JP2022508692A - 転移性前立腺がんを処置するための併用療法 - Google Patents

転移性前立腺がんを処置するための併用療法 Download PDF

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Abstract

前立腺がんのための処置に反応しそうな患者を処置しおよび／または同定するための組成物および関連する方法が、本明細書中に提供される。

Description

関連出願
この出願は、２０１８年１０月１１日付けで出願された米国仮出願番号第６２／７４４，４００号および２０１９年５月２日付けで出願された米国仮出願番号第６２／８４２，１３６号に対して優先権の利益を、米国特許法第１１９条の下で主張し、そして、それぞれの全体の内容は、本明細書に参照によって組み込まれる。
発明の背景
前立腺がんは、米国の男性に影響を及ぼすがんの２番目に一般的な形であり：推定７人に１人の男性が、一生のうちに前立腺癌と診断される。米国がん学会は、各年におよそ１６４，６０９人の前立腺癌の新しいケースが診断されて、約２６，７３０の男性が該疾患で死ぬであろうと推定している。米国のおよそ２，９００，０００人の男性が、現在前立腺癌の生存者の中に加えられる。
治療は、対象の生命を延長することということが示されていた；しかしながら、生存の利益は、穏当な時だけであり、そして、一般に、結局、前立腺がんは、ホルモン不応性となり、そして進行する。加えて、ホルモン不応性の前立腺がんまたはアンドロゲンに依存しない前立腺がんは、従来の化学治療に高度に抵抗性であると判明した。新しい治療法は、治療の選択肢を拡大し、および／または転移性前立腺がん；転移性、性腺摘除耐性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）ならびに先行治療にもかかわらず進行した前立腺がんを伴うものを含む前立腺がんを伴う対象のための生存を改善するために必要である。
レトロスペクティブ分析において、ある程度の期間のアビラテロン治療の下での進行に続いてエンザルタミドで処置された患者は、３０～５１％の範囲の、ベースラインから＞５０％のＰＳＡの低下を伴う多様な割合の患者を報告した。その時すべての利用可能な治療を受けたｍＣＲＰＣ患者の研究は、第１の治療の後、７０．６％の≧５０％のＰＳＡ応答を報告した。
データの大多数は、アビラテロン耐性患者において、エンザルタミドからの限定された利益を実証する。アビラテロンに対する耐性およびエンザルタミドに対するこれに続く応答は、たとえば、Ａｒが、合成のためのＣＹＰ１７Ａ１を必要としない非アンドロゲンのステロイドによって活性化されることを可能にする、機能突然変異体のアンドロゲン受容体（Ａｒ）の増加によって、引き起こされてもよい。しかしながら、応答および耐性機構は、異種性で、処方された処置の選択圧によって進展すると考えられる。交叉耐性は、前臨床のデータが、ＣＲＰＣに対する進展機構およびエンザルタミドに対する耐性として腫瘍ステロイド産生の役割をサポートしているように、腫瘍ステロイド産生にも関わるかもしれない。
予想されたＰＳＡ奏効率より低いことを伴うドセタキセルとアビラテロン間の交叉耐性は、ドセタキセルに続いてアビラテロン、さらにｍＣＲＰＣを伴う患者のための処置選択肢の狭小化により処置された患者中に、存在してもよい。さらにその上、最近の前臨床のデータは、エンザルタミドのプロアポトーシスの効果が、細胞を放射線治療誘発細胞死に敏感にさせることができることを、示唆する。よって、放射線治療およびエンザルタミドの組み合わせは、いくつかの場合において、ｍＣＲＰＣを伴う患者のためのより有効な処置方法であることができる。
アビラテロンなどの新規な抗アンドロゲン薬による第１のラインのｍＣＲＰＣ治療に失敗した集団は、有効な代替の選択肢および作用機構を必要とする。その上、これらの代替の選択肢の処置に反応しそうな患者を特定するための方法が、必要である。
本明細書に提供される方法および組成物のいずれか１つは、明細書に記載された対象のいずれか１つを処置するために、使用されることができる。
一側面において、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）親和性前立腺がんを伴う対象を処置する方法、該対象に、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量を投与すること、およびエンザルタミドの１以上の用量を投与することを含む方法が、提供される。一態様において、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与、およびエンザルタミドの１以上の用量の投与に先行して、対象の腫瘍ＰＳＭＡ結合活性が、評価される／された。
別の側面において、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与、エンザルタミドの１以上の用量の投与による、性腺摘除耐性前立腺がんが、アビラテロン処置にもかかわらず進行した、化学治療未治療（chemotherapeutic-naive）の対象を処置する方法が、提供される。一態様において、該方法は、放射標識されたＰＳＭＡ－結合剤を使用するがんのＰＳＭＡ－結合活性を決定することをさらに含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、ＰＳＭＡ－結合剤は、本明細書に提供されるかまたはさもなければ当該技術分野において公知の結合剤のいずれか１つである。
別の側面において、ＰＳＭＡ親和性の転移性、性腺摘除耐性前立腺がんを伴う対象のための処置管理の方法、および、ａ）骨病変および／または内臓またはリンパ節病変における対象の腫瘍ＰＳＭＡ結合活性を実証すること、およびｂ）Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量およびのエンザルタミドの１以上の用量の処置を提供することを含む、先行するアビラテロン治療上のがん進行が、提供される。一態様において、対象の腫瘍ＰＳＭＡ結合活性の実証は、少なくとも１つの骨病変（ＳＵＶ＞肝臓の１．５ＳＵＶ）および／または少なくとも１つの内臓またはリンパ節病変（＞２ｃｍの長い直径を有する）によって、決定される。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、該方法は、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与およびエンザルタミドの１以上の用量の投与に先行し、対象の腫瘍結合活性を評価することをさらに含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、腫瘍結合活性の評価は、本明細書に提供されるかかる評価の方法のいずれか１つを含む。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、腫瘍結合活性は、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴによって、評価された／される。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴは、以下を除く少なくとも１つの病変（例として、一態様において、観察されるすべての病変）における有意な取り込み（ＳＵＶｍａ×＞１×肝臓のＳＵＶ平均）を示す：（ａ）短軸＜１．０ｃｍのＰＳＭＡ陰性の軟部組織病変、（ｂ）短軸＜１．５ｃｍのＰＳＭＡ陰性リンパ節病変；および／または（ｃ）短軸＜１．０ｃｍの軟部組織成分を伴う、または、いかなるサイズの軟部組織成分も伴わない、ＰＳＭＡ陰性骨病変。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴは、少なくとも１つの骨病変の有意な取り込み（ＳＵＶ＞１．５×肝臓のＳＵＶ）を示し、および／または＞２ｃｍの長径を有する少なくとも１つの内臓またはリンパ節病変の有意な取り込みを示す。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は、本明細書に記載のとおりの対象のいずれか１つである。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は、例において定義されたとおりの対象のいずれか１つであり、例えば、例１の包含基準および／または排除基準によって定義される。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象（例として、以下の１つ以上または全てを満たす）は：（ａ）≦５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎＭ）の血清テストステロンを有する性腺摘除耐性前立腺がんを有し、（ｂ）全身の骨スキャン上の骨病変、またはＣＴ／ＭＲＩ上のＲＥＣＩＳＴ１．１ごとに測定可能な軟部組織病変によって記録される転移性疾患を有し、（ｃ）先行するアビラテロン治療上の疾患の進行を有し、（ｄ）先行するタキサンベースの化学治療を受けず、（ｅ）≧４週間前にビスホスホナートによるおよび安定な用量での先行する治療処置を受けており、および（ｆ）東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス ステータス０～２である。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、先行するアビラテロン治療上の疾患進行は、以下の少なくとも１つ（例として、１以上または全て）を満たすことによって定義される：（ｉ）少なくとも１週間隔で、２つの上昇するＰＳＡレベルの最小値によって定義されるＰＳＡ進行、（ｉｉ）ＲＥＣＩＳＴ１．１によって定義される軟部組織疾患進行、および（ｉｉｉ）骨スキャン上の２以上の新しい病変によって定義される骨疾患進行。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は、以下を受けなかった／受けない（例として、一つ以上または以下の全て）：（ａ）４週間以内に先行するいずれかの抗腫瘍治療を受け（いくつかの態様において、アビラテロン、性腺刺激性放出ホルモン（ＧｎＲＨ）治療および／または非放射性骨標的剤を含まない）、（ｂ）前立腺がんのための先行する化学治療を受け、（ｃ）６ヵ月以内に先行するストロンチウム‐８９、サマリウム－１５３、レニウム－１８６、レニウム－１８８、ラジウム－２２３による処置を受け、（ｄ）骨髄の＞２５％に対する先行する半体照射または先行する外照放射線治療を受け、（ｅ）先行するＰＳＭＡ標的放射リガンド治療を受け、（ｆ）器官機能損傷を有し、および（ｇ）甲状腺機能低下症を有する。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、器官機能損傷は、以下の通りである：（ｉ）絶対好中球数＜１５００μＬ、（ｉｉ）血小板数＜１００，０００／μＬ、（ｉｉｉ）ヘモグロビン＜９．