WO2013014997A1 - 自己磁性金属サレン錯体化合物 - Google Patents

自己磁性金属サレン錯体化合物 Download PDF

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石川　義弘
江口　晴樹
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    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the present invention relates to a novel metal-salen complex compound having self-magnetism.
  • a drug is administered in vivo and reaches an affected area and causes a therapeutic effect by exerting a pharmacological effect at the affected area, but it does not become treatment even if the drug reaches tissues other than the affected area (that is, normal tissues) .
  • a technique for guiding a drug to an affected area is called drug delivery, which is a field in which research and development are actively conducted in recent years.
  • This drug delivery has at least two advantages. One is that a sufficiently high drug concentration can be obtained in the affected tissue. The pharmacological effect does not occur unless the drug concentration in the affected area is above a certain level, and therapeutic effects can not be expected at low concentrations.
  • the drug can be induced only to the affected tissue to suppress side effects on normal tissue.
  • anti-cancer drugs suppress cell proliferation of active cancer cells with cell division, so even in normal tissues cell proliferation such as bone marrow or hair root, gut mucosa, etc. Suppress.
  • alkyl antineoplastic agents are a general term for anti-cancer agents having the ability to bind an alkyl group (-CH 2 -CH 2- ) to a nucleic acid protein or the like.
  • DNA is alkylated to inhibit DNA replication leading to cell death. This action works independently of the cell cycle, extends to cells in the G 0 phase, strongly acts on cells in which proliferation is active, and easily damages bone marrow, digestive tract mucosa, germ cells, hair roots and the like.
  • antimetabolite antineoplastic agents are compounds that have similar structures to nucleic acid and metabolites in the process of protein synthesis, inhibit cells by disrupting nucleic acid synthesis, etc., and specifically for mitotic cells. Works.
  • the antitumor antibiotic is a chemical substance produced by a microorganism, has an action such as inhibition of DNA synthesis, DNA strand breakage, and exhibits antitumor activity.
  • microtubule inhibitors directly act on microtubules which play an important role in maintaining normal functions of cells, such as formation of spindles during cell division, arrangement of intracellular organelles and transport of substances, etc. Show an antitumor effect.
  • Microtubule inhibitors affect cells and nerve cells that are active in cell division.
  • Cisplatin is a representative drug but renal damage is strong and a large amount of fluid replacement is required.
  • hormone-like antineoplastic agents are effective against hormone-dependent tumors.
  • Molecularly targeted drugs are also therapeutics that target molecules corresponding to molecular biological characteristics specific to each malignant tumor.
  • topoisomerase inhibitors are enzymes that temporarily nick DNA to change the number of strands of DNA.
  • Topoisomerase I is an enzyme that nicks one strand of circular DNA and closes the nick after passing the other strand, and topoisomerase inhibitor II temporarily cleaves both strands of circular DNA. There is an enzyme that passes another double-stranded DNA between them, rejoining the nick again.
  • nonspecific immunostimulants suppress the growth of cancer cells by activating the immune system.
  • the dosage should be limited considering the burden on patients with these side effects.
  • the pharmacological effects of the anticancer drug can not be obtained sufficiently.
  • side effects can also result in the death of the patient.
  • lidocaine which is an anesthetic agent
  • spinal fluid diffuses in the spinal fluid, and in the worst case, reaching the spinal cord of the neck, respiratory function is stopped and serious side effects are caused. I have a concern.
  • cancer treatment can be effectively performed while suppressing side effects by inducing anticancer drugs to cancer cells and concentrating on cancer cells and exerting a pharmacological effect by drug delivery. It is expected.
  • drug delivery is expected to prevent the diffusion of local anesthetics to achieve sustained efficacy and reduced side effects.
  • a carrier As a specific method of drug delivery, for example, there is one using a carrier. In this method, a drug is placed on a carrier that tends to be concentrated at the affected area to transport the drug to the affected area.
  • a magnetic material that is considered to be a promising carrier is a method in which a carrier that is a magnetic material is attached to a drug and accumulated in the affected area by a magnetic field. (See, for example, Patent Document 1).
  • the inventor of the present invention has an aptitude in a range in which a side chain for imparting positive or negative spin charge density is coupled to a basic skeleton of an organic compound, and as a whole is magnetically shared and induced to an external magnetic field. Topically applied to a region where a magnetic field is applied locally by a magnetic field from outside the body when applied to an animal or an animal, so that the originally possessed medicinal effect is exerted in that region. Proposed. Iron-salen complexes are disclosed as such agents. (See, for example, Patent Document 2).
  • Non-Patent Documents 1 and 2 do not mention that the drug itself becomes magnetic.
  • An object of the present invention is to provide a novel metal-salen complex compound having self magnetism and a derivative thereof.
  • the present invention is characterized by being a novel metal-salen complex compound having self magnetism, represented by the following formula (I). (I)
  • X and Y each represent a 5-membered ring structure including a coordinate bond between N and M, or a 6-membered ring structure thereof, and M represents Fe (iron), Cr (chromium), Mn (manganese), Co (cobalt), Ni (nickel), Mo (molybdenum), Ru (rubidium), Rh (rhodium), Pd (palladium), W (tungsten), Re (rhenium), Os (osmium), Ir (iridium), It is a divalent metal element composed of Pt (platinum), Nd (niobium), Sm (samarium), Eu (europium), or Gd (gadolinium).
  • b and g are absent, and the above (I) is any of the following (i) to (iv).
  • the heterocyclic structure is furan, thiophene, pyrrole, pyrrolidine, pyrazole, pyrazolone, imidazole, 2-isoimidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, imidazole, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, 1,2-pyran, thiazine And
  • R is hydrogen, or a chain structure or a saturated structure having 1 to 6 carbon atoms, or an unsaturated structure (alkene or alkyne) Cyclic hydrocarbon)
  • B -CO (OCH 2 CH 2 ) 2 OCH 3
  • C is one to which one or more of the nucleic acids consisting of adenine, guanine, thymine, cytosine and uracil are bound)
  • E -NHCOH or -NR 1 R 2
  • R 1 , R 2 is hydrogen, same or different, saturated structure having 1 to 6 carbon atoms, or unsaturated structure (alkene or alkyne) Chain or cyclic hydrocarbon)
  • F —NHR 3 —, —NHCOR 3 , —CO 2 —R 3 , —S—S—R 3 , or —R 3 (wherein R 3 is hydrogen or a leaving group such as
  • the metal-salen complex compound represented by the above-mentioned formula (I) is an organic compound having magnetic property by itself without containing a magnetic carrier. Therefore, another present invention contains this metal-salen complex as an active ingredient. It is characterized in that it is a magnetic medicine that is induced to the target tissue by being administered into the human or animal body and then irradiated with an external magnetic field.
