KR20200038481A - 스트레스-관련 장애를 치료하기 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 외상후 스트레스 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 스트레스-관련 장애의 치료를 위한 조성물, 키트, 및 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2017년 7월 19일에 출원된 미국 특허 출원 번호 15/653,837 및 2018년 2월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/628,687에 대한 우선권 이익을 청구하며, 이들 출원의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 외상후 스트레스 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 스트레스-관련 장애의 치료를 위한 조성물, 키트, 및 방법에 관한 것이다.
미국 정신의학회는 외상후 스트레스 장애 ("PTSD")를 외상성 사건 예컨대 자연 재해, 중대 사고, 테러 행위, 전쟁/전투, 강간 또는 개인에 대한 다른 극심한 폭행을 경험한 적 있거나 또는 목격한 적 있는 사람들에게 발생할 수 있는 정신 장애로서 정의한다. 한때는 전쟁 신경증 또는 전쟁 피로 증후군이라 칭해진, PTSD는 전형적으로 강렬한 공포, 무력감 또는 두려움을 유발하는 외상성 시련, 예컨대 성적 또는 신체적 폭행, 사랑하는 사람의 예기치 않은 죽음, 사고, 전쟁 또는 자연 재해의 장기적인 결과이다. 피해자의 가족에게도 PTSD가 발병할 수 있으며, 마찬가지로 응급 요원과 구조 대원에게도 발병할 수 있다.
외상성 사건을 경험한 대부분의 사람들은 쇼크, 분노, 신경과민, 공포 및 심지어 죄책감을 포함하는 반응을 보일 것이다. 대부분의 사람들은, 이들 감정이 시간이 지남에 따라 사라진다. 그러나 PTSD가 있는 사람은, 이들 감정이 계속되고 심지어는 커져서, 이들로 인해 사람이 정상 생활을 하지 못할 정도로 너무 강해진다.
PTSD를 앓고 있는 이들은 전형적으로 비정상적 수준의 스트레스 호르몬을 갖는다. PTSD를 갖는 개체는 PTSD를 갖지 않는 이들보다 더 낮은 수준의 코르티솔 및 평균보다 더 높은 수준의 에피네프린 및 노르에피네프린을 갖는다는 것이 연구를 통해 제시된 바 있다.
PTSD를 치료하기 위한 개선된 조성물 및 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 PTSD 및 다른 스트레스-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PTSD 및 다른 스트레스-관련 장애를 치료하기 위한 방법, 조성물, 및 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 스트레스 조정제 예컨대 바소프레신, 바소프레신 유도체, 아세틸콜린 유도인자, γ-아미노부티르산 (GABA), 및 불안 또는 초조의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 작용제의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 에피네프린 및 노르에피네프린 중 1종 이상의 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 에피네프린 및 노르에피네프린 중 1종 이상의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 티로신 히드록실라제 억제제 및 1종 이상의 스트레스 조정제의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 티로신 히드록실라제 억제제 및 1종 이상의 스트레스 조정제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 티로신 히드록실라제 억제제 및 1종 이상의 스트레스 조정제를, 그를 위한 패키징으로 함께 포함하는 키트가 또한 제공된다.
본 발명의 대상은 본 개시내용의 일부를 형성하는 하기 상세한 설명을 참조하면 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재 및/또는 제시된 특정한 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터로 제한되지 않고, 본원에 사용된 용어는 단지 예로서 특정한 실시양태를 기재하려는 목적을 위한 것이며 청구된 발명을 제한하도록 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
상기에서 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 이용되는 바와 같이, 하기 용어 및 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용에서, 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 단수 형태는 복수 지시대상을 포함하고, 특정한 수치 값에 대한 언급은 적어도 그 특정한 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 이러한 화합물 및 그의 등가물 등 중에서 1종 이상을 언급하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "복수"는 하나 초과를 의미한다. 값의 범위가 표현되는 경우에, 또 다른 실시양태는 하나의 특정한 값에서부터 및/또는 다른 특정한 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행하는 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현되는 경우에, 그 특정한 값은 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다.
본원에 사용된 용어 "구성요소", "조성물", "화합물의 조성물", "화합물", "약물", "약리학적 활성제", "활성제", "치료제", "요법", "치료" 또는 "의약"은 대상체 (인간 또는 동물)에게 투여될 때 국부 및/또는 전신 작용에 의해 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "요법" (뿐만 아니라 그의 상이한 형태)은 방지적 (예를 들어, 예방적), 치유적 또는 완화적 치료를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 병태, 질환 또는 장애의 적어도 1종의 유해하거나 또는 부정적인 효과 또는 증상을 진정시키거나 또는 감소시키는 것을 포함한다. 치료 또는 요법의 결과로서의 유익하거나 또는 목적하는 임상 결과는, 검출가능하든 또는 검출가능하지 않든, 증상의 진정, 질환 또는 병태 정도의 약화, 질환 또는 병태의 안정화 (즉, 질환 또는 병태가 악화되지 않음), 질환 또는 병태의 진행의 지연 또는 둔화, 질환 또는 병태의 호전 또는 완화, 및 질환 또는 병태의 관해 (부분적이든 또는 완전하든)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료를 필요로 하는 이들은 질환 또는 병태가 이미 발병한 이들, 뿐만 아니라 질환 또는 병태의 발병 경향이 있거나 또는 질환 또는 병태가 예방되어야 하는 이들을 포함한다.
본원에서 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지며, 즉, "저급 알킬"이다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 적어도 1개의 이중 결합을 함유한다. 추가 실시양태에서, 알케닐 기는 1 또는 2개의 이중 결합을 함유한다. 추가 실시양태에서, 알케닐 기는 1개의 이중 결합을 함유한다. 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지며, 즉, 저급 "알케닐"이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 Cl, Br, F 또는 I 군을 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같이 치료되는 질환 또는 장애는 외상후 스트레스 장애, 예를 들어 PTSD를 포함한다. 미국 국립 PTSD 센터에 따르면, 외상후 스트레스 장애의 5가지 주요 유형이 있다: 정상 스트레스 반응, 급성 스트레스 장애, 합병증이 없는 PTSD, 공존적 PTSD 및 복합 PTSD. 본 명세서의 목적상, PTSD는 임의의 공지된 유형 및 하위유형을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PTSD는 정상 스트레스 반응 PTSD이다. 추가 실시양태에서, PTSD는 급성 스트레스 장애 PTSD이다. 다른 실시양태에서, PTSD는 합병증이 없는 PTSD이다. 추가 실시양태에서, PTSD는 공존적 PTSD이다. 또 다른 실시양태에서, PTSD는 복합 PTSD이다.
