CN111836651A - 包含211At标记氨基酸衍生物的药物组合物及其制造方法 - Google Patents

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白神宜史
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Abstract

[课题]开发出一种在癌细胞中显示出高蓄积性、并且能够释放出α射线的化合物，提供包含该化合物的癌治疗用药物组合物。[解决手段]一种癌治疗用药物组合物，其包含下述化合物或其药学上允许的盐，该化合物具有在对氨基酸转运蛋白LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物中导入了211At作为取代基的结构。

Description

包含211At标记氨基酸衍生物的药物组合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及包含用211At进行了标记的氨基酸衍生物的药物组合物及其制造方法。
背景技术
氨基酸转运蛋白是包含多种必需氨基酸的中性支链氨基酸或芳香族氨基酸的细胞内摄取所需的膜蛋白，已知在氨基酸转运蛋白中，被称为LAT1(L-type amino acidtransporter 1，L-型氨基酸转运蛋白1)的大型中性氨基酸转运蛋白作为癌细胞的氨基酸摄入口发挥作用。该LAT1在大多数组织中的正常细胞中不存在，而在癌细胞中特异性表达，承担着癌组织中作为营养成分的氨基酸的供给(非专利文献1)。
迄今为止，进行了LAT1抑制剂的开发，LAT1抑制剂通过对这种在癌细胞中特异性表达的LAT1进行功能抑制，诱导癌特异性营养饥饿，从而实现癌组织的缩小。但是，LAT1抑制剂虽然能够应对各种癌症且功效广泛，但另一方面还存在下述课题：其体内半衰期短，为了诱导癌细胞的营养饥饿，需要在一定期间内连续给药。
另外，已知α-甲基酪氨酸(AMT)是与正常细胞的氨基酸转运蛋白相比更多地摄入到癌细胞特异性LAT1中的氨基酸。由于具有LAT1亲和性，因此，一直以来使用通过18F对α-甲基酪氨酸进行了标记的氟代-α-甲基酪氨酸作为PET(Positron Emission Tomography：正电子发射断层成像法)用的造影探针(非专利文献2)。
另一方面，在难以通过外科手术治疗的晚期癌或顽固性癌的情况下，尝试了下述核医学性治疗：将含有放射性元素的药物给药至患者，通过蓄积于患部的药物在体内释放出的放射线来杀灭癌细胞。以往，作为这样的药物，使用了具有碘(131I)的化合物，但碘释放出的β射线的能量低而透过性高，因此细胞杀伤能力不足，而且有可能还会损伤周围的正常细胞。
与此相对，若使用释放出与β射线相比透过性低且能量高的α射线的核种，则能够将对正常组织的影响抑制为最小限度，并且通过高的细胞杀伤能力可以期待对作为靶标的癌细胞的有效治疗。但是，这种利用α射线释放核种的治疗药在α射线核种本身的制造技术及化合物的稳定性等方面存在课题，目前实用化尚不充分。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Kanai等,J.Biol.Chem.273:23629,1998
非专利文献2：Kaira等,Clin Cancer Res.13:6369-6378,2007
发明内容
发明所要解决的课题
基于这种背景，本发明的课题在于开发出一种在癌细胞中显示出高蓄积性、并且能够释放出α射线的化合物，提供包含该化合物的癌治疗用药物组合物。另外，本发明的课题还在于提供该化合物的制造方法。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现了在对氨基酸转运蛋白LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物上标记了砹-211(211At)的新型化合物的合成方法，该211At是释放出α射线且具有比较短的半衰期的放射性核种，并发现该化合物对癌细胞显示出高蓄积性，具有非常优异的肿瘤生长抑制效果，并且体重减少等副作用少。进而还发现，通过将该化合物与作为还原剂的抗坏血酸合用，能够使其在生物体内长时间稳定存在，能够提高在癌细胞中的蓄积性。基于这些技术思想，完成了本发明。
即，在一个方式中，本发明提供：
<1>一种癌治疗用药物组合物，其包含下述化合物或其药学上允许的盐，该化合物具有在对氨基酸转运蛋白LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物中导入了211At作为取代基的结构；
<2>如上述<1>所述的药物组合物，其中，上述化合物为具有下述式(I)所表示的结构的1种以上的化合物；
[化1]
Figure BDA0002677142020000031
(式中，L为直接键合、或者具有或不具有取代基的C1-C5亚烷基；M为氢原子或卤原子；R1为氢原子或者具有或不具有取代基的C1-C5烷基；R2为氢原子、C1-C5的烷基、C6-C14的芳基或C7-C16的芳烷基；并且，R3为氢原子或C1-C3的烷基。)
<3>如上述<2>所述的药物组合物，其中，L为直接键合；M为氢原子或卤原子；R1为具有或不具有取代基的C1-C5烷基；R2为氢原子或C1-C5的烷基；R3为氢原子；
<4>如上述<1>所述的药物组合物，其中，上述化合物为具有以下结构的化合物中的任一种或它们的组合；
[化2]
Figure BDA0002677142020000032