５ｇ／ｄＬ、（ｉｖ）アルブミン＜３．０ｇ／ｄＬ（３０ｇ／Ｌ）、（ｖ）総ビリルビン＞２×ＵＬＮ（いくつかの態様において、公知のまたは疑われるジルベール病の場合を含まない）、（ｖｉ）ＡＳＴおよびＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ、および／または（ｖｉｉ）血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮまたは算出クレアチニンクリアランス（ＣｒＣＬ）＜３０ｍｌ／分（Cockroft-Gault方程式）または腎臓透析中。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、甲状腺機能低下症は、低い遊離Ｔ３（＜２３０ｎｇ／ｄＬ）または遊離Ｔ４（＜０．７ｎｇ／ｄＬ）を伴うＴＳＨ≧３または４．０ｍＩＵ／Ｌである。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は、ＰＳＭＡ親和性の転移性性腺摘除耐性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有する。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は、先行する抗アンドロゲン治療上のＰＳＭＡ親和性のｍＣＲＰＣおよび疾患進行を有する。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、先行する抗アンドロゲン治療は、先行するアビラテロン治療である。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象の全身の骨スキャンは、経時的に変化を決定するための間隔で評価され、および／または、骨スキャン指標（ＢＳＩ）が、決定される。
本明細書に提供される方法のいずれか１において、該方法は、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与およびエンザルタミドの１以上の用量の投与に先行し、対象を評価することをさらに含む（例として、１以上または以下の全て）：（ａ）対象が、≦５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎＭ）の血清テストステロンを伴う性腺摘除耐性前立腺がんを有することを決定すること、（ｂ）対象が、全身の骨スキャン上の骨病変、またはＣＴ／ＭＲＩ上のＲＥＣＩＳＴ１．１ごとに測定可能な軟部組織病変によって記録される転移性疾患を有することを決定すること、（ｃ）対象が、先行するアビラテロン治療上の疾患進行を有することを決定すること、（ｄ）対象が、先行するタキサンベースの化学治療を受けなかったことを決定すること、（ｅ）対象が≧４週間前にビスホスホナートによるおよび安定な用量での先行する治療処置を受けていることを決定すること、および（ｆ）対象が、東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス ステータス０～２を有することを決定すること。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、該方法は、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与およびエンザルタミドの１以上の用量の投与に先行し、対象を評価することをさらに含む（例として、１以上または以下の全て）：（ａ）対象が、４週間以内に先行するいずれかの抗腫瘍治療を受けないことを決定すること（いくつかの態様において、アビラテロン、性腺刺激性放出ホルモン（ＧｎＲＨ）治療および／または非放射性骨標的剤を含まない）、（ｂ）対象が、前立腺がんのための先行する化学治療を受けなかったことを決定すること、（ｃ）対象が、６ヵ月以内に先行するストロンチウム‐８９、サマリウム－１５３、レニウム－１８６、レニウム－１８８、ラジウム－２２３による処置を受けなかったことを決定すること、（ｄ）対象が、骨髄の＞２５％に対する先行する半体照射または先行する外照放射線治療を受けなかったことを決定すること、（ｅ）対象が、先行するＰＳＭＡ標的放射リガンド治療を受けなかったことを決定すること、（ｆ）対象が、器官機能を損なわなかったことを決定すること、および（ｇ）対象が、甲状腺機能低下症を有さなかったことを決定すること。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、エンザルタミドの各用量および／またはＩ－１３１ １０９５の各用量は、本明細書に提供されるかかる用量のいずれか１つである。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、Ｉ－１３１ １０９５の各用量は、７５～１００ｍＣｉの間にある。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、１２週ごとにＩ－１３１ １０９５の用量が、投与されまたは提供される。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、８週ごとにＩ－１３１ １０９５の用量が、投与されまたは提供される。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、エンザルタミドの各用量は、経口的に１日１回、投与されまたは提供される。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、エンザルタミドの各用量は、経口的に１日１回、４つの４０ｍｇカプセルを投与されまたは提供される。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、Ｉ－１３１ １０９５の各用量は、７５～１００ｍＣｉが、８～１４週ごとに投与されまたは提供され、および、エンザルタミドの各用量は、経口的に１日１回、４つの４０ｍｇカプセルを投与されまたは提供される。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、Ｉ－１３１ １０９５の各用量は、静脈内に投与される。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、該方法は、ベースラインからのＰＳＡにおける５０％以上の低下の第１の出現として定義されるＰＣＷＧ３基準に従うＰＳＡ奏効率を提供する。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、該方法は、軟部組織のためのＲＥＣＩＳＴ１．１または骨のためのＰＣＷＧ３（ＰＣＷＧ３－修飾ＲＥＣＩＳＴ１．１）に基づいた部分（ＰＲ）または完全寛解（ＣＲ）を提供する。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、簡易疼痛質問票（brief pain inventory以下同様）疼痛強度スコアは、Ｉ－１３１ １０９５およびエンザルタミドの投与後６ヵ月で、減少した。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、Ｉ－１３１ １０９５およびエンザルタミドの投与後６ヵ月で減少した簡易疼痛質問票疼痛強度スコアは、１以上の疼痛スコア上のいずれかの軽減である。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、ＢＳＩ指標は、Ｉ－１３１ １０９５およびエンザルタミドの投与後のベースラインから、減少する。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、ＢＳＩ指標は、Ｉ－１３１ １０９５のベースラインから減少し、およびエンザルタミドは、５％以上、１０％以上、２０％以上、または５０％以上の低下である。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、Ｉ－１３１（Ｉ－１３１）１０９５およびエンザルタミドの投与後、がん治療機能評価－前立腺（ＦＡＣＴ－Ｐ）質問表の、全体的なおよび構成要素のスコアは、ベースラインから改善した。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、Ｉ－１３１ １０９５およびエンザルタミド投与後の、がん治療機能評価－前立腺（ＦＡＣＴ－Ｐ）質問表の全体的なおよび構成要素のスコアは、ＦＡＣＴ－Ｐスコアの１以上の構成要素の１単位以上、ベースラインから改善される。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、Ｉ－１３１ １０９５およびエンザルタミドの投与後のＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指標は、ベースラインのＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指標から、増加した。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、Ｉ－１３１ １０９５およびエンザルタミド投与後のＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指標は、ゼロ（最悪の健康状態）から１００（最良の健康状態）までのスケールに基づいて、少なくとも５以上の健康状態スコア単位によって、ベースラインＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指標から増加される。
別の側面において、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量またはＩ－１３１ １０９５を生成するための成分をそれぞれ含有する１以上の容器を含むキットが、提供される。本明細書に提供されるキットのいずれか１つにおいて、エンザルタミドの各用量および／またはＩ－１３１ １０９５の各用量は、本明細書に提供されるかかる用量のいずれか１つである。本明細書に提供されるキットのいずれか１つにおいて、Ｉ－１３１ １０９５の各用量は、７５～１００ｍＣｉ、または、成分は、最高２００ｍＣｉの量のＩ－１３１ １０９５を生成するための成分である。
本明細書に提供されるキットのいずれか１つにおいて、キットは、エンザルタミドの１以上の用量をそれぞれ含む１以上の容器を含むか、またはさらに含む。
本明細書に提供されるキットのいずれか１つにおいて、キットは、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬの１以上の用量、または［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬを生成するための成分を、それぞれ含む１以上の容器を含むか、またはさらに含む。
