RU2649391C2 - Комплексное металл-саленовое соединение, обладающее собственным магнетизмом - Google Patents
Комплексное металл-саленовое соединение, обладающее собственным магнетизмом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2649391C2 RU2649391C2 RU2014106993A RU2014106993A RU2649391C2 RU 2649391 C2 RU2649391 C2 RU 2649391C2 RU 2014106993 A RU2014106993 A RU 2014106993A RU 2014106993 A RU2014106993 A RU 2014106993A RU 2649391 C2 RU2649391 C2 RU 2649391C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- magnetic
- compound
- metal
- complex compound
- Prior art date
Links
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims abstract description 85
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- -1 metal complex compound Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- KMBSSXSNDSJXCG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-hydroxyundecylamino)ethylamino]undecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)CNCCNCC(O)CCCCCCCCC KMBSSXSNDSJXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 8
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- LNOZJRCUHSPCDZ-UHFFFAOYSA-L iron(ii) acetate Chemical compound [Fe+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O LNOZJRCUHSPCDZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GSOHKPVFCOWKPU-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C)C(C)=O GSOHKPVFCOWKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Chemical group 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 230000007118 DNA alkylation Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 150000001337 aliphatic alkines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002275 effect on microtubule Effects 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007524 negative regulation of DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229910001172 neodymium magnet Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010955 niobium Substances 0.000 description 1
- GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N niobium atom Chemical compound [Nb] GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C251/12—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton being acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к противоопухолевому лекарственному препарату. Препарат содержит магнитный лекарственный препарат, включающий новое металл-саленовое комплексное соединение, обладающее собственным магнетизмом, представленное формулой (I). Формула (I) отражает структуру соединения (II), представленную ниже
где М представляет собой Fe, и каждый из a-f представляет собой водород или каждый из a-f представляет собой метильную группу, или каждый из b и е представляет собой водород и каждый из а, с, d и f представляет собой метильную группу. Также предложены варианты противоопухолевых лекарственных препаратов и система направления магнитного лекарственного препарата. Изобретение позволяет предоставить противоопухолевый лекарственный препарат на основе нового металл-саленового комплексного соединения и его производных, обладающего собственным магнетизмом. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому металл-саленовому комплексному соединению, обладающему свойствами собственного магнетизма.
Уровень техники
В целом, когда лекарственное вещество вводится в живой организм, оно достигает места действия и проявляет свои фармакологические эффекты в этом месте действия, обеспечивая, таким образом, свои терапевтические эффекты. С другой стороны, если лекарственное вещество достигает другой ткани, иной, чем место его действия (например, нормальной ткани), то его действие не будет терапевтическим.
В этой связи является важным, как именно доставить лекарственный препарат к месту его действия. Методика направления лекарственного препарата к месту его действия, называемая доставкой лекарственного вещества, в последнее время тщательно изучалась и исследовалась. У такой доставки лекарственного вещества имеется по меньшей мере два преимущества. Одно преимущество состоит в том, что может быть получена достаточно высокая концентрация лекарственного вещества в ткани, относящейся к месту действия вещества. Фармакологические эффекты не будут значимыми, если концентрация лекарственного вещества в месте его действия не достигнет определенной постоянной величины или не будет превышать ее. Если концентрация лекарственного вещества будет низкой, то нельзя ожидать достаточных терапевтических эффектов.
Второе преимущество состоит в том, что лекарственное вещество направляется только в ткань, относящуюся к месту действия вещества, и, поэтому, побочные реакции в отношении нормальной ткани могут быть подавлены.
Такая доставка лекарственного вещества является самой эффективной в случае лечения рака с помощью противоопухолевых средств. Большинство противоопухолевых средств ингибируют рост раковых клеток, которые активно делятся, но при этом противоопухолевые средства также ингибируют рост клеток нормальной ткани, где клетки также активно делятся, такой как костный мозг, волосяные корни или слизистая оболочка пищеварительного тракта.
В этой связи больные раком, которым вводят противоопухолевые средства, страдают от побочных реакций, таких как анемия, потеря волос и рвота. Поскольку такие побочные реакции являются тяжелыми нагрузками для пациентов, то это приводит к тому, что дозировки необходимо ограничивать и фармакологические эффекты от противоопухолевых средств не могут быть достигнуты в достаточной степени.
Среди таких противоопухолевых лекарственных препаратов известны алкилирующие противоопухолевые лекарственные вещества, обозначающие в целом противоопухолевые средства, которые способны связываться с алкильными группами (-CH2-CH2-), например, нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, и обеспечивать эффекты по алкилированию ДНК и ингибированию репликации ДНК, вызывая, тем самым, некроз клеток. Эти эффекты имеют действие независимо от циклов клеток, воздействуя также на клетки в периоде G0, сильно влияя на активно растущие клетки, и имеют тенденцию к повреждению, например, костного мозга, слизистой оболочки пищеварительного тракта, зародышевых клеток или волосяных корней.
Кроме того, среди противоопухолевых лекарственных препаратов известны антиметаболические лекарственные вещества, которые имеют структуры, схожие со структурой нуклеиновых кислот или метаболитов, возникающих в процессе синтеза белка, и которые ослабляют клетки, например, за счет ингибирования синтеза нуклеиновых кислот, и специфично действуют на клетки в период митоза.
Помимо этого, известны противоопухолевые антибиотики, представляющие собой химические вещества, полученные из микроорганизмов, и эти противоопухолевые антибиотики действуют как ингибиторы синтеза ДНК, а также они разрывают цепи ДНК, проявляя за счет этого свою противоопухолевую активность.
Также известны ингибиторы микроканальцев, имеющие противоопухолевые эффекты за счет непосредственного действия на микроканальцы, которые играют важную роль в обеспечении нормальных функций клеток, например, при формировании веретена во время клеточного деления, при локализации клеточных органелл и при транспорте веществ. Ингибиторы микроканальцев действуют на клетки, которые активно делятся, и на нервные клетки.
Кроме того, известны препараты платины, которые ингибируют синтез ДНК путем образовании цепей ДНК, блокированием их связей или связей белка с ДНК. Цисплатин представляет собой типичный лекарственный препарат, но он вызывает тяжелую нефропатию и требует использования большого количества замещающей жидкости.
