSA-N [(1r,2r,4s)-2-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl phenyl hydrogen phosphate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](CO)C[C@H]1N1C=NC=2C(=O)N=C(NC=21)N)OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 YTAZJYMCLPPCDT-RAIGVLPGSA-N 0.000 description 1
- UYCGOALBJGJMDH-OASPWFOLSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl (3-chlorophenyl) hydrogen phosphate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]1CO)N1C=NC=2C(=O)N=C(NC=21)N)OP(O)(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 UYCGOALBJGJMDH-OASPWFOLSA-N 0.000 description 1
- JJMIXCGEIUXKLU-OASPWFOLSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl (4-chlorophenyl) hydrogen phosphate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]1CO)N1C=NC=2C(=O)N=C(NC=21)N)OP(O)(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JJMIXCGEIUXKLU-OASPWFOLSA-N 0.000 description 1
- CONQJZBQOKFXSG-OASPWFOLSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl (4-fluorophenyl) hydrogen phosphate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]1CO)N1C=NC=2C(=O)N=C(NC=21)N)OP(O)(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 CONQJZBQOKFXSG-OASPWFOLSA-N 0.000 description 1
- QIEAZEWDWGGPOL-LERXQTSPSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl (4-methoxyphenyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](CO)[C@H](N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)C1 QIEAZEWDWGGPOL-LERXQTSPSA-N 0.000 description 1
- CFUMKRIMXITQNL-MRVWCRGKSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl (4-methylphenyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](CO)[C@H](N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)C1 CFUMKRIMXITQNL-MRVWCRGKSA-N 0.000 description 1
- VEOMHCLCDCTBQT-RBSFLKMASA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl 2-phenylethyl hydrogen phosphate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]1CO)N1C=2N=C(NC(=O)C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OCCC1=CC=CC=C1 VEOMHCLCDCTBQT-RBSFLKMASA-N 0.000 description 1
- OEBAXFQGPLKDIE-UBFVSLLYSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl octadecyl hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C[C@H]1N1C(NC(N)=NC2=O)=C2N=C1 OEBAXFQGPLKDIE-UBFVSLLYSA-N 0.000 description 1
- LEQCQVZVWIDORC-RBSFLKMASA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl octyl hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OCCCCCCCC)C[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1 LEQCQVZVWIDORC-RBSFLKMASA-N 0.000 description 1
- SJGLEKAFZWVIQY-RAIGVLPGSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl phenyl hydrogen phosphate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]1CO)N1C=NC=2C(=O)N=C(NC=21)N)OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 SJGLEKAFZWVIQY-RAIGVLPGSA-N 0.000 description 1
- XDBJSAPMXLBTFG-BRWVUGGUSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-[4-(dimethylamino)butanoyloxymethyl]cyclobutyl]methyl 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CN(C)CCCC(=O)OC[C@@H]1[C@@H](COC(=O)CCCN(C)C)C[C@H]1N1C(NC(N)=NC2=O)=C2N=C1 XDBJSAPMXLBTFG-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- FFOMXEGAWDZOGQ-GMTAPVOTSA-N [(1s,2r,3r)-3-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-[[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxymethyl]cyclobutyl]methyl ethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OCC)C[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1 FFOMXEGAWDZOGQ-GMTAPVOTSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001930 cyclobutanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N noncarboxylic acid Natural products CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical group 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- VBHAKEJLVWQHSM-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxyethane Chemical class [Na+].CCO[O-] VBHAKEJLVWQHSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 일반 구조식(1)의 시클로부탄 유도체 및 생리학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.
위의 식에서 B는 핵산 염기 유도체이고, R1과 R2는 각각 수소원자, 디알킬아미노아실 그룹, 1,4-디히드로-1-메틸니코티노일 그룹 또는 치환된 인산 그룹인데, 단 R1과 R2중 하나는 수소원자 이외의 그룹이다.
본 발명의 화합물은 경구 흡수성이 크고, 생체내의 대사에 의해 구조식(1a)의 화합물로 전환된다. 따라서 본 발명의 화합물은 항비루스제로 유용하다.
Description
본 발명은 항비루스제, 제암제등과 같은 의약으로 그 유용성이 기대되는 하기 일반 구조식 (1) 의 시클로부탄 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
위의 식에서 B 는 핵산(核酸) 염기 유도체를 나타내고 R1과 R2는 각각 수소원자, 디알킬아미노아실 그룹, 1,4-디히드로-1-메틸니코티노일 그룹 또는 치환된 인산 그룹인데, 단 R1과 R2중 하나는 수소원자 이외의 그룹이다.
하기 일반구조식 (1a) 의 화합물은 항비루스 활성을 나타내고, 특히 헤르페스 단성 비루스 (herpes simplex virus) 1 및 2 (HSV-1, HSV-2), 인체 거대세포 비루스 (HCMV : human cytomegalovirus), B 형 간염 비루스 (HBV : hepatitis B virus), 인체 면역결핍 비루스 (HIV : human immunodeficiency virus) 등에 대하여 강력한 활성을 나타낸다.
(위의 식에서 B1은 핵산 염기이다 )
더욱이 이들 화합물의 여러가지 유사체에 관하여는 공지되어 있다 (EP 0335355-A2, EP 0358154-A2, EP 0366059-A2).
본 발명의 화합물은 경구흡수성이 크고 생체내의 대사에 의해 위에 나온 화합물 (1a) 로 전환된다. 따라서 본 발명의 화합물은 항비루스제로 유용하다.