  • the metal-salen complex according to the formula (I) is effective for treating a tumor such as cancer. Therefore, another present invention is characterized in that it is an anti-tumor comprising the magnetic drug containing the magnetic drug as an active ingredient as an active ingredient.
  • another aspect of the present invention is a method of inducing the affected area by irradiating an external magnetic field after administering a magnetic drug such as an anticancer agent containing the above metal-salen complex as an active ingredient into the body.
  • another invention of the present invention is a method of guiding a magnetic medicine, comprising: means for applying a magnetic drug into the body, means for supplying a magnetic field to the drug applied in the body, and means for moving the magnetic field to the affected area. It is characterized by being a system.
  • FIG. 1 is a schematic view showing a state in which a stick magnet is brought into contact with a square flask in which a culture medium for rat L6 cells is present.
  • FIG. 1 it is a graph which shows the result of having image
  • It is a perspective view of a magnetic induction device. It is a graph which shows the measurement result of MRI of the kidney which applied the magnetic field, after injecting a metal salen complex into a mouse.
  • FIG. 1 is a picture of mouse tail tendon tissue showing the effect of a salen complex on melanoma growth in mice.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of salen complex on melanoma growth in mice.
  • FIG. 6 is a photomicrograph showing a histologic test to show the effect of a salen complex on melanoma growth in mice.
  • the metal-salen complex compound of the formula (I) preferably has an absolute value of charge transfer of its side chain of less than 0.5 electron (e) in order to provide magnetism that can be induced by an external magnetic field.
  • R 3 constituting the side chain for example, a substituted compound described in WO 2010/058280 can be used.
  • the contents of this publication constitute the description of the present specification.
  • the strength of the magnetic force of the metal-salen complex compound and this as an active ingredient is in the range of 0.5 to 1.5 emu / g, respectively.
  • a magnetic medicine although an injection agent or a transfusion agent is mainly, powder may be sufficient.
  • Physiological saline can be suitably used as a solvent for injections and infusions.
  • the magnetic medicine contains metal salen complex as an active ingredient, for example, at 50% by weight or more, and also does not affect the effectiveness, physical properties and chemical properties of the metal salen complex, or less, an excipient , A stabilizer, and a second pharmaceutical ingredient.
  • the metal-salen complex compounds described above can be used as anticancer agents.
  • a permanent magnet or an induced magnetic field such as MRI as means for supplying a magnetic field thereto.
  • the intensity of the external magnetic field is preferably in the range of 0.5 to 1.0 T, and particularly preferably in the range of 0.8 to 1.0 T.
  • an MRI as well as an XY table for moving the permanent magnet.
  • the magnetic field may be supplied from the body surface as a form of supplying the magnetic field to the affected part tissue, or a form in which the magnetic field generating means is installed in the blood vessel near the affected part tissue. In order to supply the magnetic field from the body surface, there is a mode in which the magnetic field is supplied from the front of the body and / or the back of the body.
  • Example 1 Synthesis of Metal-Salen Complex Compound (II) (First Synthesis Example) Metal-salen complex (II) was synthesized according to the following reaction formula.
  • Metal-salen complex (II) was synthesized based on the following reaction formula.
  • Compound 5 was synthesized by placing 3.4 g of 3-methylacetylacetone (Compound 4) and 0.9 g of ethylenediamine (Compound 3) in anhydrous methanol (50 ml) while adjusting to pH 6 with acetic acid on ice. The resulting solution was refluxed for 15 minutes and evaporated to half volume. Thereafter, the same volume of water was added to precipitate, and 1.4 g of a white compound (compound 5) was synthesized.
  • Metal-salen complex (II) was synthesized based on the following reaction formula.
  • Iron (II) acetate (0.83 g, 4.8 mmol) and degassed methanol (48 ml) were charged into a reaction vessel under a nitrogen atmosphere, and acetylacetone (0.95 g, 9.5 mmol) was added. After stirring for 15 minutes under reflux, the mixture was allowed to cool. The precipitated crystals were filtered and washed with cold methanol (10 ml). Thereafter, it was dried under reduced pressure to obtain 1.07 g of an intermediate.
  • an intermediate (240 mg, 0.75 mmol), a coordinating atom (210 mg, 0.75 mmol) and degassed decalin (10 ml) were charged into a reaction vessel, and stirred under reflux for 30 minutes. After allowing to cool, the precipitated solid was filtered and then taken out and washed with degassed cyclohexane (3 ml). Drying under reduced pressure was carried out to obtain 101 mg of the product (metal-salen complex compound (III)).
  • the obtained compound 8 is charged with iron (II) acetate (0.83 g, 4.8 mmol) and degassed methanol (48 ml) in a reaction vessel, and acetylacetone (0.95 g, 9.5 mmol) is added. added. After stirring for 15 minutes under reflux, the precipitated crystals were filtered to obtain a brown target compound (metal-salen complex compound (IV)).
  • Example 4 The compounds of (V) to (XI) are synthesized by the method described in WO 2010/058280, pages 43 to 47.
  • the addition of the side chain bromine or methoxyl group to the main skeleton is a protective group which is bonded to the benzene ring at the para position with the OH group of the benzene ring when forming a metal complex bond to salen.
  • (NHBoc) is substituted by bromine or methoxyl group.
  • the following compounds are used as starting materials in place of paranitrophenol.
  • Example 5 It is examined whether the aqueous solution of each of the metal-salen complexes (II) to (XI) is trapped by a permanent magnet while being circulated by a glass tube by a pump.
  • the circulation speed of the aqueous solution of the metal-salen complex is 100 mm / s, the diameter of the glass tube is 1.3 mm, the distance between the surface of the glass tube and the permanent magnet is 1.35 mm, and the concentration of the compound is 10 mg / ml.
  • the magnet uses a commercially available bar magnet (diameter 20 mm, length 150 mm, model No. N50 of Shin-Etsu Chemical, maximum magnetic flux density 0.8 T) having a circular cross section. Make sure that each metal complex is trapped in the area that wraps on the magnet.
  • FIG. 1 is a schematic view showing a state in which a stick magnet is brought into contact with a square flask in which a culture medium for rat L6 cells is present. Next, after 48 hours, one end to the other end of the bottom of the square flask were photographed, and the number of cells was calculated. The results are shown in FIG. In FIG. 2, “proximal to the magnet” indicates the inside of the projected area of the end face of the magnet on the bottom of the square flask, and “distal to the magnet” indicates an area on the bottom of the square flask opposite to the end face of the magnet.
  • the system including the metal-salen complex and the magnetism-generating means makes it possible to concentrate the drug on the target affected area or tissue of the individual.
