ES2544244T3 - Composiciones y métodos para la formación de imágenes celulares y terapia - Google Patents
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Abstract
Un compuesto definido por tener la fórmula**Fórmula** en la que - A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente -(CH2)X-, en donde x >= 2-4; - R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o**Fórmula** y - R4 es**Fórmula**
Description
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Se pueden usar los derivados N4 para dirigirse a tumores (por ejemplo, cancerígenos, precancerígenos, benignos), angiogénesis tumoral, hipoxia, defectos de apoptosis, receptores de enfermedad (por ejemplo, receptores celulares que son indicativos de cáncer), mecanismos funcionales de enfermedad (por ejemplo, un mecanismo metabólico que se ha alterado por medio de un estado de enfermedad) y ciclos celulares de enfermedad. Adicionalmente, se pueden usar los derivados de N4 para la evaluación de la eficacia del agente farmacéutico en estos procesos bioquímicos.
También se pueden usar derivados de N4 como herramienta de diagnóstico y/o para predecir las respuestas frente a diversos tipos de tratamiento. Por ejemplo, se puede usar un derivado de N4 que comprende tamoxifeno (un ligando diana de receptor de estrógeno) para la formación de imágenes de tumores cancerígenos; en este ejemplo, la formación de imágenes puede proporcionar información importante sobre la enfermedad tal como en qué medida las células cancerígenas expresan el receptor de estrógenos que se puede usar para predecir el modo en el que la enfermedad responde a tratamientos que marcan las células que expresan el receptor de estrógenos (por ejemplo, cuando se identifica que los tumores cancerígenos expresan selectivamente niveles elevados de receptor de estrógenos, esta información indica que las células cancerígenas responden probablemente a dosis terapéuticas de agentes anti-cáncer que marcan las células que expresan el receptor de estrógenos). Este enfoque se denomina "terapia guiada por imágenes".
Una ventaja de conjugar un compuesto N4 con ligandos diana de tejido es que las propiedades de unión específica del ligando diana de tejido pueden concentrar la señal radioactiva sobre el área de interés. Se prevé que los derivados N4 usados para la formación de imágenes y/o la terapia pueden comprender un compuesto N4 conjugado a ligandos diana diseñados para dirigirse a tumores cancerígenos, tumores pre-cancerígenos, receptores de enfermedad, tejidos hipóxicos (hipoxia), mecanismos de apoptosis, ciclos celulares de enfermedad y/o mecanismos funcionales de enfermedad. También se pueden usar los derivados N4 para evaluar la eficacia del agente farmacéutico sobre diversos mecanismos metabólicos y/o bioquímicos o reacciones individuales. La Tabla 1 muestra ejemplos de determinados ligandos diana que se pueden usar en la presente invención. En determinadas realizaciones, se puede usar un fármaco anti-cáncer como ligando diana. Los fármacos anti-cáncer se conocen bien en la técnica (por ejemplo, Connors, 1996). La Tabla 2 de la patente de Estados Unidos 6.691.724 muestra varios ejemplos de fármacos anti-cáncer que se pueden usar como ligandos diana.
Tabla 1
Dianas para Derivados N4 Ejemplos de Ligandos diana
Angiogénesis de tumor Celecoxib, C225, angiostatina
Receptor de enfermedad Tamoxifeno, α-β tirosina, tirosina, alfa metiltirosina, hormona luteinizante, transferrina, somatostatina, andrógeno, estrógeno, estrona, progesterona, tetracetato manosa
Ciclo celular de enfermedad Adenosina, penciclovir Agente farmacéutico Carnitina, puromicina Evaluación de diana de Anticuerpo monoclonal TRAIL, sustrato caspasa-3, miembro de familia Bcl apoptosis
1. Diana de angiogénesis tumoral
A lo largo de la presente memoria descriptiva, "diana de angiogénesis tumoral" se refiere al uso de un agente para unirse a la neovascularización tumoral y a las células tumorales. Los agentes que se usan para este fin se conocen por parte de los expertos en la técnica para el uso en la realización de diversas mediciones de tumores, incluyendo la medición del tamaño de un lecho vascular de tumor y la medición del volumen del tumor. Algunos de estos agentes se unen a la pared vascular. El experto en la técnica está familiarizado con estos agentes que se encuentran disponibles para su uso con esta finalidad. Un ligando diana de angiogénesis de tumor es un ligando que se usa con la finalidad de dirigirse a la angiogénesis tumoral como se ha definido con anterioridad. Los ejemplos de ligandos diana de angiogénesis de tumor incluyen celecoxib, C225, herceptina, angiostatina y talidomida, que se han desarrollado para la evaluación de un proceso bioquímico en angiogénesis.
En determinadas realizaciones, un ligando diana de tumor puede asociarse con tejidos tumorales para dirigirse a la hipoxia asociada a células tumorales. Los ejemplos de ligandos diana de tumor que se dirigen a tejidos hipóxicos incluyen nitroimidazol y metronidazol, y también se pueden usar estos ligandos para dirigirse a otros tejidos hipóxicos que son hipóxicos debido a un motivo diferente al de cáncer (por ejemplo, accidente cerebrovascular).