本明細書に提供されるキットのいずれか１つにおいて、キットは、希釈液をさらに含む。
本明細書に提供されるキットのいずれか１つにおいて、キットは、キットの化合物の１以上または全てを放射標識するための取扱説明書、および／または、キットの化合物のいずれか１以上または全てを投与するための取扱説明書を、さらに含む。
本明細書に提供されるキットのいずれか１つにおいて、キットは、本明細書に提供される対象のいずれか１つなどのための、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）親和性の、化学治療未治療の、およびアビラテロン上で進行した、転移性性腺摘除耐性前立腺がん患者の処置などのための、患者処方情報を、さらに含み、かかる情報は、投与および投与管理のための取扱説明書を含む。
本明細書に提供されるキットのいずれか１つにおいて、キットは、成分を用いて化合物のいずれか１以上のまたは全てを生成するための取扱説明書を、さらに含む。
本明細書に提供されるキットのいずれか１つにおいて、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量を含有している容器は鉛のシールドデバイスの中に提供される。
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも部分的には、前立腺がん、とりわけ性腺摘除耐性転移性前立腺がんの処置におけるエンザルタミドと組み合わせた、Ｉ－１３１ １０９５の有効性の驚くべき発見に関する。該組み合わせ治療は、細胞を放射線治療誘導細胞死に対して敏感にすることに関連して、アビラテロンなどの抗アンドロゲン治療に対して進展した耐性に打ち勝つことができると思われる。
小分子治療、Ｉ－１３１（ヨウ素－１３１）１０９５は、前立腺特異的な膜抗原（ＰＳＭＡ）、前立腺がん細胞において高度に発現され、そして、結合の上に、前立腺がん細胞によって内在化されるタンパク質の細胞外ドメインに結合し、ここでそのＩ－１３１ベータ放射線が悪性細胞を殺す。体においてどこでも、前立腺がん細胞に特異的に放射線を送達する能力は、全身性の疾患を攻撃するために、正確に使用される一般的に使用される治療（放射線）を許す。前臨床のデータは、高い腫瘍取り込み、および、正常組織線量を最小化する一方で腫瘍に致死線量を生ずる良好な腫瘍対腎臓識別を示した。ヒト前立腺がんマウスモデルにおいて、単一または複数用量スケジュールにおいて投与される化合物は、長期間腫瘍負荷を有意に低下させ、および、有意な毒性の兆候を伴わずに生存を増強した。特別な配慮による使用設定において使用されるときに、Ｉ－１３１ １０９５は、著しくＰＳＡレベルおよび骨痛を低下させたが、強く前処置された進行前立腺がん患者の群において良好な耐容性を示した。
Ｉ－１３１ １０９５（または１３１Ｉ １０９５）（すなわち、１３１Ｉ－（Ｓ）－２－（３（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（４－ヨードフェニル）ウレイド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸）の化学構造は：
Figure 2022508692000001
 である。
エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはそれらのラセミ体も、「Ｉ－１３１ １０９５」の定義に包含される。米国特許第８，４８７，１２９号は、かかる化合物を記載し、それらの化合物およびそれらを作製する方法は、本明細書に参照によって組み込まれる。一態様において、これらの化合物は、本明細書に提供される方法および組成物のいずれか１つにおける使用のためである。
「抗アンドロゲン物質（antiandrogen）」は、本明細書に使用されるとき、アンドロゲンホルモンおよびアンドロゲン制御分子の作用をブロックする（例として、阻害する）剤を指す。アドレナリン受容体アンタゴニストは、本明細書において抗アンドロゲン物質であると見なされる。用語「抗アンドロゲン物質」は、抗アンドロゲン物質、抗アンドロゲン物質類似体、および抗アンドロゲン物質誘導体を包含する。前立腺がんにおいて、抗アンドロゲン物質はテストステロンの活性をブロックし、それは典型的には前立腺がんの成長を遅らせる。いくつかの態様において、抗アンドロゲン物質は、ＣＹＰ１７Ａ遺伝子によってコードされる酵素チトクロームＰ４５０ １７Ａ１をブロックする。抗アンドロゲン物質は、ステロイド性であってもよいか、または非ステロイド性（「純粋な」ともまた称される）であってもよい。抗アンドロゲン物質の例は、限定するものではないが、アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ（登録商標））、エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標））、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標））、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ（登録商標））、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、およびオルテロネル（ＴＡＫ－７００、Tokai Pharmaceuticals, Inc.）を包含する。
本明細書に規定される対象は、ＰＳＭＡが発現するかまたは発現する可能性がある前立腺がんを有するものである。ＰＳＭＡは、前立腺組織において発現する１００ｋｄのタイプＩＩ膜糖タンパク質である（Horoszewicz et al., 1987, Anticancer Res. 7:927-935;米国特許第5,162,504号）。ＰＳＭＡは、トランスフェリン受容体（Israeli et al., 1994, Cancer Res. 54:1807-1811）との配列相同性を有しおよびＮＡＡＬＡＤａｓｅ活性（Carter et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:749-753）を伴うタイプＩＩ膜貫通タンパク質として特徴づけられた。ＰＳＭＡは、前立腺がんにおいて増大した量で発現する（Horoszewicz et al., 1987, Anticancer Res. 7:927-935； Rochon et al., 1994, Prostate 25:219-223; Murphy et al., 1995, Prostate 26:164-168；およびMurphy et al., 1995, Anticancer Res. 15:1473-1479）。
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療を受けていた。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療を受けていたが、タキサン化学治療によるなどの、先行する細胞毒性化学治療を受けていなかった。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行した前立腺がんを有する。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行したｍＣＲＰＣを伴うものである。
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療の複数のラウンドを受けていた。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療を受けていたが、タキサン化学治療によるなどの、先行する細胞毒性化学治療を受けていなかった。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行した前立腺がんを有する。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行したｍＣＲＰＣを伴うものである。
「進行」は、本明細書に使用されるとき、本明細書に言及される、先行する処置またはそれらの組み合わせのいずれか１つなどの処置などによって低減していない前立腺がんの細胞増殖を指す。疾患進行は、上昇するＰＳＡレベル（例として、ベースラインまたは先行する測定からの≧２５％の、および最低値の≧２ｎｇ／ｍｌ超の増加であって、≧３週間後の進行の第２のかかる評価を伴うかまたは伴わない）、ＲＥＣＩＳＴ１．１により定義される軟部組織の疾患進行、骨スキャン上の２以上の新たな病変によって定義される骨疾患進行、および／またはＸ線写真上明白な疾患のエリアの新たな疼痛によって示され得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、進行は、本明細書に提供される方法のいずれか１以上によって、決定されるかまたは決定されたものである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、進行している前立腺がんは、それらの先行する処置または組み合わせによって実質的に阻害されず、および、臨床医によって無反応性と見なされる。
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、先行するアビラテロン治療の間にまたはアビラテロンからの中断の後に遂行された比較スキャンに対して相対的に進行を示すスキャンによってなどの、軟部組織もしくは骨の進行を有するかまたは有していた。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、先行するアビラテロン治療の間にまたはアビラテロンからの中断の後に遂行された以前のスキャンの結果に対して相対的に進行を示すスキャンによってなどの、軟部組織もしくは骨の進行を有するかまたは有していた。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、進行は、本明細書に提供される方法のいずれか１つによって、決定されるかまたは決定された。
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一側面において、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量、およびエンザルタミドの１以上の用量を投与することを含む本明細書に提供される対象のいずれか１つを処置する方法が、提供される。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、方法のいずれか１つは、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量およびエンザルタミドの１以上の用量を投与することに先行して対象の腫瘍結合活性を決定するステップを、含むことができる。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、ＰＳＭＡ親和性の転移性性腺摘除耐性前立腺がんを発現している対象のみが、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量およびエンザルタミドの１以上の用量で処置される。