  • a pair of magnets 230, 232 facing each other in the direction of gravity is supported by a stand 234 and a clamp 235, and a metal plate 236 is placed between the magnets.
  • a metal plate particularly an iron plate
  • This induction device can make the generated magnetic force variable by using an electromagnet instead of a magnet.
  • the pair of magnetic force generating means can be moved in the XYZ directions, and the magnetic force generating means can be moved to the target position of the solid on the table.
  • a metal-salen complex (drug concentration 5 mg / ml (15 mmol)) described above is injected intravenously into a mouse weighing approximately 30 g and laparotomized, and the mouse is placed on an iron plate so that the right kidney is between the pair of magnets. Put.
  • the magnet used is Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., product number: N50 (neodymium based permanent magnet), and the residual magnetic flux density is 1.39 to 1.44T.
  • the magnetic field applied to the right kidney is about 0.3 T
  • the magnetic field applied to the left kidney is about 1/10 thereof.
  • a magnetic field was applied to the right kidney of the mouse along with the left kidney and the kidney without a magnetic field (Control), and the SNR was measured in T1 mode and T2 mode by MRI after 10 minutes.
  • FIG. 4 it was confirmed that the right kidney (RT) to which a magnetic field was applied was able to retain the drug in the tissue as compared to the left kidney (LT) and Control.
  • Figure 5 shows the effect of the salen complex on melanoma growth in mice.
  • Melanoma was formed in vivo (in vitro) in the mouse tail tendon by local transplantation of cultured melanoma cells (clone M3 melanoma cells).
  • the salen complex was intravenously administered (50 mg / kg) from the tail tendon vein, and a magnetic field was applied locally using a commercially available rod magnet (630 mT, cylindrical neodymium magnet, 150 mm in length, 20 mm in diameter). The application of the bar magnet was performed by gently contacting the melanoma sites for 3 hours immediately after injecting the salen complex for 10-14 days.
  • a commercially available rod magnet 630 mT, cylindrical neodymium magnet, 150 mm in length, 20 mm in diameter
  • the application of the bar magnet was performed for a 2-week growth period on mouse tail tendons of 150 mm or less, such that the magnetic field strength is maximal at the site where melanoma extension is expected. Twelve days after the initial injection of the metal-salen complex, melanoma extension was assessed by assessing the melanoma-stained sites. As shown in FIG. 6, in the saline group (saline) injected with saline instead of metal-salen complex, the melanoma expansion was maximal (100 ⁇ 17.2%).
  • the histologic test was performed using hematoxylin-eosin staining (HE) and immunohistological staining (Ki, Cyclin D1) using the tumor growth markers of the tissue section, the amti-Ki-67 antibody and the amti-Cyclin D1 antibody. It went by).
  • HE hematoxylin-eosin staining
  • Ki immunohistological staining
  • SC metal-salen complex

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Abstract

　自己磁性を有する新規な金属サレン錯体化合物及びその誘導体を提供する。本発明は、下記の何れかの化合物からなる金属サレン錯体化合物である。

Description

自己磁性金属サレン錯体化合物
　本発明は、自己磁性を有する新規な金属サレン錯体化合物に関するものである。
　一般に薬剤は生体内に投与され患部に到達し、その患部局所において薬理効果を発揮することで治療効果を引き起こすが、薬剤が患部以外の組織（つまり正常組織）に到達しても治療にはならない。
　したがって、いかにして効率的に患部に薬剤を誘導するかが重要である。薬剤を患部に誘導する技術はドラッグ・デリバリと呼ばれ、近年研究開発が盛んに行われている分野である。このドラッグ・デリバリには少なくとも二つの利点がある。一つは患部組織において十分に高い薬剤濃度が得られることである。薬理効果は患部における薬剤濃度が一定以上でないと生じず、低い濃度では治療効果が期待できない。
