KR20120092760A - Ｍｒｉ 및 핵의학 영상 이중 조영제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상자성 원소 및 방사성 원소를 모두 포함하여 MRI 및 핵의학 영상 모두의 조영제로서 작용할 수 있는 이중 조영제; 및 상기 이중 조영제에서 방사성동위원소가 비방사성동위원소(cold form)로 치환된 MRI 조영제를 포함하는 MRI 및 핵의학 영상 이중 조영제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 이중 조영제 조성물은 조성물 중에 함유된 약물동태학적 양상이 동일한 이중 조영제 및 MRI 조영제의 함량을 조절함으로써 MRI 조영에 충분한 효과를 나타내면서도 과도한 방사선 피폭을 피할 수 있어, 효과적이고도 안전한 MRI 및 핵의학 영상 이중 조영제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 이중 조영제 조성물은 조성물 중에 함유된 약물동태학적 양상이 동일한 이중 조영제 및 MRI 조영제의 함량을 조절함으로써 MRI 조영에 충분한 효과를 나타내면서도 과도한 방사선 피폭을 피할 수 있어, 효과적이고도 안전한 MRI 및 핵의학 영상 이중 조영제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 MRI 및 핵의학 영상 이중 조영제 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 MRI 및 핵의학 영상 모두에서 충분히 효과적인 조영제로서 작용할 수 있으면서, 방사선에 대한 불필요한 피폭을 피할 수 있는 안전한 이중 조영제 조성물에 관한 것이다.
자기공명영상(MRI, Magnetic Resonance Imaging)이란 자장을 발생하는 커다란 자석통 속에 인체를 들어가게 한 후 고주파를 발생시켜 신체부위에 있는 양성자를 공명시켜 각 조직에서 나오는 신호의 차이를 측정하여 컴퓨터를 통해 재구성하여, 영상화하는 기술이다. 이러한 자기공명영상(MR 영상)은 타 영상법에 비해 해상도 및 대조도가 높고 심부장기영상과 3차원 정보 제공이 실시간으로 가능한 장점을 가지고 있다. 상기 MR 영상은 고유한 조직 신호 차이를 다양한 기법으로 생체 영상화 할 수 있지만 조영제를 사용하면 조직 내 물 분자의 자기이완시간을 변화시켜 조직의 대조도를 더욱 증가 시킬 수 있다.
조직 내 물 분자의 자기이완시간을 변화시킬 수 있는 상자성 물질로는 가돌리늄(Gd3+), 망간(Mn2+) 등이 있다. 그러나 가돌리늄 및 망간 원소 그 자체는 인체 내에서 유독한 물질이므로 독성을 상쇄시키기 위한 목적으로 DTPA(Diethylene triamine penta acetic acid)와 같은 리간드를 사용하여 착화(chelation)시켜서 Gd-DTPA 착물로서 사용될 수 있다. 가돌리늄 원소의 독성은 이 원소가 생체 내에서 생체분자들과 반응할 수 있는 많은 결합 위치를 가지고 있음에 기인하기 때문에, 가돌리늄을 리간드에 착화시켜 가돌리늄이 생체 분자와 반응할 수 있는 결합위치들을 봉쇄하여 독성을 줄이는 것이다. 이렇게 착화된 금속 착화물(metal chelate)은 인체 내에서 화학적 안정성을 유지해야 한다. 여기서 화학적 안정성이란 금속 착화물이 얼마나 오랫동안 분리되지 않고 그 상태를 유지하느냐 여부이다. 만약 Gd-DTPA가 인체 밖으로 배설되기 전 가돌리늄과 DTPA로 분리된다면 이는 치명적인 결과를 유발하게 될 것이다. 이러한 화학적 안정성 여부는 흔히 열역학적인 개념인 안정 상수(stability constant)로 표현된다. 즉, MRI 조영제는 자기이완율이 높고 열역학적으로 안정한 것이 바람직하다.
MRI는 타 영상법에 비해 해상도 및 대조도가 높긴 하지만, 핵의학 영상에 비해서는 민감도가 낮다. 이러한 낮은 민감도(10-3~10-5 mole/L)를 가진 MRI의 단점을 극복하기 위한 방안으로 MRI에 비해 높은 민감도(10-11~10-12 mole/L)를 가진 PET(Positron Emission Tomography) 혹은 SPECT(Single Photon Emission Computed Tomography) 등의 핵의학 영상을 결합시킨 PET/MR 혹은 SPECT/MR 등의 다중영상이 연구되고 있다. 이러한 다중영상의 발전과 더불어 다중 방식의 조영제의 개발 또한 활발히 진행되고 있다. 다중 조영제란 자기공명영상과 핵의학영상, 자기공명영상과 광학영상 혹은 핵의학영상과 광학영상 등 두 가지 이상의 영상에서 동시에 사용되어 동일한 진단부위에서의 2 개 이상의 진단영상으로 영상화가 가능하여 원하는 질병을 보다 빠르고 정확하게 진단하고 치료 단계로 들어가기에 앞서 질병에 대한 정확한 인지를 가능하게 하는 기능을 가진 조영제를 말한다. 이와 관련하여 PET/MR 및 SPECT/MR 등의 다중영상조영제에 대한 연구가 보고되고 있으나 아직 개발 초기 단계이다.
전북대학교 정환정 박사는 MRI 조영제로서 사용될 수 있는 산화철 나노입자의 표면에 Tc-99m을 결합시켜 MRI와 SPECT에서 사용 가능한 이중 조영제를 개발하였다(Magnetic Resonance in Medicine 2009, 62: 1440-1446). 베이징대학교 Fan Wang 과 Mingyuan Gao 연구팀에서는 산화철 나노입자와 I-125 를 결합시켜 MRI와 감마카메라에서 사용가능한 이중 조영제를 개발하였다(Molecular pharmaceutics 2009, 6 :1074-1082).
그러나, MRI에서 T1 강조영상을 촬영할 때 일반적으로 상자성 가돌리늄 킬레이트를 조영제로서 사용하는데, 그 용량은 마이크로그람 혹은 밀리그람 이며, PET에서 사용되는 방사성동위원소의 용량은 나노그람 정도 이다. 즉, 핵의학 영상이 MRI에 비해 106~109 배 높은 민감도를 가지므로 단순하게 MRI 조영제와 방사성동위원소를 결합시킨 단일분자 형태의 조영제는 MRI 영상을 106~109 분의 1의 효과로 낮게 나타내기 때문에, MRI 및 핵의학영상 모두를 효과적으로 조영시킬 수 없으며, MRI 조영에 효과적인 양으로 투여된다면 불필요하게 방사성 원소가 다량 투여될 수밖에 없으므로 환자에게 방사선이 과다 피폭되고 영상의 질도 상당히 저하된다. 그렇기 때문에 종래 개발된 이중 조영제는 가돌리늄 킬레이트의 자기적 성질에 비해 약 50 ~ 100 배나 큰 산화철 나노입자 형태를 갖는다(한국특허공개 2010-31885). 그렇다고 해도, 산화철 나노입자 형태의 이중 조영제가 106~109 나 낮은 민감도를 갖는 MRI에 대한 조영제로서 충분한 역할을 하기에는 역부족이라고 할 수 있다. 또한, 나노입자 형태는 체내에서 존재하는 대식세포에 의해 제거될 확률이 높고 체내에 머무르는 시간이 길어 체내 독성을 유발할 가능성이 높기 때문에 임상적용이 어렵다.