PTSD와 관련하여, 예를 들어, 유해하거나 또는 부정적인 효과 또는 증상은, 그의 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 정신의학회의 진단 및 통계 편람 제5판 (DSM-5, DSM-V)에서 PTSD에 대해 명시된 진단 기준의 대상이 되는 임의의 것들, 예컨대 비제한적으로: 침투적 사고, 악몽, 플래쉬백, 외상성 잔재에 대한 노출 후의 정신적 고통, 및 외상성 잔재에 대한 노출 후의 신체적 반응 중 적어도 1가지; 외상-관련 사고 또는 감정 및 외상-관련 잔재 중 적어도 1가지; 외상의 중요한 특색을 회상할 수 없음, 자신 또는 사회에 대한 지나치게 부정적인 사고 및 가정, 외상의 원인에 대한 자신 또는 타인의 과장된 비난, 부정적 정서, 활동에서의 흥미 감소, 고립된 감정, 및 긍정적 정서를 경험하는 것의 어려움 중 적어도 2가지; 및 과민성 또는 공격성, 위험성 또는 파괴성 행동, 과다각성, 과도한 놀람 반응, 집중 장애, 및 수면 장애 중 적어도 2가지를 포함할 수 있다. PTSD 증상, 또는 본 개시내용의 임의의 증상의 사정은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
상기에서 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 용어 "유효량"은 관련 장애, 병태 또는 부작용의 치료와 관련하여 목적하는 결과를 달성하는데 있어서, 필요한 투여량으로 및 기간 동안, 유효한 양을 지칭한다. 본 발명의 구성요소의 유효량은, 선택된 특정한 화합물, 구성요소 또는 조성물, 투여 경로, 및 개체에서 목적하는 결과를 도출하는 구성요소의 능력 뿐만 아니라, 환자가 인간이든 또는 동물이든, 또는 처치가 예방적이든 또는 치료적이든, 진정시키려는 질환 상태 또는 병태의 중증도, 개체의 호르몬 수준, 연령, 성별, 체중, 환자의 현재 상태, 치료될 병리학적 병태의 중증도, 병행 의약, 이후 특정한 환자가 따라야 할 특별식, 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태와 같은 인자, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식할 다른 인자와 관련하여 환자마다 달라질 것이며, 적절한 투여량은 담당 의사의 판단에 달려있다는 것이 인지될 것이다. 투여 요법은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 상용 방법을 사용하여 개선된 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 치료상 유익한 효과가 구성요소의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 양이다.
"제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하게 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 발명 내에서, 개시된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체로서, 여기서 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 형성하여 변형된 것을 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된, 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것들; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 이들 생리학상 허용되는 염은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 수성 알콜에 과량의 산과 함께 유리 아민 염기를 용해시킴으로써, 또는 유리 카르복실산을 알칼리 금속 염기 예컨대 수산화물로 또는 아민으로 중화시킴으로써 제조된다.
본원에 기재된 화합물은 대안적 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 아미노-함유 화합물이 산 부가염으로서 사용되거나 또는 제조될 수 있다. 종종 이러한 염은 화합물의 단리 및 취급 특성을 개선시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 조건 등에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어, 그의 히드로클로라이드 또는 토실레이트 염으로서 사용되거나 또는 제조될 수 있다. 동형 결정질 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 산 염 수화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 특정 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리 염기 및 쯔비터이온을 포함한, 모든 형태의 화합물이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 아미노 기 및 카르복시 기 둘 다를 함유하는 화합물은 종종 그의 쯔비터이온 형태와 평형으로 존재한다는 것이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 아미노 기 및 카르복시 기 둘 다를 함유하는 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 용어 "거울상이성질체"는 중첩될 수 없는 서로의 거울상인 입체이성질체를 지칭한다.
용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하는 것, 또는 체내에서 등가량의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 전구약물, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 본 발명에 따른 제약 조성물을 사용하는, 예방적 치료를 포함한 치료가 제공되는 동물, 예를 들어, 인간을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 지칭한다. 용어 "비-인간 동물" 및 "비-인간 포유동물"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류 (특히 고등 영장류), 양, 개, 설치류 (예를 들어 마우스 또는 래트), 기니 피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소, 말, 및 비-포유동물 예컨대 파충류, 양서류, 닭 및 칠면조를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 다른 실시양태에서, 환자는 비-인간 포유동물이다. 추가 실시양태에서, 환자는 비-인간 트랜스제닉 포유동물이다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 억제하는 화합물을 포함하며, 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 억제를 의미하지는 않는다. 오히려, 억제는 목적하는 효과를 발생시키기에 충분한 정도로 및 충분한 시간 동안의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 억제를 포함한다.
임의의 특정 작동 메카니즘에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 본 발명의 방법은 혈류로 분비되는 카테콜아민의 양을 감소시킴으로써 PTSD 및 다른 스트레스-관련 장애를 치료하는 것으로 생각된다.
대상체에서 장 PTSD 및 다른 스트레스-관련 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 이러한 방법은 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량 및 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어, 1종 이상의 추가의 "스트레스 조정제"의 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 방법에 따르면, 하기 증상 중 적어도 1종이 지속기간 및/또는 중증도에 있어서 감소될 것이다: 침투적 사고, 악몽, 플래쉬백, 외상성 잔재에 대한 노출 후의 정신적 고통, 외상성 잔재에 대한 노출 후의 신체적 반응, 외상-관련 사고 또는 감정, 외상-관련 잔재, 외상의 중요한 특색을 회상할 수 없음, 자신 또는 사회에 대한 지나치게 부정적인 사고 및 가정, 외상의 원인에 대한 자신 또는 타인의 과장된 비난, 부정적 정서, 활동에서의 흥미 감소, 고립된 감정, 긍정적 정서를 경험하는 것의 어려움, 과민성 또는 공격성, 위험성 또는 파괴성 행동, 과다각성, 과도한 놀람 반응, 집중 장애, 및 수면 장애.
이러한 티로신 히드록실라제 억제제 및 추가의 치료제 (예를 들어, 스트레스 조정제)는 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)는 동시에 투여된다. 추가 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)는 개별적으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)는 순차적으로 투여된다. 일부 측면에서, 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)는 취침시간에 투여된다.
티로신 히드록실라제 억제제, 또는 티로신 히드록실라제 억제제와 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)의 투여는 다양한 경로를 통해, 예컨대 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 경피로, 질내로, 직장으로, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어질 수 있다. 경피 투여는, 예를 들어, 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르를 사용하여 실시될 수 있다.
본 발명의 다른 적합한 실시양태에서 티로신 히드록실라제 억제제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)는 매일, 또는 티로신 히드록실라제 억제제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)를 투여하는 5 내지 7일, 및 티로신 히드록실라제 억제제 및 스트레스 조정제를 투여하지 않는 1 내지 2일로 이루어진 사이클 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)는 매일 투여된다. 본 발명의 일부 적합한 실시양태에서, 적어도 6회의 상기 투여 사이클이 수행된다. 일부 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)는 분할 용량으로 주어진다. 다른 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 1일 1, 2, 3 또는 4회 용량으로 투여된다.
본 발명의 일부 적합한 실시양태에서, 약 25 내지 약 500 mg의 티로신 히드록실라제 억제제가 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제의 투여량은 약 1 mg 내지 약 4 g이다. 다른 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제의 투여량은 약 3 mg 내지 약 1000 mg이다. 추가 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제의 투여량은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 90 mg, 약 10 내지 약 80 mg, 약 10 내지 약 70 mg, 약 10 내지 약 60 mg, 약 10 내지 약 50 mg, 약 10 내지 약 40 mg, 약 10 내지 약 30 mg, 약 10 내지 약 25 mg, 또는 약 10 내지 약 20 mg이다. 일부 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제의 투여량은 약 25 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg이다. 추가 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제의 투여량은 약 60 mg이다. 다른 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제의 투여량은 경구 투여를 위한 약 60 mg이다. 또 다른 추가 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제의 투여량은 2 mg/mL 현탁액의 약 0.25 mL이다. 또 다른 측면에서, 티로신 히드록실라제 억제제의 투여량은 피하 투여를 위한 2 mg/mL 현탁액의 약 0.25 mL이다.