일반 구조식 (1) 에 있어서 핵산 염기 유도체 B 의 예에 속하는 것으로는 푸린 염기, 피리미딘 염기 및 보호기로 보호된 이들 염기들이 있는데, 푸린염기의 예로서는 다음의 것들을 들 수 있다.
위의 식에 있어서 Y 는 수소, 아미노 그룹 또는 할로겐 원자 (예 : 염소, 브롬, 플루오르등)이고, R3은 (C1~C4)알킬 그룹 ( 예 : 메틸, 에틸, 부틸등), (C1~C4)알콕시-(C1~C4)알킬 그룹 (예 : 메톡시에틸등) 또는 페닐치환 (C1~C4)알킬 그룹 (예 : 벤질등) 이다.
피리미딘 염기의 예로서는 다음의 것들을 들 수 있다.
위의 식에서 R4는 수소, (C1~C4)알킬 그룹 (예 : 메틸, 에틸, 부틸등), 페닐치환 (C1~C4)알킬 그룹 (예 : 벤질등), 할로겐화 비닐 그룹 (예 : 2-브로모비닐, 2-요오도비닐등) 또는 할로겐 ( 예 : 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 ) 이다.
일반 구조식 (1) 에 있어서 R1및 R2로 나타낸 디알킬아미노아실 그룹의 예에 속하는 것으로는 디(C1~C4)알킬아미노 (C1~C4)알킬카르보닐 그룹 (예 : 디메틸아미노아세틸 그룹, 디에틸아미노프로피오닐 그룹, 디메틸아미노부티릴 그룹등), 피롤리디노프로피오닐 그룹 등이 있다.
치환된 인산 그룹 이란 인산 에스테르 결합을 통해 하나 또는 두개의 치환기에 결합된 인산그룹 뜻하는데 이 치환기의 예로서는 (C1~C20)알킬 그룹 (예 : 메틸, 에틸, 옥틸, 옥타데실등), 치환된 알킬 그룹과 아릴그룹 [ 예 : 페닐 그룹, 피리딜 그룹, 할로게노페닐 그룹 (예 : 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐등) 등 (C1~C4)알킬페닐 그룹 (예 : 4-메틸페닐), (C1~C4)알콕시페닐 그룹 ( 예 : 4-메톡시페닐 등)] 이 있다.
치환된 알킬 그룹 이란 페닐, 3,4-디히드록시페닐, 피리딜등과 같은 방향족 치환기, 아미노, 디메틸아미노등과 같은 아미노 치환기, 히드록시 치환기, 카르복시 치환기 및 보호기가 추가로 도입되어 있는 각종 치환기 등을 가진 직쇄상 또는 측쇄 달린 알킬 그룹을 뜻한다.
R2에 있어서 바람직한 그룹은 페닐그룹이 할로겐, (C1~C4)알킬 그룹 또는 (C1~C4)알콕시 그룹에 의해 임의로 치환되는 페닐포스포릴 그룹이다.
보호기로 일반적으로 사용되는 그룹인 것은 모두가 제한없이 보호기로 사용할 수 있다. 이러한 보호기의 예로서는 에스테르형 보호기 [ 예 : 아실 그룹( 예 : 아세틸, 벤조일등) 및 카르바모일 그룹 ( 예 : 디메틸카르바모일, 디페닐카르바모일등) ], 실릴형 보호기 (예 : t-부틸디메틸실릴그룹, t-부틸디페닐실릴 그룹 등), 에테르형 보호기 [ 예 : (C1~C4)알콕시 (C1~C4)알킬 그룹 ( 예 : 메톡시메틸등), 테트라히드로피라닐 그룹 등 ] 및 치환 또는 비치환 페닐 치환기 하나 이상을 가진 치환된 메틸형 보호기 (예 : 벤질 그룹, 4-메톡시벤질 그룹, 트리틸 그룹 등) 등을 들 수 있다.
일반구조식 (1) 의 각 치환기의 입체 배치 (steric configuration) 에 있어서 치환기 B 와 그 인접한 히드록시메틸 그룹이 트랜스 (trans) 관계에 있고 치환기 B 에 인접한 히드록시메틸그룹과 기타 히드록시메틸그룹이 트랜스 관계에 있는 화합물이 바람직한데, (1R, 2R, 3S) 화합물이 보다 바람직하다.
생리학적으로 허용되는 염 에 속하는 것으로는 알칼리 금속염 ( 예 : 나트륨염, 칼륨염등), 알칼리 토류금속염 (예 : 칼슘염, 마그네슘염등), 암모늄염, 치환된 암모늄염, 무기산 ( 예 : 염산, 황산, 질산등) 의 염, 유기산 ( 예 : 아세트산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산등 ) 의 염이 있다.
일반 구조식 (1) 의 화합물의 구체적인 예가 아래에 나와 있다.
아래에 나와 있는 화합물들의 라세미 혼합물도 일반구조식 (1) 의 화합물에 속한다. 염의 경우에 대해서는 예를 들지 않았다.
(추후 이미지 삽입)
일반 구조식 (1) 의 본 발명의 화합물들은 예컨대 일반 구조식 (2) 의 화합물과 일반 구조식 R-OH (여기서 R 은 알킬아미노아실 그룹, 1,4-디히드로-1-메틸니코티노일 그룹, 또는 치환된 인산 그룹) 의 화합물을 반응시키고, 보호기가 있을 경우에는 이 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
위의 식에서 R5와 R6는 수소 또는 보호기인데, 단 R5와 R6중 최소한 하나는 수소이고, B2는 핵산 염기 유도체 또는 보호된 핵산 염기 유도체이다.