(式中，M为I或Br。)
<5>如上述<1>～<4>中任一项所述的药物组合物，其中，上述癌为伴有LAT1表达的癌；
<6>如上述<1>～<5>中任一项所述的药物组合物，其中，上述癌选自由胰腺癌、白血病、黑色素瘤、大肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、喉癌、食道癌、肝癌、淋巴瘤、骨髓瘤、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、儿童期癌、儿童白血病和脑肿瘤组成的组；
<7>如上述<1>～<6>中任一项所述的药物组合物，其中，进一步包含用于提高上述化合物在生物体内的稳定性的稳定剂，该稳定剂选自由抗坏血酸、抗坏血酸碱金属盐和抗坏血酸碱土金属盐组成的组；
<8>如上述<1>～<7>中任一项所述的药物组合物，其中，进一步包含能够检测出癌组织的探针化合物；
<9>如上述<7>所述的药物组合物，其中，上述能够检测出癌组织的探针化合物为正电子发射断层成像法(PET)用探针化合物；和
<10>一种试剂盒，其包含：下述化合物或其药学上允许的盐、以及抗坏血酸或抗坏血酸盐，该化合物具有在对氨基酸转运蛋白LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物中导入了211At作为取代基的结构。
在另一方式中，本发明还涉及标记了211At的氨基酸衍生物的制造方法，提供：
<11>一种制造方法，其为下述式(I)所表示的化合物的制造方法，
[化3]
Figure BDA0002677142020000041
(式中，L为直接键合、或者具有或不具有取代基的C1-C5亚烷基；M为氢原子或卤原子；R1为氢原子或者具有或不具有取代基的C1-C5烷基；R2为氢原子、C1-C5的烷基、C6-C14的芳基或C7-C16的芳烷基；并且，R3为氢原子或C1-C3的烷基。)；
该制造方法中，包括以下工序：
A)向下述式(Ia)所表示的化合物中添加汞化合物，得到下述式(Ib-1)或式(Ib-2)所表示的前体化合物的工序，
[化4]
Figure BDA0002677142020000042
(式中，L、R1、R2和R3与上述式(I)的定义相同。)
[化5]
Figure BDA0002677142020000051
(式中，L、R1、R2和R3与上述式(I)的定义相同。)；
B)向上述工序A)中得到的式(Ib-1)或式(Ib-2)所表示的前体化合物中添加211At以及包含砹以外的卤族元素的卤化物的工序；
C)对上述工序B)中得到的反应产物进行纯化，得到上述式(I)所表示的化合物的工序；
<12>如上述<11>所述的制造方法，其中，在上述工序C)中的纯化后进一步包括添加抗坏血酸或抗坏血酸盐的工序；
<13>如上述<11>或<12>所述的制造方法，其中，上述工序B)中的上述卤化物为三碘化物；
<14>如上述<11>～<13>中任一项所述的制造方法，其中，上述工序C)中的纯化通过使用离子交换树脂的柱色谱进行；和
<15>如上述<11>～<14>中任一项所述的制造方法，其中，L为单键。
发明的效果
根据本发明，对于癌细胞具有特异性且高的蓄积性，通过α射线的放射能够治疗癌细胞。现有的癌治疗中使用的131I等放射性核种的半衰期更长，释放出飞行距离长的β射线等，与此相对，本发明中使用的211At的半衰期短至7.2小时，特异性地释放出飞行距离短的α射线，因此能够具有更特异性的细胞杀伤能力，在对正常细胞的不良影响少的方面是优异的。除此以外，由于LAT1本身原本就基本不在正常细胞中表达，因此可以说副作用的可能性也处于可忽略的程度。
另外，本发明的药物组合物通过经由口服/注射给药而给药至胰腺癌或白血病等的患者，能够通过选择性地蓄积于患部的211At所释放出的α射线的照射对患部进行治疗，因此在对于顽固性癌、不适合手术的晚期癌的核医学治疗中有用。α射线的细胞杀伤能力为β射线的约100倍，因此，使用211At的本发明的药物组合物在通过一次给药可期待肿瘤消退方面可以说比诱导癌细胞的营养饥饿的现有LAT1抑制剂更优越。
附图说明
图1是示出抗坏血酸存在下和非存在下的211At标记氨基酸衍生物化合物(211At-AAMT)的稳定性的图像。
图2是示出静脉注射了211At-AAMT(添加抗坏血酸)的正常大鼠(2只)的1hr后的血液中和尿中放射能的稳定性的图像。
图3是示出在抗坏血酸添加或无添加下将211At-AAMT静脉注射至正常小鼠中时的主要脏器的体内分布的图。
图4是示出211At-AAMT对于人胰腺癌细胞系(PANC-1)的蓄积性的图。
图5是在抗坏血酸的存在下和非存在下对211At-AAMT的癌细胞蓄积性进行比较的图。
图6是示出211At-AAMT对于人胰腺癌细胞系(PANC-1)的细胞杀伤效果的图。
图7是在抗坏血酸的存在下和非存在下对211At-AAMT的细胞杀伤效果进行比较的图。
图8是示出给药了211At-AAMT的荷瘤小鼠的肿瘤大小的变化(图8的(A))和体重变化(图8的(B))的图。
图9是胰腺癌(PANC-1)移植小鼠(2只)的利用211At-AAMT(添加抗坏血酸、各1MBq静脉注射)的SPECT成像图像。
图10是正常大鼠中的211At-AAMT(未添加抗坏血酸、1MBq静脉注射)的SPECT成像图像(20min～1hr)。
图11是示出向黑色素瘤细胞(B16)移植小鼠中添加了211At-AAMT时的结节数的图。
图12是示出向黑色素瘤细胞(B16)移植小鼠中添加了211At-AAMT时的体重变化的图。
具体实施方式