바람직한 티로신 히드록실라제 억제제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0290279, 2015/0216827, 2015/0111937, 2015/0111878, 2013/0184214 및 20130183263; 미국 특허 번호 8,481,498, 9,308,188 및 9,326,962; 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO-2015/061328에 자세히 기재되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된, 임의의 적합한 티로신 히드록실라제 억제제가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 유도체이다. 티로신 유도체는 입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한, 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 티로신 유도체는, 예를 들어, L-형태 또는 D-형태로 존재할 수 있다. 티로신 유도체는 또한, 예를 들어, 라세미 형태로도 존재할 수 있다. 대표적인 티로신 유도체는 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸(2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-tyr-OMe HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-OMe HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr(3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH, 및 α-메틸-DL-티로신 중 1종 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 티로신 유도체는 하기 제시된 바와 같은 α-메틸-L-티로신이다:
다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-D-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 하기 제시된 바와 같은 라세미 형태의 α-메틸-DL-티로신이다:
α-메틸-DL-티로신은 본원에서 또한 DNP-01 또는 L1-79 또는 AMPT 또는 α-메틸-파라-티로신이라고도 지칭된다. 다시 말해서, α-메틸-DL-티로신의 대체 명칭은, 예를 들어, DNP-01, L1-79, AMPT 및 α-메틸-파라-티로신을 포함한다.
일부 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-L-티로신 또는 α-메틸-DL-티로신의 구조적 변형체이다. α-메틸-L-티로신 또는 α-메틸-DL-티로신의 구조적 변형체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 4,160,835에 자세히 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 하기 화학식을 갖는 아릴알라닌 화합물이다:
여기서 R1은 H, 메틸 또는 에틸 에스테르 기, 또는 C1-4알킬이고; R2는 H, 저급 알케닐, 숙신이미드, 또는 C1-4알킬이고; R3은 하기 화학식의 치환된 벤젠 고리이며:
여기서 Y1은 파라 위치에 위치하며, H, 히드록시, 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 트리메틸 에테르, 또는 비치환 또는 할로겐-치환된 벤질이고; Y2 및 Y3은 동일하거나 상이하며, 여기서 하나의 또는 둘 다의 Y2 및 Y3은 메타 위치 또는 오르토 위치에 위치하고, 여기서 Y2 및 Y3은 H, 히드록시, 할로겐, 메틸 에테르, 또는 니트로이고; R4는 수소, 아세틸, tert-부틸옥시카르보닐 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 저급 알킬이다. 다른 실시양태에서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하며, (a) Y1 및 Y2가 둘 다 히드록시가 아닐 수 있고, (b) Y1 및 Y2가 둘 다 수소가 아닐 수 있고, (c) Y1 및 Y2 중 하나가 수소인 경우에, 다른 하나가 히드록실이 아닐 수 있도록 하는, 수소, 시아노아미노, 카르복실, 시아노, 티오카르바모일, 아미노메틸, 구아니디노, 히드록시, 메탄술폰아미도, 니트로, 아미노, 메탄술포닐옥시, 카르복시메톡시, 포르밀, 메톡시, 또는 탄소 및 1개 이상의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 이러한 헤테로시클릭 고리의 구체적 예는 피롤-1-일, 2-카르복시피릴-1-일, 이미다졸-2-일아미노, 인돌-1-일, 카르바졸-9-일, 4,5-디히드로-4-히드록시-4-트리플루오로메틸티아졸-3-일, 4-트리플루오로메틸티아졸-2-일, 이미다졸-2-일 및 4,5-디히드로이미다졸-2-일이다. 한 예에서, R3은 하기 화학식을 갖는 치환 또는 비치환된 벤조헤테로시클릭 고리이며:
여기서, 벤조헤테로시클릭 고리는 인돌린-5-일, 1-(N-벤조일카르밤이미도일)-인돌린-5-일, 1-카르밤이미도일인돌린-5-일, 1H-2-옥스인돌-5-일, 인돌-5-일, 2-메르캅토벤즈이미다졸-5(6)-일, 2-아미노벤즈이미다졸-5(6)-일, 2-메탄술폰아미도-벤즈이미다졸-5(6)-일, 1H-벤족사졸-2-온-6-일, 2-아미노벤조티아졸-6-일, 2-아미노-4-메르캅토벤졸티아졸-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 1,3-디히드로-2,2-디옥소-2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 1,3-디히드로-1,3-디메틸-2,2-디옥소-2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 4-메틸-2(1H)-옥소퀴놀린-6-일, 퀴녹살린-6-일, 2-히드록스퀴녹살린-6-일, 2-히드록시퀴녹살린-7-일, 2,3-디히드록시퀴녹살린-6-일, 또는 2,3-디히드로-3(4H)-옥소-1,4-벤족사진-7-일이다. 또 다른 예에서, R3은 하기 화학식을 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리이며:
여기서, 헤테로시클릭 고리는 5-히드록시-4H-피란-4-온-2-일, 2-히드록시피리드-4-일, 2-아미노피리드-4-일, 2-카르복시피리드-4-일, 또는 테트라졸로[1,5-a]피리드-7-일이다. 다른 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 아쿠아야마이신이다. 추가 실시양태에서, 트립신 히드록실라제 억제제는 하기 화학식의 아쿠아야마이신이다:
추가 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 오우데논이다. 또 다른 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 하기 화학식의 오우데논이다:
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된, 다른 적합한 티로신 히드록실라제 억제제가 또한 사용될 수 있다. 다른 티로신 히드록실라제 억제제의 예는, 예를 들어, 시클로헥시미드, 아니소마이신, 3-아이오도-L-티로신, 피라트리온, 카테콜 또는 트리페놀성 고리계를 갖는 페닐 카르보닐 유도체, 예를 들어, 페네틸아민 및 갈산 유도체, 4-이소프로필트로폴론, 2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸, 8-히드록시퀴놀린, o-페난트롤린, 5-아이오도-8-히드록시퀴놀린, 빌리루빈, 2,9-디메틸-1,10-페난트롤린, α-α'-디피리딜, 디벤조 [f,h]퀴녹살린, 2,4,6-트리피리딜-s-트리아진, 에틸 3-아미노-4H-피롤로-이속사졸-5(6H)-카르복실레이트, α-니트로소-β-나프톨, 소듐 디에틸디티오카르바메이트, 및 에틸렌디아민테트라아세트산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [R Hochster, Metabolic Inhibitors V4: A Comprehensive Treatise 52 Elsevier (2012)]을 참조한다.