구조식 R-OH 의 화합물에 속하는 것으로는 카르복실산과 인산이 있다.
예를 들자면 아래의 반응도식 (1) 에 있는 바와같이 일반 구조식 (1b) 의 화합물은 화합물 (2a) 의 히드록실 그룹을 일반 구조식 R-OH 의 화합물, 예를들자면 포스페이트 화합물과 축합제 [예 : 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 수용성 카르보디이미드 (WSC : water-soluble carbodiimide) 등] 를 화합물 (2a) 을 용해시킬 수 있는 용매, 바람직하게는 DMF 등과 같은 극성 용매중에서 -20 ℃ ~ 50 ℃ 의 온도에서 반응시켜 에스테르화한 후 가용매 분해 (가수분해, 가암모니아분해 등) 와 같은 적당한 방법으로 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
위의 식에서 R5는 보호기이며 B2는 구조식 (2) 에서 정의한 바와같고, R 은 앞서 정의된 바와 같으며 B 는 구조식 (1) 에서 정의된 바와 같다.
위와 동일한 방법에 따라 하기 일반 구조식 (1c) 의 화합물은 R6가 보호기이고 R5가 수소원자인 구조식 (2) 의 화합물로부터 제조할 수 있고,
( 위의 식에서 B 와 R 은 앞서 정의된 바와 같음 )
하기 일반 구조식 (1d) 의 화합물은 R5와 R6가 모두 수소원자인 구조식 (2) 의 화합물로부터 제조할 수 있다.
( 위의 식에서 B 와 R 은 앞서 정의된 바와 같음 )
R 이 치환된 인산 그룹일 경우 보호기에 대해서는 아무런 제한이 없다. 그러나 R 이 알킬아미노아실 그룹이거나 니코티노일 그룹일 경우 4,4'-디메톡시트리틸 그룹 등과 같은 비 (카르복실산) 형 보호기를 사용하는 것이 아세틸 그룹 같은 카르복실산형 보호기를 사용하는 것보다 훨씬 바람직하다.
다음에는 아래와 같은 실험예를 통하여 본 발명의 화합물의 강력한 항비루스 활성과 우수한 경구 흡수성을 설명한다.
[실험예 1]
DNA 비루스인 헤르페스 단성 비루스 1 (HSV-1) 에 대한 항비루스 활성을 다음과 같은 방법으로 시험하였다.
[방법 1]
베로 세포 (Vero cell) (아프리카산 그린 몽키 (Green Monkey) 의 신장세포로부터 수득 ) 를 10% 소의 배아 혈청이 첨가된 MEM 배지에 배양하였다. 200,000 세포/㎖의 농도로 조절된 세포현탁액을 96 웰 플레이트 (well plate : COSTAR) 위에 확산시켜 24 시간 배양함으로써 세포를 융합시켰다.
배출된 배지에다 HSV-1 비루스를 첨가하여 1 시간 감염시킨 다음 비루스액을 유출시켜 항비루스제를 함유한 신선한 배지에서 약 72 시간 배양하였다. 뉴우트럴 레드 (Neutral Red) 를 함유한 염색용액으로 생존 세포를 염색하고 파장 546 ㎚ 에서의 흡광도 (A546) 를 측정하여 세포변성효과 (CPE : cytopathic effect) 를 평가하였다.
다음식에 따라 CPE 억제율 (%) 을 산출하였다.
비루스에 의한 CPE 의 50 % 억제율에 충분한 시료의 양을 IC50(㎍/㎖) 로 하였다. 시험결과는 표 1 에 요약되어 있다.
[실험예 2]
DNA 비루스인 인체 거대세포 비루스 (HCMV) 에 대한 항비루스 활성을 다음과 같은 방법으로 시험하였다.
[방법 2]
플라스틱 접시 (직경 : 35 ㎜) 에 있는 인간의 배아 섬유아세포의 융합 단일층을 100 ~ 150 의 플라크 (plaque) 형성 단위의 HCMV 로 감염시켜 37 ℃ 에서 1 시간 흡착시킨 후 3 % 태아 송아지 혈청과 각종 농도의 의약을 함유한 이이글 최소 필수 배지 (Eagle's minimum essential medium) 중에서 0.5 % 아가로오스 2 ㎖ 로 피복하였다. HCMV 로 감염된 배양물을 감염후 9 일 또는 10 일 되는 날 고정시켜 염색하였다. 감염시킨지 5 일 후에 적당한 농도의 의약을 함유한 2 차 아가로오스 피복물을 첨가하고 해부 현미경을 사용하여 20 배의 배율로 해서 플라크 수를 계산하였다.
의약의 항비루스 활성을 평균 유효농도 (EC50) 로 나타내었는데, 이 유효농도는 플라크의 수를 50 % 까지 감소시킨 의약의 농도로 정의된 것이다.
시험결과는 표 1 에 요약되어 있다.
[실험예 3]
DNA 비루스인 B 형 감염 비루스 (HBV) 에 대한 항비루스 활성을 다음과 같은 방법으로 사용하였다.