따라서, MRI 및 핵의학 영상 모두에서 충분히 효과적인 조영제로서 작용할 수 있으면서, 불필요한 방사능 피폭 및 독성을 최소화할 수 있는 이중 조영제의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은 MRI 및 핵의학 영상 모두에 대해 충분히 효과적인 조영제로서 작용할 수 있으면서도 불필요한 방사능 피폭 및 독성을 최소화 할 수 있는 이중 조영제의 개발을 위해 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 MRI 및 핵의학 영상 모두에 대해 충분히 효과적이고 안전한 이중 조영제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
상자성 원소 및 방사성 원소를 모두 포함하여 MRI 및 핵의학 영상 모두의 조영제로서 작용할 수 있는 이중 조영제; 및
상기 이중 조영제에서 방사성동위원소가 비방사성동위원소(cold form)로 치환된 MRI 조영제를 포함하는 MRI 및 핵의학 영상 이중 조영제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "착물"은 1 개 또는 그 이상의 원자나 이온을 중심으로 몇 개의 다른 원자, 이온, 분자 또는 원자단이 방향성을 갖고 입체적으로 배위(配位)하여 하나의 원자집단을 이루고 있는 것을 말한다. 여기서, 중심이 되는 원자 또는 이온에 배위하고 있는 원자이온분자(chelator:킬레이터) 또는 원자단을 리간드(ligand: 배위자)라고 부른다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "DTPA"는 디에틸렌트리아민 5초산(DiethyleneTriamine PentaAcetic acid)의 약어로서, 금속 친화성의 리간드 화합물이다.
본 명세서에서 "hot form"이란 비방사성 원소에 대해 그 원소와 동일한 화학적 성질을 가지고 생체에 투여 시 동일한 분포를 가지면서, 방사선을 방출하는 원소를 말한다. 반대로, 방사성 원소에 대해 그 원소와 동일한 화학적 성질을 가지고 생체에 투여 시 동일한 분포를 가지면서, 방사선을 방출하지 않는 원소를 "hot form" 에 대한 "cold form"이라고 한다. 레늄(Re)에 대해서는 188Re 또는 테크네슘-99m(99mTc)이 hot form에 해당하며, 188Re 또는 테크네슘-99m(99mTc)에 대해 레늄(Re)은 cold form 에 해당한다.
본 발명자들은 MRI 및 핵의학 영상 모두에서 충분히 효과적인 조영제로서 작용할 수 있으면서, 과다한 방사능 피폭을 피할 수 있는 이중 조영제를 개발하기 위해 연구한 결과, 상자성 원소 및 방사성 원소를 모두 포함하여 MRI 및 핵의학 영상 모두에 대한 이중 조영제 화합물(이하, "성분 A"라고도 함) 및 그 이중 조영제 화합물에서 방사성 원소가 비방사성 원소(cold form)로 치환되어 핵의학 영상의 조영제로서는 효과가 없고 MRI 조영제로서만 작용하는 화합물(이하, "성분 B" 라고도 함)을 조합하면, 동일한 약물동태학적 양상, 즉 생체 내에서 동일한 흡수, 분포, 대사, 배설의 약물동태학적 양상을 나타내는 화합물만을 이용하면서도 방사성 원소의 함량을 불필요하게 증가시키지 않으면서 MRI 조영제의 함량을 충분히 증가시킬 수 있어, 상기 목적하는 이중 조영제가 될 수 있음을 착안하게 되었다.
따라서, 본 발명은
상자성 원소 및 방사성동위원소를 모두 포함하여 MRI 및 핵의학 영상 모두의 조영제로서 작용할 수 있는 이중 조영제(dual contrast agent); 및
상기 이중 조영제에서 방사성동위원소가 비방사성동위원소(cold form)로 치환된 MRI 조영제(MRI contrast agent)를 포함하는 MRI 및 핵의학 영상 이중 조영제 조성물을 제공한다.
상기 본 발명이 제공하는 이중 조영제 조성물에서 이중 조영제(물질 A)가 상자성 원소 및 방사성동위원소(hot form)를 모두 포함하는 화합물이고, 상기 MRI 조영제(물질 B)가 상기 이중 조영제에서 방사성동위원소(hot form)가 비방사성동위원소(cold form)로 치환된 화합물이며, 이러한 이중 조영제 및 MRI 조영제를 조합하였다는 것에 특징이 있으므로, 상기 이중 조영제 및 MRI 조영제는 상기 조건만을 만족시키는 임의의 이중 조영제 및 MRI 조영제일 수 있다.
상기 상자성 원소는 MRI 조영제로서 효과가 있는 임의의 상자성 원소일 수 있으며, 예를 들어 가돌리늄, 망간, 또는 철 등 일 수 있다. 상기 방사성동위원소는 이중 조영제 조성물이 사용되는 핵의학 영상의 종류에 따라 달라질 수 있다. 이중 조영제 조성물이 PET/MRI 이중 조영제일 경우에는, 상기 방사성동위원소는 핵의학영상에서 사용되는 방사성의약품으로서 효과가 있는 임의의 방사성 동위 원소일 수 있으며, 예를 들어 양전자방출동위원소로는 11C, 14O, 15O, 13N, 18F,60Cu,62Cu, 64Cu, 68Ga, 76Br, 77Br, 82Rb, 86Y, 89Zr, 94mTc, 110In, 또는 124I 등일 수 있다. 이중 조영제 조성물이 SPECT/MRI 이중 조영제일 경우에는, 상기 방사성동위원소는 SPECT 조영제로서 효과가 있는 임의의 방사성 동위 원소일 수 있으며, 단일광자방출방사성동위원소로는 67Cu, 67Ga, 99mTc, 111In, 123I, 125I, 131I,133Xe, 153Sm, 177Lu, 188Re, 201Tl, 또는 211At 등일 수 있다.
상기 이중 조영제 및 MRI 조영제에서 상자성 원소는 산화철 나노입자를 형성한 형태로 상기 이중 조영제 또는 MRI 조영제 중에 함유될 수 있다. 이러한 산화철 나노입자 형태의 이중 조영제의 예는 Magnetic Resonance in Medicine 2009, 62: 1440-1446, 및 한국특허공개 2010-31885 에 개시되어 있으며, 이러한 이중 조영제에서 방사성 원소(hot form)를 비방사성 원소(cold form)로 치환하면 산화철 나노입자 형태의 MRI 조영제가 된다.
상기 이중 조영제 및 MRI 조영제는 상자성 원소 및/또는 방사성 원소가 DTPA(Diethylene triamine penta acetic acid)와 같은 리간드에 착화된 착물의 형태일 수 있다. 이와 같이, 상자성 원소 및/또는 방사성 원소가 리간드에 착화된 형태로 사용되는 것은 상자성 원소 및 방사성 원소 자체는 인체 내에서 유독한 물질이므로 독성을 상쇄시키기 위한 목적을 갖는다. 가돌리늄과 같은 상자성 원소의 독성은 이 원소가 생체 내에서 생체분자들과 반응할 수 있는 많은 결합 위치를 가지고 있음에 기인하기 때문에, 가돌리늄을 리간드에 착화시켜 가돌리늄이 생체 분자와 반응할 수 있는 결합위치들을 봉쇄하여 독성을 줄이는 것이다. 또한, DTPA와 같은 리간드는 방사성 물질을 체외로 제거하는 작용이 있어 방사성 물질에 의한 세포독성을 줄일 수 있으므로 방사선 장해에 대한 화학적 방호제로서 작용할 수 있다.