본 발명의 특정 방법에서, 60 mg의 티로신 유도체가 경구로 투여되고, 0.25 mL의 티로신 유도체의 2 mg/mL 현탁액이 피하로 투여된다. 바람직하게는, 50-1500 mg의 α-메틸-DL-티로신이 매일 투여된다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 PTSD의 치료에 유용한 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어, 1종 이상의 "스트레스 조정제"의 치료 유효량을 투여하는 것을 기재한다. 대표적인 치료제, 예를 들어, 스트레스 조정제는 바소프레신, 바소프레신 유도체, 아세틸콜린 유도인자, 글루코코르티코이드, 칸나비노이드, 신경조정제, 또는 불안 또는 초조의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 작용제, 예컨대 비제한적으로 벤조디아제핀 부류의 약물 또는 항우울제를 포함한다.
바소프레신 유도체는 1-데아미노-8-D-아르기닌 바소프레신 (DDAVP), 1-데아미노-4-발린-8-D-아르기닌 바소프레신 (DVDAVP) 및 8-아르기닌 바소프레신 (AVP)을 포함한다.
아세틸콜린 유도인자는 직접적 및 간접적 둘 다의 아세틸콜린 효능제 예컨대 멜라노탄, 바소프레신, 데스모프레신, 베타네콜, 카르바콜, 세비멜린, 필로카르핀, 암베노늄, 데메카륨, 도네제필, 에드로포늄, 갈란타민, 네오스티그민, 피소스티그민, 피리도스티그민, 리바스티그민, 타크린 및 에코티오페이트 (그의 염 포함)를 포함한다.
대표적인 벤조디아제핀 약물은 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 프라제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 플루니트라제팜, 니메타제팜, 니트라제팜, 아디나졸람, 알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 클리마졸람, 로프라졸람 및 미다졸람을 포함한다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어, 스트레스 조정제는 항우울제, 예를 들어, 비제한적으로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 또는 삼환계 항우울제이다. 항우울제의 추가의 예는 세르트랄린 (졸로프트), 플루옥세틴, 파록세틴 (팍실), 벤라팍신, 또는 프라조신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 SSRI는 시탈로프람, 플루복사민, 에스시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린 및 플루옥세틴 (그의 염 포함)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효 농도의 다른 신경조정제가 티로신 히드록실라제 억제제와 함께 추가될 수 있다. 이러한 신경조정제의 예는 바소프레신, 또는 데스모프레신과 같은 유사체, 및 유효 농도의 아세틸콜린 또는 감마-아미노부티르산 (GABA)을 자극하는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
1종 이상의 스트레스 조정제의 투여량은 치료 유효량 또는 임상 허용량을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어, "스트레스 조정제"의 투여량은 본원에 기재된 티로신 히드록실라제 억제제의 효과를 보충하거나 또는 향상시키는 양이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 스트레스-관련 장애의 1종 이상의 증상 및/또는 1종 이상의 대사 작용제, 예컨대 담즙산, 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드, 트리글리세리드, 또는 지방산의 수준을 사정하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 사정 단계는 상기 투여 단계 전에 또는 상기 투여 단계 후에 수행될 수 있다.
대상체에서의 카테콜아민의 수준은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있지만, 혈장중 및/또는 요중 그의 수준을 결정하는 방법이 전형적으로 이용된다.
일부 실시양태에서, 투여는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 제약 활성 분자, 또는 1종 이상의 제약 활성 분자를 함유하는 조성물의 투여는 다양한 경로를 통해, 예컨대 경구로, 비강으로, 비경구로 (예를 들어, 피하로, 정맥내로, 수질내로, 관절내로, 근육내로, 또는 복강내로), 국소로, 경피로, 질내로, 직장으로, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어질 수 있다. 경피 투여는, 예를 들어, 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르를 사용하여 실시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구로 (예를 들어, 캡슐, 현탁액 또는 정제로) 투여된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 비경구로 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내) 투여된다. 추가 실시양태에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 근육내로 또는 피하로 투여된다. 한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 또 다른 PTSD 치료제와 공동-투여된다. 또 다른 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 또 다른 PTSD 치료제의 투여와는 독립적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제가 먼저 투여된 다음에, 또 다른 PTSD 치료제가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 또 다른 PTSD 치료제가 먼저 투여된 다음에, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 투여된다.
티로신 히드록실라제 억제제와 또 다른 PTSD 치료제 및/또는 다른 치료를 투여하는 것은 동시에, 또는 개별적으로, 동일하거나 상이한 경로를 통해, 동일하거나 상이한 시점에 실시될 수 있다. 투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료적 또는 예방적 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다.
II. 조성물
본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다. 본원에 사용된 "조성물"은 1종 이상의 활성 성분 (예를 들어, 티로신 히드록실라제 억제제, 또 다른 PTSD 치료제, 또는 그의 조합)의 제약 유효량을 함유하는 임의의 조성물을 지칭한다. "제약상 허용되는 담체"는 이용되는 투여량 및 농도에서 그에 노출될 세포 또는 포유동물에 비독성인 임의의 부형제를 포함한다. 제약 조성물은 1종의 또는 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 생리학상 허용되는 염 형태 및 표준 제약 제제화 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.]을 참조한다.
제약상 허용되는 담체는 용매, 분산 매질, 완충제, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 습윤제, 보존제, 완충제, 킬레이트화제, 항산화제, 등장화제 및 흡수 지연제를 포함한다.
제약상 허용되는 담체는 물; 염수; 포스페이트 완충 염수; 덱스트로스; 글리세롤; 알콜 예컨대 에탄올 및 이소프로판올; 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 아스코르브산; 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; EDTA; 염 형성 반대이온 예컨대 소듐; 및/또는 비이온성 계면활성제 예컨대 트윈, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 플루로닉스; 등장화제 예컨대 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 및 소듐 클로라이드; 뿐만 아니라 그의 조합을 포함한다.
제약 조성물은, 예를 들어, 고체, 반-고체 및 액체 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 분말, 액체 용액 (예를 들어, 주사액 및 주입액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제를 포함한 다양한 방식으로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 주사액 또는 주입액의 형태로 존재한다. 조성물은 경구, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 비경구, 경점막, 국소 또는 경피 투여에 적합한 형태로 존재한다. 조성물은 즉시, 제어, 연장 또는 지연 방출 조성물로서 제제화될 수 있다.
투여를 위한 제제는 또한 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 유화액을 포함할 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트이다. 수성 담체는 물, 염수 및 완충 매질을 포함하는 알콜성/수성 용액, 유화액 또는 현탁액을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 0.01-0.1M, 바람직하게는 0.05M 포스페이트 완충제 또는 0.8% 염수를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 통상의 비경구 비히클은 소듐 포스페이트 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드, 락테이트화 링거, 또는 고정 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 수액 및 영양소 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱스트로스에 기반한 것들 등을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제 예컨대, 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트화제 및 불활성 기체 등이 또한 존재할 수 있다.
주사용 용도에 또한 적합한 제약 조성물은 멸균 수성 용액 (수용성) 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 이러한 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 주사능이 존재하는 정도로 유동성을 가져야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정성을 가져야 하고, 바람직하게는 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존될 것이다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 본원에 개시된 치료 방법에 사용하기 위한 적합한 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., 16th ed. (1980)]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 소듐 클로라이드를 포함한다. 주사용 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
멸균 용액은 티로신 히드록실라제 억제제를, 단독으로 또는 다른 활성제와 조합하여, 요구되는 양으로, 필요에 따라, 본원에 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합을 갖는 적절한 용매 중에 혼입한 다음에, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을, 기본 분산 매질 및 상기에 열거된 것들 중 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 중에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 하나의 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조이며, 이는 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 뿐만 아니라 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성한다. 주사를 위한 제제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 가공되고, 용기 예컨대 앰플, 백, 병, 주사기 또는 바이알에 충전되고, 무균 조건 하에 밀봉된다. 추가로, 제제는 미국 특허 출원 공개 번호 2002/0102208에 기재된 것들과 같은 키트의 형태로 패키징 및 판매될 수 있으며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 제조 물품은 바람직하게는, 동반된 조성물이 PTSD를 앓고 있거나 또는 그에 대한 소인이 있는 대상체를 치료하는데 유용하다는 것을 나타내는 라벨 또는 패키지 삽입물을 가질 것이다.