Кроме того, также известны парагормональные противоопухолевые лекарственные препараты, которые эффективны против зависимых от гормонов опухолей. Женские гормоны или антиандрогенные лекарственные вещества применяют при зависимом от андрогенов раке предстательной железы.
Также известны молекулярно-нацеленные лекарственные препараты, используемые для целевого воздействия на молекулы, которые ответственны за молекулярные биологические процессы, характерные для соответствующих злокачественных опухолей.
Кроме того, известны ингибиторы топоизомеразы, которые представляют собой ферменты, образующие временные разрывы ДНК, и изменяющие количество точек сцепления цепей ДНК. Ингибитор топоизомеразы I представляет собой фермент, который генерирует разрывы в одной цепи кольцевой ДНК, обеспечивая встраивание другой цепи, а затем соединяет созданные разрывы; ингибитор топоизомеразы II временно разрывает обе цепи кольцевой ДНК, обеспечивая встраивание двух других цепей ДНК между двумя первоначальным цепями, и затем соединяет нарушенные цепи.
Также известны неспецифические иммуностимуляторы, которые ингибируют рост числа раковых клеток за счет активизирования иммунной системы.
Сейчас, как отмечено выше, больные раком, которым вводят противоопухолевые средства, страдают от побочных реакций, таких как анемия, потеря волос и рвота. Принимая во внимание такие побочные реакции, приводящие к тяжелым нагрузкам у пациентов, необходимые дозировки снижают, и фармакологические эффекты от противоопухолевых средств могут быть достигнуты в недостаточной степени. Из-за побочных реакций, при худшем варианте развития событий, имеется опасность смерти пациентов.
Таким образом ожидается, что лечение рака может быть осуществлено эффективно в случае подавления побочных реакций путем доставки лекарственного вещества, за счет направления противоопухолевого средства к раковым клеткам, и получения фармакологических эффектов, направленных на раковые клетки, непосредственно в раковых клетках. В отношении местно-анестезирующих средств имеются аналогичные проблемы. Местно-анестезирующие средства используются путем локального применения для лечения зуда и боли, например, на слизистой оболочке или коже, которые вызваны геморроидальным заболеванием, при стоматите, воспалении десен, кавернах, при удалении зубов или при операциях. Лидокаин (торговое название продукта: ксилокаин) известен как типичное местно-анестезирующее средство; однако лидокаин, являясь быстродействующим веществом, имеет антиаритмическое действие.
Кроме того, когда лидокаин, который является анестезирующим средством, вводят в спиннно-мозговую жидкость, обеспечивая анестезию спины, то лидокаин будет распространяться по спинно-мозговой жидкости; и в худшем варианте развития событий имеется опасность, что лидокаин может достичь цервикальной части спинного мозга, и, таким образом, это может привести к остановке дыхательной функции и вызывать критические негативные побочные эффекты.
Ожидается, что лечение рака может быть выполнено эффективно, в случае подавления побочных реакций путем доставки лекарственного вещества, за счет направления противоопухолевого средства к раковым клеткам, и получения фармакологических эффектов, направленных на раковые клетки, непосредственно в раковых клетках
Также ожидается, что доставка лекарственного вещества может предотвратить диффузию местно-анестезирующих средств, поддержать фармакологические эффекты, и снизить побочные реакции.
Пример конкретного способа доставки лекарственного вещества представляет собой применение носителя. Способ состоит в том, что носитель, который имеет тенденцию к концентрированию в районе места действия, нагружают лекарственным веществом, и этот носитель доставляет лекарственное вещество к месту его действия.
Перспективный носитель-кандидат представляет собой магнитное вещество, и предлагаемый способ состоит в присоединении носителя, который является магнитными веществами, к лекарственному веществу, и обеспечение доставки носителя с использованием магнитного поля для аккумулирования в месте действия (см., например, Патентный документ 1).
Однако, в случае использования магнитного вещества в качестве носителя, определенные трудности представляет пероральное введение такого магнитного носителя; кроме того, поскольку молекулы носителя в целом имеют большие размеры, то имеют место технические проблемы, связанные с силой связывания и аффинности между носителем и молекулами лекарственного вещества; и поэтому из-за вышеописанных причин практическое применение магнитного носителя для лекарственных веществ, было затруднено.
Поэтому было предложено местно-анестезирующее средство, в котором боковые цепи с положительной или отрицательной плотностью спинового заряда связаны со структурной основой органического соединения, и которое в целом имеет способность действовать в качестве местно-анестезирующего средства, и обладает способностью направляться с помощью внешнего магнитного поля; и если местно-анестезирующее средство применяется местно в отношении человека или животного, то оно сохраняется в области, где на тело локально воздействует внешнее магнитное поле, и лекарственные эффекты, которые изначально обеспечивает местно-анестезирующее средство, проявляются в этой области. В вышеуказанном способе, в качестве примера такого лекарственного препарата, используют железное-саленовое комплексное соединение (см. Патентный документ 2).
Кроме того, была опубликована обзорная статья относительно органического магнитного вещества, которое обладает магнитными свойствами, из высокомолекулярных полимерных материалов посредством синтеза "высокоспиновых молекул", имеющих большее количество параллельных спинов, чем обычные металлические магнитные вещества (см., например, непатентный документ 1).
Более того, также была опубликована работа, где описан способ, в котором активное соединение, содержащееся в цисплатине, было заменено другим элементом (см., например, непатентный документ 2).
Список цитируемых документов
Патентные документы
Патентный документ 1: выложенная публикация (kokai) японской патентной заявки № 2001-10978
Патентный документ 2: WO2008/001851
Непатентный документ 1: Hiizu Iwamura, "Molecular Design Aimed at Organic Ferromagnetic Substances", Feb. 1989 issue, p.p. 76-88
Непатентный документ 2: Kristy Cochran et al., Structural Chemistry, 13(2002), p.p. 133-140
Сущность изобретения
Техническая проблема
Непатентные документы 1 и 2, тем не менее, не раскрывают, что сам лекарственный препарат является магнитным веществом.
Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении нового металл-саленового комплексного соединения и его производных, обладающих собственным магнетизмом.
Решение проблемы
Для достижения вышеуказанной цели, настоящее изобретение характеризуется тем, что оно предоставляет новое металл-саленовое комплексное соединение, обладающее собственным магнетизмом, представленное следующей формулой (I).