「腫瘍ＰＳＭＡ結合活性」は、―前立腺がん細胞上のＰＳＭＡのレベルを画像化することによる、腫瘍負荷の基準である。注目すべきことに、この基準は、対象が、本明細書に提供される方法のいずれか１つから利益を得るだろう可能性を示すことができる。腫瘍結合活性は、ＰＥＴ／ＣＴ（すなわち、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴ）などの、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬによって決定されることができる。ＰｙＬ（［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬとしても知られる）は、骨および軟部組織または両方の転移などの、転移の可視化を可能にするフッ素化ＰＳＭＡ標的陽電子放射断層撮影（「ＰＥＴ」）である。かかる剤による画像化は、再発性および／または転移性前立腺がんの存在または非存在を決定するために、使用されることができる米国特許第８，７７８，３０５号は、かかる化合物を記載し、その化合物およびそれを作成する方法は、本明細書に参照によって組み込まれる。１つの態様において、この化合物は、本明細書に提供される方法および組成物のいずれか１つにおける使用のためである。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、腫瘍結合活性は、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴによって決定される。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、腫瘍結合活性は、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴによって決定され、そして、ベースラインからのＳＵＶ数の有意な増加が決定される場合、該対象は、本明細書に提供される方法が利益を有することができるものである。従って、本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、該対象は、かかる対象である。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、処置のための対象は、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴを使用する腫瘍結合活性評価が、骨病変における有意な取り込み（ＳＵＶ≧１．５×肝臓のＳＵＶ）を示し、および／または、＞２ｃｍの長径を有する内臓またはリンパ節病変における有意な取り込みを示すものである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、これが少なくとも１つの病変において観察される場合、取り込みは、有意である。本明細書に提供される方法のいずれか１つは、本明細書に提供されるように、組み合わせ治療による処置に先行しておよび／またはその間、該対象における腫瘍結合活性を評価するステップを、含むことができる。
本明細書に提供される方法のいずれか１つに従って処置される対象の処置の有効性は、例として、エンザルタミド単独と比較したＩ－１３１ １０９５およびエンザルタミドの、ベースラインからの確認された５０％以上の低下として定義される、前立腺がん臨床試験ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）に従った前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）奏効率を評価することによって評価することができる。副次的エンドポイントは、固形腫瘍奏功評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）に基づいたＸ線撮影レスポンス、無増悪生存率（ＰＦ）、および全生存率（ＯＳ）を含めて、評価されることもできる。腫瘍結合活性は、本明細書に提供される処置のいずれか１つの後、評価されてもよい。本明細書に提供される方法のいずれか１つは、本明細書において提供されるエンドポイントのいずれか１以上を評価するステップも、含むことができる。
組成物（キットなどの）、例えば、Ｉ－１３１ １０９５、エンザルタミドまたは、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬを含む医薬組成物も、本明細書に提供される。組成物は、いくつかの態様において、前記した化合物またはそれらの組み合わせのいずれかと組み合わせられる、生理学的または薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、または安定剤を含む。本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得るキャリア」または「生理学的に許容し得るキャリア」は、生理学的に適合するいずれかのまたはすべての塩、溶媒、分散培地、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。「薬学的に許容し得るキャリア」は、本明細書に使用されるとき、ヒトの投与のために好適である１以上の互換性を持つ固体または液体充填剤、希釈液、または封入物質を指す。用語「キャリア」は、有機または無機の成分を示し、天然であるかまたは合成であり、それによって、活性成分は、適用を促進するために組み合わせられる。キャリアは、静脈内投与（例として、注射または点滴によって）のために好適でもよい。
本明細書に提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、組成物は、薬学的に許容し得る量において、および、薬学的に許容し得る組成物において、対象に投与されてもよい。用語「薬学的に許容し得る」は、活性成分の生物活性の有効性を妨げない無毒性材料を意味する。かかる組成物は、塩、緩衝剤、防腐剤、互換性を持つキャリア、および任意に他の治療剤を含有してもよい。薬剤において使用されるときに、塩は、薬学的に許容し得るべきであり、しかし、非薬学的に許容し得る塩は、それらの薬学的に許容し得る塩を調製するために都合よく使用されてもよく、およびそれらは除外されない。本明細書に使用されるとき「投与される」は、直接的または間接的な投与（例として、監督または処方の結果として、対象自身が、投与し治療をする治療を、対象に監督又は処方すること）である。
本明細書に提供される組成物または方法のいずれか１つのいくつかの態様において、組成物は、単位投与形態において都合よく提示されてもよくて、薬学の技術分野で公知の方法のいずれかによって、調製されてもよい。本明細書に提供される組成物または方法のいずれか１つのいくつかの態様において、組成物は、一様に、そして、親密に液体キャリア、微粉固体キャリア、または両方とともに活性化合物を持ってきて、そして、次いで、必要ならば、生成物を成形することによって、調製される。
一般に、組成物は、滅菌である。組成物は、注射または経時的で段階的な点滴を含むいかなる従来の経路によっても、投与されることができる。投与は、たとえば、静脈内でもよい。エンザルタミド組成物に関して、組成物は、カプセル形態など、経口投与のためのものであることができる。
本明細書に提供される組成物は、いくつかの態様において、本明細書に提供される組成物または方法のいずれか１つにおける有効量にあるか、またはその有効量において投与されてもよい。「有効量」は、単独で、またはさらなる用量と共に、または１以上の他の化合物と共に、所望された応答を生成する、例としてＰＳＭＡ－発現前立腺がん細胞の細胞増殖を阻害し、および／またはＰＳＭＡ－発現前立腺がん細胞を殺す活性化合物の量である。がんに関して、これは、がんの進行を遅らせるだけであることに関わってもよく、たとえば、一時的に、但し、より好ましくは、それは永久にがんの進行を停止させることに関わる。これは、ルーチンの方法によってモニターされることができる。
組成物を含むキットも、本明細書に提供される。提供されるキットのいずれか１つのいくつかの態様において、キットは、Ｉ－１３１ １０９５を含有している少なくとも１つの容器を含む。提供されるキットのいずれか１つの別の態様において、キットは、エンザルタミドをさらに含有する。提供されるキットのいずれか１つの別の態様において、キットは、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬを生成するためのプロセスにおいて使用されることができる、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬまたは１以上の化合物をさらに含有する。提供されるキットのいずれか１つのいくつかの態様において、キットは、その中に試験管、バイアル、フラスコ、瓶、シリンジ等などの容器の１以上の容器またはシリーズを厳重に格納するために、区分されているキャリアを含んでもよい。キットの成分は、水性媒体等々において包装されることもできる。本明細書に提供されるキットのいずれか１つは、いくつかの態様において、希釈液および／または放射標識のための取扱説明書および／またはキットの水性成分を希釈するための取扱説明書も、含んでもよい。容器は、本明細書に提供されるキットのいずれか１つのための鉛シールドデバイスの中に、同封されてもよい。
例
例１－多施設共同、無作為化、対照第２相試験：１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）親和性の、化学治療未治療の、および、アビラテロン上で進行した転移性性腺摘除耐性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）患者におけるエンザルタミドと組み合わせたＩ－１３１－１０９５放射線治療の安全性および有効性（矢印）
この試験は、ｍＣＲＰＣ進展を伴う患者におけるエンザルタミド単独と比較したエンザルタミドと組み合わせたＩ－１３１－１０９５の放射線治療（８週ごとに最高４用量で≦１００ｍＣｉ／用量）の、多施設共同、非盲検、ランダム化第２相試験である。患者は、アビラテロン上の進行を有し、および、エンザルタミドによる処置に適応されるものである。患者は、先行するタキサンベースの化学治療による処置を受けていなかった。