下面对本发明的实施方式进行说明。本发明的范围不限于这些说明，对于下述例示以外的实施方式，也可以在无损本发明主旨的范围内适当变更来实施。
1.定义
本说明书中，“烷基(alkyl)或烷基(alkyl group)”可以是由直链状、支链状、环状或者它们的组合构成的脂肪族烃基中的任一种。烷基的碳原子数没有特别限定，例如，碳原子数为1～20个(C1～20)、碳原子数为1～15个(C1～15)、碳原子数为1～10个(C1～10)。本说明书中，烷基可以具有1个以上的任意取代基。例如，C1～8烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。作为该取代基，可以举出例如烷氧基、卤原子(可以为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中的任一种)、氨基、单取代氨基或二取代氨基、取代甲硅烷基或酰基等，但不限定于这些。烷基具有2个以上取代基的情况下，它们可以相同也可以不同。关于包含烷基部分的其他取代基(例如烷氧基、芳烷基等)的烷基部分也相同。
本说明书中，“亚烷基”是指由直链状或支链状的饱和烃构成的二价基团，可以举出例如亚甲基、1-甲基亚甲基、1,1-二甲基亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1-二乙基亚乙基、1,2-二乙基亚乙基、1-乙基-2-甲基亚乙基、三亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、1,1-二甲基三亚甲基、1,2-二甲基三亚甲基、2,2-二甲基三亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-乙基三亚甲基、1,1-二乙基三亚甲基、1,2-二乙基三亚甲基、2,2-二乙基三亚甲基、2-乙基-2-甲基三亚甲基、四亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、1,1-二甲基四亚甲基、1,2-二甲基四亚甲基、2,2-二甲基四亚甲基、2,2-二正丙基三亚甲基等。
本说明书中，“芳基(aryl)或芳基(aryl group)”可以为单环式或稠合多环式的芳香族烃基中的任一种，可以包含1个以上的杂原子(例如氧原子、氮原子或硫原子等)作为环原子。这种情况下，有时也将其称为“杂芳基”或“杂芳族”。无论芳基为单环和稠环中的哪一种，均可在所有可能的位置进行键合。本说明书中，芳基可以在其环上具有1个以上的任意取代基。作为该取代基，可以举出例如烷氧基、卤原子、氨基、单取代氨基或二取代氨基、取代甲硅烷基或酰基等，但不限定于这些。芳基具有2个以上取代基的情况下，它们可以相同也可以不同。关于包含芳基部分的其他取代基(例如芳氧基、芳烷基等)的芳基部分也相同。
本说明书中，“芳烷基”表示被上述芳基取代的烷基。芳烷基可以具有1个以上的任意取代基。作为该取代基，可以举出例如烷氧基、卤原子、氨基、单取代氨基或二取代氨基、取代甲硅烷基或酰基等，但不限定于这些。酰基具有2个以上取代基的情况下，它们可以相同也可以不同。代表性地为芳烷基苄基、对甲氧基苄基等。
本说明书中，对某个官能团定义为“具有或不具有取代基”的情况下，取代基的种类、取代位置以及取代基的个数没有特别限定，在具有2个以上取代基的情况下，它们可以相同也可以不同。作为取代基，可以举出例如烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤原子、磺基、氨基、烷氧羰基、氧代基等，但不限定于这些。这些取代基上可以进一步存在取代基。作为这样的示例，可以举出例如卤代烷基等，但不限定于这些。
本说明书中使用的“酰胺”包括RNR’CO-(R＝烷基的情况下为烷基氨基羰基-)和RCONR’-(R＝烷基的情况下为烷基羰基氨基-)两者。
本说明书中使用的“酯”包括ROCO-(R＝烷基的情况下为烷氧羰基-)和RCOO-(R＝烷基的情况下为烷基羰氧基-)两者。
本说明书中，特定的取代基可以与其他取代基形成环结构，在这种取代基彼此键合的情况下，本领域技术人员可以理解为形成特定的取代、例如与氢的键合。因此，在记载为特定的取代基共同形成环结构的情况下，本领域技术人员可以理解为该环结构可以通过通常的化学反应形成，并且容易生成。该环结构和它们的形成过程均在本领域技术人员的认识范围内。另外，该杂环结构可以在环上具有任意的取代基。
2.211At标记氨基酸衍生物
本发明的药物组合物的特征在于，其包含下述化合物(本说明书中也称为“211At标记氨基酸衍生物化合物”)或其药学上允许的盐，该化合物具有在对氨基酸转运蛋白LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物中导入了211At作为取代基的结构。
LAT1是作为中性支链氨基酸或芳香族氨基酸的细胞内摄取所需的膜蛋白的氨基酸转运蛋白的一种，已知其在癌中特异性地表达。LAT1承担着癌组织中作为营养成分的氨基酸的供给。本说明书中，“对LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物”这一术语是指可摄取到LAT1中的氨基酸衍生物，更优选为具有与正常细胞中的氨基酸转运蛋白(例如LAT2)相比更容易摄取到LAT1中的性质的氨基酸衍生物。作为对LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物，优选为芳香族氨基酸衍生物，作为典型例，可以举出α-甲基酪氨酸等酪氨酸衍生物。