조성물은 단지 1회만 투여될 수 있거나, 또는 다수회 투여될 수 있다. 다중 투여의 경우에, 조성물은, 예를 들어, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일마다 1회, 1주 2회, 매주, 2주마다 1회, 또는 매월 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 단일 볼루스가 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 수회의 분할 용량이 시간이 지남에 따라 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 대로 비례적으로 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 포유동물 대상체를 치료하기 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 발생시키는 것으로 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 단위 형태는 활성 화합물의 고유 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료적 또는 예방적 효과에 좌우되며 그에 의해 직접적으로 결정된다.
III. 키트
본원에 기재된 바와 같은 티로신 히드록실라제 억제제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 스트레스 조정제)를, 그를 위한 패키징으로 함께 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 티로신 히드록실라제 억제제는, 예를 들어, 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 이성질체 형태로 존재할 수 있는 티로신 유도체를 포함할 수 있다. 티로신 유도체는 그의 L-형태 또는 그의 D-형태의 티로신 유도체를 포함할 수 있다. 티로신 유도체는 또한, 예를 들어, 라세미 형태로도 존재할 수 있다. 대표적인 티로신 유도체는 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-tyr-OMe HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-OMe HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr(3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH, 및 α-메틸-DL-티로신 중 1종 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-L-티로신이다. 본 발명의 다른 구체적 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-D-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 라세미 형태의 α-메틸-DL-티로신이다.
다른 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 아쿠아야마이신, 오우데논, 시클로헥시미드, 아니소마이신, 3-아이오도-L-티로신, 피라트리온, 카테콜 또는 트리페놀성 고리계를 갖는 페닐 카르보닐 유도체, 예를 들어, 페네틸아민 및 갈산 유도체, 4-이소프로필트로폴론, 2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸, 8-히드록시퀴놀린, o-페난트롤린, 5-아이오도-8-히드록시퀴놀린, 빌리루빈, 2,9-디메틸-1,10-페난트롤린, a-a'-디피리딜, 디벤조 [f,h]퀴녹살린, 2,4,6-트리피리딜-s-트리아진, 에틸 3-아미노-4H-피롤로이속사졸-5(6H)-카르복실레이트, a-니트로소-β-나프톨, 소듐 디에틸디티오카르바메이트, 또는 에틸렌디아민테트라아세트산이다.
다른 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 하기 화학식의 화합물이다:
여기서
R1은 수소, 메틸 또는 에틸 에스테르 기, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄, 숙신이미드, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬이고;
R3은 하기 화학식의 치환된 벤젠 고리이며:
여기서 Y1은 파라 위치에 위치하며, 수소, 히드록시, 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 트리메틸 에테르, 또는 비치환 또는 할로겐-치환된 벤질이고;
Y2 및 Y3은 동일하거나 상이하며, 여기서 하나의 또는 둘 다의 Y2 및 Y3은 메타 위치 또는 오르토 위치에 위치하고, 여기서 Y2 및 Y3은 수소, 히드록시, 할로겐, 메틸 에테르, 또는 니트로이고;
R4는 수소, 아세틸, tert-부틸옥시카르보닐 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐이다.
IV. 실시양태
일부 측면에서, 대상체에게 제1 티로신 히드록실라제 억제제, 예를 들어, α-메틸-DL-티로신의 치료 유효량이 제2 티로신 히드록실라제 억제제, 예를 들어, α-메틸-L-티로신의 치료 유효량과 조합되어 투여된다.
다른 측면에서, 대상체에게 1종 이상의 티로신 히드록실라제 억제제, 예를 들어, α-메틸-DL-티로신, α-메틸-D-티로신 및/또는 α-메틸-L-티로신의 치료 유효량이 PTSD의 치료에 유용한 또 다른 작용제, 예컨대 스트레스 조정제의 치료 유효량과 조합되어 투여된다.
추가 측면에서, 조성물은 티로신 히드록실라제 억제제를 포함하며, 여기서 상기 티로신 히드록실라제 억제제는 대상체에서 PTSD를 치료하는 유효량으로, 예를 들어, PTSD의 1종 이상의 증상을 치료하는 유효량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 α-메틸-DL-티로신이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 또 다른 티로신 히드록실라제 억제제, 예를 들어, 메티로신 또는 α-메틸-L-티로신의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 PTSD의 치료에 유용한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 또 다른 작용제, 예컨대 스트레스 조정제의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 라세미 α-메틸-DL-티로신이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 PTSD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PTSD를 치료하는 방법으로서, 티로신 히드록실라제 억제제의 치료 유효량을 상기 PTSD의 치료에 유용한 스트레스 조정제의 치료 유효량과 조합하여 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 상기 PTSD를 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 티로신 히드록실라제 억제제를 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 티로신 히드록실라제 억제제는 대상체에서 PTSD를 치료하는 유효량으로 존재하는 것인 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 티로신 히드록실라제 억제제 및 PTSD의 치료에 유용한 스트레스 조정제를 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 티로신 히드록실라제 억제제 및 상기 스트레스 조정제는 상기 대상체에서 상기 PTSD를 치료하는 유효량으로 존재하는 것인 조성물을 제공한다.
V. 측면
측면 1: 외상후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PTSD를 치료하는 방법으로서, 티로신 히드록실라제 억제제의 치료 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 상기 PTSD를 치료하는 것을 포함하는 방법.
측면 2: 측면 1에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 라세미 α-메틸-DL-티로신인 방법.
측면 3: 측면 1에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 메티로신 또는 α-메틸-L-티로신인 방법.
측면 4: 측면 1에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 α-메틸-D-티로신인 방법.
측면 5: 측면 1에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 티로신 유도체인 방법.
측면 6: 측면 5에 있어서, 상기 티로신 유도체가 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OME HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OME HCl, H-D-tyr-OME HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-OMe HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, α-메틸-DL-티로신, 또는 그의 조합인 방법.
측면 7: 측면 1에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 1일 1, 2, 3 또는 4회 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 8: 측면 1에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥내로, 국소로, 경피로, 질내로, 직장으로, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법.
측면 9: 측면 1에 있어서, 상기 방법이 PTSD의 치료에 유용한 1종 이상의 또 다른 작용제의 치료 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
측면 10: 측면 9에 있어서, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제 중 적어도 1종이 항우울제인 방법.
측면 11: 측면 10에 있어서, 상기 항우울제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 또는 삼환계 항우울제인 방법.
측면 12: 측면 10에 있어서, 상기 항우울제가 세르트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 또는 벤라팍신인 방법.