[방법 3]
교차감염에 의해 확립되어 HBV 유사 입자를 계속해서 생성하는 세포계통 HB 611을 사용하여 시험을 하였다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 444-449, 1897). 소의 배아 혈청 (Gibco) 10 %, 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖, 벤질 페니실린 (Gibco) 100 IU ㎖ 및 제네티신 (Gibco) 200 ㎍/㎖ 가 첨가된 둘베코 개량 이이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle medium) (Gibco) 중에서 CO25 % - 공기 95 % 의 분위기 하에 37 ℃ 에서 HB 611 세포를 유지하였다.
배지 1.0 ㎖ 을 사용하고 3 × 104세포/웰의 밀도로 세포를 24 웰 플레이트 (Corning) 에서 접종하고 2 일간 배양한 후 시험화합물을 함유한 동일한 배지로 교체한 다음 다시 15 일 동안 세포를 배양하였다. 15 일간 배양하는 도중 의약을 함유한 배지를 3 일마다 교체해 주었다.
배양된 세포를 수거하고 세포 DNA 를 조제 (Virology, 169, 213-216, 1989 참조 ) 한 다음 제한 효소 Hind III (Takara Shuzo 사제 ) 로 소화시켰다. 분취물 ( 2 -3 ㎍) 을 1.5 % 아가로오스 겔에서 전기영동처리한 다음 Southern 의 방법 [J. Mol. Biol., 98, 503-517, 1957] 에 따라 나일론막 Hybond-N+에다 블로팅 (blotting) 하였다. 필터를 임의 프라이밍 (random priming) 된 32p 표지 HBV DNA 프루브 (32p labelled HBV DNA provb) 에다 혼성화하고 0.1 % SDS 를 함유한 표준 시트르산염 염류용액 (2x) 으로 65 ℃ 에서 30 분 동안 2 회 세척한 다음 자동 방사선 사진법으로 촬영한 후 농도분석기 (Shimadzu 사제의 Chromatoscana S930) 로 그 결과를 분석하였다.
각 화합물의 억제활성을 정량적으로 평가하기 위해 농도분석기로 밴드 면적 (band area) S, D1, D2 (S, D1 및 D2 는 복제 중간체 유래의 세포내 유리 HBV DNA 를 나타냄)와 I (염색체적으로 동화된 HBV DNA 를 나타냄) 를 측정하여 억제율 (%) 을 다음 식에 따라 산출하였다.
그 결과는 표 2 에 요약되어 있다.
표 1 에서 항비루스 활성은 HBV DNA 합성에 대한 50% 억제 투여량 (ID50) 으로 나타낸 것이다.
[실험예 4]
본 발명의 화합물의 경구 흡수성을 다음과 같은 방법에 따라 시험하였다.
[방법 4]
6 - 8 주령되는 수컷 COF1 마우스 (Japan Charles Liver Co.) 를 사용하였다.
각각의 시험물질을 생리식염수에 용해시켜 75 ㎛/㎏ (0.1 - 0.5 ㎖/10g) 의 투여량으로 해서 경구 또는 정맥 투여한 다음 10 분, 30 분, 1 시간 및 3 시간 경과후 헤파린으로 미리 처리된 주사 튜우브를 사용하여 마우스 두마리 내지 세마리의 머리에서 혈액을 채취해서 3,000 rpm 에서 10 분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 이 혈장 200 ㎕ 에다 내부 표준물로서 9-[2-히드록시-3-히드록시메틸시클로부탄 - 1 - 일 ] - 구아닌 (2 ㎍/10 ㎕ HO) 을 가하고 물 4 ㎖로 희석한 후 Ceppack CCartridge (Millipore Waters Co.) 를 사용하여 물 2 ㎖ 로 세척하였다. 이어서 메탄올 5㎖ 로 용리하고 농축한 후 물 200 ㎕ 에 다시 용해시킨 다음 HPLC 처리하여 9-((1R, 2R, 3S)-2,3-비스(히드록시메틸)-1-시클로부틸)구아닌 (화합물 1a, B =9-구아닐) 의 농도를 측정하고 나서 이로부터 최고농도 (C), 최고 농도시간 (T) 및 농도곡선의 면적 (AUC) 을 구하였다.
[HPLC 조건]
칼 럼 : Cosmosil 5C18-P (Nacalai Tesque, 250 ㎜ × 4.6 ㎜, 내경)
용 매 : 0.1M 시트르산 (pH 4) : 아세토니트릴 : 메탄올 = 50 : 2 : 1
유 속 : 1 ㎖/min
파 장 : 254 ㎚
이 실험 결과는 표 2 에 요약되어 있다.
위의 표에서 알 수 있는 바와같이 본 발명의 화합물들은 생체내 대사에 의해 위에 나온 EP 0358154 A2 에 기재된 화합물 (1a) (B =9-구아닐) 로 변화하므로 각종 비루스성 질환에 대해 유용한 것으로 기대할 수 있다.
일반 구조식 (1) 의 본 발명의 화합물들은 강력한 항비루스 활성을 가지고 있고 경구 흡수성이 크며 물에 대한 용해도가 크기 때문에 대상 포진성 수두 비루스 (VZV : varicella zoster virus), 거대세포 비루스 (CMV : cytomegalo virus), 엡슈타인 바아 비루스 (EBV : Ebstein-bar virus) 및 헤르페스 단성 비루스 1 및 2 (HSV-1,2) 에 의한 입술포진, 대상포진, 성기포진 및 기타 감염증 등과 같은 각종 비루스성 질환, 비루스성 간염, 호흡기관의 비루스성 질환, 소화기관의 비루스성 질환, AIDS, ATL 등에 대하여 유용한 것으로 기대되고 있다. 더욱이 이들 화합물은 항암제로서도 유용한 것으로 기대되고 있다.