Каждый из X и Y представляет собой пятичленную кольцевую структуру, содержащую координационную связь между N и М, или шестичленную кольцевую структуру, где М представляет собой двухвалентный металл, выбранный из Fe (железо), Cr (хром), Mn (марганец), Co (кобальт), Ni (никель), Мо (молибден), Ru (рубидий), Rh (родий), Pd (палладий), W (вольфрам), Re (рений), Os (осмий), Ir (иридий), Pt (платина), Nd (ниобий), Sm (самарий), Eu (европий) или Gd (гадолиний). Если оба X и Y представляют собой пятичленную кольцевую структуру, b и g отсутствуют, то формула (I) представляет собой любую из структур (i)-(iv).
(i) Каждый из a-h представляет собой водород или любую из указанных ниже групп (A)-(G) и -C(=O)m, (где m представляет собой водород или любую из указанных ниже групп (A)-(G));
(ii) каждый из (c, d) и (f, e) образует часть гетероциклической структуры и образует конденсированную структуру, представленную формулой (I) и гетероциклической структурой,
каждый из a, b, g и h представляет собой водород или любую из указанных ниже групп (A)-(G) и -C(=O)m, (где m представляет собой водород или любую из указанных ниже групп (A)-(G)),
гетероциклическая структура представляет собой любую из от трех- до семи-членных кольцевых структур, включающих фуран, тиофен, пиррол, пирролидин, пиразол, пиразолон, имидазол, 2-изоимидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, имидазол, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, 1,2-пиран, тиазин, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, ортоксадин, оксазин, пиперидин, пиперазин, триазин, диоксан или морфолин, и
боковая цепь гетероциклической структуры представляет собой галоген, -R, -O-R (где R представляет собой одну функциональную группу, выбранную из углеводородной группы, включающей метильную группу), или водород;
(iii) каждый из (c, d) и (f, e) образует часть одной из конденсированных кольцевых структур, включающих бензол или нафталин и антрацен, и образует конденсированную структуру, представленную формулой (I) и конденсированной кольцевой структурой,
каждый из a, b, g и h представляет собой водород или любую из указанных ниже групп (A)-(G), и
боковая цепь для конденсированной кольцевой структуры представляет собой галоген, R-O-: (где R представляет собой одну функциональную группу, выбранную из углеводородной группы, включающей метильную группу), или водород;
(iv) каждый из a и h является частью циклической углеводородной структуры, включающей соединение, указанное ниже, и образует конденсированную структуру, представленную формулой (I) и циклической углеводородной структурой
или
каждый из b-g, и боковая цепь для циклической углеводородной структуры представляет собой водород или любую из указанных ниже групп (A)-(G).
(A) представляет собой -CO2R, -C(=O)R (где R представляет собой водород, или углеводород с цепочечной или циклической структурой, имеющий насыщенную структуру с числом углеродных атомов 1-6, или ненасыщенную структуру (алкан или алкин));
(B) представляет собой -CO(OCH2CH2)2OCH3;
(C) представляет собой
(D) представляет собой
(где R2 представляет одну из нуклеиновых кислот, которые образованы из аденина, гуанина, тимина, цитозина или урацила, или множество нуклеиновых кислот, которые объединены вместе);
(E) представляет собой -NHCOH или -NR1R2 (где R1 и R2 представляют собой водород или углеводород с цепочечной или циклической структурой, с одинаковой или разной насыщенной структурой с числом углеродных атомов 1-6, или ненасыщенной структурой (алкан или алкин));
(F) представляет собой -NHR3-,-NHCOR3, -CO2-R3, -S-S-R3 или -R3 (где R3 представляет собой водород или замещенное соединение, образованное в результате удаления уходящей группы, такой как гидроксильная группа; и замещенное соединение представляет собой функциональные молекулы, включающие по меньшей мере одно из ферментов, антител, антигенов, пептидов, аминокислот, олигонуклеотидов, белков, нуклеиновых кислот и медицинских молекул); и
(G) представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром, или фтор.
Металл-саленовое комплексное соединение, представленное формулой (I), представляет собой органическое соединение, обладающее собственным магнетизмом, которое не содержит магнитного носителя. Поэтому другое представленное изобретение характеризуется тем, что оно предоставляет магнитное лекарственное средство, содержащее указанное металл-саленовое комплексное соединение в качестве активного ингредиента, и которое вводят в организм человека или животного, а затем направляют к ткани-мишени за счет воздействия внешнего магнитного поля на организм человека или животного.
Кроме того, металл-саленовое комплексное соединение, представленное формулой (I), эффективно для лечения опухолей, таких как рак. Поэтому другое представленное изобретение характеризуется тем, что оно предоставляет противоопухолевое лекарственное средство, содержащее магнитный лекарственный препарат в качестве активного ингредиента.
Система для направления металл-саленового комплексного соединения к месту действия выполнена так, что она обеспечивает магнитное поле для металл-саленового комплексного соединения снаружи организма, и она использует магнитные свойства металл-саленового комплексного соединения. Поэтому другое представленное изобретение характеризуется тем, что оно предоставляет способ направления магнитного лекарственного средства, такого как противораковое средство, содержащего металл-саленовое комплексное соединение в качестве активного ингредиента, к месту его действия, путем введения магнитного лекарственного средства в организм, с последующим воздействием на организм внешним магнитным полем. Кроме того, другое представленное изобретение характеризуется тем, что оно предоставляет систему магнитного направления лекарственного средства, включающую средство для введения магнитного лекарственного средства в организм, средство для воздействия магнитного поля на лекарственное средство, введенного в организм, и средство для перемещения магнитного поля к месту действия лекарственного средства.
Полезные эффекты изобретения
Согласно настоящему изобретению, предоставлены новое металл-саленовое комплексное соединение, обладающее собственным магнетизмом, магнитные лекарственные препараты, противоопухолевые лекарственные препараты, а также способ и система для направления магнитных лекарственных препаратов и противоопухолевых лекарственных препаратов, где используются это новое металл-саленовое комплексное соединение.
Краткое описание фигур
На фиг.1 представлена схематическая иллюстрация состояния, где стержневой магнит приведен в контакт с прямоугольной колбой, содержащей питательную среду клеток крысы L6.
На фиг.2 представлен график, показывающий результаты подсчета количества клеток, полученных путем фотографирования дна прямоугольной колбы в направлении от ее одного конца к другому концу.
На фиг.3 представлен перспективный вид устройства для магнитного направления.