另一方面，211At是属于卤族的元素砹(At)的放射性同位素。该211At释放出细胞杀伤性的高能量的α射线，并衰变成稳定的铅(207Pb)。211At的半衰期为7.2小时。即，211At的寿命短且细胞杀伤性高，因此通过将该211At作为取代基进行标记并导入患部，能够有效地破坏癌组织。并且，通过将该211At作为取代基对LAT1亲和性化合物进行标记，能够特异性地蓄积于表达LAT1的癌细胞中并进行α射线照射，此外由于LAT1本身在正常细胞中基本不表达，因此可以提供也几乎没有副作用的可能性的治疗效果。
本发明的优选方式中，上述“具有在对氨基酸转运蛋白LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物中导入了211At作为取代基的结构的化合物”具有下述式(I)所表示的结构。该式(I)所表示的化合物具有酪氨酸作为基本骨架。此处，该式(I)所表示的化合物可以单独使用，在优选方式中，也可以将该式(I)所表示的化合物两种以上组合使用。
[化6]
Figure BDA0002677142020000091
式中，L为直接键合、或者具有或不具有取代基的C1-C5亚烷基；M为氢原子或卤原子；R1为氢原子或者具有或不具有取代基的C1-C5烷基；R2为氢原子、C1-C5的烷基、C6-C14的芳基或C7-C16的芳烷基；并且，R3为氢原子或C1-C3的烷基。
优选的是，L为直接键合；R1为具有或不具有取代基的C1-C5烷基；R2为氢原子或C1-C5的烷基；R3为氢原子。
M中的卤原子优选为I(碘)或Br(溴)，更优选为I。在优选的方式中，M为氢原子或I。
211At-L可以存在于苯环上的任意位置，优选相对于OH基存在于邻位。更优选的是，211At-L可以相对于苯环上的OH基为邻位，并且相对于侧链(与具有R1、COOR2以及NHR3的部分的连接基团)为间位。另外，M可以存在于苯环上的任意位置(211At-L和OH基存在的位置以外的任意位置)，优选的是，可以相对于OH基为邻位，并且相对于211At-L为间位(这种情况下，相对于侧链为间位)。
作为式(1)所表示的氨基酸衍生物化合物的非限定性具体例，可以举出下述化合物(本说明书中也称为“211At-AAMT”)。该化合物是直接将211At导入到α-甲基酪氨酸的苯环上的化合物。
[化7]
Figure BDA0002677142020000101
此外，在另一优选方式中，作为式(1)所表示的氨基酸衍生物化合物的非限定性具体例，还可以举出下述化合物(本说明书中也称为“211At-AIAMT”)。该化合物在直接将211At导入到α-甲基酪氨酸的苯环上的这点上与上述211At-AAMT相同，但除此以外还具有在相对于OH基为邻位并且相对于211At-L为间位的位置导入了卤原子M的结构。式中，M为I或Br。
[化8]
Figure BDA0002677142020000102
如上所述，211At-AAMT和211At-AIAMT可以分别单独使用，也可以将这两种化合物组合使用。
本发明的药物组合物中使用的211At标记氨基酸衍生物化合物可以为其药学上允许的盐的形态。这样的盐没有特别限定，可以举出例如碱加成盐、酸加成盐、氨基酸盐等。作为碱加成盐，可以举出例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、铵盐、或者三乙胺盐、哌啶盐、吗啉盐等有机胺盐，作为酸加成盐，可以举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸盐、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸、水杨酸等的有机酸盐。作为氨基酸盐，可以例示甘氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。另外，也可以为铝盐等金属盐。
本发明的药物组合物中使用的211At标记氨基酸衍生物化合物可以为D体或L体，优选为L体。另外，211At标记氨基酸衍生物化合物根据取代基的种类有时具有1个或2个以上的不对称碳原子，有时存在光学异构体或非对映异构体等立体异构体。纯形态的立体异构体、立体异构体的任意的混合物、外消旋体等均包含在本发明的范围内。
本发明的药物组合物中使用的211At标记氨基酸衍生物化合物或其药学上允许的盐有时也以水合物或溶剂合物的形式存在，这些物质均包含在本发明的范围内。形成溶剂合物的溶剂的种类没有特别限定，可以例示例如乙醇、丙酮、异丙醇等溶剂。
3.药物组合物
本发明的药物组合物包含211At标记氨基酸衍生物化合物或其药学上允许的盐。此处，“组合物”不仅包含含有活性成分和构成载体的非活性成分(药学上允许的赋形剂)的产物，还包含作为任意2种以上成分的缔合、复合物化或凝聚的结果、或者作为1种以上成分的解离的结果、或者作为1种以上成分的其他类型的反应或相互作用的结果而直接或间接地产生的任意产物。本发明的药物组合物可以包含相当于“211At标记氨基酸衍生物化合物”的2种以上化合物的组合。
本发明的优选方式中，该药物组合物为在癌治疗用途中使用的药物组合物。本发明的药物组合物作为对象的癌只要是表达LAT1的癌细胞就没有特别限定，包括任意的恶性肿瘤。可以举出例如胰腺癌、白血病(髓细胞白血病和淋巴细胞白血病均包括)、黑色素瘤(恶性黑色素瘤)、大肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、喉癌、食道癌、肝癌、淋巴瘤、骨髓瘤、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、儿童期癌、儿童白血病或脑肿瘤。优选可以用于顽固性癌、外科治疗困难的晚期癌。