상기 이중 조영제 조성물에서 이중 조영제(물질 A) 및 MRI 조영제(물질 B)의 함량 비율은 목적하는 이중 조영제 조성물의 MRI 조영강도 및 핵의학 영상 기기 조영 강도, 또는 물질 A 및 B의 자기적 강도, 방사능 강도에 따라 적절히 조절할 수 있다. 목적하는 이중 조영제가 핵의학 영상시 더 높은 조영 효과를 나타내도록 하기 위해서는 이중 조영제(물질 A)를 증가시킬 수 있으며, 반대로 MR 영상시 더 높은 조영 효과를 나타내도록 하기 위해서는 MRI 조영제(물질 B)를 증가시키면 된다. 다만, 앞서 설명한 바와 같이 핵의학 영상이 MRI에 비해 106~109 배 높은 민감도를 가지므로, MRI 및 핵의학 영상 모두에서 충분한 효과를 가지면서 과도한 방사능 피폭의 위험을 피하기 위해서는 이중조영제(물질 A)의 MRI 조영제(물질 B)에 대한 몰비는 1: 103 ~ 1: 106 인 것이 바람직하다. 그러나, 상기 이중 조영제(물질 A) 및 MRI 조영제(물질 B)의 상자성 원소가 산화철 나노입자를 형성하는 경우와 같이 자기적 강도가 높은 물질을 사용할 경우에는, 상기 이중 조영제의 비율을 더 높일 수 있다. 예를 들어, 상기 이중 조영제(물질 A) 및 MRI 조영제(물질 B)의 상자성 원소가, 가돌리늄 킬레이트의 자기적 성질에 비해 약 50 ~ 100 배나 큰 산화철 나노입자 형태(한국특허공개 2010-31885)를 형성하여 물질 A 및 B를 구성하는 경우라면, 상기 이중 조영제(물질 A)의 비율을 더 높이는 것이 바람직하다. 이와 같은 이중 조영제(물질 A) 및 MRI 조영제(물질 B)의 함량조절에 의해, MRI 조영제의 함량을 증가시키면서도 방사성동위원소를 함유하는 이중 조영제의 함량은 증가시키지 않을 수 있어, 상기 본 발명에 따른 이중 조영제 조성물은 MRI 조영에 충분한 효과를 나타내면서도 과도한 방사선 피폭을 피할 수 있는 효과적이고도 안전한 MRI 및 핵의학 영상 이중 조영제로서 사용될 수 있다.
상기 이중 조영제 조성물은 함유하고 있는 이중 조영제 및 MRI 조영제의 화학 구조가 서로 동일하되, 이중 조영제의 방사성동위원소가 비방사성동위원소로 치환되어 MRI 조영제를 형성하는, 서로 hot form 및 cold form의 관계이므로, 상기 이중 조영제 및 MRI 조영제는 생체 내에서 동일한 흡수, 분포, 대사, 배설의 약물동태학적 양상을 나타낸다. 따라서, 상기 이중 조영제 조성물을 구성하는 이중 조영제(물질 A) 및 MRI 조영제(물질 B)는 생체 내에서 동일하게 분포되어 동일한 부위에서의 핵의학 영상 및 MR 영상을 조영할 수 있다. 따라서, 상기 이중 조영제를 이용함으로써 MRI의 높은 공간 해상도 및 해부학적 정보 뿐만 아니라 SPECT의 우수한 민감도 및 높은 시간 해상도를 동시에 획득할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 MRI/SPECT용 이중 조영제 조성물은 이중 조영제로서 하기 화학식 1의 화합물 및 MRI 조영제로서 하기 화학식 2의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
M1은 188Re+, 188Re(CO)3 +, Cp188Re(CO)3 +, 188Re3+, 188ReO3+, 99mTc+, 99mTc(CO)3 +, Cp99mTc(CO)3 +, 99mTc3+, 또는 99mTcO3+ 이다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
M2은 Re+, Re(CO)3 +, CpRe(CO)3 +, Re3+, 또는 ReO3+ 이며;
단, 상기 M1은 hot form이고, M2는 cold form의 관계이다.
ICR 마우스에 상기 화학식 1의 화합물을 정맥 주사하여 주사 전후의 SPECT/CT 영상을 측정한 결과, 간, 담낭, 및 신장 부위에서 증가된 신호가 관찰되었다(실험예 3). 따라서, 상기 화학식 1의 화합물은 간, 담낭, 및 신장 조영에 대해 특이성이 있는 SPECT 조영제로서 효과가 있음을 알 수 있다. 또한, 24 시간 이내에 신장과 담관을 통해 배설되므로 생체에 대한 독성이 낮아 바람직하다. 또한, M1이 188Re인 경우는 SPECT 영상을 얻을 수 있다는 것은 Qin ZX, Li QW, Liu GY, Luo CX, Xie GF, Zheng L, Huang DD.Imaging targeted at tumor with (188)Re-labeled VEGF(189) exon 6-encoded peptide and effects of the transfecting truncated KDR gene in tumor-bearing nude mice.Nucl Med Biol. 2009 Jul;36(5):535-43에 기재되어 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 상자성의 가돌리늄 또한 포함하고 있으므로 MRI 조영제로서도 효과가 있다. 즉, 상기 화학식 1의 화합물은 하나의 화합물에 상자성 금속 및 Tc-99m의 방사성 금속을 포함하여 MRI 조영제로서 작용할 수 있음과 동시에 SPECT 조영제로서도 효과가 있다.
상기 화학식 2의 화합물의 자기 이완율을 측정한 결과, 종래 상업적으로 사용되는 DTPA 함유 MRI 조영제(Magnevist?)에 비해 약 2배 높은 자기이완율을 갖는 것으로 나타났다(실험예 2). 따라서, 상기 화학식 2의 화합물은 조영효과가 우수한 MRI 조영제로서 사용될 수 있다. 또한, ICR 마우스에 상기 화학식 2의 화합물을 정맥 주사하여 주사 전후의 MRI 영상을 측정한 결과, 간, 담낭, 및 신장 부위에서 증가된 신호가 관찰되었다(실험예 3). 따라서, 상기 화학식 2의 화합물은 간, 담낭, 및 신장 조영에 대해 특이성이 있는 MRI 조영제로서 사용될 수 있다. 또한, 24 시간 이내에 신장과 담관을 통해 배설되므로 생체에 대한 독성이 낮아 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물은 SPECT/MRI 이중 조영제로서 사용할 수 있기는 하지만, SPECT와 같은 핵의학 영상이 MRI에 비해 106~109 배 높은 민감도를 가지므로 상기 화학식 1과 같은 단일분자 형태의 조영제는 MRI 영상을 106~109 분의 1의 효과로 낮게 나타낼 수밖에 없다. 따라서, 상기 화학식 1의 화합물 자체는 MRI 및 SPECT 모두를 효과적으로 조영시키기 어려우며, 민감도가 낮은 MRI 조영에 충분히 효과적인 양으로 투여된다면 과다한 99mTc에 의해 환자에게 방사선이 과다 피폭되고 영상의 질도 상당히 저하된다.