およそ１２０の対象は、Ｉ－１３１－１０９５プラスエンザルタミドを受ける。対象は、高いＰＳＭＡ発現を確認するために、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴによるＰＳＭＡ画像化を受ける。すべての対象を、前立腺がんの以下の評価のための処置の第１の用量の後、１年間追跡する：ＰＳＡ、ＣＴ／ＭＲ上の疾患状態、骨スキャンおよび１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ、自動化骨スキャン指標、ＳＳＥ、生存状態、および、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）。固形がんの治療効果判定基準、バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１）および前立腺がん臨床試験ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）基準のコンセンサスガイドラインは、放射線学的応答および臨床上およびＸ線撮影上の疾患進行を決定するために、使用する。
安全性および忍容性は、治療下で発現したＡＥの収集、バイタルサインおよび健康診断のモニタリング、安全性臨床検査およびＥＣＧのコレクションによって、評価する。生存データ、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩｓ）、および新しい抗癌治療を、処置期間の完了または初期の中断の後、１年間収集する。
適格基準を満たす対象は、１無作為化基準を評価するために、８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬおよびＰＥＴ／ＣＴを受ける。対象が、プロトコルで定義された結合活性基準の中央での評価に基づいて、ＰＳＭＡ腫瘍結合活性を実証しない場合、それらの総研究期間は、最高４５日であると算定される。Ｉ－１３１－１０９５プラスエンザルタミドまたはエンザルタミド単独治療を受け、Ｉ－１３１－１０９５および／またはエンザルタミドの第１の用量の後の最高１２カ月の処置期間、および、その後の、生存期間および安全性追跡調査のためのさらに１２ヵ月間における追跡調査訪問予定を受けるために、すべての適格性および無作為化基準を満たす対象を、無作為化する（２：１）。無作為化された対象のための総最大試験期間は、２５ヵ月と１５日である。
処置期間は、４のＩ－１３１ １０９５投与サイクル（１６訪問）および４回の追加の安全性／有効性訪問を含む、２０回の訪問に含まれる。１投与サイクルは、投与の第１日に始まる８週間の期間として、定義される。投与サイクルの始まりは、Ｉ－１３１ １０９５治療を受ける対象のための試験薬物投与の日と、一致する。８週サイクルを越えた投与の遅れは、追加の６週まで出現してもよい。Ｉ－１３１ １０９５を、最初の治療の用量のための１００ｍＣｉで、そして、それぞれ７５ｍＣｉ～１００ｍＣｉの間の３つまでの追加の用量で、最初の線量測定評価および用量を制限する事象の出現によって定まる少なくとも８週間隔で、静脈内投与する。エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ）を、医療の標準として、医師によって処方されるとおり、経口的に１日１回投与する。典型的には、用量は、毎日４つの４０ｍｇカプセル（１６０ｍｇ）である。
ＩＰ投与の用量およびモード：
この試験の２つの研究用生成物（ＩＰ）が、ある：
１）Ｉ－１３１ １０９５による処置のために無作為化される対象におけるＰＳＭＡ結合活性を確認するために、前立腺がん病変を画像化するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ（ＰｙＬ）を、無作為化に先行して、すべての対象に投与する。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）単位用量のために要求される追加の調製物なしで、（鉛シールド単位－用量システム中に含有された）単位－用量シリンジにおける投与の予定日に、各機関に、ＰｙＬを、供給する。
２）前立腺がんのＰＳＭＡ標的処置のために、Ｉ－１３１ １０９５を、無作為化につづいて投与する。Ｉ－１３１－１０９５を含有する各シールドバイアルを、－７０℃で凍結して出荷し、そして≦７０℃で保存するか、または、即時使用のために解凍する。各バイアルは、較正時間（ＴＯＣ）で、およそ２００ｍＣｉのＩ－１３１－１０９５を含有する。無菌の手順を、処方された１００ｍＣｉまでの用量（例として、７５～１００ｍＣｉ）のＩＶ投与のための放射性医薬品試験の中止の間、使用する。
診断および主適格性基準：
採用基準：
対象は、以下の採用基準を満たす：
１．男≧１８歳
２．最初の診断において神経内分泌分化または小細胞的な特色のない、組織学的に、または、細胞学的に確認された、前立腺の腺癌
３．スクリーニングで≦５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎＭ）の血清テストステロンを伴う性腺摘除耐性前立腺がん
４．全身の骨スキャン上の骨病変、または無作為化に先行するまたはスクリーニングに最大２１日先行するＣＴ／ＭＲＩ上のＲＥＣＩＳＴ１．１で測定可能な軟部組織病変によって記録される転移性疾患
５．先行するアビラテロン治療上の疾患の進行の証拠
疾患進行は、以下の基準の少なくとも１つを満たすことによって定義される：
ａ．少なくとも１週間隔で、２つの上昇するＰＳＡレベルの最小値によって定義されるＰＳＡ進行
ｂ．ＲＥＣＩＳＴ１．１によって定義される軟部組織疾患進行＊、
ｃ．骨スキャン上の２以上の新しい病変によって定義される骨疾患進行＊
＊軟部組織または骨進行に基づいて登録する対象に関して、先行するアビラテロン治療の間、または、アビラテロンからの中断の後遂行される比較スキャンと比較して、ベースラインスキャンは、進行を示す。比較スキャンが利用可能でない場合、ベースラインスキャン報告は、進行を記録するため、前のスキャンを参照する
６．エンザルタミドによる処置のために計画される
７． 不適格であるかまたは個人の希望または医師の意見に基づいてタキサンベースの化学治療を受けないことを選択する対象。患者を不適格者とすることができるか、またはタキサンベースの化学治療を受けることを拒絶することができるが、依然として、Ｉ－１３１－１０９５を受ける資格があることを許す条件の例は、以下の通りである：
ａ．前兆となる末梢神経障害ＣＴＣＡＥグレード２以上；
ｂ．研究者または処置している医師当ごとに臨床的に重要な心血管疾患
８．ビスホスホナートを受ける対象は、無作為化に≧４週間先行して安定な用量にあるべきであった
９．東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス ステータス０～２
１０．性的にアクティブである場合、産児制限の医学的に受け入れられる方法（例として、コンドームなどのバリアと併用する殺精子剤）を使用すること、またはＩ－１３１ １０９５の最後の用量の後２８日間をとおしての投与期間からの性的な自制への同意。精子供与は、Ｉ－１３１ １０９５の最後の用量の後２８日間をとおしての投与期間から禁止される。女性パートナーは、閉経後であるか禁欲的でない場合は、ホルモンまたはバリア避妊を使用しなければならない。
１１．研究者または処置する医師により決定された少なくとも６ヵ月の推計平均余命
１２．署名されたインフォームドコンセントを提供して、プロトコル要件を遵守することが可能でありおよび意欲的である
排除基準：
以下の排除基準のいずかを満たす対象は、この試験に関して適格でない：
１．アビラテロン、性腺刺激性放出ホルモン（ＧｎＲＨ）治療および非放射性骨標剤を除いて、いずれかの抗腫瘍治療を 無作為化の４週以内に受けた
２．前立腺がんのための先行する化学治療を受けた
３．ベースライン骨スキャン上に証明されるスーパースキャン
４．スクリーニングに先行し６ヵ月以内のストロンチウム‐８９、サマリウム－１５３、レニウム－１８６、レニウム－１８８、ラジウム－２２３による処置
５．先行する半体照射。骨髄の＞２５％に対する先行する外照放射線治療
６．先行するＰＳＭＡ標的放射リガンド治療
７．無作為化の４週間以内の大手術
８．スクリーニング研究室における以下の検査室検査値によって証明される器官機能損傷：
ａ．絶対好中球数＜１５００μＬ
ｂ．血小板数＜１００，０００／μＬ
ｃ．モグロビン＜９．５ｇ／ｄＬ
ｄ．アルブミン＜３．０ｇ／ｄＬ（３０ｇ／Ｌ）
ｅ．公知であるか疑われるジルベール病の場合でなければ、総ビリルビン＞２×ＵＬＮ
ｆ．ＡＳＴおよびＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ
ｇ．血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮまたは算出クレアチニンクリアランス（ＣｒＣＬ）＜３０ｍｌ／分（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式）または現在腎臓透析中。
９．確認された低遊離Ｔ３（＜２３０ｎｇ／ｄＬ）または遊離Ｔ４（＜０．７ｎｇ／ｄＬ）を伴う≧３．０ｍＩＵ／ＬのＴＳＨをスクリーニングすることによって証明される甲状腺機能低下症
１０．スクリーニングの間に、心拍数（ＱＴｃ）＞４７０ｍｓｅｃに関して修正されるＱＴ間隔
１１．同意に＞７日間先行する、エンザルタミドの事前使用
１２．前立腺がんに関する代替治療、研究的治療、または試験の間の臨床治験への参加の計画的な開始
１３．発作（すなわち、臨床的に重要な神経学的障害）の病歴または危険、または添付文書に従うエンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））による処置に禁忌であるいずれかの状態
１４．治癒的に処置された非黒色腫皮膚がん、上皮内癌、または筋層非浸潤性膀胱がん／尿路上皮がんを除いて、前立腺がん以外の活性悪性疾患
１５．研究者の意見において、いずれかの病状、または信頼性が高いデータを得るか、試験目的を達成するか、または試験を完了することを危うくする他の状況を伴う対象。
無作為化基準：
・対象を、無作為化へ進むために、以下の基準によって定義された １８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ結合活性に関するスクリーニングする：
ｏ１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴ画像化は、以下で強調される場合を除いて、少なくとも１つの病変（一態様においてすべての病変）の有意なＰＳＭＡの取り込み（ＳＵＶｍａｘ＞１×肝臓平均ＳＵＶ）を示す：
ｏ短軸＜１．０ｃｍのＰＳＭＡ陰性の軟部組織病変、
ｏ短軸＜１．５ｃｍのＰＳＭＡ陰性リンパ節病変；
ｏ短軸＜１．０ｃｍの軟部組織成分を伴う、または、いかなるサイズの軟部組織成分も伴わない、ＰＳＭＡ陰性骨病変。