另外，本发明的药物组合物中，除了作为有效成分的211At标记氨基酸衍生物化合物以外，出于使211At与碳原子的结合稳定、抑制化合物的分解并且提高该化合物在生物体内的稳定性的目的，可以进一步包含稳定剂。作为这样的稳定剂，典型地可以为具有还原作用的化合物，可以举出例如抗坏血酸、抗坏血酸碱金属盐、抗坏血酸碱土金属盐、半胱氨酸、谷胱甘肽、龙胆酸、葡萄糖等。优选为抗坏血酸、抗坏血酸碱金属盐或抗坏血酸碱土金属盐，更优选为抗坏血酸或抗坏血酸钠。如后述实施例中所示，本发明中，令人惊讶地发现了，通过合用211At标记氨基酸衍生物化合物与抗坏血酸等还原剂，不仅能够如上所述使化合物长时间稳定存在，而且在该化合物被摄入到生物体内后也能提高在生物体内的稳定性，由此能够提高该化合物在癌细胞中的蓄积性，从这一点来看也是现有技术中不存在的特征。
本发明的药物组合物中可以进一步包含能够检测出癌组织的探针化合物。优选该探针化合物为正电子发射断层成像法(PET)用探针化合物。作为PET用探针化合物(PET剂)，可以使用该技术领域中公知的物质，可以使用例如用氟(18F)标记化的PET剂。通过将具有α射线治疗能力的211At标记氨基酸衍生物化合物与能够检测出癌组织的探针化合物合用，能够在治疗的同时监控药物向患部的到达、或者给药后的患部的状态等。
本发明的药物组合物的剂型没有特别限定，可以以颗粒剂、细颗粒剂、散剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂或液剂等形态的经口给药用药物组合物、静脉内给药用、肌肉内给药用或者皮下给药用等的注射剂、点滴剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等形态的非经口给药用药物组合物的形式进行制备。这些制剂可以根据常规方法进行制备。优选为经口给药用或注射用的液体制剂。
该液体制剂通过将本发明的211At标记氨基酸衍生物化合物溶解于水中来制备，根据需要可以溶解于生理盐水或葡萄糖溶液中，另外也可以添加缓冲剂或保存剂。另外，如上所述，可以进一步含有抗坏血酸等还原剂。特别是在制造注射剂时，可以根据需要将有效成分与盐酸、氢氧化钠、乳糖、乳酸、钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等pH调节剂、氯化钠、葡萄糖等等渗剂一起溶解于注射用蒸馏水中，进行无菌过滤后填充到安瓿中，或者可以进一步加入甘露醇、糊精、环糊精、明胶等并进行真空冷冻干燥，制成用时溶解型的注射剂。另外，也可以在有效成分中加入卵磷脂、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等，在水中使其乳化后制成注射剂用乳剂。
关于药物组合物的制造中使用的制剂用添加物的种类、制剂用添加物相对于有效成分的比例、或者药物组合物的制造方法，本领域技术人员可以根据组合物的形态而适当选择。作为制剂用添加物，可以使用无机或有机物质或者固体或液体的物质，一般而言，相对于有效成分重量在1重量％至90重量％之间进行混配。
本发明的药物组合物的给药量和给药次数没有特别限定，可以根据治疗对象疾病的恶化·发展的防止和/或治疗的目的、疾病的种类、患者的体重和年龄、疾病的严重程度等条件，通过医生的判断而适当选择。
根据情况，也可以采用包含本发明的211At标记氨基酸衍生物化合物与抗坏血酸或抗坏血酸盐等还原剂的试剂盒的形态。这种情况下，在使用时，以混合有该化合物与抗坏血酸等还原剂的水溶液的形态使用。
4.211At标记氨基酸衍生物的制造方法
在另一方式中，本发明还涉及一种211At标记氨基酸衍生物的制造方法。更详细而言，本发明的制造方法为上述式(I)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括下述工序A)～C)。
工序A)：
向下述式(Ia)所表示的化合物中添加汞化合物，得到下述式(Ib-1)或式(Ib-2)所表示的前体化合物的工序。
[化9]
Figure BDA0002677142020000131
(式中，L、R1、R2和R3与上述式(I)的定义相同。)
[化10]
Figure BDA0002677142020000132
(式中，L、R1、R2和R3与上述式(I)的定义相同。)
工序A)是在作为不具有211At的起始物质的式(Ia)的氨基酸衍生物中添加汞化合物，得到形成了芳香族烃-汞键的前体的工序。此处，作为汞化合物，只要包含汞离子(Hg2+)就没有特别限定，例如可以使用HgSO4、Hg(OAc)2。该工序A)优选添加硫酸等在酸性条件下进行。另外，式(Ib-1)和式(Ib-2)所表示的前体化合物可以通过改变工序A)中使用的汞化合物的量而分开制作。更详细而言，通过增加汞化合物相对于作为原料的式(Ia)所表示的化合物的摩尔比，典型地，通过在摩尔比[汞化合物/式(Ia)所表示的化合物]为1以上的条件下进行反应，能够生成在苯环上的两处导入有汞离子(Hg)的式(Ib-2)的前体化合物。需要说明的是，根据条件，有时也会同时生成式(Ib-1)和式(Ib-2)的前体化合物，但只要经过后续工序B)和C)生成与式(I)对应的化合物则这样的工序也是允许的。
工序B)：