그러한 화학식 1의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물에서 Tc-99m을 Tc-99m의 비방사성 원소, 즉 cold form으로 치환시킨 화학식 2의 화합물과 조합함으로써 효과적인 MRI/SPECT 이중 조영제로서 사용될 수 있다. 즉, 상기 화학식 1의 화합물에서 M1인 99mTc+, 99mTc(CO)3 +, Cp99mTc(CO)3 +, 99mTc3+, 99mTcO3+, 188Re+, 188Re(CO)3 +, Cp188Re(CO)3 +, 188Re3+, 또는 188ReO3+에서 각각의 99mTc 혹은 188Re 이 그것의 cold form인 레늄이온 Re+, Re(CO)3 +, CpRe(CO)3 +, Re3+, 또는 ReO3+ 으로 치환된 화합물(화학식 2의 화합물)과 조합하여 조성물을 형성함으로써 MRI/SPECT 이중 조영제로서 사용될 수 있다. 화학식 2의 화합물은 방사성 동윈원소를 포함하지 않아 MRI 조영제로서의 효과만 있고, 화학식 1의 화합물은 방사성동위원소를 포함하여 SPECT 조영제로서 작용할 수 있기 때문에, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 조합한 조영제는 MRI 및 SPECT 모두에 대한 조영제로서 작용할 수 있으며, 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물에 비해 적게 함유시킴으로써 방사선 피폭이 과다하지 않으면서 MRI 및 SPECT 모두의 조영에 효과적으로 사용될 수 있다.
상기 이중 조영제 조성물은 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 구조가 서로 동일하되, 단 M1 및 M2가 서로 hot form 및 cold form의 관계이므로, 화학식 1의 화합물 및 2의 화합물은 생체 내에서 동일한 흡수, 분포, 대사, 배설의 약물동태학적 양상을 나타낸다. 상기 화학식 1의 화합물은 SPECT 조영제로서의 활성이 있고, 상기 화학식 2의 화합물은 방사성의 99mTc 대신 비방사성 Re를 가지므로 SPECT 조영제 활성이 없고 MRI 조영제로서의 현저히 우수한 활성(높은 자기 이완율)을 나타낼 수 있다. 화학식 2의 화합물은 방사성의 99mTc 대신 비방사성 Re를 가지므로 MRI 조영제 활성을 나타낼 수 있다는 것은 실험예 2 및 3에서 확인되었다. 또한, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물은 생체 내에서 동일한 분포 형태를 나타내므로, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 모두 포함하는 조영제는 동일한 부위에서 MRI 및 SPECT에 대한 조영효과를 나타내므로, MRI 및 SPECT에 대한 효과적인 이중 조영제로서 사용될 수 있다(실험예 3). 따라서, 상기 이중 조영제 조성물은 동일한 부위에 대해서 MRI 영상 및 SPECT 영상을 동시에 얻을 수 있다. 그리하여, 상기 이중 조영제 조성물을 이용함으로써 MRI의 높은 공간 해상도 및 해부학적 정보 뿐만 아니라 SPECT의 우수한 민감도 및 높은 시간 해상도를 동시에 획득할 수 있다.
상기 이중 조영제 조성물은 화학식 1의 화합물의 화학식 2의 화합물에 대한 몰비는 1: 103 ~ 1: 106 인 것이 바람직하다. MRI 조영제는 그 민감도가 SPECT 조영제에 비해 약 106 내지 109분의 1이므로, MRI 조영제인 화학식 2의 화합물을 1: 103 ~ 1: 106 배 더 많이 함유시킴으로써 MRI 조영제로서의 효과 및 SPECT 조영제로서의 효과 모두가 충분히 얻어질 수 있다. 이와 같은 함량 조절에 의해, 민감도가 높은 SPECT에 대한 조영제로서 작용하는 화학식 1의 화합물의 함량을 줄이면서, 상대적으로 민감도가 낮은 MRI의 조영제로서 작용하는 화학식 2의 화합물의 함량을 충분히 증가시킬 수 있어, 생체에 대한 과도한 방사선 노출을 피하면서 MRI 영상 또한 효과적으로 얻어질 수 있는 MRI/SPECT 이중 조영제로서 사용될 수 있다.
상기 MRI/SPECT 이중 조영제는 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물은 0.1~30 mCi 및 화학식 2의 화합물은 0.001~1 mmol/kg 의 용량으로 투여할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은
하기 화학식 4의 DTPA-비스-아미드-히스티딘 리간드의 가돌리늄 착물과 188Re 또는 테크네슘-99m 이온 화합물의 혼합물을 반응시키는 단계; 및
상기 혼합물의 불순물을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 4]
상기 화학식 4의 가돌리늄 착물은 가돌리늄이 리간드인 DTPA-비스-아미드-히스티딘과 착물을 형성하고 있는 착화합물이다. 이때 가돌리늄은 DTPA의 구조적 특징에 의하여 DTPA-비스-아미드-히스티딘과 착물을 형성하는 것이며, DTPA-비스-아미드-히스티딘에서 히스티딘 모이어티는 착물 형성에 기여하지 않는다. 따라서, 히스티딘은 다른 금속과 착물을 형성할 수 있는 것이며, 화학식 4의 가돌리늄 착물에 188Re 이온 화합물 또는 테크네슘-99m 이온 화합물을 반응시킴으로써 화학식 1의 188Re 착화합물 또는 테크네슘-99m 착화합물이 형성될 수 있다.
상기 화학식 4의 가돌리늄 착물과 188Re의 반응은 M2의 종류에 따라 산화조건을 달리하여 반응시킬 수 있으며, 구체적인 반응 조건은 본 명세서의 기재에 기초하여 유기 화합물 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 적절히 선택할 수 있다(Chen KT, Lee TW, Lo JM. In vivo examination of 188Re(I)-tricarbonyl-labeled trastuzumab to target HER2-overexpressing breast cancer.Nucl Med Biol. 2009 May;36(4): 355-61).
상기 화학식 4의 가돌리늄 착물과 반응시키는 테크네슘-99m 이온 화합물은 제조하고자 하는 화학식 1의 화합물의 M1의 종류(99mTc+, 99mTc(CO)3 +, Cp99mTc(CO)3 +, 99mTc3+, 또는 99mTcO3+)에 따라 달라질 수 있다. 구체적으로는 M1이 Te(CO)3 + 일 경우 테크네슘-99m 이온 화합물은 [99mTc(CO)3(H2O)3]+일 수 있다. M1의 종류에 따라 달라지는 테크네슘-99m 이온 화합물 및 구체적인 반응 조건은 본 명세서의 개시내용에 기초하여 유기 화합물 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 적절히 선택할 수 있다(James S, Maresca KP, Babich JW, Valliant JF, Doering L, Zubieta J. Isostructural Re and 99mTc complexes of biotin derivatives for fluorescence and radioimaging studies. Bioconjug Chem. 2006 May-Jun;17(3):590-6; Chen X, Guo Y, Liu B. Caution to HPLC analysis of tricarbonyl technetium radiopharmaceuticals: an example of changing constitution of complexes in column. J Pharm Biomed Anal. 2007 Mar 12;43(4):1576-9; Herrick RS, Ziegler CJ, Gambella A, Reactions of [Re(CO)3]+ with Histidylhistidine and Modified Histidines Eur. J. Inorg. Chem. 2010, 3905-3908; Pak JK, Benny P, Spingler B, Ortner K, Alberto R. N(epsilon) functionalization of metal and organic protected L-histidine for a highly efficient, direct labeling of biomolecules with [Tc(OH2)3(CO)3]+. Chemistry. 2003 May 9;9(9):2053-61).