На фиг.4 представлен график, показывающий результаты измерения ЯМР почки мыши, которая была подвергнута действию магнитного поля после внутривенного инъецирования металл-саленового комплексного соединения.
На фиг.5 представлены фотографии тканей сухожилия хвоста мыши, где показано действие саленового комплексного соединения на рост меланомы у мышей.
На фиг.6 представлен график, показывающий действие саленового комплексного соединения на рост меланомы у мышей.
На фиг.7 представлены микрофотографии, показывающие результаты гистологического исследования, где показаны эффекты действия саленового комплексного соединения на рост меланомы у мышей.
Описание вариантов выполнения изобретения
Предпочтительные варианты выполнения металл-саленового комплексного соединения формулы (I), обладающего собственным магнетизмом, представлены соединениями, имеющими структуры, показанные формулами (II)-(XI).
(II)
X, Y: шестичленная кольцевая структура,
(а-h) = H
(III)
X, Y: шестичленная кольцевая структура,
(c, f) = C(O)Н
(a, b, d, e, g, h) = H
(IV)
X, Y: пятичленная кольцевая структура,
(a, c, d, e, f, h) = H
(V)
X, Y: шестичленная кольцевая структура,
(a, b, g, h): H
(e, f), (g, h): составляют часть фурана, и фуран представляет конденсированную систему с главным скелетом молекулы.
M: Fe
(VI)
X, Y: шестичленная кольцевая структура,
(a, h): составляют часть циклогексана, и циклогексан представляет конденсированную систему с главным скелетом молекулы.
(c, d), (e, f): образуют бензол,
(b, g): Н
M: Fe
(VII)
X, Y: шестичленная кольцевая структура,
(a, h): составляют часть бензола,
(c, d), (e, f): образуют бензол,
(b, g): Н,
M: Fe
(VIII)
X, Y: шестичленная кольцевая структура,
(c, d), (e, f): образуют антрацен,
(a, b, g, h): H
M: Fe
(IX)
X, Y: шестичленная кольцевая структура,
(c, d), (e, f): образуют антрацен
(a, b, g, h) = H
Изомер (V)
M: Fe
(X)
X, Y: шестичленная кольцевая структура,
(c, d), (e, f): образуют бензол,
боковые цепи в мета-положениях бензола представляют собой галогены (бром),
(a, b, g, h): H,
M: Fe
(XI)
X, Y: шестичленная кольцевая структура,
(c, d), (e, f): образуют бензол,
боковые цепи в мета-положениях бензола представляют собой метоксильные группы,
(a, b, g, h): H,
M: Fe
Поскольку металл-саленовое комплексное соединение формулы (I) обладает магнитными свойствами, и оно может направляться за счет действия внешнего магнитного поля, то абсолютное значение величины переноса заряда его боковой цепи должно быть предпочтительно менее 0,5 электронов (e). Замещенное соединение, описанное, например, в WO 2010/058280, может быть использовано в качестве указанного выше R3, который составляет указанную боковую цепь. Содержание вышеуказанной публикации входит в описание настоящей заявки.
Поскольку металл-саленовое комплексное соединение, представленное формулой (I), вводят внутрь организма, а затем направляют к ткани-мишени, подвергая организм воздействию внешнего магнитного поля, то величина магнитной силы металл-саленового комплексного соединения и сила намагничивания лекарственного препарата, содержащего это металл-саленового комплексного соединения, в качестве активного ингредиента, соответственно находится в пределах диапазона от 0,5 до 1,5 эме/г (электромагнитных единиц на грамм). Магнитные лекарственные препараты предназначены, главным образом, для введения в виде инъекции или с помощью трансфузии, или они могут быть представлены в форме порошкообразных лекарственных препаратов. В качестве растворителя препаратов для инъекций или трансфузий может быть использован, предпочтительно, физиологический раствор. Магнитный лекарственный препарат содержит в качестве активного ингредиента металл-саленовое комплексное соединение в количестве, равном, например, 50% по массе или более; и кроме того, магнитный лекарственный препарат может содержать разбавители, стабилизаторы, и дополнительные активные фармацевтические ингредиенты, которые не имеют никакого влияния или имеют небольшое влияние на эффективность, физические свойства или химические свойства металл-саленового комплексного соединения. Вышеуказанное металл-саленовое комплексное соединение может быть использовано как противораковое средство.
Примерами средств для воздействия магнитного поля на магнитный лекарственный препарат после введения магнитного лекарственного препарата в организм человека или животного, являются постоянные магниты или индукционные магнитные поля, такие как при ЯМР. Сила внешнего магнитного поля должна, предпочтительно, находиться в пределах диапазона от 0,5 до 1,0 T, или, более предпочтительно, от 0,8 до 1,0 Т. Примеры средств для направления магнитного поля к месту действия лекарственного средства включают средства ЯМР, а также X-Y координатные столы для перемещения постоянного магнита. Примеры средств воздействия магнитного поля на ткани места действия лекарственного средства включают средства для воздействия магнитного поля на поверхности тела и средства создания магнитного поля в кровеносных сосудах около тканей места действия лекарственного средства. С целью воздействия магнитного поля на поверхность организма, существуют средства для воздействия магнитного поля на переднюю часть организма и/или со стороны спины.
Примеры
Настоящее изобретение будет пояснено далее с помощью примеров.
Пример 1
Синтез металл-саленового комплексного соединения (II)
Первый пример синтеза
Металл-саленовое комплексное соединение (II) синтезировали в соответствии со следующей схемой реакции.
Синтез соединения 1
К раствору этилформиата (60 мл), содержащего моногидрохлорид сложного метилового эфира аминоуксусной кислоты (10,0 г, 0,079 моля) добавляли P-TsOH (10 мг), и полученный раствор нагревали до кипения. В раствор, при кипячении, добавляли несколько капель триэтиламина; полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем отфильтровывали белый осадок гидрохлорида триэтиламина и остаток концентрировали до объема 20 мл. Полученный раствор охлаждали до температуры -5°С и затем фильтровали. Полученный остаток красно-коричневого цвета представлял собой концентрированный раствор соединения 1.