すべての対象を、前立腺がんの以下の評価のための無作為化処置の第１の用量の後、１年間追跡する：ＰＳＡ、ＣＴ／ＭＲ上の疾患状態、骨スキャンおよび１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ、自動化骨スキャン指標、ＳＳＥ、生存状態、および、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）。固形がんの治療効果判定基準、バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１）および前立腺がん臨床試験ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）基準のコンセンサスガイドラインは、放射線学的応答および臨床上およびＸ線撮影上の疾患進行を決定するために、研究者が、使用する。
有効性試験エンドポイント：
一次エンドポイント：ベースラインからのＰＳＡの５０％以上の低下の第１の出現として定義されて、２回目の測定によって少なくとも３週後に確認されるＰＣＷＧ３基準に従うＰＳＡ奏効率。
副次エンドポイント：
・軟部組織のためのＲＥＣＩＳＴ１．１または骨のためのＰＣＷＧ３（ＰＣＷＧ３－修飾ＲＥＣＩＳＴ１．１）に基づいた部分寛解（ＰＲ）または完全寛解（ＣＲ）を有する患者の割合として定義される、各患者のために遂行される最終評価に対するベースラインからの客観的な奏効率
・無作為化から、軟部組織のためのＲＥＣＩＳＴ１．１または骨のためのＰＣＷＧ３－修飾ＲＥＣＩＳＴ１．１にそれぞれ基づく、Ｘ線撮影での進行、またはプロトコルで定義される明解な臨床進行、またはいずれかの症例からの試験上の死亡の第１の出現までの期間として定義されるＰＦＳ
・無作為化からいずれかの症例からの死亡までの時間として定義されるＯＳ
・無作為化から、ベースラインから≧２５％の第１のＰＳＡの増加の日時までの期間、およびＰＣＷＧ３につき、≧３週後に進行を定義する第２のＰＳＡ評価によって確認される最低値を≧２ｎｇ／ｍｌ超えるとして定義されるＰＳＡ進行
・無作為化からＰＣＷＧ３－修飾ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づくＸ線撮影の進行の第１の出現までの期間として定義されるｒＰＦＳ
・完全もしくは部分寛解の第１の日時から、ＰＣＷＧ３修飾ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づくＸ線撮影の進行またはプロトコルで定義される明解な臨床進行の第１の出現までの期間として定義される奏効期間
・無作為化から前立腺がんのいずれかの新しい処置の開始までの期間として定義される次の処置までの期間
試験の有効性エンドポイント：
・１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ陽性病変数のベースラインにおけるＳＵＶ変化のベースラインからの変化として定義される１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ取り込み
・無作為化から、症候性骨折、骨に対する放射線または手術、または脊髄圧迫として定義される第１の症候性骨格事象（symptomatic skeletal event：ＳＳＥ）までの期間
・６ヵ月での簡易疼痛質問票短縮版（Brief Pain Inventory Short Form：ＢＰＩ－ＳＦ）痛み強度スコアにおけるベースラインから≧３０％の増加として定義される、痛みの進行速度
・ＦＡＣＴ－Ｐからの身体（physical）ドメインにおけるベースラインからの変化
・ＦＡＣＴ－Ｐからの社会的／家族ドメイン（social/family）におけるベースラインからの変化
・ＦＡＣＴ－Ｐからの感情ドメイン（emotional）におけるベースラインからの変化
・ＦＡＣＴ－Ｐからの機能的／幸福（functional/well-being）ドメインにおけるベースラインからの変化
・がん治療機能評価－前立腺（Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate：ＦＡＣＴ－Ｐ）質問表の機能的な評価の全体のおよび構成要素のスコアにおけるベースラインからの変化
・ＳＦ－１２ｖ２ドメインスコア、身体構成要素サマリー（Physical Component Summary：ＰＣＳ）スコア、および精神構成要素概要（Mental Component Summary：ＭＣＳ）スコアにおけるベースラインからの変化
・ＥＱ－５Ｄ－５ＬＶＡＳに関するサマリー統計
・ＥＱ－５Ｄ－５指標に関するサマリー統計
・ａＢＳＩにおけるベースラインからの変化
・ＥＣＯＧパフォーマンス ステータスにおけるベースラインからの変化
有効性の評価
ＰＳＡ（全体の）
ＰＳＡ（全体の）は、試験の全体にわたって周期的に評価される。
Ｘ線撮影評価
対象は、周期的に、または、進行が疑われる時にいつでも、ＣＴ／ＭＲＩ、全身の骨スキャン、および１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴを受ける。Ｘ線撮影応答および進行の評価は、ＣＴ／ＭＲＩ上で測定可能な軟部組織疾患に関するＲＥＣＩＳＴ１．１および骨スキャン上の骨疾患のためのＰＣＷＧ３を使用して遂行される。ベースラインでいずれかの療法の提示がある患者のみが、それぞれの評価に含められる。同じ画像化モダリティーを、いかなる指定の患者のためにも、試験の全体にわたって使用するべきである。Ｘ線撮影画像化は、Ｘ線撮影進行が確認されて、記録されたあとは、要求されない。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴに基づく腫瘍負荷は、ＳＵＶ、病変数、腫瘍体積、および全体の病変のＰＳＭＡ発現に基づいて、中央コア画像化研究室で評価される。全体の病変のＰＳＭＡ発現は、腫瘍体積および平均ＳＵＶをかけ合わせることによって算出される。
骨スキャン
放射性核種骨スキャン（医療の部位の標準によって、９９ｍＴｃまたは１８Ｆ－ＮａＦ ＰＥＴ／ＣＴ）は、周期的に得られる。スクリーニングの一部として実行する場合、１８Ｆ－ＮａＦＰＥＴの骨スキャンを、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ注射に先行して、少なくとも５物理学的半減期（１０時間）しなければならない。骨スキャンは、研究者によって、ＰＳＭＡ結合活性に関するＸ線撮影応答および進行、およびａＢＳＩ評価に関して評価される。
ＣＴまたはＭＲＩ
腹部および骨盤の造影剤増強（禁忌でない場合）ＣＴまたはＭＲＩおよび胸部のＣＴは、周期的に得られる。高密度経口コントラスト媒体（経口の水コントラストは受け入れられる）を、試験薬物注射に先行して５日以内に投与することはできない。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ（ＰｙＬ）ＰＥＴ／ＣＴ画像化は、周期的に遂行される。すべてのＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴスキャンを、全体のＳＵＶ数およびＰｙＬ－陽性病変数によって定義される腫瘍結合活性、ＰｙＬ取り込みのベースラインからの変化を評価するために、ＤＩＡＣＯＭフォーマットにおいて提出するべきである。
自動化された骨スキャン指標（ａＢＳＩ）
対象の全身の骨スキャンは、経時的に変化を決定するために周期的に評価される。
骨スキャン指標（ＢＳＩ）は、骨転移によって占められる全体の骨量の割合として定義される。ａＢＳＩ（自動化されたＢＳＩ）は、全身の２次元骨スキャンからの自動的に、および、半自動式にＢＳＩを推計するためのソフトウェアである。
Ｘ線撮影進行
ＰＣＷＧ３につき骨疾患のＸ線撮影進行は、確証するスキャンでみられる少なくとも２つの追加の新しい病変を伴う、第１の治療後スキャン上の２以上の新しい骨病変の出現として定義される。少なくとも２つの追加の新しい病変が、確証するスキャンに見られる場合、進行の日時は、最初の２つの新しい骨病変は同定された、第１の治療後スキャンの日時である。第１の治療後スキャンの後の他の全てのスキャンに関して、進行は、第１の治療後スキャンと比較され、これに続くスキャンで次いで確認される場合、少なくとも２つの新しい病変の出現として定義される。進行の日時は、第１が少なくとも２つの新しい病変を記録するスキャンの日時である。
ＰＣＷＧ３－修飾ＲＥＣＩＳＴ１．１につき節および内臓疾患のＸ線撮影進行は、参照として試験における最も小さい総計を使用して、標的病変の直径の総計の少なくとも２０％の増加として、定義される。標的病変の直径の総計は、少なくとも５ｍｍの絶対的な増加でなければならなくもある。１以上の新しい病変の出現は、考えられた進行でもある。
明確な臨床進行
明確な臨床進行は、対象が、Ｉ－１３１ １０９５による処置から恩恵があるともはや考えられない（ＮＣＬＢ）場合に定義され、そして以下のいずれかが出現する：
ａ）慢性オピエート使用を要求する前立腺がんの痛みの新しい発病（慢性オピエート使用（アセトアミノフェン－オピエート固定用量の組み合わせを除外する）は、７日間以上連続または１４日間のうちの１０日間以上の毎日使用と考えられる）、または、
ｂ）前立腺がんの結果としての≧３へのＥＣＯＧパフォーマンス ステータスの悪化、または、
ｃ）前立腺がんのための細胞障害性化学治療の開始、または、
ｄ）腫瘍進行の合併症による、放射線治療または外科的介入。
前立腺がんによる症状の対症的放射線治療は、明確な進行とは考えられず、試験薬物中断を命じないだろう。
症候性骨関連事象（Symptomatic Skeletal Event：ＳＳＥ）
ＳＳＥは、有害事象として収集されて、症候性骨折、骨に対する放射線または手術、または脊髄圧迫として定義される。無症候性骨折は、骨格－関連事象であり、明瞭な臨床意義のＳＳＥではないと考えられる。
簡易疼痛質問票－縮小版（Brief Pain Inventory - Short Form：ＢＰＩ－ＳＦ）
簡易疼痛質問票質問事項は、痛みのレベル、日常生活の活動上の痛みの影響、および鎮痛剤使用を評価する患者自己評価スケールである、検証された道具である。この試験において使用される簡易疼痛質問票（ＢＰＩ－ＳＦ）の縮小版は、添付Ａにおいて見いだすことができる。別の例は、nnpcrc.org/files/news/briefpain_short.pdfで見いだすことができる。当該質問事項は、本明細書中に提供される方法のいずれか１つにおいて、使用されることができる。
がん治療機能評価－前立腺(Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate:ＦＡＣＴ－Ｐ）