工序B)是向上述工序A)中得到的式(Ib-1)或式(Ib-2)所表示的前体化合物中添加211At以及包含砹以外的卤族元素的卤化物的工序。该反应是使用卤化物离子作为载体，置换式(Ib)中的Hg+而导入211At的反应。
工序B)中使用的211At可以使用加速器(回旋加速器)由铋(Bi)获得。更详细而言，可以向铋照射利用回旋加速器加速到28MeV以上的氦粒子，通过209Bi(α、2n)211At的核反应生成211At，使所捕集到的211At溶解于水或有机溶剂中，将得到的211At原液用于工序B)的反应中。
工序B)中使用的卤化物优选为三碘化物。更优选可以使用KI3等碱金属三碘化物盐。另外，在添加该三碘化物后，可以进一步追加添加相应的一碘化物。例如，可以同时添加211At和KI3，搅拌一定时间后，进一步添加KI。
工序C)：
工序C)是对上述工序B)中得到的反应产物进行纯化，得到上述式(I)所表示的化合物的工序。该工序是为了除去工序B)的产物中的作为目标的式(I)的化合物以外的副产物。
工序C)中的纯化优选通过使用离子交换树脂的柱色谱来进行。例如，可以进行阳离子交换柱色谱，之后进行阴离子交换柱色谱来对目标产物进行分离、纯化。需要说明的是，作为离子交换树脂，可以使用该技术领域中通用的物质。
另外，在优选的方式中，在工序C)中的纯化后，可以进一步包括添加抗坏血酸或抗坏血酸盐的工序。由此，能够抑制纯化后的式(I)的化合物的分解，能够长时间保持。
以上说明的本发明的制造方法中的各工序中的溶剂或反应温度等反应条件在后述的实施例中以代表例进行详细记载，但未必限定于此，本领域技术人员可以基于有机合成中的常规知识分别适当选择。
实施例
以下通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不受其限定。
实施例1
1-1.211At标记氨基酸衍生物化合物(211At-AAMT)的合成
(1)211At水溶液的制备
对作为靶材物质的铋照射通过回旋加速器加速的氦粒子(28MeV、1-2μA)，通过209Bi(α、2n)211At的核反应在靶材物质中生成211At。将包含211At的靶材物质在电热器内加热至850℃使其熔解，将蒸发的211At溶解于少量的水(0.1～2mL)中，制备出放射性浓度为约5MBq/ml的211At水溶液。
(2)211At标记反应
将α-甲基-L-酪氨酸(22μmol)和HgSO4(20μmol)添加至0.5mL的H2SO4水溶液(0.2M)中，在室温下搅拌2小时。将NaCl(45μmol)添加到反应溶液中，搅拌5分钟。向反应溶液中添加上述(1)中得到的211At水溶液(约5MBq/ml)100μL以及1M KI35μL，搅拌30分钟。之后，适量添加KI直至悬浮溶液变得透明，结束反应。使所得到的反应溶液通过阳离子柱(DowexTM50Wx8 100-200目、0.2M NH3水溶液)、接着通过阴离子柱(DowexTM 1x8 50-100目、2％AcOH水溶液)而进行脱盐，得到下述化合物(211At-AAMT)。收率为60～80％。
[化11]
Figure BDA0002677142020000151
1-2.211At标记氨基酸衍生物化合物(211At-AIAMT)的合成
(1)211At水溶液的制备
与上述步骤同样地制备出放射性浓度为约5MBq/ml的211At水溶液。
(2)211At标记反应
将α-甲基-L-酪氨酸(22μmol)和HgSO4(100μmol)添加至0.5mL的H2SO4水溶液(0.2M)中，在室温下搅拌2小时。将NaCl(45μmol)添加到反应溶液中，搅拌5分钟。向反应溶液中添加上述(1)中得到的211At水溶液(约5MBq/ml)100μL以及1M KI35μL，搅拌30分钟。之后，适量添加KI直至悬浮溶液变得透明，结束反应。使所得到的反应溶液通过阳离子柱(DowexTM 50Wx8 100-200目、0.2M NH3水溶液)、接着通过阴离子柱(DowexTM 1x8 50-100目、2％AcOH水溶液)而进行脱盐，得到下述化合物(211At-AIAMT)。收率为24.5～41.5％。
[化12]
Figure BDA0002677142020000161
实施例2
2.211At标记氨基酸衍生物化合物(211At-AAMT)的稳定性
(1)在体外的稳定性
关于实施例1中合成的211At-AAMT的稳定性，使用薄层色谱法(TLC)对抗坏血酸Na存在下和非存在下进行比较。将结果示于图1。
其结果，可知：在不存在抗坏血酸Na的条件下，在40分钟左右211At-AAMT基本全部分解，与此相对，在添加了抗坏血酸Na的情况下，即使在经过7小时以上后也稳定地存在。这表明，通过存在作为还原剂的抗坏血酸，芳香族碳-211At的解离受到抑制，能够使211At-AAMT稳定化。
(2)在体内(小鼠生物体内)的稳定性
将按照最终浓度为1％的方式添加有抗坏血酸的211At-AAMT静脉注射至正常大鼠中，1小时后采集血液和尿，通过薄层色谱法(TLC)进行分析。薄层板使用硅胶G60F254(默克公司)，展开溶剂使用丁醇:水:乙酸的混合液(4:1:1)(Nacalai Tesque)。展开后的薄层板利用生物成像分析装置(Tyhoon7000、GE Healthcare)进行分析(图2)。其结果，在血液中和尿中均仅检测出211At-AAMT，未确认到游离的211At。即，表明：添加有抗坏血酸的211At-AAMT在生物体内未被代谢，也未被分解，稳定地存在。
(3)211At-AAMT的体内分布中的抗坏血酸添加的效果