Синтез соединения 2
В растворе соединения 1 растворяли CH2Cl2 (20 мл). Затем к полученному раствору добавляли этан-1,2-диамин (1,2 г) и уксусную кислоту (HOAc) (20 мкл); и этот реакционный смешанный раствор подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем раствор смеси реагентов охлаждали до комнатной температуры, получая, таким образом, 4 г маслянистого концентрата желтого цвета (соединение 2). Чистота полученного соединения 2 была увеличена за счет проведения флэш-хроматографии на колонке с силикагелем.
Синтез соединения 0
Соединение 2 и триэтиламин в метаноле (50 мл) и раствор хлорида металла (FeCl3(4H2O), для синтеза железо-саленового комплексного соединения) смешивали в метаноле (10 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение одного часа в атмосфере азота, получая, таким образом, соединение коричневого цвета. Затем это соединение сушили в вакууме, полученное соединение разбавляли дихлорметаном (400 мл), дважды промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и затем подвергали сушке в вакууме, получая, таким образом, соединение 0 (металл-саленовое комплексное соединение (II)).
Второй пример синтеза
Металл-саленовое комплексное соединение (II) синтезировали в соответствии со следующей схемой реакции.
Соединение 5 синтезировали путем введения 3,4 г 3-метилацетилацетона (соединение 4) и 0,9 г этилендиамина (соединение 3) в безводный метанол (50 мл), поддерживая pH до 6 путем использования уксусной кислоты на льду. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течении 15 минут и затем выпаривали до половины первоначального объема. После добавления воды до исходного объема раствора из него выпадал осадок, что привело, таким образом, к получению 1,4 г вещества белого цвета (соединение 5).
После этого соединение 5 (1,2 г, 5 мМ) растворяли в метаноле (50 мл), и к полученному раствору добавляли FeSO4⋅7H2O (1,4 г, 5 мМ), получая, таким образом, светлый синевато-зеленый раствор. Этот раствор перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре в атмосфере азота, и его цвет постепенно изменялся до коричневого. Раствор выпаривали до половины его объема и затем к полученному раствору добавляли такой же объем воды. Затем раствор подвергали действию вакуума для испарения метанола, получая, таким образом, коричневую массу. Эту массу собирали и промывали водой, затем сушили под вакуумом, получая, таким образом, 360 мг целевого соединения (металл-саленовое комплексное соединение (II)).
Третий пример синтеза
Металл-саленовое комплексное соединение (II) синтезировали в соответствии со следующей схемой реакции.
В реакционный сосуд с атмосферой азота помещали ацетат железа (II) (0,83 г, 4,8 мМ) и дегазированный метанол (48 мл), и к полученному раствору добавляли ацетилацетон (0,95 г, 9,5 мМ). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 минут и затем охлаждали. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и полученный раствор промывали охлажденным метанолом (10 мл). Затем раствор высушивали под пониженным давлением, получая, таким образом, 1,07 г промежуточного продукта.
В реакционный сосуд с атмосферой азота помещали промежуточный продукт (1,07 г, 3,4 мМ), лиганд (0,70 г, 3,4 мМ), и дегазированный декалин (30 мл), и полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения раствора и отфильтровывания выпавшего в осадок твердого вещества, полученное твердое вещество промывали дегазированным циклогексаном (10 мл). Затем раствор высушивали под пониженным давлением, получая, таким образом, 0,17 г продукта (металл-саленовое комплексное соединение (II)).
Пример 2
Синтез металл-саленового комплексного соединения (III)
Металл-саленовое комплексное соединение (III) синтезировали в соответствии со следующей схемой реакции.
В реакционный сосуд с атмосферой азота помещали ацетат железа (II) (0,78 г, 4,5 мМ) и дегазированный метанол (20 мл) и к полученному раствору добавляли ацетилацетон (0,91 г, 9,9 мМ). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 минут и затем охлаждали. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и полученный раствор промывали охлажденным метанолом (10 мл). Затем раствор высушивали под пониженным давлением, получая, таким образом, 0,58 г промежуточного продукта (выход 67%).
В реакционный сосуд с атмосферой азота помещали промежуточный продукт (240 мг, 0,75 мМ), лиганд (210 мг, 0,75 мМ) и дегазированный декалин (10 мл) и полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения раствора отфильтровывали осадок твердого вещества и полученное твердое вещество промывали дегазированным циклогексаном (3 мл). Затем раствор высушивали под пониженным давлением, получая, таким образом, 101 мг продукта (металл-саленовое комплексное соединение (III)).
Пример 3
Синтез металл-саленового комплексного соединения (IV)
Металл-саленовое комплексное соединение (IV) синтезировали в соответствии со следующей схемой реакции.
В реакционный сосуд с атмосферой азота помещали ацетат железа (II) (0,83 г, 4,8 мМ) и дегазированный метанол (48 мл) и к полученному раствору добавляли ацетилацетон (0,95 г, 9,5 мМ). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 минут и затем охлаждали. После этого к раствору соединения 6 (60 мг, 1,0 мМ) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли соединение 7 (120 мг, 2,0 мМ) и SiO2 (1 г); и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре для протекания реакции, синтезируя, таким образом, соединение 8. Затем в реакционный сосуд с атмосферой азота помещали полученное соединение 8 вместе с ацетатом железа (II) (0,83 г, 4,8 мМ) и дегазированным метанолом (48 мл) и к полученному раствору добавляли ацетилацетон (0,95 г, 9,5 мМ). Раствор перемешивали в течение 15 минут при кипячении с обратным холодильником и осажденные кристаллы отфильтровали, получая, таким образом, целевое соединение коричневого цвета (металл-саленовое комплексное соединение (IV)).
Пример 4
Соединения (V)-(XI) синтезировали способом, описанным на стр. 43-47 описания заявки WO2010/058280. Бром или метоксильную группу, которая представляет собой боковую цепь, присоединяли к главной структуре соединения для образовании комплексной связи металла с саленом путем замены защитной группы (NHBoc), которая связана с бензольным кольцом в пара положении с ОН группой бензольного кольца, бромом или метоксильной группой. В случае соединений (VIII) и (IX), где (c, d) и (e, f) образуют антрацен, в качестве исходного материала, вместо паранитрофенола, использовали следующее соединение.
Для синтеза металл-саленового комплексного соединения (VI), в котором (a, h) образуют циклогексан, и металл-саленового комплексного соединения (VII), в котором (a, h) образуют бензол, целевой сален, до образования координационной связи с металлом, был получен способом, описанным в Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, Vol. 75 (2004) 599-606: см. экспериментальную часть на стр. 600.