상기 화학식 4의 가돌리늄 착물과 188Re 또는 테크네슘-99m 이온 화합물의 혼합물을 제조하기 위한 용매는 상기 반응을 저해하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 소량의 물을 사용할 수 있다.
상기 화학식 4의 가돌리늄 착물의 188Re 이온 화합물 또는 테크네슘-99m 이온 화합물과의 반응 시 생성물의 수율 및 안전성을 고려하여, 상기 혼합물을 완벽하게 밀봉한 반응기 중에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는 상온에서 약 20분간 반응시킬 수 있다. 상온이란 20 내지 25℃ 범위의 온도를 말한다.
상기 혼합물의 불순물을 제거하는 단계에서 불순물의 제거를 위해서는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 방법이 이용될 수 있으며, 바람직하게는 HPLC에 의해 불순물을 제거할 수 있다.
또한, 상기 화학식 2의 화합물은 상기 화학식 4의 DTPA-비스-아미드-히스티딘 리간드의 가돌리늄 착물에 레늄 이온 화합물을 가하고 교반하여 혼합용액을 제조하는 단계;
상기 혼합용액에 메탄올, 에탄올 또는 아세톤을 가하여 화학식 1의 화합물을 침전시키는 단계; 및
상기 침전물을 분리하여 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화학식 4의 가돌리늄 착물에서 히스티딘 모이어티는 착물 형성에 기여하지 않으므로, 히스티딘은 다른 금속과 착물을 형성할 수 있는 것이며, 화학식 4의 가돌리늄 착물에 레늄 이온 화합물을 반응시킴으로써 화학식 2의 레늄 착화합물이 형성될 수 있다.
상기 화학식 4의 가돌리늄 착물과 반응시키는 레늄 이온 화합물은 제조하고자 하는 화학식 2의 화합물의 M2의 종류(Re+, Re(CO)3 +, CpRe(CO)3 +, Re3+, 또는 ReO3+ ) 에 따라 달라질 수 있다. 구체적으로는 M2가 Re(CO)3 + 일 경우 레늄 이온 화합물은 [Et4N]2[ReBr3CO3]일 수 있다. M2의 종류에 따라 달라지는 레늄 이온 화합물 및 구체적인 반응 조건은 본 명세서의 개시내용에 기초하여 유기 화합물 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 적절히 선택할 수 있다(James S, Maresca KP, Babich JW, Valliant JF, Doering L, Zubieta J. Isostructural Re and 99mTc complexes of biotin derivatives for fluorescence and radioimaging studies. Bioconjug Chem. 2006 May-Jun;17(3):590-6; Chen X, Guo Y, Liu B. Caution to HPLC analysis of tricarbonyl technetium radiopharmaceuticals: an example of changing constitution of complexes in column. J Pharm Biomed Anal. 2007 Mar 12;43(4):1576-9; Herrick RS, Ziegler CJ, Gambella A, Reactions of [Re(CO)3]+ with Histidylhistidine and Modified Histidines Eur. J. Inorg. Chem. 2010, 3905-3908; Pak JK, Benny P, Spingler B, Ortner K, Alberto R. N(epsilon) functionalization of metal and organic protected L-histidine for a highly efficient, direct labeling of biomolecules with [Tc(OH2)3(CO)3]+. Chemistry. 2003 May 9;9(9):2053-61).
상기 화학식 4의 가돌리늄 착물의 레늄 이온 화합물과의 혼합용액을 제조하기 위한 용매는 상기 반응을 저해하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 소량의 물을 사용할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물의 침전물을 분리하여 건조하는 단계에서 분리는 통상적인 방법에 따라 분리할 수 있으며, 예를 들어 원심분리 또는 필터에 의해 분리할 수 있다. 상기 건조는 통상적인 건조 방법에 따라 이루어질 수 있으며, 예를 들어 진공건조 또는 동결건조에 의해 건조시킬 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 3의 DTPA-비스-아미드-히스티딘 리간드 화합물에 가돌리늄 화합물을 반응시켜 착화시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 3]
구체적으로는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 증류수에 넣은 후, Gd2O3를 가하고 교반하여 혼합용액을 제조하는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 혼합용액 중에서 불순물 및 용매를 제거하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 얻어진 물질을 3차 증류수에 녹인 후, 아세톤으로 침전시켜 고체를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 단계 1은 가돌리늄 착물을 형성시키는 단계로서, 가돌리늄 착물의 수율(yield)을 고려하여 화학식 3로 표시되는 화합물물과 Gd2O3의 몰비가 1 이상인 것이 바람직하다. 상기 단계 2에서 불순물을 제거하는 방법으로서 예를 들어 규조토(celite)를 통과시킬 수 있다. 상기 단계 3은 최종적으로 화학식 4의 가돌리늄 착물을 얻는 단계로서, 차가운 아세톤을 사용하면 가돌리늄의 착물이 침전되고, 이를 분리함으로써 최종적으로 화학식 4의 가돌리늄의 착물을 획득할 수 있다.
상기 화학식 3의 DTPA-비스-아미드-히스티딘은 DTPA-비스-안하이드라아이드(DTPA-bis-anhydride)를 히스티딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 구체적으로는, 용매 중에 DTPA-비스-안하이드라이드 및 히스티딘을 가하고 교반하여 혼합물을 제조하는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 혼합물을 저압에서 용매를 모두 제거한 후 메탄올을 넣어 녹인 후 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하는 단계(단계 2): 상기 단계 2에서 얻어진 화합물을 아세톤에 가하여 침전시키는 단계(단계 3); 및 상기 단계 3에서 얻어진 물질을 진공상태에서 건조하여 화합물을 얻는 단계(단계 4)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 단계 1에서 용매는 상기 반응을 저해하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)가 사용될 수 있다. 상기 단계 2는 단계 1의 반응이 종결됨에 따라 제조된 화합물을 정제하기 위한 단계로서, 저압에서 용매를 모두 제거한 후 메탄올에 녹여 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 정제된 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 단계 3에서는 아세톤에 의해 목적하는 화학식 3의 화합물을 침전시키고 단계 4에서 건조시켜 최종적으로 원하는 화학식 3의 화합물을 획득할 수 있다. 상기 건조는 상온보다 높은 온도에서 건조하는 것이 바람직하다.
상기 MRI/SPECT용 이중 조영제 조성물의 일 구현예는 하기 화학식 1a의 화합물 및 하기 화학식 2a의 화합물을 포함한다:
[화학식 1a]
[화학식 2a]
상기 화학식 1의 화합물 및 2의 화합물을 조영제로서 투여하기 위해서는 합성된 화합물을 정제하고 멸균한 다음 사용할 수 있다. 정제 및 멸균은 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 정제 및 멸균 방법이 이용될 수 있으며, 예를 들어 고성능액체크로마토그래피(HPLC), Sep-Pak 등을 이용하여 정제한 다음, 멸균 필터를 통과시켜 멸균시킬 수 있다. 멸균필터로는 0.22 mm의 포어 사이즈를 갖는 멸균 필터가 이용될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 이중 조영제 조성물은 주사제로서 제제화될 수 있으며, 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 예를 들어 pH 7.4의 인산완충용액 등이 있다. 상기 약제학적 조성물은 완충용액 이외에 기타 다른 희석제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 주사제에 부가될 수 있는 부형제 및 첨가제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 문헌을 참조하면 알 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields].