　二つめは薬剤を患部組織のみに誘導して、正常組織への副作用を抑制することができる。
　このようなドラッグ・デリバリが最も効果を発揮するのが抗がん剤によるがん治療である。抗がん剤は細胞分裂の活発ながん細胞の細胞増殖を抑制するものが大半であるため、正常組織においても細胞分裂の活発な組織、例えば骨髄あるいは毛根、消化管粘膜などの細胞増殖を抑制する。
　このため抗がん剤の投与を受けたがん患者には貧血、抜け毛、嘔吐などの副作用が発生する。これら副作用は患者にとって大きな負担となるため、投薬量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることが出来ないのが実状である。
　この抗悪性腫瘍薬の中で、アルキル系抗悪性腫瘍薬は、核酸蛋白などにアルキル基（-CH2-CH2-）を結合させる能力をもつ抗がん剤の総称である。ＤＮＡをアルキル化してＤＮＡ複製を阻害し、細胞死をもたらす。この作用は細胞周期に無関係に働きＧ０期の細胞にもおよび、増殖が盛んな細胞に対する作用が強く、骨髄、消化管粘膜、生殖細胞、毛根などに障害を与えやすい。
　また、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬は、核酸や蛋白合成過程の代謝物と類似の構造をもつ化合物であり、核酸合成を阻害するなどして細胞を障害し、分裂期の細胞に特異的に作用する。
　また、抗腫瘍性抗生物質は、微生物によって産生される化学物質であり、ＤＮＡ合成抑制、ＤＮＡ鎖切断などの作用を持ち抗腫瘍活性を示す。
　また、微小管阻害薬は、細胞分裂の際に紡錘体を形成したり、細胞内小器官の配置や物質輸送など、細胞の正常機能の維持に重要な役割を果たしている微小管に直接作用することで抗腫瘍効果を示す。微小管阻害剤は細胞分裂が盛んな細胞や神経細胞などに作用を及ぼす。
　また、白金製剤は、ＤＮＡ鎖または鎖間結合あるいはＤＮＡ蛋白結合を作ってＤＮＡ合成を阻害する。シスプラチンが代表的薬剤であるが腎障害が強く、多量の補液が必要とされる。
　また、ホルモン類似薬系抗悪性腫瘍薬は、ホルモン依存性の腫瘍に対して有効である。男性ホルモン依存性の前立腺がんに対して女性ホルモンを投与したり抗男性ホルモン剤を投与したりする。
　また、分子標的薬は、それぞれの悪性腫瘍に特異的な分子生物学的特徴に対応する分子を標的とした治療法である。
　また、トポイソメラーゼ阻害薬は、ＤＮＡに一時的に切れ目を入れてＤＮＡ鎖のからまり数を変える酵素である。トポイソメラーゼＩは、環状ＤＮＡの一方の鎖に切れ目を入れ、もう一方の鎖を通過させた後、切れ目を閉じる酵素であり、トポイソメラーゼ阻害薬ＩＩは環状ＤＮＡの２本鎖両方を一時的に切断し、その間を別の２本鎖ＤＮＡを通過させ、再び切れ目をつなぎ直す酵素である。
　さらに、非特異的免疫賦活薬は、免疫系を活性することによってがん細胞の増殖を抑制する。
　ここで、前述したように、抗がん剤の投与を受けた癌患者には貧血、抜け毛、嘔吐などの副作用が発生するため、これら副作用の患者に対する負担を考慮すると、投薬量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることが出来ないことがある。さらに最悪の場合、副作用によって患者が死亡してしまう恐れもある。
　そこで、ドラッグ・デリバリによって抗がん剤をがん細胞まで誘導し、がん細胞に集中して薬理効果を発揮させることによって、副作用を抑えつつ効果的にがん治療を行うことができると期待されている。同種の課題が局所麻酔剤でも存在する。局所麻酔剤は、痔疾患．口内炎、歯周病、虫歯、抜歯、あるいは手術等による粘膜や皮膚等の居所的なかゆみや疼痛を処理ずるために用いられている。代表的な居所麻酔剤として、リドカイン（商品名：キシロカイン）が知られているが、リドカインは即効性に優れているものの、抗不整脈作用を有する。
　また、脊椎麻酔を行う際、脊髄液の中に麻酔薬であるリドカインを注入すると脊髄液中を拡散し、最悪の場合は頸部の脊髄に達することで呼吸機能が停止し重篤副作用をもたらす懸念がある。
　そこで、ドラッグ・デリバリによって、抗がん剤をがん細胞まで誘導し、がん細胞に集中して薬理効果を発揮させることによって、副作用を抑えつつ効果的にがん治療を行うことができると期待されている。
　また、ドラッグ・デリバリによって、局所麻酔剤の拡散を防止して、薬効持続と副作用の軽減を達成することが期待されている。
　ドラッグ・デリバリの具体的な手法としては、例えば、担体（キャリア）を用いたものがある。これは患部に集中しやすい担体に薬剤を載せて、薬剤を患部まで運ばせようというものである。
　担体として有力視されているのが磁性体であり、薬剤に磁性体である担体を付着させ、磁場によって患部に集積される方法が提案されている。（例えば、特許文献１参照）。
　しかしながら、磁性体担体をキャリアとして使用する場合、経口投与が困難なこと、担体分子が一般に巨大であること、担体と薬剤分子との間の結合強度、親和性に技術的な問題があることがわかり、そもそも実用化が困難であった。
　そこで、本発明者は、有機化合物の基本骨格に対して、正又は負のスピン電荷密度付与する側鎖が結合され、全体として外部磁場に対して磁気共有誘導される範囲の適性を持ち、人体や動物に適用された際に、体外からの磁場によって局所的に磁場が与えられている領域で保持され、元来保有している医薬効果を前記領域において発揮するようにした、局所治療薬を提案した。このような薬剤として、鉄サレン錯体が開示されている。（例えば、特許文献２参照）。
　また、従来の金属磁性体より多くの平行スピンをもつ「高スピン分子」の合成によって、高分子材料で磁石を作るという有機磁性体の総説も紹介されている。（例えば、非特許文献１参照）。
　さらにまた、シスプラチンに含まれる白金を他の元素で置き換える技術も紹介されている。（例えば、非特許文献２参照）。
特開２００１－１０９７８号公報 ＷＯ２００８/００１８５１号公報 岩村秀、「有機強磁性体をめざす分子設計」、１９８９年２月号、第７６頁～８８頁 Kristy Cochran et al., Structural Chemistry, 13 (2002)、第１３３頁～１４０頁
　しかしながら、非特許文献１及び２には、薬そのものが磁性になることについては言及されていない。
　本発明は、自己磁性を有する新規な金属サレン錯体化合物及びその誘導体を提供することを目的とする。
　前記目的を達成するために、本発明は、下記の（Ｉ）式で示される、自己磁性を有する新規な金属サレン錯体化合物であることを特徴とする。
（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
　Ｘ及びＹは、ＮとＭとの間の配位結合を含む５員環構造、又は、その６員環構造であり、Ｍは、Ｆｅ（鉄）、Ｃｒ（クロム）、Ｍｎ（マンガン）、Ｃｏ（コバルト）、Ｎｉ（ニッケル）、Ｍｏ（モリブデン）、Ｒｕ（ルビジウム）、Ｒｈ（ロジウム）、Ｐｄ（パラジウム）、Ｗ（タングステン）、Ｒｅ（レニウム）、Ｏｓ（オスミウム）、Ｉｒ（イリジウム）、Ｐｔ（白金）、Ｎｄ（ニオブ）、Ｓｍ（サマリウム）、Ｅｕ（ユウロピウム）、又は、Ｇｄ（ガドリニウム）からなる２価の金属元素である。Ｘ及びＹが共に前記５員環構造の場合、ｂ，ｇは無く、さらに、前記（Ｉ）は、下記（ｉ）～（iv）のいずれかである。
　（ｉ）　ａ～ｈのそれぞれは、
　水素であるか、又は、
　下記（Ａ）～（Ｇ）、及び、－Ｃ（＝Ｏ）ｍ（ｍは水素であるか、又は、下記（Ａ）～（Ｇ）の何れかである。）の何れかであり、
　（ii）　（ｃ，ｄ）、及び、（ｆ，ｅ）は、それぞれ、ヘテロ環式構造の一部を形成して、前記（Ｉ）化合物と前記ヘテロ環式構造との縮合体を構成させるものであり、
　ａ、ｂ、ｇ、ｈは、それぞれ、
　水素であるか、又は、
　下記（Ａ）～（Ｇ）、及び、－Ｃ（＝Ｏ）ｍ（ｍは水素であるか、又は、下記（Ａ）～（Ｇ）の何れかである。）の何れかであり、