측면 13: 측면 9에 있어서, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제 중 적어도 1종이 벤조디아제핀, 글루코코르티코이드, 또는 칸나비노이드인 방법.
측면 14: 측면 9에 있어서, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제 중 적어도 1종이 바소프레신 유사체인 방법.
측면 15: 측면 14에 있어서, 바소프레신 유사체가 데스모프레신인 방법.
측면 16: 측면 9에 있어서, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제 중 적어도 1종이 신경조정제인 방법.
측면 17: 측면 16에 있어서, 신경조정제가 GABA인 방법.
측면 18: 측면 16에 있어서, 신경조정제가 아세틸콜린을 강화하는 것인 방법.
측면 19: 측면 19에 있어서, 신경조정제가 리바스티그민, 또는 필로카르핀, 또는 유사한 작용제인 방법.
측면 20: 측면 9에 있어서, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제가 공동으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
측면 21: 측면 9에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 라세미 α-메틸-DL-티로신이고, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제가 데스모프레신 및 GABA를 포함하는 것인 방법.
측면 22: 측면 21에 있어서, 상기 α-메틸-DL-티로신, 데스모프레신 및 GABA가 공동으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
측면 23: 측면 9에 있어서, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제 중 적어도 1종이 1일 1, 2, 3 또는 4회 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 24: 측면 9에 있어서, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제 중 적어도 1종이 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥내로, 국소로, 경피로, 질내로, 직장으로, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법.
측면 25: 측면 1에 있어서, 상기 방법이 심리요법, 인지 행동 요법, 안구 운동 둔감화 및 재처리 (EMDR) 요법, 대인관계 심리요법, 물리 요법, 놀이 요법, 또는 그의 조합을 제공하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
측면 26: 티로신 히드록실라제 억제제를 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 티로신 히드록실라제 억제제는 대상체에서 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 치료하는 유효량으로 존재하는 것인 조성물.
측면 27: 측면 26에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 라세미 α-메틸-DL-티로신인 조성물.
측면 28: 측면 26에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 메티로신 또는 α-메틸-L-티로신인 조성물.
측면 29: 측면 26에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 α-메틸-D-티로신인 조성물.
측면 30: 측면 26에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 티로신 유도체인 조성물.
측면 31: 측면 30에 있어서, 상기 티로신 유도체가 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-tyr-OMe HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-OMe HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-tyr-OMe·HCl, D-티로신 메틸 에스테르 HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, α-메틸-DL-티로신, 또는 그의 조합인 조성물.
측면 32: 측면 26에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 150-300 mg의 양으로 존재하는 것인 조성물.
측면 33: 측면 32에 있어서, 티로신 히드록실라제가 분할 용량으로 투여되는 것인 조성물.
측면 34: 측면 26에 있어서, 상기 조성물이 PTSD의 치료에 유용한 1종 이상의 또 다른 작용제의 유효량을 추가로 포함하는 것인 조성물.
측면 35: 측면 34에 있어서, 상기 또 다른 작용제가 항우울제, 벤조디아제핀, 글루코코르티코이드, 칸나비노이드, 또는 그의 조합인 조성물.
측면 36: 측면 34에 있어서, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제 중 적어도 1종이 바소프레신 유사체인 조성물.
측면 37: 측면 36에 있어서, 바소프레신 유사체가 데스모프레신인 조성물.
측면 38: 측면 34에 있어서, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제 중 적어도 1종이 신경조정제인 조성물.
측면 39: 측면 38에 있어서, 신경조정제가 GABA인 조성물.
측면 40: 측면 38에 있어서, 신경조정제가 아세틸콜린을 강화하는 것인 조성물.
측면 41: 측면 40에 있어서, 신경조정제가 리바스티그민, 또는 필로카르핀, 또는 유사한 작용제인 조성물.
측면 42: 측면 34에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 라세미 α-메틸-DL-티로신이고, 상기 1종 이상의 또 다른 작용제가 데스모프레신 및 GABA를 포함하는 것인 조성물.
측면 43: 측면 35에 있어서, 상기 항우울제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 삼환계 항우울제, 또는 그의 조합인 조성물.
측면 44: 측면 35에 있어서, 상기 항우울제가 세르트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신, 또는 그의 조합인 조성물.
측면 45: 외상후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PTSD를 치료하는 방법으로서, 티로신 히드록실라제 억제제의 치료 유효량 및 PTSD의 치료에 유용한 1종 이상의 또 다른 작용제의 치료 유효량을 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 상기 PTSD를 치료하는 것을 포함하는 방법.
측면 46: 티로신 히드록실라제 억제제 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료에 유용한 1종 이상의 또 다른 작용제를 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 티로신 히드록실라제 억제제 및 상기 1종 이상의 또 다른 작용제는 대상체에서 상기 PTSD를 치료하는 유효량으로 존재하는 것인 조성물.
측면 47: 적어도 1종의 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량을 외상후 스트레스 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 외상후 스트레스 장애를 치료하는 방법.
측면 48: 측면 47에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸(2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-tyr-OMe HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-OMe HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr(3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH, 및 α-메틸-DL-티로신 중 1종 이상인 방법.
측면 49: 측면 48에 있어서, 상기 적어도 1종의 티로신 히드록실라제 억제제가 α-메틸-DL-티로신인 방법.
측면 50: 측면 47에 있어서, 1종 이상의 스트레스 조정제의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
측면 51: 측면 50에 있어서, 적어도 1종의 스트레스 조정제가 바소프레신, 바소프레신 유도체, 아세틸콜린 유도인자, GABA, 벤조디아제핀, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 방법.
측면 52: 측면 50에 있어서, α-메틸-DL-티로신 및 1종 이상의 스트레스 조정제가 동시에 투여되는 것인 방법.
측면 53: 측면 50에 있어서, α-메틸-DL-티로신 및 1종 이상의 스트레스 조정제가 개별적으로 투여되는 것인 방법.
측면 54: 측면 49에 있어서, α-메틸-DL-티로신이 경구로 투여되는 것인 방법.
측면 55: 측면 49에 있어서, 50-1500 mg의 α-메틸-DL-티로신이 매일 투여되는 것인 방법.
측면 56: 측면 54에 있어서, α-메틸-DL-티로신이 3회 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 57: 측면 50에 있어서, 1종 이상의 스트레스 조정제의 유효량이 매일 투여되는 것인 방법.
측면 58: 측면 47에 있어서, 침투적 사고, 악몽, 플래쉬백, 외상성 잔재에 대한 노출 후의 정신적 고통, 외상성 잔재에 대한 노출 후의 신체적 반응, 외상-관련 사고 또는 감정, 외상-관련 잔재, 외상의 중요한 특색을 회상할 수 없음, 자신 또는 사회에 대한 지나치게 부정적인 사고 및 가정, 외상의 원인에 대한 자신 또는 타인의 과장된 비난, 부정적 정서, 활동에서의 흥미 감소, 고립된 감정, 긍정적 정서를 경험하는 것의 어려움, 과민성 또는 공격성, 위험성 또는 파괴성 행동, 과다각성, 과도한 놀람 반응, 집중 장애, 및 수면 장애 중 적어도 1종을 감소시키는 방법.