Пример 5
Для определения того, может ли водный раствор каждого из металл-саленовых комплексных соединений (II)-(XI) быть захвачен постоянным магнитом или нет, было выполнено исследование протекания водных растворов в стеклянной трубке при их прокачивании с помощью насоса. Скорость протекания водного раствора металл-саленового комплексного соединения составляла 100 мм/с, диаметр стеклянной трубки составлял 1,3 мм, расстояние от поверхности стеклянной трубки до постоянного магнита составляло 1,35 мм, и концентрация соединения составляла 10 мг/мл. Используемый магнит представлял собой коммерчески доступный стержневой магнит круглого сечения (диаметр 20 мм; длина 150 мм; модель номер N50 от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; максимальная магнитная индукция 0,8 T). Было проверено каждое комплексное соединение в отношении того, может ли оно быть захвачено в области, где действует магнит.
Пример 6
В культуральную среду (PBS), в которой находились крысиные клетки L6 в состоянии 30%-ой конфлюентности, было введено каждое из металл(железо)-саленовых комплексных соединений (II)-(XI), полученных вышеуказанными способами, порошок железо-саленового комплексного соединения (10 мг), на уровне, обеспечивающим визуальный контроль магнитного притяжения; и через 48 часов состояние культуральной среды было сфотографировано. На Фиг.1 представлена схематическая иллюстрация состояния, в котором стержневой магнит находится в контакте с прямоугольной колбой, содержащей культуральную среду с крысиными клетками L6. Через 48 часов вид со стороны дна прямоугольной колбы был сфотографирован в направлении от одного до другого конца, и было вычислено количество клеток; результаты показаны на фиг.2. На фиг.2 указана проксимальная область относительно магнита, которая находится в пределах проекции области торца магнита на дне прямоугольной колбы, и дистальная область относительно магнита, которая находится на противоположной стороне дна прямоугольной колбы относительно торца магнита.
На фиг.2 показано, что концентрация каждого металл-саленового комплекса увеличивается, когда металл-саленовый комплекс находится в проксимальном положении по отношению к магниту; и можно заметить, что количество клеток становится чрезвычайно низким, чем это имеет место в дистальном положении, из-за ингибирующего действия комплекса на рост ДНК. В результате лекарственный препарат может быть сконцентрирован в целевом месте его действия или в тканях человека за счет применения металл-саленового комплекса и системы, которая включает средство создания магнитного поля.
Далее будет пояснен пример направления, где используется направляющее устройство. В этом направляющем устройстве, как показано на фиг.3, пара магнитов 230 и 232, торцы которых обращены друг к другу по направлению силы тяжести, удерживаются стойкой 234 и зажимом 235, и металлическая пластина 236 расположена между магнитами 230 и 232. Магнитное поле однородной напряженности может быть создано локально, путем размещения металлической пластины, в частности, железной пластины, между парой магнитов. Вместо магнита может быть использован электромагнит, чтобы изменять силу магнитного поля, создаваемого в этом направляющем устройстве. Средства, создающие магнитное поле, могут быть перемещены к целевому положению у человека на столе за счет использования пары средств создания магнитного поля, которые двигаются по направлениям X, Y и Z.
Лекарственный препарат может быть сконцентрирован на конкретной ткани за счет размещения ткани в области магнитного поля. После внутривенного введения вышеуказанного металл-саленового комплекса (концентрация лекарственного препарата: 5 мг/мл (15 мМ)) мыши с массой тела приблизительно 30 г, была выполнена лапаротомия, и мышь была размещена на железной пластине так, чтобы правая почка была расположена между парой магнитов. Используемые магниты представляли собой модель номер N50 от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. с остаточной магнитной индукцией от 1,39 до 1,44 T. В этих условиях магнитное поле, воздействующее на правую почку, было приблизительно равно 0,3 T, а магнитное поле, воздействующее на левую почку, составляло приблизительно 1/10 величины от силы вышеуказанного магнитного поля.
Вместе с левой почкой и почкой, на которую не воздействовали никаким полем (Контроль), магнитное поле было применено в отношении правой почки мыши; и через 10 минут была измерена величина SNR (отношение сигнал - шум) в режиме T1 и режиме T2 ЯМР. В результате, как показано на фиг.4, было подтверждено, что лекарственный препарат локализирован в правой почке (RT), на которую воздействовали магнитным полем, по сравнению с левой почкой (LT) и контролем.
На фиг.5 показано действие саленового комплекса на рост меланомы у мышей. Меланома была локализована в сухожилиях хвоста мыши in vivo местным вживлением культивированных клеток меланомы (клон клеток меланомы M3). Саленовый комплекс (50 мг/кг) вводили внутривенно через хвостовую вену, с последующим местным воздействием магнитного поля с использованием коммерчески доступного стержневого магнита (630 мТ, цилиндрический неодимовый магнит, длиной 150 мм и диаметром 20 мм). Воздействие стержневым магнитом выполнялось в течение 3 часов путем его аккуратного непосредственного контакта с областью меланомы после инъецирования саленового комплекса в течение 10-14 дней.
Воздействие стержневым магнитом выполняли таким образом, чтобы напряженность магнитного поля была максимальной в области ожидаемого роста меланомы, которая составляла приблизительно 150 мм или менее в сухожилиях хвоста мыши в течение периода роста, равного 2 неделям. Через двенадцать дней после начальной инъекции металл-саленового комплекса оценивали рост меланомы путем определения области пигментации меланомы. Как показано на Фиг.6, рост меланомы был самым большим в группе, получившей физиологический раствор (100±17,2%), вместо металл-саленового комплекса.
При этом установлено, что в группе SC, в которой был введен саленовый комплекс без воздействия магнитного поля, рост меланомы незначительно уменьшился (63,68±16,3%). В противоположность этому, в группе SC+Mag, в которой был введен металл-саленовый комплекс и применено магнитное поле, большинство меланом исчезло (9,05±3,42%).
Был выполнен гистологический анализ, как показано на фиг.7, путем окрашивания гематоксилин-эозином (НЕ) и иммуногистологического окрашивания (Ki, циклин D1) с антителом против Ki-67 и антителом против циклина D1, которые являются маркерами пролиферации опухоли в тканевых срезах. В результате гистологического анализа было установлено, что развитие опухоли меланомы, которая была заметной перед введением металл-саленового комплекса, уменьшилось после введения металл-саленового комплекса (SC); и развитие опухоли меланомы преимущественно исчезло после введения саленового комплекса, когда воздействие магнитное поле было объединено с введением саленового комплекса (выделено пунктирным эллипсом на фиг.7).