2. Diana de apoptosis tumoral
"Diana de apoptosis tumoral" se refiere al uso de un agente para unirse a una célula que está experimentando apoptosis o que se encuentra en riesgo de experimentar apoptosis. Generalmente, estos agentes se usan para proporcionar un indicador del alcance del riesgo de apoptosis, o muerte celular programada, en una población de células, tal como un tumor. El experto en la técnica está familiarizado con agentes que se usan con esta finalidad. La Tabla 1 muestra determinados ejemplos de agentes diana de apoptosis. Un "ligando diana de apoptosis tumoral" es
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propoxi metil]guanina (FHPG) (Alauddin et al., 1996; Alauddin et al., 1999) y 9-[4-fluoro-3-(hidroximetil)butil]guanina (FHBG) (Alauddin y Conti, 1998; Yaghoubi et al., 2001), como sustratos de indicador para la formación de imágenes de expresión de tipo natural y mutante (Gambhir et al., 2000) HSV1-tk. El experto en la técnica está familiarizado con estos y otros agentes que se usan para dirigirse al ciclo celular de enfermedad. Los ejemplos de ligandos diana de enfermedad incluyen, por ejemplo, adenosina y penciclovir. El análogo de nucleósido antivírico FHBG (un análogo de penciclovir), otro ligando diana de enfermedad, existe para la medición in vivo de la proliferación celular usando PET (Alauddin et al., 2001).
5. Enfermedad para diana de hipoxia
La diana de hipoxia de células de enfermedad se refiere al direccionamiento de agentes que están sobre-regulados en células hipóxicas. Se pueden usar los compuestos empleados para tal fin para medir los diversos parámetros en las células, tales como hipoxia de células tumorales, resistencia o contenido residual.
Determinados ligandos diana de hipoxia de células de enfermedad incluyen análogos de 2-o 5-nitroimidazol. Por ejemplo, análogos de misonidazol (2-nitroimidazol) y metronidazol (5-nitroimidazol).
6. Enfermedad para diana de glicolisis
La diana de glicólisis de células de enfermedad se refiere al direccionamiento de agentes que están sobre-regulados por la utilización de glucosa en las células. Se pueden usar los compuestos empleados para tal fin con el fin de medir diversos parámetros en las células, tales como la proliferación de células tumorales, grados de inflamación. Los ligandos diana de glicólisis de células de enfermedad incluyen análogos de glucosa, galactosa, manosa y ribosa.
B. Agentes de enlace
Si no están disponibles grupos amino o hidroxi (por ejemplo, grupo funcional ácido), todavía se puede conjugar un ligando deseado al compuesto N4 (que puede o no estar radiomarcado), usando los métodos divulgados en la presente memoria por medio de adición de un agente de enlace, tal como etilendiamina, amino propanol, dietilentriamina, ácido aspártico, ácido poliaspártico, ácido glutámico, ácido poliglutámico o lisina. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos 6.737.247 divulga diversos agentes de unión que se pueden usar. La patente de Estados Unidos 5.605.672 divulga diversos "esqueletos preferidos" que se pueden usar como agentes de unión. En determinadas realizaciones, se puede conjugar un compuesto N4 a un agente de unión, y se conjuga el agente de unión al ligando diana. En otras realizaciones, se puede usar más de un agente de unión; por ejemplo, se puede conjugar un compuesto N4 a un agente de unión, y s conjuga el agente de unión a un segundo agente de unión, en el que el segundo agente de unión se conjuga al ligando diana. En determinadas realizaciones, se pueden usar dos, tres, cuatro o más agentes de unión que se conjugan juntos, para conjugar un compuesto N4 y un ligando diana. No obstante, generalmente se prefiere únicamente usar un agente de unión individual para conjugar un compuesto N4 y un ligando diana.
C. Derivados N4
La expresión "derivado N4" se define en la presente memoria como un compuesto N4 que se ha conjugado a al menos otra molécula o átomo. En determinadas realizaciones el derivado comprende un compuesto N4 que tiene un átomo sometido a formación de quelato con el mismo. El derivado N4 puede comprender un compuesto N4 que se conjuga con un ligando diana (por ejemplo, por medio de un enlace covalente) y/o un agente de enlace (por ejemplo, por medio de un enlace covalente) y/o un quelato metálico (por ejemplo, por medio de interacción de formación de quelato).
Determinadas realizaciones divulgadas en la presente memoria descriptiva se refieren a derivados N4, métodos para producir derivados N4, y usos de los derivados N4. En determinados realizaciones, un derivado N4 es un compuesto que tiene la fórmula:
en la que A1, A2, A3 y A4 son alquilo; y en la que R1, R2 y R3 se escogen cada uno independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno,
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