　前記ヘテロ環式構造構造は、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾロン、イミダゾール、２－イソイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、１，２－ピラン、チアジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オルトキサジン（orthoxazine）、オキサジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、デオキサン（Dioxane）、モルフォリン、を含む、３－７員環式構造の何れかであり、
　前記ヘテロ環式構造の側鎖は、ハロゲン、－Ｒ、－Ｏ－Ｒ（Ｒはメチル基を含む炭化水素基から選択された一つの官能基である。）、又は、水素であり、
　（iii）　（ｃ，ｄ）、及び、（ｆ，ｅ）は、それぞれ、
　　ベンゼン、又は、ナフタレン、及び、アントラセンを含む縮合環式構造の一つの一部を形成して、前記（Ｉ）化合物と前記縮当環式構造との縮合体を形成させるものであり、
　ａ、ｂ、ｇ、ｈは、それぞれ、
　水素であるか、下記（Ａ）～（Ｇ）の何れかであり、
　前記縮合環式構造の側鎖は、ハロゲン、Ｒ－Ｏ－：（Ｒはメチル基を含む炭化水素基から選択された一つの官能基である。）、又は、水素であり、
　（iv）　ａ，ｈは下記化合物を含む環状炭化水素構造の一部を形成して、前記（Ｉ）化合物と前記環状炭化水素構造の縮合体を形成するものであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　ｂ～ｇ、及び、前記環状炭化水素構造の側鎖は、それぞれ、水素であるか、又は、下記（Ａ）～（Ｇ）の何れかである。
（Ａ）－ＣＯ２Ｒ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、又は、炭素数１から６までの飽和構造、又は、不飽和構造（アルケン、又は、アルキン）からなる鎖状又は環状炭化水素である。）
（Ｂ）－ＣＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３
（Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
（Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
（Ｒ２はアデニン、グアニン、チミン、シトシン、ないし、ウラシルからなる核酸の一つ又は複数が結合されたものである。）、
（Ｅ）－ＮＨＣＯＨ、又は、－ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２は、水素、同一又は異なる、炭素数１から６までの飽和構造、又は、不飽和構造（アルケン、又は、アルキン）からなる鎖状又は環状炭化水素）
（Ｆ）－ＮＨＲ３－、－ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯ２－Ｒ３、－Ｓ－Ｓ－Ｒ３、又は、－Ｒ３（Ｒ３は、水素、又は、水酸基等の脱離基が脱離して縮合した置換化合物であり、当該置換化合物は、酵素、抗体、抗原、ペプチド、アミノ酸、オリゴヌクレオチド、タンパク質、核酸、及び、医薬分子の少なくとも一つからなる機能性分子である。）
（Ｇ）塩素、臭素、弗素などのハロゲン原子
　前記（Ｉ）式で示される金属サレン錯体化合物は、磁性のキャリアを含むことなく、自身で磁性を有する有機化合物である、したがって、他の本発明は、この金属サレン錯体を有効成分として含有し、人間又は動物の体内に投与されたのち外部磁場を照射することにより、その目的組織に誘導される磁性医薬であることを特徴とする。
　さらに、前記（Ｉ）式に係る金属サレン錯体は、癌等の腫瘍の治療に有効である。したがって、他の本発明は、前記磁性医薬を有効成分とする前記磁性医薬を有効成分とする抗腫瘍であることを特徴とする。
　前記金属サレン錯体の磁性を利用して、体外から磁性を金属サレン錯体に供給することによって、患部に金属サレン錯体を誘導するシステムを実現できる。したがって、他の本発明は、前記金属サレン錯体を有効成分とする、抗癌剤等の磁性薬を体内に投与した後、外部磁場を照射することにより患部に誘導する方法であることを特徴とする。さらに、他の本発明は、磁性薬を体内に適用する手段と、体内に適用された前記薬に磁場を供給する手段と、前記磁場を患部に移動する手段と、を備える、磁性医薬の誘導システムであることを特徴とする。
　本発明によれば、自己磁性を持った新規な金属サレン錯体化合物、及びこれを用いて、磁性医薬、抗腫瘍薬、磁性医薬の誘導方法及びシステムを提供することができる。
図１はラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに棒磁石を接触させた状態を示した模式図である。 図１において、角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出した結果を示すグラフである。 磁気誘導装置の斜視図である。 マウスに金属サレン錯体を静注した後磁場を適用した腎臓のＭＲＩの測定結果を示すグラフである。 マウスにおけるメラノーマ成長に対するサレン錯体の効果を示す、マウスの尾腱の組織の写真である。 マウスにおけるメラノーマ成長に対するサレン錯体の効果を示すグラフである。 マウスにおけるメラノーマ成長に対するサレン錯体の効果を示すためのヒストロジカル試験を示す顕微鏡写真である。
　前記（Ｉ）で示される自己磁性金属サレン錯体化合物の好適な形態は、下記の（II）乃至（XI）である。
（II）
　Ｘ、Ｙ：６員環構造
　（ａ～ｈ）＝Ｈ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
（III）
　Ｘ、Ｙ：６員環構造
　（ｃ，ｆ）＝Ｃ（Ｏ）Ｈ
　（ａ，ｂ，ｄ，ｅ，ｇ，ｈ）＝Ｈ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
（IV）
　Ｘ、Ｙ：５員環構造、（ａ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｈ）＝Ｈ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
（Ｖ）
　Ｘ、Ｙ：６員環構造
　（ａ，ｂ，ｇ，ｈ）：Ｈ
　（ｅ，ｆ），（ｇ，ｈ）：フランの一部を構成し、フランは主骨格に縮合している。
　Ｍ：Ｆｅ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
（VI）
　Ｘ、Ｙ：６員環構造
　（ａ，ｈ）：シクロヘキサンの一部を構成し、シクロヘキサンは主骨格に縮合している。
　（ｃ，ｄ），（ｅ，ｆ）：ベンゼンを構成
　（ｂ，ｇ）：Ｈ
　Ｍ：Ｆｅ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
（VII）
　Ｘ、Ｙ：６員環構造
　（ａ，ｈ）：ベンゼンの一部を構成
　（ｃ，ｄ），（ｅ，ｆ）：ベンゼンを構成
　（ｂ，ｇ）：Ｈ
　Ｍ：Ｆｅ
（VIII）
　Ｘ、Ｙ：６員環構造
　（ｃ，ｄ），（ｅ，ｆ）：アントラセンを構成
　（ａ，ｂ，ｇ，ｈ）：Ｈ
　Ｍ：Ｆｅ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
（IX）
　Ｘ、Ｙ：６員環構造
　（ｃ，ｄ），（ｅ，ｆ）：アントラセンを構成
　（ａ，ｂ，ｇ，ｈ）＝Ｈ
　（Ｖ）の異性体
　Ｍ：Ｆｅ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
（Ｘ）
　Ｘ、Ｙ：６員環構造
　（ｃ，ｄ），（ｅ，ｆ）：ベンゼンを構成
　ベンゼンのメタ位置の側鎖がハロゲン（臭素）である。
　（ａ，ｂ，ｇ，ｈ）：Ｈ
　Ｍ：Ｆｅ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
（XI）
　Ｘ、Ｙ：６員環構造
　（ｃ，ｄ），（ｅ，ｆ）：ベンゼンを構成
　ベンゼンのメタ位置の側鎖がメトキシル基である。
　（ａ，ｂ，ｇ，ｈ）：Ｈ