Claims (16)
1. Противоопухолевый лекарственный препарат, содержащий магнитный лекарственный препарат, включающий новое металл-саленовое комплексное соединение, обладающее собственным магнетизмом, представленное формулой (I), где формула (I) отражает структуру соединения (II), представленную ниже
где М представляет собой Fe, и
каждый из a-f представляет собой водород или каждый из a-f представляет собой метильную группу, или
каждый из b и е представляет собой водород и каждый из а, с, d и f представляет собой метильную группу.
2. Противоопухолевый лекарственный препарат, содержащий магнитное соединение, включающее комплексное соединение металла, где это соединение является полезным за счет использования магнетизма соединения, не требуя магнитной поддержки сторонним магнитом, где структура комплексного соединения включает структуру, представленную как N,N'-этиленбис(ацетилацетониминат) металл, где металл представляет собой Fe.
3. Противоопухолевый лекарственный препарат, содержащий магнитный препарат, включающий новое металл-саленовое комплексное соединение, обладающее собственным магнетизмом, представленное формулой (I), где формула (I) отражает структуру соединения (III), представленную ниже, и где М представляет собой Fe
4. Противоопухолевый лекарственный препарат, содержащий магнитный препарат, включающий новое металл-саленовое комплексное соединение, обладающее собственным магнетизмом, представленное формулой (I), где формула (I) отражает структуру соединения (IV), представленную ниже, и где М представляет собой Fe
5. Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.1-4, где перенос заряда в боковой цепи металл-саленового комплексного соединения формулы (I) составляет менее 0,5 электронов (е).
6. Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.1-4, где магнитный лекарственный препарат направляют к ткани-мишени путем введения магнитного лекарственного препарата в организм и последующего воздействия на магнитный лекарственный препарат внешним магнитным полем.
7. Противоопухолевый лекарственный препарат по п.5, где магнитный лекарственный препарат направляют к ткани-мишени путем введения магнитного лекарственного препарата в организм и последующего воздействия на магнитный лекарственный препарат внешним магнитным полем.
8. Противоопухолевый лекарственный препарат, содержащий магнитный лекарственный препарат по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента.
9. Противоопухолевый лекарственный препарат, содержащий магнитный лекарственный препарат по п.5 в качестве активного ингредиента.
10. Система направления магнитного лекарственного препарата, включающая средство воздействия магнитным полем на лекарственный препарат по любому из пп.1-9, введенный в организм, и средство перемещения магнитного поля к месту действия.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011-163621 | 2011-07-26 | ||
JP2011163621A JP6017766B2 (ja) | 2011-07-26 | 2011-07-26 | 新規な金属サレン錯体化合物の抗がん剤 |
PCT/JP2012/062301 WO2013014997A1 (ja) | 2011-07-26 | 2012-05-14 | 自己磁性金属サレン錯体化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014106993A RU2014106993A (ru) | 2015-09-10 |
RU2649391C2 true RU2649391C2 (ru) | 2018-04-03 |
Family
ID=47600857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014106993A RU2649391C2 (ru) | 2011-07-26 | 2012-05-14 | Комплексное металл-саленовое соединение, обладающее собственным магнетизмом |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9592219B2 (ru) |
EP (1) | EP2738157B1 (ru) |
JP (1) | JP6017766B2 (ru) |
CN (1) | CN103889947A (ru) |
RU (1) | RU2649391C2 (ru) |
SG (1) | SG2014005995A (ru) |
WO (1) | WO2013014997A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090169484A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Ihi Corporation | Iron-salen complex |
JP6046338B2 (ja) | 2011-10-27 | 2016-12-14 | 株式会社Ihi | ラジカル抑制剤 |
US11014904B2 (en) | 2017-01-13 | 2021-05-25 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | 1,2,4-triazine-3-amine derivative, preparation method therefor, and use thereof in medicine |
TW202023386A (zh) | 2018-09-13 | 2020-07-01 | 瑞士商先正達合夥公司 | 殺有害生物活性唑-醯胺化合物 |
JP7184282B2 (ja) * | 2018-12-13 | 2022-12-06 | 株式会社Ihi | 金属アセン錯体を含む薬剤送達システム |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH059470A (ja) * | 1991-02-06 | 1993-01-19 | Pioneer Electron Corp | 有機エレクトロルミネツセンス素子 |
JPH08504211A (ja) * | 1992-12-07 | 1996-05-07 | ユーカリオン,インコーポレイティド | 疾患の予防および治療のための酸化防止剤として有用な合成触媒のフリーラジカルスカベンジャー |
US20090169484A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Ihi Corporation | Iron-salen complex |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69429507T2 (de) | 1993-01-29 | 2002-05-16 | Ferx Inc | Magnetisch reagierende zusammensetzung als träger für biologisch aktive substanzen und verfahren für ihre herstellung und verwendung |
US6008190A (en) | 1994-12-15 | 1999-12-28 | California Institute Of Technology | Cobalt Schiff base compounds |
CA2166676C (en) * | 1995-01-09 | 2007-05-01 | Yasuhisa Fujibayashi | Diagnostic agent for hypoxia or mitochondrial dysfunction comprising radioactive copper complex of dithiosemicarbazone derivative or diamine diol schiff base derivative |
DE60031761T2 (de) | 1999-06-29 | 2007-09-20 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Verfahren zur herstellung einer harzzusammensetzung |
EP2036550A4 (en) | 2006-06-28 | 2009-07-15 | Ihi Corp | MEDICAMENT, DRUG DELIVERY DEVICE, MAGNETIC DETECTOR, AND DRUG DESIGN METHOD |
JP5167481B2 (ja) * | 2006-11-07 | 2013-03-21 | 株式会社Ihi | 抗がん薬 |