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 이중 조영제 조성물은 조성물 중에 함유된 약물동태학적 양상이 동일한 이중 조영제 화합물 및 MRI 조영제 화합물의 함량을 조절함으로써 MRI 조영에 충분한 효과를 나타내면서도 과도한 방사선 피폭을 피할 수 있어, 효과적이고도 안전한 MRI 및 핵의학 영상 이중 조영제로서 사용될 수 있다.
도 1은 화학식 3의 화합물의 Maldi-TOF 질량분석 그래프이다.
도 2는 화학식 4의 화합물의 FAB-MS 그래프이다.
도 3은 화학식 1a의 화합물의 γ-HPLC 그래프이다.
도 4는 화학식 2a의 화합물의 Maldi-TOF 질량분석 그래프이다.
도 5는 화학식 2a의 화합물의 UV-HPLC 그래프이다.
도 6은 [Et4N]2[ReBr3CO3]의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 7은 화학식 4 화합물의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 8은 화학식 2a의 화합물의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 9는 마우스(ICR)의 SPECT/CT 영상으로, 화학식 2a의 화합물을 주입 후의 축상면 영상으로서, 12 시간까지 간을 관찰한 영상이다.
도 10은 마우스(ICR)의 SPECT/CT 영상으로, 화학식 2a의 화합물을 주입 후의 축상면 영상으로서, 12 시간까지 담낭을 관찰한 영상이다. 동그라미 부위는 담낭을 표시 한 것이다.
도 11은 마우스(ICR)의 SPECT/CT 영상으로, 화학식 2a의 화합물을 주입 후의 관상면 영상으로서, 12 시간까지 신장을 관찰한 영상이다.
도 12는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상으로, 화학식 1a의 화합물을 주입하기 전과 후의 축상면(axial) 영상으로서, 주입 후 24 시간 까지 간을 관찰 한 영상이다.
도 13은 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상으로, 화학식 1a의 화합물을 주입하기 전과 후의 축상면 영상으로서, 주입 후 24 시간 까지 담낭을 관찰 한 영상이다.
도 14는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상으로, 화학식 1a의 화합물을 를 주입하기 전과 후의 관상면(coronal) 영상으로, 주입 후 24 시간 까지 신장을 관찰한 영상이다.
도 15는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상과 SPECT 영상을 융합한 영상으로, 조영제 주입 전과 후의 영상을 비교한 것이다. 도 15의 (a)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입하기 전의 축상면 영상이고, (b)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 축상면 영상이며, (c)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 축상면 영상과 마우스(ICR)의 SPECT 영상에서 화학식 1a 의 화합물을 주입 한 후의 축상면 영상을 융합한 영상이다. 도 15의 (d)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입하기 전의 관상면 영상이고, (e)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 관상면 영상이며, (f)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a의 화합물을 주입한 후의 관상면 영상과 마우스(ICR)의 SPECT 영상에서 화학식 1a의 화합물을 주입 한 후의 관상면 영상을 융합한 영상이다.
도 2는 화학식 4의 화합물의 FAB-MS 그래프이다.
도 3은 화학식 1a의 화합물의 γ-HPLC 그래프이다.
도 4는 화학식 2a의 화합물의 Maldi-TOF 질량분석 그래프이다.
도 5는 화학식 2a의 화합물의 UV-HPLC 그래프이다.
도 6은 [Et4N]2[ReBr3CO3]의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 7은 화학식 4 화합물의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 8은 화학식 2a의 화합물의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 9는 마우스(ICR)의 SPECT/CT 영상으로, 화학식 2a의 화합물을 주입 후의 축상면 영상으로서, 12 시간까지 간을 관찰한 영상이다.
도 10은 마우스(ICR)의 SPECT/CT 영상으로, 화학식 2a의 화합물을 주입 후의 축상면 영상으로서, 12 시간까지 담낭을 관찰한 영상이다. 동그라미 부위는 담낭을 표시 한 것이다.
도 11은 마우스(ICR)의 SPECT/CT 영상으로, 화학식 2a의 화합물을 주입 후의 관상면 영상으로서, 12 시간까지 신장을 관찰한 영상이다.
도 12는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상으로, 화학식 1a의 화합물을 주입하기 전과 후의 축상면(axial) 영상으로서, 주입 후 24 시간 까지 간을 관찰 한 영상이다.
도 13은 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상으로, 화학식 1a의 화합물을 주입하기 전과 후의 축상면 영상으로서, 주입 후 24 시간 까지 담낭을 관찰 한 영상이다.
도 14는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상으로, 화학식 1a의 화합물을 를 주입하기 전과 후의 관상면(coronal) 영상으로, 주입 후 24 시간 까지 신장을 관찰한 영상이다.
도 15는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상과 SPECT 영상을 융합한 영상으로, 조영제 주입 전과 후의 영상을 비교한 것이다. 도 15의 (a)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입하기 전의 축상면 영상이고, (b)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 축상면 영상이며, (c)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 축상면 영상과 마우스(ICR)의 SPECT 영상에서 화학식 1a 의 화합물을 주입 한 후의 축상면 영상을 융합한 영상이다. 도 15의 (d)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입하기 전의 관상면 영상이고, (e)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 관상면 영상이며, (f)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a의 화합물을 주입한 후의 관상면 영상과 마우스(ICR)의 SPECT 영상에서 화학식 1a의 화합물을 주입 한 후의 관상면 영상을 융합한 영상이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 화학식 3의 DTPA-비스-아미드-히스티딘(L) 제조
[화학식 3]
히스티딘(histidine) 0.765g(4 mmol)을 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 15 mL에 현탁시킨 서스펜션 형태의 반응 혼합물에 트리에틸아민(triethylamine, TEA) 5 mL을 가하여 상온(25℃)에서 1 시간 동안 교반시켰다. 1 시간 교반 후, DTPA-비스-안하이드라이드(DTPA-bis-anhydride) 0.71g(2 mmol)를 넣고 6 시간 동안 추가로 교반시킨 후에 저압에서 용매를 모두 제거하고 메탄올 5 mL을 넣어 녹였다. 그리하여 얻어진 용액을, 메탄올을 통과시키는 짧은 실리카 겔(silica gel) (60 메쉬) 크로마토그래피를 실시해 주고, 통과되어 나온 용액을 250 mL의 아세톤 용액에 떨어뜨려 침전시킨 후 필터로 여과하였다. 얻어진 흰색의 고체를 진공상태에서 건조시켰다.
그리하여 얻어진 생성물의 Maldi-TOF 질량분석 결과를 도 1에 나타내었다.
상기 실시예 1의 합성과정을 하기 반응식 1에 나타내었다.
[반응식 1]
실시예 2 : 화학식 4의 가돌리늄 착물([Gd-(L)H
2
O]˙2.5H
2
O)의 제조
[화학식 4]
3차 증류수 10 mL에 상기 실시예 1에서 제조된 DTPA-비스-아미드-히스티딘 0.67g(1 mmol) 및 Gd2O3 0.18g(0.5 mmol)을 가하고 현탁하여 서스펜션을 제조하였다. 서스펜션 형태의 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 6시간 동안 교반하였다. 그리하여 얻어진 용액을 규조토로 채워진 필터에 통과 시킨 후 증발건조(evaporation)를 이용하여 용매를 모두 제거하였다. 잔사에 3차 증류수 5 mL를 가하고 충분히 녹인 후 차가운 아세톤(Acetone) 중에 가하여 흰색의 침전물을 생성시켰다. 생성된 흰색의 침전물을 필터로 여과한 후 진공 건조시켰다.