ＦＡＣＴ－Ｐ生活の質（ＱｏＬ）質問事項は、前立腺がん患者による使用のために、具体的に設計された多次元、自己申告性のＱｏＬの道具である。それは、４つのドメインの患者機能を評価する、２７のコア項目から成る：身体的な、社会的／家族的な、感情的な、および機能的な幸福、それはさらに、前立腺関連症状に関して評価するための１２の具体的な項目によって、補充される。各項目を、０～４のリカート型（Likert-type）スケール上で評価し、そしてその後、各ドメインに関するサブスケールスコア、ならびにより良好なＱｏＬを表すより高いスコアを伴う全体の生活の質スコアを生成するために組み合わせる。ＦＡＣＴ－Ｐ質問事項の例に関して、添付Ｂ、添付Ｅ、およびfacit.org/FACITOrg/Questionnairesを参照。当該質問事項は、本明細書中に提供される方法のいずれか１つにおいて、使用されることができる。
ＥＱ－５Ｑ－５Ｌ
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、５－項目質問事項およびＥＱ痛みの評価スケール（EQ Visual Analogue scale）（ＥＱＶＡＳ）から成る。記述システムは、５つの次元（可動性、セルフケア、通常の活動度、痛み／不快感、不安／抑うつ）を含む。各次元は、５つのレベルを有する：問題なし、わずかに問題、中程度に問題、高度に問題、および極度に問題。回答者に、各５つの次元においてもっとも適切な記述に対して、ボックスをチェックする（又は×印を置く）ことによって、自身の健康状態を示すよう質問する。この判定は、その次元に関して選択されるレベルを表現する１桁数字に、結果としてなる。５つの次元の桁は、回答者の健康状態を記載する５桁数字において、組み合わせられることができる。数字１～５は、演算特性を有せず、基本的なスコアとして使用されるべきではないことに注意すべきである。ＥＱ－５Ｄ－５ｌに関して添付Ｃを参照。ＥＱ－５Ｄのガイドの他の例は、euroqol.org/publications/user-guidesで見いだすことができる。当該質問事項は、本明細書中に提供される方法のいずれか１つにおいて、使用されることができる。
ＳＦ－１２ｖ２健康調査（Health Survey）
ＳＦ－１２ｖ２健康調査は、自己管理または面接管理することができる、１２項目の一般的な健康調査である。調査は、８つの健康状態ドメイン（身体機能、役割－身体、体の痛み、一般的な健康状態、活力、社会機能、役割－感情、精神的健康状態）を測定する。一緒に、これらは、心理測定に基づく物理的要素概要（ＰＣ）、および精神的構成要素概要（ＭＣＳ）スコアを提供する。ＳＦ－１２ｖ２健康調査に関して添付Ｄを参照。また、他の例に関して、Maruish, M. E. (Ed.). (2012). User’s manual for the SF-12v2 Health Survey (3rd ed.). Lincoln, RI: Quality Metric Incorporatedを参照。当該調査は、本明細書中に提供される方法のいずれか１つにおいて、使用されることができる。
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Claims (53)

  1. 前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）親和性の前立腺がんを伴う対象を処置する方法であって：対象にＩ－１３１ １０９５の１以上の用量を投与すること、およびエンザルタミドの１以上の用量を投与することを含み、ここで、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与およびエンザルタミドの１以上の用量の投与に先行して対象の腫瘍ＰＳＭＡ結合活性が評価されている、前記方法。
  2. Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与、およびエンザルタミドの１以上の用量の投与に先行して、対象における腫瘍結合活性を評価することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 腫瘍結合活性が、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴによって評価されていた／評価される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴが、以下を除く少なくとも１つの病変における有意な取り込みを示す（ＳＵＶｍａｘ＞１×肝臓のＳＵＶ平均）請求項３に記載の方法：
    （ａ）短軸＜１．０ｃｍのＰＳＭＡ陰性の軟部組織病変、
    （ｂ）短軸＜１．５ｃｍのＰＳＭＡ陰性リンパ節病変；および
    （ｃ）短軸＜１．０ｃｍの軟部組織成分を伴う、または、いかなるサイズの軟部組織成分も伴わない、ＰＳＭＡ陰性骨病変。
  5. ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴが、骨病変における有意な取り込み（ＳＵＶ＞１．５×肝臓のＳＵＶ）を示し、および／または、＞２ｃｍの長径を有する内臓またはリンパ節病変における有意な取り込みを示す、請求項３または４に記載の方法。
  6. 対象が、本明細書中に記載された対象のいずれか１つである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 対象が、例１における採用基準および／または除外基準において定義された対象である、請求項６に記載の方法。
  8. 対象が、以下の１以上または全てを満たす、請求項６に記載の方法：
    （ａ）≦５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎＭ）の血清テストステロンを有する性腺摘除耐性前立腺がんを有し、
    （ｂ）全身の骨スキャン上の骨病変、またはＣＴ／ＭＲＩ上のＲＥＣＩＳＴ １．１ごとに測定可能な軟部組織病変によって記録される転移性疾患を有し、
    （ｃ）先行するアビラテロン治療上の疾患の進行を有し、
    （ｄ）先行するタキサンベースの化学治療を受けず、
    （ｅ）≧４週間前にビスホスホナートによるおよび安定な用量での先行する処置を受けており、
    および／または
    （ｆ）東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス ステータス０～２である。
  9. 先行するアビラテロン治療上の疾患進行が、以下の少なくとも１つを満たすことによって定義される、請求項８に記載の方法：
    （ｉ）少なくとも１週間隔で、２つの上昇するＰＳＡレベルの最小値によって定義されるＰＳＡ進行、
    （ｉｉ）ＲＥＣＩＳＴ１．１によって定義される軟部組織疾患進行、および
    （ｉｉｉ）骨スキャン上の２以上の新しい病変によって定義される骨疾患進行。
  10. 対象が、以下ではない／なかった、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法：
    （ａ）先行して４週間以内にいずれかの抗腫瘍治療を受け、
    （ｂ）前立腺がんのための先行する化学治療を受け、
    （ｃ）６ヵ月以内に先行するストロンチウム‐８９、サマリウム－１５３、レニウム－１８６、レニウム－１８８、ラジウム－２２３による処置を受け、
    （ｄ）骨髄の＞２５％に対する先行する半体照射または先行する外照放射線治療を受け、
    （ｅ）先行するＰＳＭＡ標的放射リガンド治療を受け、
    （ｆ）器官機能損傷を有し、および／または
    （ｇ）甲状腺機能低下症を有する。
  11. 障害性の臓器の機能が、以下である、請求項１０に記載の方法：
    （ｉ）絶対好中球数＜１５００μＬ
    （ｉｉ）血小板数＜１００，０００／μＬ
    （ｉｉｉ）ヘモグロビン＜９．５ｇ／ｄＬ
    （ｉｖ）アルブミン＜３．０ｇ／ｄＬ（３０ｇ／Ｌ）
    （ｖ）トータルビリルビン＞２×ＵＬＮ、
    （ｖｉ）ＡＳＴおよびＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ、および
    （ｖｉｉ）血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮまたは算出クレアチニンクリアランス（ＣｒＣＬ）＜３０ｍｌ／分（Cockroft-Gault方程式）または腎臓透析中。
  12. 甲状腺機能低下症が、低い遊離Ｔ３（＜２３０ｎｇ／ｄＬ）または遊離Ｔ４（＜０．７ｎｇ／ｄＬ）を伴うＴＳＨ≧３．０ｍＩＵ／Ｌである、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 対象が、ＰＳＭＡ親和性の転移性性腺摘除耐性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 対象が、ＰＳＭＡ親和性のｍＣＲＰＣおよび先行する抗アンドロゲン治療上の疾患進行を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 先行する抗アンドロゲン治療が、先行するアビラテロン治療である、請求項１４に記載の方法。
  16. 全身の骨スキャンが、経時的に変化および決定される骨スキャン指標（ＢＳＩ）を決定するために周期的に評価される、請求項８に記載の方法。
  17. アビラテロン処置にもかかわらず性腺摘除耐性前立腺がんが進行した化学治療未治療の対象を処置する方法であって、以下を含む方法：
    放射標識されたＰＳＭＡ－結合剤を使用してがんのＰＳＭＡ－結合活性を決定すること；
    ＰＳＭＡ親和性のがんを有する対象に、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量を投与し、およびエンザルタミドの１以上の用量を投与すること。
  18. 対象が、請求項６～１６のいずれか一項において定義された、請求項１７に記載の方法。
  19. ＰＳＭＡ－結合活性が、Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与、およびエンザルタミドの１以上の用量の投与に先行して、対象において決定される、請求項１７または１８に記載の方法。
  20. ＰＳＭＡ－結合活性が、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴによって決定される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴが、以下を除く病変における有意な取り込みを示す（ＳＵＶｍａｘ＞１×肝臓のＳＵＶ平均）請求項２０に記載の方法：
    （ａ）短軸＜１．０ｃｍのＰＳＭＡ陰性の軟部組織病変、
    （ｂ）短軸＜１．５ｃｍのＰＳＭＡ陰性リンパ節病変；
    および
    （ｃ）短軸＜１．０ｃｍの軟部組織成分を伴う、または、いかなるサイズの軟部組織成分も伴わない、ＰＳＭＡ陰性骨病変。