앞서 나온 방법으로 제조된 본 발명의 화합물을 포유동물의 항비루스제 또는 항암제로 사용하자면 이들 화합물을 경구, 정맥 또는 경피 투여할 수 있는데, 환자의 증상 및 연령과 투여방법에 따라 투여량은 달라지겠으나 통상적으로 투여량은 0.1 ~ 500 ㎎/㎏/일 이다. 본 발명의 화합물을 적당한 담체와 혼합하여 제조한 제제형태로 하여 투여한다.
제제형태로는 정제, 과립, 과립 미분말, 산제, 캡슐, 주사제, 크리임, 좌제 등이 있다. 이러한 제제중의 본 발명의 화합물의 함량은 약 0.1 ~ 99 % 이다.
본 발명의 화합물의 제조에 관하여 다음 실시예로부터 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
[9-[(1R, 2R, 3S)-3-(에톡시히드록시포스포릴)옥시메틸-2-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 2)제조]
아르곤 가스 분위기하에서 9-[(1R, 2R, 3S)-2-아세톡시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (57.4 ㎎, 0.19 mmole) 과 인산 2 수소 에틸 (0.4 mmole) 을 피리딘 (2 ㎖) 중에 용해시키고 감압하에 피리딘을 증류한다. 잔류물을 피리딘 (2 ㎖) 중에 용해시킨후 디시클로헥실카르보디이미드 (DDC) (248 ㎎, 1.2 mmoles) 를 가하고 이 혼합물을 실온에서 2 일간 교반한다. 이 반응 혼합물에 물 (2 ㎖) 을 가하고 1 시간 교반한 후 휘발물질을 감압하에 증류하고 나서 물을 추가하고 감압하에 휘발물질을 증류한 다음 물 (4 ㎖) 을 가하여 이 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 가열한다. 냉각한 후 진한 암모니아수 (2 ㎖) 를 가하고 하루밤 교반하고 나서 반응 혼합물로부터 용매를 감압하에 증류한다. 잔류물에 물을 가하고 불용물 (不溶物) 을 여과하여 제거한다. 여액을 DEAE Sephadex 칼럼 크로마토그래피 (물, 0.5M Nacl) 로 정제하고 탈염장치 (Asahi Kasei 사제의 Microacylizer G-1) 로 탈염하여 9-[(1R, 2R, 3S)-3-(에톡시히드록시포스포릴)옥시메틸-2-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌의 나트륨염 (79 ㎎) 을 얻었다.
[실시예 2]
[9-[(1R, 2R, 3S)-2-(에톡시히드록시포스포릴)옥시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 1) 제조]
9-[(1R, 2R, 3S)-2-아세톡시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 대신 9-[(1R, 2R, 3S)-3-아세톡시메틸-2-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌을 사용한 것 외에는 실시예 1 에 따라 반응시키고 처리하여 9-[(1R, 2R, 3S)-2-(에톡시히드록시포스포릴)옥시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌을 얻는다 (수율 : 정량적).
[실시예 3]
[9-[(1R, 2R, 3S)-2,3-비스 ((에톡시히드록시포스포릴)옥시메틸)-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 3) 제조]
9-[(1R, 2R, 3S)-2-아세톡시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 대신 9-[(1R, 2R, 3S)-2,3-비스 (히드록시메틸)-1-시클로부틸]-구아닌을 사용하고 아인산 2 수소 에틸 5 당량 및 DCC 10 당량을 사용한 것외에는 실시예 1 에 따라 반응시키고 처리하여 9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스 ((에톡시히드록시포스포릴)옥시메틸)-1-시클로부틸]-구아닌을 얻는다 (수율 17%).
[실시예 4]
반응 시약을 달리한 것외에는 실시예 1 에 따라 반응시키고 처리하여 다음의 화합물들을 얻는다.
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-3-히드록시메틸-2-(히드록시 (n-옥틸옥시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 7)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (n-옥틸옥시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 8)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (n-옥타데실옥시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 11)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-3-히드록시메틸-2-(히드록시 (페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 13)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-3-히드록시메틸-2-(히드록시 (페네틸옥시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 16)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (페네틸옥시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물번호 17)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-2,3-비스 ((4-디메틸아미노부티릴)옥시메틸)-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 21)
[실시예 5]
[9-[(1R,2R,3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (2-클로로페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 50) 제조]
아르곤 가스 분위기 하에서 9-[(1R,2R,3S)-2-아세톡시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌(153.7 ㎎, 0.5 mmole)과 인산 2 수소 (2-클로로페닐) (219 ㎎, 1.05 mmole)을 피리딘 (5 ㎖)중에 용해시키고 감압하에 피리딘을 증류한다.
잔류물을 피리딘 (5 ㎖) 중에 용해시킨 후 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (650 ㎎, 3.15 mmole) 을 가하고 이 혼합물을 실온에서 16 시간 교반한다. 이 반응 혼합물에 물 (5 ㎖) 을 가하고 1 시간 교반한 후 휘발물질을 감압하에 증류하고 나서 물 (10 ㎖) 을 가하고 휘발물질을 감압하에 증류한다. 다시 물 (10 ㎖) 을 가하고 이 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 가열한 후 냉각시켜 진한 암모니아수 (5 ㎖) 를 가하고 수득한 혼합물을 실온에서 하루밤 교반한다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에 증류하고 잔류물에 물을 가한 다음 불용물을 여과한다.