그리하여 얻어진 생성물에 대해 원소 분석 및 질량 분석을 수행한 결과 하기 데이터를 얻었다. 또한, 도 2에서 FAB-MS의 데이터값을 구체적으로 나타내었다.
C26H38GdN9O14 ([Gd(L)H2O]·2.5H2O)
계산값 : C: 35.29, H: 4.67, N: 14.25
실험값 : C: 35.39, H: 4.42, N: 13.84
FAB-MS (m/z): 821.50 (M-H2O)+
상기 실시예 2의 합성과정을 하기 반응식 2에 나타내었다.
[반응식 2]
실시예 3: 화학식 1a의 화합물 Gd-(L)H
2
O
99m
Tc
2
의 제조
상기 실시예 2에서 제조된 화학식 4의 가돌리늄 착물 1 mg(0.001 mmol)을 물(0.1 mL)에 넣고 완전히 녹인 용액을 10 mL 바이알에 넣고 [99mTc(CO)3(H2O)3]+ (0.1 mL, 11.8 mCi)와 혼합하였다. 혼합물을 20분간 상온(25℃)에서 반응 시켰다.
그리하여 얻어진 생성물을 HPLC로 분리하였다. Altlantis dC-18 컬럼(3.0 ± 150 mm)을 이용하고, 0.1% TFA 수용액과 0.1% TFA 아세토니트릴 용액을 95 : 5 의 부피비로 혼합한 용액을 0.43 ml/분의 속도로 흘려주면 RT 16 분에서 피크가 확인되었다. 방사선을 감지하기 위해서 gamma detector를 사용하였다. 얻어진 γ-HPLC 그래프를 도 3에 나타내었다.
상기 실시예 3의 화학식 1a의 화합물의 합성과정을 하기 반응식 3에 나타내었다.
[반응식 3]
실시예 4 : 화학식 2a의 화합물 Gd-(L)H
2
ORe
2
의 제조
[Et4N]2[ReBr3CO3] 184 mg(0.24 mmol)을 물(1 mL)에 가하고 상온(25 ℃)에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에, 상기 실시예 2에서 제조된 화학식 4의 가돌리늄 착물 98.6 mg(0.12 mmol)를 물(1 mL)에 넣고 완전히 녹인 용액을 서서히 가한 후 5 시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 에탄올 6 mL를 가하여 침전이 형성되면 원심분리에 의해 침전물을 분리하였다. 분리된 침전물은 동결건조기에서 12 시간 동안 건조하였다.
그리하여 건조된 생성물을 HPLC로 분리하였다. Altlantis dC-18 컬럼(3.0 ± 150 mm)을 이용하고, 0.1% TFA 수용액과 0.1% TFA 아세토니트릴 용액을 95 : 5 의 부피비로 혼합한 용액을 0.43 ml/분의 속도로 흘려주면 254 nm 파장의 자외선을 조사 시 RT 16.5 분에서 피크가 확인되었다. 또한, 생성물에 대해 Maldi-TOF-MS 분석을 수행하였다.
도 4는 화학식 1a의 화합물의 Maldi-TOF-MS 그래프이고, 도 5는 화학식 1a 의 화합물의 uv-HPLC 그래프이다.
도 3 및 도 5의 결과에 따르면, 화학식 1a의 화합물 및 화학식 2a의 화합물이 유사한 위치에서 RT 피크를 갖는 것으로 확인되어 화학적 성질이 동일한 것으로 추정된다.
상기 실시예 4의 화학식 2a의 화합물의 합성과정을 하기 반응식 4에 나타내었다.
[반응식 4]
실험예 1 : FT-IR 스펙트럼
실시예 4에서 화학식 2a의 화합물을 제조할 때 사용된 [Et4N]2[ReBr3CO3], 화학식 4의 가돌리늄 착물, 및 실시예 4에서 제조된 화학식 2a의 화합물에 대하여 FT-IR 분석을 수행하였으며, 그 결과 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 각각 도 6, 도 7, 및 도 8에 나타내었다.
[Et4N]2[ReBr3CO3]는 특징적으로 1995 cm-1 와 1872 cm-1에서 두 개의 C-O의 피크를 나타내는 것으로 알려져 있다(도 6).
화학식 4의 가돌리늄 착물의 카르복실기는 1600 cm-1에서 피크를 확인할 수 있다(도 7)
도 8에 따르면, 두 개의 C-O의 피크가 2033 cm-1 와 1925 cm-1인 것으로 나타나, 도 6에 나타난 [Et4N]2[ReBr3CO3]의 C-O 피크에 비해 위쪽으로 약간 이동한 것을 알 수 있으며 이는 화학식 4의 가돌리늄 착물과 레늄의 결합에 의한 전자의 이동을 증명하는 것이다.
실험예 2 : 자기이완율(Relaxivity) 측정
상기 실시예 4 에서 제조된 화학식 2a의 화합물의 자기이완율을 측정하였다. 높은 자기이완율을 갖는 조영제는 상대적으로 적은 양을 투여해도 높은 조영증강효과를 나타내기 때문에, 높은 자기이완율은 MRI 조영제의 고효율성을 증명해주는 인자이다.
이완시간은 3 T(128 MHz) MRI 장비에서 측정하였다. T1 이완시간을 측정하기 위하여 반전 회복(inversion-recovery) 펄스열을 사용하였으며, T2 이완시간은 CPMG(Carr-Purcell-Meiboon-Gill) 펄스열을 사용하였다. 이완율(R1, R2)은 mM 당 이완시간의 역으로서 계산하였다.
측정된 자기이완율을 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1의 결과에 따르면, 화학식 2a의 화합물은 Magnevist?에 비해 약 2배 정도의 큰 자기이완율을 가지므로, 더 효과적으로 신호를 나타낼 수 있는 MRI 조영제라고 할 수 있다.
| 시료 | R1 (mM-1 s-1) | R2 (mM-1 s-1) |
| Magnevist? | 4.0 ± 0.1 | 4.6 ± 0.1 |
| 화학식 2a의 화합물 | 7.8 ± 0.1 | 8.5 ± 0.1 |
실험예 3 : 자기공명영상(MRI)과 SPECT 영상 획득
상기 실시예 3에서 제조된 화학식 1a의 화합물과 상기 실시예 4에서 제조된 화학식 2a 화합물의 in vivo 조영효과를 확인하기 위해 SPECT와 MRI 영상을 획득하였다. 마우스(ICR)에 화학식 1a의 화합물을 주입한 후 SPECT 영상을 획득하고, 별도로 마우스(ICR)에 화학식 2a의 화합물을 주입한 후 MRI 영상을 획득하였다. 현재 상용화된 MRI/SPECT 이중영상기기가 없기 때문에, MRI 및 SPECT 각각의 기계를 사용하여 영상을 획득하여, 이중조영제로서의 사용 가능성에 대해 시험한 것이다.