DNP-01
DNP-01 (또한 L1-79라고도 지칭됨)은 D,L α-메틸-파라-티로신이며 AMPT로 약칭된다. α-메틸-파라-티로신은, 카테콜아민 합성의 속도 제한 단계인, 카테콜아민 생합성에서의 제1 변환, 즉, 티로신의 디히드록시페닐알라닌 (DOPA)으로의 전환을 촉매하는 티로신 히드록실라제 (TH)의 활성을 억제한다. L α-메틸-파라-티로신은 1979년에 FDA에 의해 승인되었고, 뎀서(Demser)®라는 제품명으로 판매되며, 전형적으로 메티로신이라 칭해지며 AMT로 약칭된다.
α-메틸-파라-티로신은 TH에 대해 경쟁적으로 경쟁하는 티로신 유사체이며, 요중에 거의 변화없이 배설된다. 뎀서는, 수술로 조작될 때, 병리학적 수준의 카테콜아민을 순환계로 방출하여 심각한 AE를 초래할 수 있는 카테콜아민 생성 종양인 크롬친화세포종의 치료에서의 수술전 사용에 대해 승인되었다. 뎀서는 이러한 잠재적으로 심각한 합병증을 최소화하고, 수술 적격자가 아닌 크롬친화세포종 환자를 치료하는 것으로서 승인되었다. 이는 분할 용량으로 1-4g/일의 용량을 사용하는 것에 대해 승인되었다. 뎀서와 연관된 AE는, 전형적으로 습관성이지만 >2g/d의 용량에서 지속적일 수 있는 진정, 일시적 수면 변화, 추체외로 징후 예컨대 고용량에서의 진전, 고용량에서의 개구장애 및 파킨슨증, 용량 감소로 해결되는 용량 의존성 착란상태, 용량 관련 설사, 및 결정뇨, 오심 및 구토, 및 발기부전을 포함하는 흔하지 않은 AE를 포함한다.
PTSD의 치료를 위한 DNP-01
DNP-01은 자율 신경계의 교감신경 및 부교감신경 줄기를 재정렬하고 PTSD에서의 불균형 발현을 교정하는 능력을 갖는 작용제이다. DNP-01은 급성적으로 교감신경 트래픽을 감소시킬 뿐만 아니라, 만성적으로 투여될 때 과잉자극된 교감신경이 정상 기능을 반복하고 재개하도록 한다. 인지 관점에서, 교감 신경계는 기분, 보상, 꿈 상태 (악몽 포함), 기억 및 회상, 일주기 수면 패턴, 불안 및 초조, 및 PTSD에서 발현되는 많은 다른 증상, 예컨대 대사 변화의 조절에 관여한다. 본원에 제시된 바와 같이, 교감 신경계를 과잉자극하는 스트레스원은 다양한 성장 인자의 방출을 초래할 수 있으며, 이들은 이들 신경로의 확장을 유발하며, 이에 따라 그의 생리학적 효과를 확대시킨다. 그러면 이들 성장 인자가 과장된 교감신경 반응에 반응하여 생성되고, 새로 발달된 신경 구조를 유지하는데 필요하다. 교감신경 유출의 감소는 교감 신경계에서의 이들 변화가 정상적인, 스트레스-전 수준으로 되돌아가게 할 수 있다.
DNP-01은 PTSD의 단기 및 중간 기간 치료에서 치료 효과를 가지며, 장기적으로 치유적 효과를 가질 수 있다. DNP-01은 체내 카테콜아민 합성에서의 제1 단계이며 속도 제한 단계인, 효소 티로신 히드록실라제를 억제한다. 이들 신경전달물질의 합성을 감소시키며, 이에 따라 그의 이용률을 감소시킴으로써, DNP-01은 불균형해진 교감 신경 기능 뿐만 아니라 뇌의 도파민성 보상 및 인지 기능을 지원하는 성장 인자의 방출을 감소시킨다. 이는 수용체 차단제로 관찰되는 것과는 근본적으로 상이한 치료 작용 메카니즘을 초래하는데, 이들은 성장 인자의 방출을 억제하지 않기 때문이다. 단기 및 중간 기간에서, 감소된 카테콜아민 방출은 대부분의 환자에서 PTSD와 연관된 증상을 개선시킬 것이다. 장기적으로, 성장 인자의 정상 수준보다 더 높은 수준을 지원하는 카테콜아민 방출 수준에서의 감소는 비대성 SNS가 외상-전 구성으로 되돌아가게 하며, 이는 영구적으로 PTSD 증상을 제거할 것이다.
PTSD의 치료를 위해, 티로신 히드록실라제 억제제 (예를 들어, α-메틸-DL 티로신)를 갖는 조성물은 환자에게 단일 또는 분할 용량 (예를 들어, 1일 3 내지 5회)으로 경구로 투여될 수 있다. 총 1일 용량은 100 mg 내지 500 mg의 범위일 수 있다.
조성물은 매주 사이클 사이에 1 또는 2일의 간격을 두고, 6주의 기간 동안 투여될 수 있다. PTSD 증상은 모든 대상체에 대해, 예를 들어 PTSD 구조화 면담 (SI-PTSD; Davidson et al., J Nervous Mental Disease 177:336-41 (1989)), 임상가용 PTSD 척도 (CAPS; Blake et al., Behavior Therapist 13:187-8 (1990)) 또는 DSM-IV PTSD 단축 선별 척도 (Breslau et al., Am J Psychiatry 156:908-11 (1999)) 하의 평가를 통해 격주로 모니터링될 수 있다.
전반적으로, 상기 언급된 치료는 환자에게 내약성이 좋을 수 있고, 치료에 대한 반응이 문서화될 수 있다.
VI. 실시예
하기 실시예는 상기 개시내용을 보충하고 본원에 기재된 대상을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 위해 제공된 것이다. 이들 실시예는 기재된 대상을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 그를 고려한 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 본 발명의 진정한 범주 내에 포함되어야 하고 그로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것이 이해된다.
실시예 1
환자를 선별하고, 이들이 PTSD에 대한 DSM-V 기준을 충족시키는 정도를 사정한다. 기준을 만족시키는 환자의 하위군에게 매일 3회 200 mg의 용량으로 티로신 히드록실라제 억제제 (즉, α-메틸-DL 티로신)를 포함하는 치료 요법을 투여한다. 또 다른 하위군에게는 아세틸콜린 유도인자 (예를 들어, 멜라노탄)를 추가로 포함하는 치료 요법을 투여한다. GABA를 양쪽 하위군에게 임의적으로 투여한다. 치료 요법의 각각의 투여 이후, 대상체가 DSM-5 기준을 만족시키는 정도에서의 변화를 다시 사정한다.
실시예 2
21세 남성 환자가 PTSD의 증상을 제시하였다. 그의 질병 징후는 눈 마주치기 어려움, 어떤 특별한 이유 없이 사람들의 의도에 대한 의심, 외견상 예측가능한 방식으로 신음 소리를 내게 만드는 많은 꿈 삽화로 인한 수면 방해, 편안하지 않은 낮은 질의 전반적 수면, 악몽, 사회에서의 그 자신의 개인 효용에 대한 공포, 자살에 대한 생각, 사람들로부터의 감정을 드러내지 않는 분리 및 지속적인 전반적 우울감을 포함하였다.