接着，对抗坏血酸给小鼠体内的211At-AAMT的体内分布带来的影响进行了比较。将由日本SLC购入的ddY小鼠(雄性、5周龄)驯化一周后使用(实施实验时为6周龄)。将添加有1％抗坏血酸或未添加抗坏血酸的211At-AAMT静脉注射至正常小鼠(N＝3)，1小时后解剖。脏器全部放入带夹具的聚乙烯袋(A-4、0.04mm、SEISANNIPPONSHA LTD.)中，利用Wizard2自动伽玛计数仪(PerkinElmer)测定放射能。将各个主要脏器的211At分布的结果示于图3。其结果确认到，与抗坏血酸无添加组相比，1％抗坏血酸添加组中胃和肾脏的蓄积大幅减少。其结果，通过添加抗坏血酸，显示出生物体给药后的211At-AAMT在体内能够稳定存在的效果。
实施例3
3.211At-AAMT在癌细胞中的特异性蓄积性(体外实验)
用211At-AAMT对人胰腺癌细胞系(PANC-1)进行处理，培养一定时间后清洗细胞，去除未被摄入的211At-AAMT。由细胞内的残存辐射剂量测定细胞内摄入，将结果示于图4。
其结果，211At-AAMT在添加后10分钟左右被摄入，显示出最大值。另外，作为比较例，在使作为LAT1抑制剂的BCH(2-氨基双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸)与甲基酪氨酸竞争的情况下，211At-AAMT的摄入减少。由该结果可知，211At-AAMT藉由LAT1特异性地蓄积在癌细胞中。
另外，对于抗坏血酸对211At-AAMT的细胞蓄积所产生的影响也进行了验证。将人胰腺癌细胞系中的抗坏血酸非存在下和存在下的辐射剂量的测定结果示于图5。其结果，可知：通过抗坏血酸(0.1％)的添加，211At-AAMT在胰腺癌细胞系(PANC-1)中的蓄积性大幅增大。
将该结果与实施例2(3)的结果合并来看，添加抗坏血酸时，对于肿瘤细胞的蓄积性增加，而在不存在肿瘤的正常情况下蓄积性反而减少，因此可知：通过抗坏血酸的添加，可获得在靶标脏器以外的清除加快的效果。
实施例4
4.211At-AAMT的细胞杀伤效果的验证
将在与实施例3同样的条件下对人胰腺癌细胞系(PANC-1)给药211At-AAMT时的细胞存活率示于图6。其结果，确认到：通过211At-AAMT基本上能够杀伤癌细胞。另一方面，在存在抑制剂BCH和甲基酪氨酸的情况下，211At-AAMT的细胞摄入减少，结果未观察到细胞存活率的大幅减少。
同样地，将抗坏血酸对细胞杀伤效果的影响的比较结果示于图7。其结果，可知：通过抗坏血酸的添加，211At-AAMT的癌细胞杀伤能力提高。这是因为，通过抗坏血酸的添加，211At-AAMT的癌细胞摄入增加了4倍左右。
实施例5
5.对于荷瘤小鼠的211At-AAMT的给药
对于使用人胰腺癌细胞系PANC-1制成的荷瘤小鼠，每1只经静脉给药0.6MBq的211At-AAMT。将给药引起的肿瘤大小的变化示于图8的(A)，将荷瘤小鼠的体重变化示于图8的(B)。
如图8的(A)所示，给药7天后得到了肿瘤的消退效果。另一方面，关于体重，如图8的(B)所示，在给药7天后也未确认到实质性的减少，因此可知，211At-AAMT能够在没有显著的副作用的情况下提供肿瘤消退效果。
另外，对正常大鼠给药211At-AAMT，利用γ相机对体内的定位进行了图像分析，结果确认到，放射能在肾脏及其周围脏器蓄积，由此确认到迅速进行了肾排泄。
实施例6
6.对于胰腺癌小鼠的211At-AAMT的给药
使由日本SLC购入的Balb/c-nu/nu小鼠(雌性、5周龄)在饲养空间内驯化一周。在RPMI1640培养基(Sigma-Aldrich)中加入10％胎牛血清(GIBCO公司)和1％的抗生素(100x、富士胶片和光纯药)来维持人胰腺癌细胞PANC-1(RIKEN细胞库)，调整为5×106细胞/100μL的浓度。之后，与基质胶(低生长因子、BD)以1:1混合，利用注射器(FN注射器27G、TERUMO)移植到小鼠后背部皮下。之后进行1个月跟踪，在肿瘤大小变得足够大后用于实验。将211At-AAMT(添加1％抗坏血酸、各1MBq)静脉注射于该胰腺癌移植小鼠(动物1：25.5g,动物2：30.2g)，10分钟后实施SPECT成像。摄像使用γ相机E-Cam(西门子)(摄像时间10分钟、准直仪：低能耗通用、像素大小：1.2mm×1.2mm、矩阵：256×256、缩放：2倍、能量窗口：79±20％)。将所得到的结果示于图9。
其结果，肿瘤均被清晰地描绘出。另一方面，甲状腺未被描绘出，因此表明，在本条件下生物体内生成游离的211At的可能性低。即，可知：抗坏血酸添加211At-AAMT在胰腺癌中的蓄积性高，并且在生物体内稳定。
实施例7
7.正常大鼠中的SPECT成像
将211At-AAMT(未添加抗坏血酸、1MBq)静脉注射于正常大鼠(Wister、3个月龄、雄性、3只、体重289.8±5.5g)，20分钟至1小时后进行SPECT成像。摄像使用γ相机E-Cam(西门子)(摄像时间：20分钟、准直仪：低能耗通用、像素大小：2.4mm×2.4mm×2.4mm(SPECT)、矩阵：128×128)。将所得到的结果示于图10。
其结果，所有动物均确认到甲状腺和胃中的放射能蓄积，因此暗示，在未添加抗坏血酸的情况下，211At-AAMT在生物体内被代谢而生成游离的211At，并蓄积于甲状腺和胃中。
实施例8
8.利用211At-AAMT的肺的黑色素瘤转移治疗效果的验证