　Ｍ：Ｆｅ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　前記（Ｉ）式の金属サレン錯体化合物は、外部磁場によって誘導可能な磁性を備えるために、その側鎖の電荷移動の絶対値は０．５電子（ｅ）未満であることが好ましい。係る側鎖を構成する既述のＲ3としては、例えば、ＷＯ　２０１０／０５８２８０に記載の置換化合物を用いることができる。同公報の内容は本願明細書の記載事項を成す。
　前記（Ｉ）式で示される金属サレン錯体化合物が体内に投与されたのち外部磁場を照射することにより、目的組織に誘導されるために、金属サレン錯体化合物の磁力の強度及びこれを有効成分として含む医薬の磁化の強度は、それぞれ０．５～１．５ｅｍｕ／ｇの範囲である。磁性医薬としては、注射剤又は輸液剤が主であるが、散剤でもよい。注射剤、輸液剤の溶媒としては、生理食塩水を好適に利用できる。磁性医薬は、金属サレン錯体を有効成分として、例えば、５０重量％以上含有するものであり、その他、金属サレン錯体の有効性、物性、化学的性質に影響が与えないか、少ない、賦形剤、安定化剤、第２医薬成分を含有してもよい。既述の金属サレン錯体化合物は抗癌剤として利用できる。
　磁性医薬を人又は動物の体内に適用した後、これに磁場を供給する手段としては、永久磁石、或いは、ＭＲＩ等の誘導磁場がある。外部磁場の強度としては、０．５～１．０Ｔの範囲が好ましく、特に、０．８～１．０Ｔの範囲が好ましい。前記磁場を患部に移動する手段としては、前記永久磁石を移動させるＸ－Ｙテーブルの他、ＭＲＩがある。患部組織へ磁場を供給する形態としては、体表面から供給する形態、患部組織近傍の血管に磁場発生手段を設置する形態がある。体表面から磁場を供給するために、体前面及び／又は体後面から磁場を供給する形態がある。
次に本発明の実施例について説明する。
（実施例１）
　金属サレン錯体化合物（II）の合成
　（第１の合成例）
　金属サレン錯体（II）を次の反応式に従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　（化合物１の合成）
　グリシン・メチル・エステル一塩酸塩(glycine methyl ester monohydrochloride)（１０．０ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を含むギ酸エチル(ethyl formate)溶液（６０ｍｌ）にｐ－ＴｓＯＨ（１０ｍｇ）を加えた。そして、その溶液を加熱して沸騰させた。沸騰中にトリエチルアミン(triethylamine)を数滴滴下し、その混合液を２４時間還流した。その後、その溶液を室温まで冷却した。白いトリエチルアミン塩酸塩をろ過した。ろ過物を２０ｍｌまで濃縮した。得られた溶液をマイナス摂氏５度まで冷却し、ろ過を行った。ろ過物である、赤茶色の濃縮溶液（化合物１）を得た。
　（化合物２の合成）
　化合物１に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を溶かした。その後に、エチレンジアミン（ethane-1,2-diamine）（１．２ｇ）、そして、酢酸（ＨＯＡｃ）（２０μｌ）を加えた。反応させた混合溶液を６時間還流させた。そして、反応混合溶液を室温まで冷却し、４ｇの黄色い油状の濃縮物（化合物２）を得た。得られた化合物２の純度を、シリカゲルを用いたフラッシュコラムクロマトグラフィーによって向上させた。
　（化合物０の合成）
　メタノール（５０ｍｌ）の中に化合物２、トリエチルアミン（triethylamine）を入れ、メタノール（１０ｍｌ）の中に、金属塩化物（鉄サレン錯体化合物の合成の際は、ＦｅＣｌ３（４Ｈ２Ｏ）である）溶液を窒素雰囲気下で混合した。室温窒素雰囲気で１時間混合したところ茶色の化合物が得られた。その後、これを真空中で乾燥した。得られた化合物をジクロロメタン（４００ｍｌ）で希釈し、塩性溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で乾燥させて化合物０（金属サレン錯体化合物（II））を得た。
　（第２の合成例）
　金属サレン錯体（II）を次の反応式に基づいて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　氷上の酢酸でｐＨ６に調整しながら無水メタノール（５０ｍｌ）の中に３．４ｇの３－メチルアセチルアセトン（化合物４）と０．９ｇのエチレンジアミン（化合物３）を入れて化合物５を合成した。得られた溶液を１５分間還流し、これが半分の体積になるまで蒸発させた。その後、同体積の水を加えて析出させたところ１．４ｇの白い化合物（化合物５）を合成した。
　その後、化合物５（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に入れ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えたところ、青白い緑の溶液が得られた。混合溶液を、８時間、室温、窒素雰囲気で攪拌したところ、色が徐々に茶色になった。その後、溶液を蒸発させてその体積を半分にした後、同体積の水を加えた。次いで、真空引きでメタノールを蒸発させたて茶色の塊を得た。その塊を集めて水で洗浄し、真空引きで乾燥したところ目的の化合物（鉄サレン錯体化合物（II））が３６０ｍｇ得られた。
　（第３の合成例）
　金属サレン錯体（II）を次の反応式に基づいて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
　窒素雰囲気下、反応容器に酢酸鉄（II）（０．８３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、脱気メタノール（４８ｍｌ）を仕込み、アセチルアセトン（０．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で１５分攪拌後、放冷した。析出した結晶をろ過し、冷却したメタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。その後、減圧乾燥し１．０７ｇの中間体を得た。
　窒素雰囲気下、中間体（１．０７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、配位原子（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、脱気デカリン（３０ｍｌ）を反応容器に仕込み、還流下1時間攪拌した。放冷後、析出した固体をろ過した後取り出し脱気シクロヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥を行い、０．１７ｇの生成物（鉄サレン錯体化合物（II））を得た。
（実施例２）
　金属サレン錯体化合物（III）の合成
　金属サレン錯体化合物（III）を次の反応式に基づいて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　窒素雰囲気下、反応容器に酢酸鉄（II）（０．７８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、脱気メタノール（２０ｍｌ）を仕込み、アセチルアセトン（０．９１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。還流下１５分攪拌後、放冷した。析出した結晶をろ過し、冷却したメタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。その後、減圧乾燥し（０．５８ｇ）の中間体を得た（収率６７％）。
　窒素雰囲気下、中間体（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、配位原子（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、脱気デカリン（１０ｍｌ）を反応容器に仕込み、還流下で３０分攪拌した。放冷後、析出した固体をろ過した後取り出し脱気シクロヘキサン（３ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥を行い、１０１ｍｇの生成物（金属サレン錯体化合物（III））を得た。