  22. ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴが、骨病変における有意な取り込み（ＳＵＶ＞１．５×肝臓のＳＵＶ）を示し、および／または、＞２ｃｍの長径を有する内臓またはリンパ節病変における有意な取り込みを示す、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. Ｉ－１３１ １０９５の各用量が、７５～１００ｍＣｉの間にある、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. Ｉ－１３１ １０９５の各用量が、静脈内に投与される、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｉ－１３１ １０９５の用量が、１２週ごとに投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. Ｉ－１３１ １０９５の用量が、８週ごとに投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
  27. エンザルタミドの各用量が、１日に１回経口投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. エンザルタミドの各用量が、１日１回経口投与される４つの４０ｍｇカプセルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与およびエンザルタミドの１以上の用量の投与に先行し、対象の腫瘍結合活性を評価することをさらに含み、該評価が、以下を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法：
    （ａ）対象が≦５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ ｎＭ）の血清テストステロンを伴う性腺摘除耐性前立腺がんを有することを決定すること、
    （ｂ）対象が全身の骨スキャン上の骨病変、またはＣＴ／ＭＲＩ上のＲＥＣＩＳＴ１．１ごとに測定可能な軟部組織病変によって記録される転移性疾患を有することを決定すること、
    （ｃ）対象が先行するアビラテロン治療上の疾患進行を有することを決定すること、
    （ｄ）対象が先行するタキサンベースの化学治療を受けなかったことを決定すること、
    （ｅ）対象が≧４週間前にビスホスホナートによるおよび安定な用量での先行する治療処置を受けていることを決定すること、および／または
    （ｆ）対象が東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス ステータス０～２を有することを決定すること。
  30. 先行するアビラテロン治療上の疾患進行が、以下の少なくとも１つを満たすことによって定義される、請求項２９に記載の方法：
    （ｉ）少なくとも１週間隔で、２つの上昇するＰＳＡレベルの最小値によって定義されるＰＳＡ進行、
    （ｉｉ）ＲＥＣＩＳＴ１．１によって定義される軟部組織疾患進行、および
    （ｉｉｉ）骨スキャン上の２以上の新しい病変によって定義される骨疾患進行。
  31. Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量の投与およびエンザルタミドの１以上の用量の投与に先行し、対象の腫瘍結合活性を評価することをさらに含み、該評価が、以下を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法：
    （ａ）対象が先行して４週前以内にいかなる抗腫瘍治療も受けなかったことを決定すること、
    （ｂ）対象が前立腺がんのための先行する化学治療を受けなかったことを決定すること、
    （ｃ）対象が６ヵ月以内に先行するストロンチウム‐８９、サマリウム－１５３、レニウム－１８６、レニウム－１８８、ラジウム－２２３による処置を受けなかったことを決定すること、
    （ｄ）対象が骨髄の＞２５％に対する先行する半体照射または先行する外照放射線治療を受けなかったことを決定すること、
    （ｅ）対象が先行するＰＳＭＡ標的放射リガンド治療を受けなかったことを決定すること、
    （ｆ）対象が器官機能損傷を有さないことを決定すること、および／または
    （ｇ）対象が甲状腺機能低下症を有さなかったことを決定すること。
  32. 障害性の臓器の機能が、以下である、請求項３１に記載の方法：
    （ｉ）絶対好中球数＜１５００μＬ、
    （ｉｉ）血小板数＜１００，０００／μＬ、
    （ｉｉｉ）ヘモグロビン＜９．５ｇ／ｄＬ、
    （ｉｖ）アルブミン＜３．０ｇ／ｄＬ（３０ｇ／Ｌ）、
    （ｖ）トータルビリルビン＞２×ＵＬＮ、
    （ｖｉ）ＡＳＴおよびＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ、および
    （ｖｉｉ）血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮまたは算出クレアチニンクリアランス（ＣｒＣＬ）＜３０ｍｌ／分（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式）または腎臓透析中。
  33. 甲状腺機能低下症が、低い遊離Ｔ３（＜２３０ｎｇ／ｄＬ）または遊離Ｔ４（＜０．７ｎｇ／ｄＬ）伴うＴＳＨ≧３．０ｍＩＵ／Ｌである、請求項３１または３２に記載の方法。
  34. Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量またはＩ－１３１ １０９５を生成するための成分をそれぞれ含有する１以上の容器を含むキット。
  35. ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬの１以上の用量または［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬを生成するための成分をそれぞれ含む１以上の容器をさらに含む、請求項３４に記載のキット。
  36. Ｉ－１３１ １０９５の各用量が、７５～１００ｍＣｉ、または、成分が、最高２００ｍＣｉの量のＩ－１３１ １０９５を生成するための成分である、請求項３４または３５に記載のキット
  37. 希釈液をさらに含む、請求項３４～３６のいずれか一項に記載のキット。
  38. 化合物のいずれか１以上またはすべてを放射標識するための取扱説明書、および／または化合物のいずれか１以上またはすべてを投与するための取扱説明書をさらに含む、請求項３４～３７のいずれか一項に記載のキット。
  39. 前立腺特異的な膜抗原（ＰＳＭＡ）親和性の、および化学治療未治療の、アビラテロン上で進行した転移性性腺摘除耐性前立腺がん患者の処置のための患者処方情報をさらに含む、請求項３４～３８のいずれ一項に記載のキット。
  40. 成分を有する化合物のいずれか１以上または全てを生成するための取扱説明書をさらに含む、請求項３４～３９のいずれか一項に記載のキット。
  41. Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量を含有している容器が、鉛シールドデバイスの中に提供される、請求項３４～４０のいずれか一項に記載のキット。
  42. 以下を含む、ＰＳＭＡ親和性の、性腺摘除耐性前立腺がん、および先行するアビラテロン治療上のがん進行を伴う対象のための処置の管理の方法：
    ａ）骨病変における（ＳＵＶ＞肝臓の１．５ＳＵＶ）、および／または＞２ｃｍの長径を有する内臓またはリンパ節病変における、対象の腫瘍ＰＳＭＡ結合活性を実証すること、および
    ｂ）Ｉ－１３１ １０９５の１以上の用量およびエンザルタミドの１以上の用量の処置を提供すること。
  43. ＰＳＭＡ－結合活性が、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴを使用して評価される、請求項４２に記載の方法。
  44. ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴが、以下を除く病変における有意な取り込みを示す（ＳＵＶｍａ×＞１×肝臓のＳＵＶ平均）請求項４３に記載の方法：
    （ａ）短軸＜１．０ｃｍのＰＳＭＡ陰性の軟部組織病変、
    （ｂ）短軸＜１．５ｃｍのＰＳＭＡ陰性リンパ節病変；および
    （ｃ）短軸＜１．０ｃｍの軟部組織成分を伴う、または、いかなるサイズの軟部組織成分も伴わない、ＰＳＭＡ陰性骨病変。
  45. ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴが、骨病変における有意な取り込み（ＳＵＶ＞１．５×肝臓のＳＵＶ）を示し、および／または、＞２ｃｍの長径を有する内臓またはリンパ節病変における有意な取り込みを示す、請求項４３または４４に記載の方法。
  46. Ｉ－１３１ １０９５の各用量が、８～１４週ごとに提供される７５～１００ｍＣｉであり、そして、エンザルタミドの各用量が、経口的に１日１回投与される４つの４０ｍｇカプセルである、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. Ｉ－１３１ １０９５の各用量が、８週ごとに提供される、請求項４６に記載の方法。
  48. ベースラインからのＰＳＡにおける５０％以上の低下の第１の出現として定義されるＰＣＷＧ３基準に従うＰＳＡ奏効率を提供する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 軟部組織のためのＲＥＣＩＳＴ１．１または骨のためのＰＣＷＧ３（ＰＣＷＧ３－修飾ＲＥＣＩＳＴ１．１）に基づいた部分（ＰＲ）または完全寛解（ＣＲ）を提供する、請求項１～４８に記載の方法。
  50. 簡易疼痛質問票疼痛強度スコアが、Ｉ－１３１ １０９５およびエンザルタミドの投与後６ヵ月で減少した、請求項１～４９に記載の方法。
  51. ＢＳＩ指標が、Ｉ－１３１ １０９５およびエンザルタミドの投与後に、ベースラインから減少する、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. Ｉ－１３１（Ｉ－１３１）１０９５およびエンザルタミドの投与後、がん治療機能評価－前立腺（ＦＡＣＴ－Ｐ）質問表の、全体的なおよび構成要素のスコアが、ベースラインから改善した、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 本Ｉ－１３１ １０９５およびエンザルタミドの投与後のＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指標が、ベースラインのＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指標から、増加した、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
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