이 사람의 개인사는 부모의 수감으로 인한 부모로부터의 격리, 유년기의 여러 번의 이사, 가정 위탁 부모, 및 다른 자녀들과 특히 약물 남용 부친으로부터의 자녀로서의 폭력 및 괴롭힘을 포함하였다. 교도관으로서, 이 사람은 또한 그를 크게 불안하게 하는 상황들, 예컨대 강간을 목격하였다.
이 사람에게 3일 동안 1일 2회 300 mg의 약물 (즉, 라세미 α-메틸-DL-티로신)을 투여하였다. 치료 후에, 모든 증상이 진정되었다. 이 사람은 편안한 수면을 취하였고, 정상적인 눈 맞춤을 하였으며, 대화를 하기 시작하였고 지속하였으며, 공포 및 악몽이 진정되었고, 본인이 평온하고 몇 년 만에 처음으로 숙면을 취했다고 개인적인 의견을 밝혔다. 이 사람은 또한 영화를 보면서 적절한 때에 감정을 느꼈고 어린 시절 이후 처음으로 울었다고 말했다.
이 사람은 28일 동안 약물을 계속 복용하였는데, 자신의 외모에 관심을 가지고, 다른 사람을 대화에 참여시키고, 식욕이 향상되고, 미소를 짓고 웃으며 자신의 감정을 표현할 수 있게 되는 등의 훨씬 더 나은 개선이 관찰가능하였다.
Claims (28)
- 외상후 스트레스 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 외상후 스트레스 장애를 치료하는데 사용하기 위한 적어도 1종의 티로신 히드록실라제 억제제를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐) 프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, H-D-Tyr(TBU)-알릴 에스테르 HCl, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시] 페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질) 옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-디아이오도-tyr-OMe HCl, H-D-tyr-OMe HCl, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-OMe HCl, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-Tyr(3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, 및 α-메틸-DL-티로신 중 1종 이상인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 1종의 티로신 히드록실라제 억제제가 티로신 유도체인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 1종의 티로신 히드록실라제 억제제가 라세미 α-메틸-DL-티로신인 조성물.
- 제4항에 있어서, α-메틸-DL-티로신이 경구, 비강, 피하, 정맥내, 국소, 경피, 질, 또는 직장 투여, 또는 그의 조합 투여를 위해 제제화되는 것인 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 50-1500 mg의 α-메틸-DL-티로신을 포함하는 조성물.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, α-메틸-DL-티로신이 3회 분할 용량으로 제제화되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1종의 티로신 히드록실라제 억제제가 α-메틸-L-티로신 (메티로신)인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1종의 티로신 히드록실라제 억제제가 α-메틸-D-티로신인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1종의 티로신 히드록실라제 억제제가 아쿠아야마이신, 오우데논, 시클로헥시미드, 아니소마이신, 3-아이오도-L-티로신, 피라트리온, 카테콜 또는 트리페놀성 고리계를 갖는 페닐 카르보닐 유도체, 예를 들어, 페네틸아민 및 갈산 유도체, 4-이소프로필트로폴론, 2-(4-티아졸릴)벤즈이미다졸, 8-히드록시퀴놀린, o-페난트롤린, 5-아이오도-8-히드록시퀴놀린, 빌리루빈, 2,9-디메틸-1,10-페난트롤린, a-a'-디피리딜, 디벤조 [f,h]퀴녹살린, 2,4,6-트리피리딜-s-트리아진, 에틸 3-아미노-4H-피롤로이속사졸-5(6H)-카르복실레이트, a-니트로소-β-나프톨, 소듐 디에틸디티오카르바메이트, 또는 에틸렌디아민테트라아세트산인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 1종의 티로신 히드록실라제 억제제가 하기 화학식을 갖는 아릴알라닌 화합물인 조성물:
여기서:
R1은 수소, 메틸 또는 에틸 에스테르 기, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄, 숙신이미드, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬이고;
R3은 하기 화학식의 치환된 벤젠 고리이며:
여기서:
Y1은 파라 위치에 위치하며, 수소, 히드록시, 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 트리메틸 에테르, 또는 비치환 또는 할로겐-치환된 벤질이고;
Y2 및 Y3은 동일하거나 상이하며, 여기서 하나의 또는 둘 다의 Y2 및 Y3은 메타 위치 또는 오르토 위치에 위치하고, 여기서 Y2 및 Y3은 수소, 히드록시, 할로겐, 메틸 에테르, 또는 니트로이고;
R4는 수소, 아세틸, tert-부틸옥시카르보닐 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐이다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 스트레스 조정제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 스트레스 조정제가 PTSD를 치료하는데 유용한 것인 조성물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 적어도 1종의 스트레스 조정제가 항우울제, 바소프레신 유도체, 신경조정제, 아세틸콜린 유도인자, 벤조디아제핀, 글루코코르티코이드, 또는 칸나비노이드인 조성물.
- 제14항에 있어서, 바소프레신 유도체가 바소프레신 또는 데스모프레신인 조성물.
- 제14항에 있어서, 신경조정제가 GABA, 리바스티그민, 또는 필로카르핀인 조성물.
- 제14항에 있어서, 항우울제가 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 또는 삼환계 항우울제인 조성물.
- 제14항에 있어서, 항우울제가 세르트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 또는 벤라팍신인 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 라세미 α-메틸-DL-티로신이고, 스트레스 조정제가 데스모프레신 및 GABA인 조성물.
- 제17항에 있어서, α-메틸-DL-티로신, 데스모프레신, 및 GABA를 포함하는 조성물.
- 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 스트레스 조정제가 경구, 비강, 피하, 정맥내, 국소, 경피, 질, 또는 직장 투여, 또는 그의 조합 투여를 위해 제제화되는 것인 조성물.
- 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 스트레스 조정제가 1, 2, 3 또는 4회 용량으로 제제화되는 것인 조성물.
- 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 스트레스 조정제가 매일 투여를 위해 제제화되는 것인 조성물.
- 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 α-메틸-DL-티로신인 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 침투적 사고, 악몽, 플래쉬백, 외상성 잔재에 대한 노출 후의 정신적 고통, 외상성 잔재에 대한 노출 후의 신체적 반응, 외상-관련 사고 또는 감정, 외상-관련 잔재, 외상의 중요한 특색을 회상할 수 없음, 자신 또는 사회에 대한 지나치게 부정적인 사고 및 가정, 외상의 원인에 대한 자신 또는 타인의 과장된 비난, 부정적 정서, 활동에서의 흥미 감소, 고립된 감정, 긍정적 정서를 경험하는 것의 어려움, 과민성 또는 공격성, 위험성 또는 파괴성 행동, 과다각성, 과도한 놀람 반응, 집중 장애, 및 수면 장애 중 적어도 1종을 감소시키는 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 심리요법, 인지 행동 요법, 안구 운동 둔감화 및 재처리 (EMDR) 요법, 대인관계 심리요법, 물리 요법, 놀이 요법, 또는 그의 조합을 제공하는 것을 추가로 포함하는 조성물.
- 티로신 히드록실라제 억제제를 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 티로신 히드록실라제 억제제는 대상체에서 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 치료하는 유효량으로 존재하는 것인 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 티로신 히드록실라제 억제제가 150-300 mg의 양으로 존재하는 것인 조성물.
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