　（実施例３）
　金属サレン錯体化合物（IV）の合成
　金属サレン錯体化合物（IV）を次の反応式に基づいて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　窒素雰囲気下、反応容器に酢酸鉄（II）（０．８３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、脱気メタノール（４８ｍｌ）を仕込み、アセチルアセトン（０．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で１５分攪拌後、放冷した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶かした化合物６の溶液（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に化合物７（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＳｉＯ２（１ｇ）を加えた。得られた溶液を、反応させるため終夜、室温で攪拌したところ化合物８が合成された。その後、得られた化合物８を窒素雰囲気下、反応容器に酢酸鉄（II）（０．８３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、脱気メタノール（４８ｍｌ）を入れ、アセチルアセトン（０．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で１５分攪拌後、析出した結晶をろ過したところ茶色の目的化合物（金属サレン錯体化合物（IV））を得た。
　（実施例４）
　前記（Ｖ）～（XI）の化合物は、ＷＯ ２０１０／０５８２８０の明細書第４３～４７頁に記載の方法によって合成する。側鎖である臭素、又は、メトキシル基の主骨格への付加は、サレンに金属錯体の結合を形成する際に、ベンゼン環のＯＨ基とはパラの位置でベンゼン環に結合している保護基（ＮＨＢｏｃ）を臭素、又は、メトキシル基で置換する。（ｃ，ｄ），（ｅ，ｆ）がアントラセンを構成する（VIII）及び（IX）の化合物では、出発物質として、パラニトロフェノールに代えて、下記化合物を使用する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　（ａ，ｈ）がシクロヘキサンを構成する金属サレン錯体（VI）、さらに、（ａ，ｈ）がベンゼンを構成する金属サレン錯体（VII）の合成については、Journal of thermal Analysis and Calorimetry, Vol.75(2004)599-606 のExperimental の第６００頁に記載の方法によって、金属と配位結合する前の目的のサレンを作成する。
　（実施例５）
　金属サレン錯体（II）～（XI）のそれぞれの水溶液をポンプでガラス管を循環させながら永久磁石でトラップされるか否か検討する。金属サレン錯体の水溶液の循環速度は１００ｍｍ／ｓ、ガラス管の直径は１．３ｍｍ、ガラス管の表面と永久磁石の距離は１．３５ｍｍ、化合物の濃度は１０ｍｇ／ｍｌである。磁石は市販されている断面円形状の棒磁石（直径２０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、信越化学の型番Ｎ５０、最大磁束密度０．８Ｔ）を用いる。各金属錯体は磁石にラップする領域でトラップされたことを確認する。
（実施例６）
　ラットＬ６細胞が３０％のコンフルエントの状態の時に、既述の方法によって得られた、金属（鉄）サレン錯体（II）～（XI）のそれぞれについて、金属サレン錯体の粉末（１０ｍｇ）を磁石に引き寄せられるのが目視できる程度の量を培地（ＰＢＳ）に散布して４８時間後に培地の状態を写真撮影する。図１はラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに棒磁石を接触させた状態を示した模式図である。次いで、４８時間後角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出した結果を図２に示す。図２において磁石から近位とは、角型フラスコ底面における磁石端面の投影面積内を示し、磁石から遠位とは、角型フラスコ底面において磁石端面と反対側にある領域を示す。
　図２に示すように、磁石から近位では各金属サレン錯体が引き寄せられてそれらの濃度が増し錯体のＤＮＡ抑制作用によって細胞数が遠位よりも極端に低いことが分かる。この結果、金属サレン錯体と、磁気発生手段とを備えたシステムによって、個体の目的とする患部や組織に薬剤を集中して存在させることが可能となる。
　次に、誘導装置を用いた誘導例について説明する。この誘導装置は、図３に示すように重力方向に互いに向き合う一対の磁石２３０、２３２がスタンド２３４とクランプ２３５によって支持されており、磁石の間には金属板２３６が置かれている。一対の磁石間に金属板、特に鉄板をおくことにより、局所的に一様で強力な磁界を作り出すことができる。この誘導装置は磁石の代わりに電磁石を用いて発生磁力を可変にすることができる。また、ＸＹＺ方向に一対の磁力発生手段を移動できるようにして、テーブル上の固体の目的とする位置に磁力発生手段を移動させることができる。
　この磁界の領域に固体組織を置くことにより、組織に薬剤を集中させることができる。体重約３０ｇのマウスに既述の金属サレン錯体（薬剤濃度５ｍｇ／ｍｌ（１５ｍｍｏｌ））を静注して開腹し、右の腎臓を前記一対の磁石の間に来るようにマウスを鉄板の上に置く。使用した磁石は、信越化学工業株式会社製 品番：Ｎ５０（ネオジウム系永久磁石）、残留磁束密度：１．３９～１．４４Ｔである。このとき、右側の腎臓に与えられた磁場は約０．３Ｔで左側の腎臓に与えられる磁場はその約１／１０である。
　左の腎臓及び磁界を適用しない腎臓（Control）と共に、マウスの右腎に磁界を加えて１０分後ＭＲＩでＳＮＲをＴ１モード及びＴ２モードで測定した。その結果、図４に示すように、磁界を加えた右腎（ＲＴ）が左腎（ＬＴ）及びControlに比較して薬剤を組織内に留め置くことができることが確認された。
　図５に、マウスにおけるメラノーマ成長に対するサレン錯体の効果を示す。メラノーマは、培養メラノーマ細胞（クローンＭ３メラノーマ細胞）の局所的移植によって、マウス尾腱においてin vivo（イン・ビトロ）に形成された。サレン錯体を尾腱の静脈から静脈投与（５０ｍｇ／ｋｇ）し、市販の棒磁石（６３０ｍＴ、円筒状ネオジウム磁石、長さ１５０ｍｍ、直径２０ｍｍ）を用いて、局所的に磁場を印加した。棒磁石の適用は、サレン錯体を１０～１４日注入した直後に、メラノーマサイトに３時間穏やかに接触させることにより行った。
　棒磁石の適用は、磁場強度が、メラノーマ延長が予想される部位に最大強度となるように、１５０ｍｍ以下のマウス尾腱に対して２週間の成長期間、行った。金属サレン錯体の初回注入の１２日後に、メラノーマ染色された部位を評価することによって、メラノーマの延長を評価した。図６に示すように、金属サレン錯体の代わりに、塩水を注入した塩水グループ（saline）では、メラノーマ拡張は最大であった（１００±１７．２％）。
　一方、磁場を適用せずにサレン錯体を注入したＳＣグループでは、メラノーマ拡張は緩やかに減少した（６３．６８±１６．３％）。これに対して、磁場を適用しつつ金属サレン錯体を注入したＳＣ＋Ｍａｇグループでは、ほとんどのメラノーマが消失した（９．０５±３．４２％）。
　図７に示すように、ヒストロジカル試験を、組織部の腫瘍増殖マーカーであるａｍｔｉ－Ｋｉ－６７抗体及びａｍｔｉ－ＣｙｃｌｉｎＤ１抗体を用いて、ヘマトキシリン－エオジン染色（ＨＥ）及び免疫組織染色（Ｋｉ，ＣｙｃｌｉｎＤ１）により行った。その結果、金属サレン錯体を注入した場合（ＳＣ）の投与前において顕著であったメラノーマの腫瘍拡張が減少し、さらにサレン錯体の投与時に磁場の適用が組み合わされた場合、サレン錯体の投与後にはメラノーマの腫瘍はほとんどが消失することが分かった（図７に楕円状の点線で示す）。

Claims (13)

  1. 　下記（Ｉ）式で示される、自己磁性を有する新規な金属サレン錯体化合物。