여액을 DEAE Sephadex 칼럼 크로마토그래피 (물, 0.5M NaCl) 로 정제한 다음 HP-20 칼럼 크로마토그래피 (물, 50 % 메탄올) 로 다시 정제하여 9-[(1R,2R,3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (2-클로로페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌의 나트륨염 (181 ㎎, 76%) 을 얻는다.
[실시예 6]
반응 시약을 달리한 것 외에는 실시예 5 에 따라 반응시키고 처리하여 다음의 화합물을 얻는다.
ㆍ 9-[(1R,2R,3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (3-클로로페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 53) (수율 79%)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (4-클로로페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 56) (수율 78%)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (4-플루오로페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 65) (수율 73%)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (4-메틸페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 68) (수율 74%)
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (4-메톡시페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 71) (수율 85%)
[실시예 7]
[9-[(1R, 2R, 3S)-3-(4-디메틸아미노부티릴)옥시메틸-2-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 20) 제조]
아르곤 가스 분위기 하에서 N2-(4,4'-디메톡시트리틸)-9-[ (1R, 2R, 3S)-2-(4,4'-디메톡시트리틸)옥시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸 ]-구아닌 (360 ㎎, 0.41 mmole), 4-(디메틸아미노)-부티르산 염산염 (138.7 ㎎, 0.83 mmole) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (10.1 ㎎, 0.08 mmole) 을 DMF (4 ㎖) 중에 용해한 다음 DMF 를 감압하여 증류한다.
잔류물을 DMF (4 ㎖) 중에 용해시키고 여기에다 피리딘 (0.17 ㎖, 2.07 mmole)과 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (170.8 ㎎, 0.83 mmole) 을 가한 다음 혼합물을 실온에서 하루밤 교반한다. 이 반응 혼합물에 물 (4 ㎖) 을 가하고 1 시간 교반한 후 에틸 아세테이트와 물을 가하고 불용물을 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출층을 물과 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 다음 휘발물질을 감압하에 증류한다. 잔류물에다 80% 아세트산 (30 ㎖) 을 가하고 하루밤 교반한다. 반응 혼합물로부터 휘발물질을 감압하에 증류한 후 물을 가하여 물을 증류한다.
잔류물에다 물을 가하고 수득한 혼합물을 에테르로 세척한 후 pH 값을 9 로 조절한다. 이렇게하여 수득한 용액을 CM Sephadex 칼럼 크로마토그래피 (물, 0.5M NaCl) 로 정제한 다음 탈염장치 (Asahi Kasei Kogyo 제의 Microacylizer G-1) 로 탈염하여 9-[(1R, 2R, 3S)-3-(4-디메틸아미노부티릴)옥시메틸-2-히드록시메틸 - 1 - 시클로부틸 ] - 구아닌 염산염 (52. 0 ㎎, 30.3%) 을 얻는다. 9-[(1R, 2R, 3S)-3-(4-디메틸아미노부티릴)옥시메틸-2-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌
[실시예 8]
[9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (화합물 번호 14) 제조]
아르곤 가스 분위기 하에 9-[(1R, 2R, 3S)-2-아세톡시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (92.3 ㎎, 0.3 mmole) 과 인산 2 수소 페닐 (107.9 ㎎, 0.62 mmole) 을 피리딘 (4 ㎖) 중에 용해시킨 후 피리딘을 감압하에 증류한다. 잔류물을 피리딘 (4 ㎖) 중에 용해시키고 여기에 디시클로헥실카르 보디이미드 (DCC) (376.7 ㎎, 1.8 mmole) 을 가한 후 이 혼합물을 실온에서 7 일간 교반한다. 이 반응 혼합물에 물 (5 ㎖) 을 가하고 1 시간 교반한 후 휘발물질을 감압하에 증류하고 다시 물 (10 ㎖)을 가하고 휘발물질을 감압하에 증류한 다음 다시 물 (8 ㎖) 을 가한다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 가열한 후 냉각시키고 진한 암모니아수 (4 ㎖) 를 가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 휘발물질을 반응 혼합물로부터 감압하에 증류한 후 잔류물에 물을 가하고 불용물을 여과한다.
여액을 DEAE Sephadex 칼럼 크로마토그래피 (물, 0.5M NaCl) 로 정제한 다음 HP-20 칼럼 크로마토그래피 (물, 50% 메탄올) 로 다시 정제하여 9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌의 나트륨염 (57.7 ㎎, 43%) 을 얻는다. 9-[(1R, 2R, 3S)-2-히드록시메틸-3-(히드록시 (페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌
[참고예 1]
[9-[(1R, 2R, 3S)-2-아세톡시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 및 9-[(1R, 2R, 3S)-3-아세톡시메틸-2-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌의 제조]
아르곤 가스 분위기 하에서 9-[(1R, 2R, 3S)-2,3-비스 (히드록시메틸)-1-시클로부틸]-구아닌 (500 ㎎, 1.85 mmole)을 40 ℃ ~ 50 ℃에서 DMF (10 ㎖) 중에 용해시킨후 DMF 를 감압하에 증류한다.