使由日本SLC购入的C57BL/6小鼠(雌性、5周龄)在饲养空间内驯化一周后，用于实验。在D-MEM培养基(高葡萄糖、Sigma-Aldrich)中加入10％胎牛血清(GIBCO公司)和1％的抗生素(100x、富士胶片和光纯药)来维持黑色素瘤细胞B16F10(由B16克隆的肺高转移细胞系、RIKEN细胞库)。将2×105个该细胞经静脉移植到各小鼠中。第二天，对小鼠(N＝5)分别静脉注射0.0MBq(对照组)、0.1MBq或1MBq的211At-AAMT(添加1％抗坏血酸)。14天后进行解剖，目视计数转移至肺的结节数。将所得到的结节数和体重变化的结果分别示于图11和图12中。
其结果，可知：211At的用量越多的组中肺的黑色素瘤结节数越减少(图11)。另外，在此期间，体重的变化在211At-AAMT组与对照组之间未观察到差异(图12)。这些结果表明，211At-AAMT(添加1％抗坏血酸)对于黑色素瘤的转移治疗具有用量依赖性的效果。

Claims (15)

1.一种癌治疗用药物组合物，其包含下述化合物或其药学上允许的盐，该化合物具有在对氨基酸转运蛋白LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物中导入了211At作为取代基的结构。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物为具有下述式(I)所表示的结构的1种以上的化合物，
[化1]
Figure FDA0002677142010000011
式中，L为直接键合、或者具有或不具有取代基的C1-C5亚烷基；M为氢原子或卤原子；R1为氢原子或者具有或不具有取代基的C1-C5烷基；R2为氢原子、C1-C5的烷基、C6-C14的芳基或C7-C16的芳烷基；并且，R3为氢原子或C1-C3的烷基。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中，L为直接键合；M为氢原子或卤原子；R1为具有或不具有取代基的C1-C5烷基；R2为氢原子或C1-C5的烷基；R3为氢原子。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物为具有以下结构的化合物中的任一种或它们的组合，
[化2]
Figure FDA0002677142010000021
式中，M为I或Br。
5.如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，所述癌为伴有LAT1表达的癌。
6.如权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，所述癌选自由胰腺癌、白血病、黑色素瘤、大肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、喉癌、食道癌、肝癌、淋巴瘤、骨髓瘤、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、儿童期癌、儿童白血病和脑肿瘤组成的组。
7.如权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，进一步包含用于提高所述化合物在生物体内的稳定性的稳定剂，该稳定剂选自由抗坏血酸、抗坏血酸碱金属盐和抗坏血酸碱土金属盐组成的组。
8.如权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，进一步包含能够检测出癌组织的探针化合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述能够检测出癌组织的探针化合物为正电子发射断层成像法(PET)用探针化合物。
10.一种试剂盒，其包含：下述化合物或其药学上允许的盐、以及抗坏血酸或抗坏血酸盐，该化合物具有在对氨基酸转运蛋白LAT1具有亲和性的氨基酸衍生物中导入了211At作为取代基的结构。
11.下述式(I)所表示的化合物的制造方法，
[化3]
Figure FDA0002677142010000031
式中，L为直接键合、或者具有或不具有取代基的C1-C5亚烷基；M为氢原子或卤原子；R1为氢原子或者具有或不具有取代基的C1-C5烷基；R2为氢原子、C1-C5的烷基、C6-C14的芳基或C7-C16的芳烷基；并且，R3为氢原子或C1-C3的烷基，
该制造方法中，包括以下工序：
A)向下述式(Ia)所表示的化合物中添加汞化合物，得到下述式(Ib-1)或式(Ib-2)所表示的前体化合物的工序，
[化4]
Figure FDA0002677142010000032
式中，L、R1、R2和R3与上述式(I)的定义相同，
[化5]
Figure FDA0002677142010000033
式中，L、R1、R2和R3与上述式(I)的定义相同；
B)向所述工序A)中得到的式(Ib-1)或式(Ib-2)所表示的前体化合物中添加211At以及包含砹以外的卤族元素的卤化物的工序；
C)对所述工序B)中得到的反应产物进行纯化，得到所述式(I)所表示的化合物的工序。
12.如权利要求11所述的制造方法，其中，在所述工序C)中的纯化后进一步包括添加抗坏血酸或抗坏血酸盐的工序。
13.如权利要求11或12所述的制造方法，其中，所述工序B)中的所述卤化物为三碘化物。
14.如权利要求11～13中任一项所述的制造方法，其中，所述工序C)中的纯化通过使用离子交换树脂的柱色谱进行。
15.如权利要求10～14中任一项所述的制造方法，其中，L为单键。
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