    （Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    　Ｘ及びＹは、ＮとＭとの間の配位結合を含む５員環構造、又は、その６員環構造であり、
    　Ｍは、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄからなる２価の金属元素であり、
    　Ｘ及びＹが共に前記５員環構造の場合、ｂ，ｇは無く、
    　さらに、前記（Ｉ）は、下記（ｉ）～（iv）のいずれかである。
    　（ｉ）　ａ～ｈのそれぞれは、
    　水素であるか、又は、
    　下記（Ａ）～（Ｇ）、及び、－Ｃ（＝Ｏ）ｍ（ｍは水素であるか、又は、下記（Ａ）～（Ｇ）の何れかである。）の何れかであり、
    　（ii）　（ｃ，ｄ）、及び、（ｆ，ｅ）は、それぞれ、ヘテロ環式構造の一部を形成して、前記（Ｉ）化合物と前記ヘテロ環式構造との縮合体を構成させるものであり、
    　ａ、ｂ、ｇ、ｈは、それぞれ、
    　水素であるか、又は、
    　下記（Ａ）～（Ｇ）、及び、－Ｃ（＝Ｏ）ｍ（ｍは水素であるか、又は、下記（Ａ）～（Ｇ）の何れかである。）の何れかであり、
    　前記ヘテロ環式構造は、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾロン、イミダゾール、２－イソイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、１，２－ピラン、チアジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オルトキサジン（orthoxazine）、オキサジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、デオキサン（Dioxane）、モルフォリン、を含む、３－７員環式構造の何れかであり、
    　前記ヘテロ環式構造の側鎖は、ハロゲン、－Ｒ、－Ｏ－Ｒ（Ｒはメチル基を含む炭化水素基から選択された一つの官能基である。）、又は、水素であり、
    　（iii）　（ｃ，ｄ）、及び、（ｆ，ｅ）は、それぞれ、
    　ベンゼン、又は、ナフタレン、及び、アントラセンを含む縮合環式構造の一つの一部を形成して、前記（Ｉ）化合物と前記縮当環式構造との縮合体を形成させるものであり、
    　ａ、ｂ、ｇ、ｈは、それぞれ、
    　水素であるか、下記（Ａ）～（Ｇ）の何れかであり、
    　前記縮合環式構造の側鎖は、ハロゲン、Ｒ－Ｏ－：（Ｒはメチル基を含む炭化水素基から選択された一つの官能基である。）、又は、水素であり、
    　（iv）　ａ，ｈは下記化合物を含む環状炭化水素構造の一部を形成して、前記（Ｉ）化合物と前記環状炭化水素構造の縮合体を形成するものであり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    　ｂ～ｇ、及び、前記環状炭化水素構造の側鎖は、それぞれ、水素であるか、又は、下記（Ａ）～（Ｇ）の何れかである。
     
    （Ａ）－ＣＯ２Ｒ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、又は、炭素数１から６までの飽和構造、又は、不飽和構造（アルケン、又は、アルキン）からなる鎖状又は環状炭化水素である。）
    （Ｂ）－ＣＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３
    （Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （Ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （Ｒ２はアデニン、グアニン、チミン、シトシン、ないし、ウラシルからなる核酸の一つ又は複数が結合されたものである。）、
    （Ｅ）－ＮＨＣＯＨ、又は、－ＮＲ１Ｒ2（Ｒ１、Ｒ2は、水素、同一又は異なる、炭素数１から６までの飽和構造、又は、不飽和構造（アルケン、又は、アルキン）からなる鎖状又は環状炭化水素）
    （Ｆ）－ＮＨＲ3－、－ＮＨＣＯＲ3、－ＣＯ2－Ｒ3、－Ｓ－Ｓ－Ｒ3、又は、－Ｒ3（Ｒ3は、水素、又は、水酸基等の脱離基が脱離して縮合した置換化合物であり、当該置換化合物は、酵素、抗体、抗原、ペプチド、アミノ酸、オリゴヌクレオチド、タンパク質、核酸、及び、医薬分子の少なくとも一つからなる機能性分子である。）
    （Ｇ）塩素、臭素、弗素などのハロゲン原子
  2. 　前記（Ｉ）が下記化合物（II）である、請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
    （II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
  3. 　前記（Ｉ）が下記化合物（III）である請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
    （III）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
  4. 　前記（Ｉ）が下記化合物（IV）である請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
    （IV）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
  5. 　前記（Ｉ）が下記化合物（Ｖ）である請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
    （Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
  6. 　前記（Ｉ）が下記（VI）又は（VII）である請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
    （VI）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    （VII）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
  7. 　前記（Ｉ）が、下記（VIII）又は（IX）である、請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
    （VIII）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    （IX）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
  8. 　前記（Ｉ）が下記（Ｘ）又は（XI）である請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
    （Ｘ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    （XI）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
  9. 　前記（Ｉ）式の金属サレン錯体化合物の側鎖の電荷移動が０．５電子（ｅ）未満である、請求項１乃至８の何れか１項に記載の金属サレン錯体化合物。
  10. 　請求項１乃至９の何れかに１記載の前記（Ｉ）式で示される金属サレン錯体化合物を含み、体内に投与されたのち外部磁場を照射することにより、目的組織に誘導される磁性医薬。
  11. 　請求項１０記載の前記磁性医薬を有効成分とする抗腫瘍薬。
  12. 　請求項１０又は１１記載の薬を体内に投与した後、外部磁場を照射することにより患部に誘導する方法。
  13. 　体内に適用された請求項１０又は１１記載の薬に磁場を供給する手段と、前記磁場を患部に移動する手段と、を備える、磁性医薬の誘導システム。
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