잔류물을 DMF(25 ㎖)중에 용해시키고 피리딘 (0.30 ㎖, 3.7 mmole) 과 아세트산 무수물(0.17 ㎖, 1.85 mmole)을 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반한다. 휘발물질을 감압하에 반응 혼합물로 부터 증류한 후 생성물을 분리하여 HP-20 칼럼 크로마토그래피 (물, 70 % 메탄올) 로 정제함으로써 9-[(1R, 2R, 3S)-2-아세톡시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (127 ㎎, 22 %) 과 9-[(1R, 2R, 3S)-3-아세톡시메틸-2-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (150 ㎎, 26 %) 을 각각 얻는다.
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-2-아세톡시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌
ㆍ 9-[(1R, 2R, 3S)-3-아세톡시메틸-2-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌
[참고예 2]
[N2-(4,4'-디메톡시트리틸)-9-[(1R, 2R, 3S)-2-(4,4'-디메톡시트리틸)옥시메틸히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 제조]
아르곤 가스 분위기 중에서 9-(1R, 2R, 3S)-3-아세톡시메틸-2-히드록시메틸-1-구아닌 (265 ㎎, 0.86 mmole) 을 40 ℃ ~ 50 ℃ 에서 DMF (2 ㎖) 중에 용해시킨 다음 DMF 를 감압하에 증류한다.
잔류물을 DMF(5 ㎖)중에 용해시키고 여기에다 트리에틸아민 (0.54 ㎖, 3.9 mmole)과 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드 (877 ㎎, 2.59 mmole) 을 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 하루밤 교반한다.
휘발물질을 감압하에 증류하여 반응 혼합물로부터 제거한 후 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 = 40 : 1) 로 정제하여 N2-(4,4'-디메톡시트리틸)-9-[(1R, 2R, 3S)-2-(4,4'-디메톡시트리틸)옥시메틸-3-아세톡시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (449 ㎎, 57%) 을 얻는다.
위에서 수득한 N2-(4,4'-디메톡시트리틸)-9-[(1R, 2R, 3S)-2-(4,4'-디메톡시트리틸)옥시메틸-3-아세톡시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (447 ㎎, 0.49 mmole) 을 메탄올 (5 ㎖) 과 염화 메틸렌 (1㎖) 으로 된 혼합물중에 용해시키고 여기에다 얼음 냉각하에 탄산 칼륨 (76 ㎎, 0.55 mmole) 을 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 하루밤 교반한다.
이 반응 혼합물에 0.2M 포스페이트 완충액을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 다음 감압하에 용매를 증류하여 제거한다.
잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 = 30 : 1) 로 정제하여 N2-(4,4'-디메톡시트리틸)-9-[(1R, 2R, 3S)-2-(4,4'-디메톡시트리틸) 옥시메틸-3-히드록시메틸-1-시클로부틸]-구아닌 (364 ㎎, 85%) 을 수득한다.
Claims (10)
- 하기 일반 구조식(1) 의 시클로부탄 유도체 및 생리학적으로 허용되는 그 염.위의 식에서 B 는 핵산 염기 유도체이고 R1과 R2는 각각 수소원자, 디알킬아미노아실 그룹, 1,4-디히드로-1-메틸니코티노일 그룹 또는 치환된 인산 그룹인데, 단 R1과 R2중 하나는 수소원자 이외의 그룹이다.
- 제1항에 있어서, B 는 9 위치에 결합된 푸린 염기인 시클로부탄 유도체.
- 제2항에 있어서, 푸린 염기가 구아닌인 시클로부탄 유도체.
- 제1항에 있어서, R1또는 R2가 아릴 치환된 인산 그룹인 시클로부탄 유도체.
- 제4항에 있어서, 아릴 치환된 인산 그룹은 페닐 그룹이 할로겐, (C1~C4)알킬 그룹 또는 (C1~C4)알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐포스포릴 그룹인 시클로부탄 유도체.
- 제1항에 있어서, B 는 구아닌이고, R1은 수소원자이며 R2는 히드록시 (페녹시)포스포릴 그룹인 시클로부탄 유도체.
- 9-[(1R, 2R, 3S)-2-(히드록시메틸-3-히드록시 (페녹시)포스포릴)옥시메틸-1-시클로부틸]-구아닌.
- 하기 일반 구조식 (1) 의 시클로부탄 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 함유하는 항비루스제위의 식에서 B 는 핵산 염기 유도체이고, R1및 R2는 각각 수소원자, 디알킬아미노아실 그룹, 1,4-디히드로-1-메틸니코티노일 그룹 또는 치환된 인산 그룹인데, 단 R1과 R2중 하나는 수소원자 이외의 그룹이다.