EP1949899A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | Freie Universität Berlin | Metal salophen complexes use in prevention and treatment of cancer |
JP2009196913A (ja) * | 2008-02-20 | 2009-09-03 | Ihi Corp | 磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 |
JP5325427B2 (ja) * | 2008-02-20 | 2013-10-23 | 株式会社Ihi | 磁性を有する薬剤 |
WO2010058280A1 (ja) * | 2008-11-20 | 2010-05-27 | 株式会社Ihi | 自己磁性金属サレン錯体化合物 |
CN102791323B (zh) | 2009-12-25 | 2014-10-15 | 株式会社Ihi | 使用磁体的药物传递控制装置 |
JP5569009B2 (ja) * | 2010-01-27 | 2014-08-13 | 株式会社Ihi | 有機el用発光材料、および、これを用いた有機el素子 |
WO2011135784A1 (ja) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | 株式会社Ihi | 抗脳腫瘍薬剤 |
US9282923B2 (en) | 2010-06-01 | 2016-03-15 | Ihi Corporation | Fluorochrome material and method for using the same |
CN101967112A (zh) * | 2010-09-16 | 2011-02-09 | 南京理工大学 | 双(5-溴水杨醛)缩乙二亚胺合铁的合成方法 |
EP2657223B1 (en) * | 2010-12-21 | 2017-06-28 | IHI Corporation | Metal-salen complex compound and production method for same |
JP2012167067A (ja) | 2011-02-15 | 2012-09-06 | Ihi Corp | 自己磁性金属サレン錯体化合物 |
CN103890886A (zh) * | 2011-07-11 | 2014-06-25 | 株式会社Ihi | 双电层电容器用材料 |
JP6046338B2 (ja) | 2011-10-27 | 2016-12-14 | 株式会社Ihi | ラジカル抑制剤 |
-
2011
- 2011-07-26 JP JP2011163621A patent/JP6017766B2/ja active Active
-
2012
- 2012-05-14 CN CN201280037219.8A patent/CN103889947A/zh active Pending
- 2012-05-14 RU RU2014106993A patent/RU2649391C2/ru active
- 2012-05-14 WO PCT/JP2012/062301 patent/WO2013014997A1/ja active Application Filing
- 2012-05-14 EP EP12818437.1A patent/EP2738157B1/en active Active
- 2012-05-14 SG SG2014005995A patent/SG2014005995A/en unknown
- 2012-05-14 US US14/234,801 patent/US9592219B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH059470A (ja) * | 1991-02-06 | 1993-01-19 | Pioneer Electron Corp | 有機エレクトロルミネツセンス素子 |
JPH08504211A (ja) * | 1992-12-07 | 1996-05-07 | ユーカリオン,インコーポレイティド | 疾患の予防および治療のための酸化防止剤として有用な合成触媒のフリーラジカルスカベンジャー |
US20090169484A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Ihi Corporation | Iron-salen complex |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
ANSARY K.I. et al. Fe(III)-Salen and Salphen Complexes Induce Caspase Activation and Apoptosis in Human Cells, Journal of Biomolecular Screening, 2011, v. 16, No. 1, p. 26-35. * |
BELANZONI P. et al. A theoretical approach to a chemical system convertible into a storage cell: carbon-carbon bonds functioning as electron donor and electron acceptor units, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2003, v. 204-205, p. 787-792. * |
HILLE A. et al, Effects of Metal Salophene and Saldach Complexes on Lymphoma and Leukemia Cells, Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2011, v. 11, p. 217-223. * |
HOWELLS P.N. et al. Reactions of (4,9-dimethyl-5,8-diazadodeca-4,8-diene-2,11-dione)copper(II), (Cu(baen)) with isocyanates, Inorg. Chem., 1976, v. 15, No. 1, p. 124-129. * |
HOWELLS P.N. et al. Reactions of (4,9-dimethyl-5,8-diazadodeca-4,8-diene-2,11-dione)copper(II), (Cu(baen)) with isocyanates, Inorg. Chem., 1976, v. 15, No. 1, p. 124-129. HILLE A. et al, Effects of Metal Salophene and Saldach Complexes on Lymphoma and Leukemia Cells, Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2011, v. 11, p. 217-223. LARKWORTHY L.F. et al. Mononitrosyl derivatives of iron and cobalt complexes of quadridentate ligands from 2-hydroxy-1-naphthaldehyde and ethylenediamine, o-phenylenediamine, and 4-methyl-o-phenylenediamine, Inorganica Chimica Acta, 1991, v. 179, No. 2, p. 157-160. SHARMA K. et al. Heterocyclic complexes of palladium(II): template synthesis, spectroscopic studies and biochemical aspects, Heterocyclic Communications, 2001, v. 7, No. 4, p. 393-398. * |
LARKWORTHY L.F. et al. Mononitrosyl derivatives of iron and cobalt complexes of quadridentate ligands from 2-hydroxy-1-naphthaldehyde and ethylenediamine, o-phenylenediamine, and 4-methyl-o-phenylenediamine, Inorganica Chimica Acta, 1991, v. 179, No. 2, p. 157-160. * |
SHARMA K. et al. Heterocyclic complexes of palladium(II): template synthesis, spectroscopic studies and biochemical aspects, Heterocyclic Communications, 2001, v. 7, No. 4, p. 393-398. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140323566A1 (en) | 2014-10-30 |
EP2738157A1 (en) | 2014-06-04 |
SG2014005995A (en) | 2014-04-28 |
EP2738157A4 (en) | 2015-10-14 |
EP2738157B1 (en) | 2019-07-10 |
US9592219B2 (en) | 2017-03-14 |
RU2014106993A (ru) | 2015-09-10 |
WO2013014997A1 (ja) | 2013-01-31 |
JP6017766B2 (ja) | 2016-11-02 |
CN103889947A (zh) | 2014-06-25 |
JP2013028543A (ja) | 2013-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2495045C2 (ru) | Комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом | |
JP5997189B2 (ja) | 鉄サレン錯体 | |
RU2649391C2 (ru) | Комплексное металл-саленовое соединение, обладающее собственным магнетизмом | |
JP2010043125A5 (ru) | ||
EP2682384A1 (en) | Auto-magnetic metal salen complex compound | |
US9005757B2 (en) | Metal-salen complex compound and method for producing the same | |
US10034851B2 (en) | Metal-salen complex compound, local anesthetic and antineoplastic drug | |
US9779862B2 (en) | Magnetic substance and magnetic substance manufacturing method | |
JP2014210742A (ja) | 持続性磁性抗がん剤 | |
JP5806356B2 (ja) | 鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 | |
JP2009256233A (ja) | 磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 | |
JP2009256232A (ja) | 磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 |