SPECT 영상은, 다중 PET/SPECT/CT 시스템(INVEON, Simens Medical Solutions)에서 촬영하였다. SPECT 영상만으로는 해부학적 구조를 확인하기 어려워 CT를 함께 촬영하여 SPECT 영상과 CT 영상을 정합하였다. 마취된 마우스 (BW 50 g)의 꼬리 정맥을 통해 1 mCi 의 화학식 1a의 화합물을 주입하여 주입 전, 후의 영상을 촬영하였으며, 이의 결과를 도 9, 도 10, 도 11에 나타냈다.
MRI 영상은, 3T 자기공명 영상장비(Magnetom Trio Tim, Siemens, Erlangen, Germany)에서 T1 강조 스핀에코 영상법으로 촬영하였다. 마취된 마우스의 꼬리 정맥을 통해 0.1 mmol/kg의 화학식 1a의 화합물을 주입하였으며, 주입 전 및 후의 MRI 영상을 촬영하였다. 그 결과를 도 12, 도 13,도 14에 나타내었다. 또한, 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상과 SPECT 영상을 융합한 영상으로, 조영제 주입 전과 후의 영상을 도 15에 나타내었다.
도 9는 마우스(ICR)의 SPECT/CT 영상으로, 화학식 2a의 화합물을 주입 후의 축상면 영상으로서, 12 시간까지 간을 관찰한 영상이다.
도 10은 마우스(ICR)의 SPECT/CT 영상으로, 화학식 2a의 화합물을 주입 후의 축상면 영상으로서, 12 시간까지 담낭을 관찰한 영상이다. 동그라미 부위는 담낭을 표시 한 것이다.
도 11은 마우스(ICR)의 SPECT/CT 영상으로, 화학식 2a의 화합물을 주입 후의 관상면 영상으로서, 12 시간까지 신장을 관찰한 영상이다.
도 9, 도 10, 도 11에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 1a의 화합물을 주입하기 전보다, 주입 후에 간, 담낭 및 신장 부위에서 증가된 신호(색이 밝아짐)를 관찰할 수 있다.
도 12는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상으로, 화학식 1a의 화합물을 주입하기 전과 후의 축상면(axial) 영상으로서, 주입 후 24 시간 까지 간을 관찰 한 영상이다.
도 13은 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상으로, 화학식 1a의 화합물을 주입하기 전과 후의 축상면 영상으로서, 주입 후 24 시간 까지 담낭을 관찰 한 영상이다.
도 14는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상으로, 화학식 1a의 화합물을 를 주입하기 전과 후의 관상면(coronal) 영상으로, 주입 후 24 시간 까지 신장을 관찰한 영상이다.
도 15는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상과 SPECT 영상을 융합한 영상으로, 조영제 주입 전과 후의 영상을 비교한 것이다. 도 15의 (a)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입하기 전의 축상면 영상이고, (b)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 축상면 영상이며, (c)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 축상면 영상과 마우스(ICR)의 SPECT 영상에서 화학식 1a 의 화합물을 주입 한 후의 축상면 영상을 융합한 영상이다. 도 15의 (d)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입하기 전의 관상면 영상이고, (e)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 관상면 영상이며, (f)는 마우스(ICR)의 MR T1 강조영상에서 화학식 2a 의 화합물을 주입한 후의 관상면 영상과 마우스(ICR)의 SPECT 영상에서 화학식 1a 의 화합물을 주입 한 후의 관상면 영상을 융합한 영상이다.
도 12, 도 13, 도 14에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 2a의 화합물을 주입하기 전(a),(c) 보다, 주입 후 (b),(d)에 간, 담낭 및 신장 부위에서 증가된 신호(색이 밝아짐)를 관찰할 수 있다. 이는 조영제의 일부는 간세포에서 대사되어 담낭을 통해 빠져 나가고 일부는 신장을 통해 방광으로 빠져 나가는 것을 의미한다. 또한, 화학식 2a의 화합물은 주입 후 24시간 이내에 신장과 담관을 통해 배출되어 생체 내 세포독성이 낮은 효과를 갖는다는 알 수 있다.
도 9, 도 10, 도 11 과 도 12, 도 13, 도 14 를 각각 비교해 보면, in vivo 마우스에서 화학식 1a 화합물의 SPECT 영상은 화학식 2a의 MRI 영상과 비슷한 양상을 보이는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 화학식 1a의 화합물과 화학식 2a의 화합물의 혼합물이 이중 조영제로서 작용할 수 있다는 것을 알 수 있다.
도 15의 SPECT 영상과 MRI 영상을 융합한 영상에서도 간, 담낭 및 신장의 조영양상이 유사하게 잘 일치 하는 것을 알 수 있다.
Claims (6)
- 상자성 원소 및 방사성 원소를 모두 포함하여 MRI 및 핵의학 영상 모두의 조영제로서 작용할 수 있는 이중 조영제; 및
상기 이중 조영제에서 방사성동위원소가 비방사성동위원소(cold form)로 치환된 MRI 조영제를 포함하는 MRI 및 핵의학 영상 이중 조영제 조성물. - 제 1 항에 있어서, 상기 이중 조영제의 MRI 조영제에 대한 몰비는 1: 103 ~ 1: 106 인 것을 특징으로 하는 이중 조영제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 상자성 원소는 가돌리늄, 망간, 또는 철이거나 산화철 나노입자, 망간 나노입자, 또는 가돌리늄 나노입자를 형성하고, 상기 방사성동위원소는 11C, 14O, 15O, 13N, 18F,60Cu, 62Cu, 64Cu, 68Ga, 76Br, 77Br, 82Rb, 86Y, 89Zr, 94mTc, 110In, 또는 124I 인 것을 특징으로 하는 MRI/PET용 이중 조영제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 상자성 원소는 가돌리늄, 망간, 또는 철이거나 산화철 나노입자, 망간 나노입자, 또는 가돌리늄 나노입자를 형성하고, 상기 방사성동위원소는 67Cu, 67Ga, 99mTc,111In,123I, 125I, 131I,133Xe, 153Sm, 177Lu,188Re, 201Tl, 또는 211At 인 것을 특징으로 하는 MRI/SPECT용 이중 조영제 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 이중 조영제는 하기 화학식 1의 화합물이고, 상기 MRI 조영제는 하기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는 이중 조영제 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
M1은 188Re+, 188Re(CO)3 +, Cp188Re(CO)3 +, 188Re3+, 188ReO3+, 99mTc+, 99mTc(CO)3 +, Cp99mTc(CO)3 +, 99mTc3+, 또는 99mTcO3+ 이고;
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
M2는 Re+, Re(CO)3 +, CpRe(CO)3 +, Re3+, 또는 ReO3+ 이며;
단, 상기 M1은 hot form이고, M2는 cold form의 관계이다. - 제 5 항에 있어서, 상기 이중 조영제는 하기 화학식 1a의 화합물이고, 상기 MRI 조영제는 하기 화학식 2a의 화합물인 것을 특징으로 하는 이중 조영제 조성물:
[화학식 1a]
[화학식 2a]
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| JP2021507881A (ja) * | 2017-12-21 | 2021-02-25 | ユニバーシティ オブ ザ フリー ステート | 多核錯体およびそれらの調製 |
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2011
- 2011-01-10 KR KR1020110002329A patent/KR20120092760A/ko active Search and Examination
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| US11690923B2 (en) | 2017-12-21 | 2023-07-04 | University Of The Free State | Multinuclear complexes and their preparation |
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