- 제8항에 있어서, B 는 구아닌이고 R1은 수소원자이며 R2는 페닐 그룹이 임의로 할로겐, (C1~C4)알킬그룹 또는 (C1~C4)알콕시 그룹으로 치환되는 페닐포스포릴 그룹인 항비루스제.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 비루스가 헤르페스 단성 비루스, 거대세포 비루스 또는 B 형 간염 비루스인 항비루스제.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-132686 | 1990-05-24 | ||
| JP13268690 | 1990-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR910020021A KR910020021A (ko) | 1991-12-19 |
| KR0159945B1 true KR0159945B1 (ko) | 1999-01-15 |
Family
ID=15087157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019910008434A KR0159945B1 (ko) | 1990-05-24 | 1991-05-24 | 신규 시클로부탄 유도체 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5324730A (ko) |
| EP (1) | EP0458312B1 (ko) |
| KR (1) | KR0159945B1 (ko) |
| AU (1) | AU642738B2 (ko) |
| CA (1) | CA2043099A1 (ko) |
| DE (1) | DE69118016T2 (ko) |
| ES (1) | ES2084725T3 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11257565B2 (en) | 2018-12-17 | 2022-02-22 | Micron Technology, Inc. | Management of test resources to perform testing of memory components under different temperature conditions |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2042931A1 (en) * | 1990-05-24 | 1991-11-25 | Robert Zahler | Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines |
| CA2052315A1 (en) * | 1990-10-09 | 1992-04-10 | Masashi Nagai | Cyclobutane derivatives |
| JP2008523098A (ja) * | 2004-12-10 | 2008-07-03 | エモリー・ユニバーシテイ | ウィルス感染および異常細胞増殖の治療用の２′および３′−置換シクロブチルヌクレオシド類縁体 |
| KR20130137251A (ko) * | 2008-11-27 | 2013-12-16 | 고쿠리츠다이가쿠호우징 카가와다이가쿠 | 시클로부틸 푸린 유도체, 혈관신생 촉진제, 관강 형성 촉진제, 신경세포 성장 촉진제 및 의약품 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816447A (en) * | 1981-08-26 | 1989-03-28 | Merck & Co., Inc. | Anti-viral guanine compounds |
| JPS62208295A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法 |
| JPS63264527A (ja) * | 1987-04-21 | 1988-11-01 | Nippon Kayaku Co Ltd | 抗エイズウイルス剤 |
| IL86381A0 (en) * | 1987-05-19 | 1988-11-15 | Nippon Kayaku Kk | Oxetanocins and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4855466A (en) * | 1987-12-28 | 1989-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl cyclobutanes |
| US5041447A (en) * | 1988-03-23 | 1991-08-20 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetanocin-related compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US5723609A (en) * | 1988-03-30 | 1998-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines |
| AU622926B2 (en) * | 1988-09-09 | 1992-04-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives |
| IL92096A0 (en) * | 1988-10-25 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Carboxylic nucleoside analogs |
| DE69014562T2 (de) * | 1989-01-24 | 1995-06-22 | Gensia Pharma | Verfahren und verbindungen zur verabreichung von aica ribosiden und zur erniedrigung des blutglucose gehaltes. |
| US4992368A (en) * | 1989-04-20 | 1991-02-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel process for producing oxetanocin G |
| US4960910A (en) * | 1989-06-13 | 1990-10-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetane derivatives |
| JPH03173896A (ja) * | 1989-09-08 | 1991-07-29 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途 |
-
1991
- 1991-05-22 US US07/704,085 patent/US5324730A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-23 ES ES91108303T patent/ES2084725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-23 EP EP91108303A patent/EP0458312B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-23 AU AU77312/91A patent/AU642738B2/en not_active Ceased
- 1991-05-23 DE DE69118016T patent/DE69118016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-23 CA CA002043099A patent/CA2043099A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-24 KR KR1019910008434A patent/KR0159945B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11257565B2 (en) | 2018-12-17 | 2022-02-22 | Micron Technology, Inc. | Management of test resources to perform testing of memory components under different temperature conditions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5324730A (en) | 1994-06-28 |
| EP0458312A1 (en) | 1991-11-27 |
| AU642738B2 (en) | 1993-10-28 |
| DE69118016D1 (de) | 1996-04-25 |
| AU7731291A (en) | 1991-11-28 |
| CA2043099A1 (en) | 1991-11-25 |
| KR910020021A (ko) | 1991-12-19 |
| ES2084725T3 (es) | 1996-05-16 |
| DE69118016T2 (de) | 1996-08-01 |
| EP0458312B1 (en) | 1996-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5684010A (en) | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-hepatitis B virus activity | |
| EP0205826B1 (en) | Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases | |
| EP0049072B1 (en) | Guanine compounds and their use for the preparation of anti-viral agents | |
| US4957924A (en) | Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR100225986B1 (ko) | 항바이러스성 누클레오시드 배합제 | |
| JP4782365B2 (ja) | ウイルス感染症と癌細胞を二重ターゲッティングする組成物及び方法 | |
| JPH0625241A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH0680061B2 (ja) | 新規なプリン誘導体 | |
| WO1998034603A1 (en) | Use of betulin and analogs thereof to treat herpesvirus infection | |
| FI105035B (fi) | Menetelmä uuden, terapeuttisesti aktiivisen monoesteriyhdisteen valmistamiseksi | |
| KR940010033B1 (ko) | 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| KR0159945B1 (ko) | 신규 시클로부탄 유도체 | |
| US5061708A (en) | Therapeutic guanine esters | |
| HUT64553A (en) | A process for preparing anti-viral and anti-tumouric 2'-desoxi-2',2'-difluorine-(2,6,8-substituted)-purine-nucleosides and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient | |
| EP0103551B1 (en) | Novel derivatives of guanine | |
| WO2002085358A2 (en) | Antiviral agents and methods of treating viral infections | |
| US20010018440A1 (en) | L-beta-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing virus infections | |
| EP0103552B1 (en) | Novel derivatives of guanine | |
| FI70903C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva adeninnukleosidderivat | |
| JP2962494B2 (ja) | 新規なシクロブタン誘導体 | |
| EP0294069A2 (en) | Purine compounds, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions | |
| JPH013185A (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5733890A (en) | Adenylate analogs as potent anti-herpes virus agents | |
| US20230130464A1 (en) | Entecavir monophosphate alaninamide phenolic ester and medical use thereof | |
| JPH07242543A (ja) | 肝疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |