BR112014022103B1 - Composições e seus usos - Google Patents

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Paul J. Hergenrother
Rachel C. Botham
Timothy M. Fan
Mark J. Gilbert
Michael K. Handley
Howard S. Roth
Theodore M. Tarasow
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The Board Of Trustees Of The University Of Illinois
Vanquish Oncology, Inc
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Abstract

ativação de pro-caspase 3 por terapia combinada. a presente invenção refere-se a composições e métodos para a indução de morte de célula, por exemplo, a morte de célula do câncer. as combinações de compostos e os respectivos métodos de utilização estão descritos, incluindo o uso de compostos em terapia para o tratamento de câncer e a indução seletiva da apoptose em células. as combinações de fármacos descritos podem ter efeitos de neurotoxicidade mais baixos do que outros compostos e combinações de compostos.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido de Patente reivindica a prioridade sobre 35 U.S.C. §119 (e) para o Pedido de Patente Provisório US N ° 61 / 607,098, depositado em 6 de março de 2012, que é incorporado na presente invenção por meio de referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A apoptose, ou morte de célula programada, desempenha um papel central no desenvolvimento e homeostasia de todos os organismos multicelulares. Uma característica frequente de câncer é a resistência aos sinais apoptóticos naturais. Dependendo do tipo de câncer, esta resistência é normalmente devida a sua alta ou baixa regulação de proteínas-chave na cascata apoptótica ou a mutações nos genes que codificam estas proteínas. Essas alterações ocorrem tanto na via apoptótica intrínseca, que afunila através da mitocôndria e caspase-9, quanto na via apoptótica extrínseca, que envolve a ação de receptores de morte e a caspase-8. Por exemplo, alterações nos níveis adequados de proteínas como a p53, Bim, Bax, Apaf-1, FLIP e muitos outros têm sido observadas em cânceres. As alterações podem conduzir a uma cascata apoptótica defeituosa, no qual o sinal pró- apoptótico a montante não é transmitido de forma adequada para ativar as caspases executoras, caspase-3 e caspase-7.
[003] Como a maioria das vias apoptóticas em última análise en volvem a ativação de pro-caspase-3, as anormalidades genéticas a montante são "quebras" de forma eficaz no circuito de apoptose, e como resultado, essas células proliferam de forma atípica. Dado o papel central da apoptose no câncer, têm sido feitos esforços para desenvolver as terapias que têm como alvo as proteínas específicas na cascata apoptótica. Por exemplo, a molécula pequena ou peptídica se liga a cascata de membros, tais como p53 e proteínas na família Bel ou para a família do inibidor de apoptose (IAP) de proteínas têm atividade pro-apoptótica, tal como os compostos que promovem a oligome- rização das Apaf- 1. No entanto, porque estes compostos tem como alvo as posições iniciais (ou intermediárias a alta) na cascata apoptóti- ca, os cânceres com mutações que afetam as proteínas a jusante dos referidos membros podem ainda ser resistentes aos possíveis efeitos benéficos destes compostos.
[004] Seria vantajoso para fins terapêuticos identificar pequenas moléculas que ativam diretamente a proteína pró-apoptótica mais a jusante na cascata apoptótica. Esta abordagem pode envolver uma posição relativamente baixa na cascata, permitindo assim a matança até mesmo daquelas células que apresentam mutações que afetam as máquinas apoptóticas a montante. Além disso, estas estratégias terapêuticas teriam uma maior probabilidade de sucesso se a proteína pró- apoptótica fosse regulada positivamente ou estivesse presente em níveis aumentados em células cancerosas. Dessa maneira, a identidade de moléculas pequenas que têm como alvo a proteína efetora a jusante de apoptose, pro-caspase-3, ajudaria significativamente a terapia do câncer atual.
[005] A conversão ou a ativação de pro-caspase-3 e caspase-3 resulta na geração de forma ativa de "executores" caspase que subse-quentemente catalisam a hidrólise de uma multiplicidade de substratos de proteína. Caspase-3 é um homodímero de heterodímeros e é produzido por meio da proteólise de pro-caspase-3. In vivo, esta ativação proteolítica normalmente ocorre através da ação de caspase-8 ou caspase-9. Para assegurar que o zimogênio (pro-enzima) não seja prematuramente ativado, pro-caspase-3 tem 12 aminoácidos de "trava de segurança" que bloqueiam o acesso ao local (ETD sequência de ami- noácidos, ile-glu-thr-asp) de proteólise. Esta trava de segurança permi te a pro-caspase-3 de resistir à ativação autocatalítica e proteólise por meio da caspase-9. Estudos mutagênicos indicam que três resíduos de ácido aspártico consecutivos parecem ser os componentes críticos da trava de segurança. A posição da trava de segurança é sensível ao pH, dessa maneira, após a acidificação de célula (como ocorre durante a apoptose) o dispositivo de segurança está pensado para permitir o acesso ao local de proteólise, e a caspase-3 ativa pode ser produzida quer por meio da ação de caspase 9 ou por meio de um mecanismo de autoativação.
[006] Em certos cânceres, os níveis de pro-caspase-3 são eleva dos em relação ao tecido normal. Um estudo de isolados primários a partir de 20 pacientes com câncer do cólon revelou que, em média, pro-caspase-3 foi regulada positivamente de seis vezes em tais isolados em relação a tecido não canceroso adjacente. Além disso, procaspase-3 é sobrerregulada em certos neuroblastomas, linfomas e cânceres do fígado. Além disso, uma avaliação sistemática foi realizada de níveis de pro-caspase-3 no painel de 60 linhagem de célula usado para rastreamento de câncer do Desenvolvimento de Programa Terapêuticos do Instituto Nacional do Câncer (NCI), que revelou que certos cânceres de pulmão, melanoma, renal e mama apresentam níveis significativamente aumentados de expressão de pro-caspase-3.
[007] Devido ao papel da caspase-3 ativa para alcançar a apop- tose, os níveis relativamente elevados de pro-caspase-3 em determinados tipos de células cancerosas, e a segurança intrigante de supressão mediada por captura da sua autoativação, moléculas pequenas que modificam diretamente pro-caspase-3 podem ter uma grande aplicabilidade em terapia de câncer direcionada.
[008] A terapia de combinação tornou-se padrão para o tratamen to de pacientes com câncer. O objetivo da terapia de regimes de cocktail de combinação de fármacos é para atingir um efeito sinérgico ou aditivo entre quimioterapêuticos, facilitando, dessa maneira, os tempos de tratamento mais curtos, toxicidade diminuída e aumento da sobrevivência do paciente. Os fármacos que atuam sobre uma única via bioquímica são particularmente fortes candidatos para a sinergia ou potenciação uma vez que eles podem mimetizar as combinações genéticas letais "sintéticas". Por exemplo, os inibidores de poli (ADP- ribose) 1 polimerase- (PARP-1), uma enzima que facilita a reparação de danos no DNA, de forma potente apresenta sinergia com agentes danificadores do DNA, como demonstrado em culturas de células, os modelos animais e estudos clínicos em seres humanos. No entanto, ainda existe uma necessidade de terapias mais eficazes para o trata-mento de muitas formas de câncer, bem como as novas combinações sinérgicas de fármacos anticancerígenos que auxiliam nesta busca.
[009] Por conseguinte, existe uma necessidade de identificar no vos agentes citotóxicos que sejam eficazes para matar as células cancerosas ainda protegendo os tecidos normais do hospedeiro a partir de uma toxicidade não desejada do agente citotóxico.
SUMÁRIO
[0010] A presente invenção proporciona compostos, em geral, as composições e os métodos de tratamento terapêutico. Em várias modalidades, as invenções são aplicáveis a uma variedade de doenças de câncer e tipos de células cancerosas tais como câncer da mama, linfoma, suprarrenal, insuficiência renal, melanoma, leucemia, neuroblastoma, do pulmão, cérebro, e outros conhecidos na técnica. Na presente invenção é descrita, inter alia, as composições e os métodos, incluindo as pequenas moléculas capazes de induzir a morte de célula. Em algumas modalidades, as composições e os métodos envolvem compostos que podem interagir direta ou indiretamente com os membros da via de morte de célula programada, tais como pro-caspase-3. Em certas modalidades, as composições e métodos têm neurotoxici- dade reduzida em comparação com outros compostos que interagem direta ou indiretamente com os membros da via de morte de célula programada, tais como pro-caspase-3.
[0011] A terapia anticâncer de combinação pode consistir em fárma- cos que visam diferentes vias bioquímicas, ou aqueles que atingem alvos diferentes na mesma via, imitando as combinações genéticas letais "sin-téticas". A combinação de pro-caspase-3 ativador PAC-1 e um segundo agente ativo mostrou sinergia considerável para induzir a morte apoptóti- ca de células cancerosas, muitas vezes, a um grau muito superior ao efeito aditivo. A combinação de PAC-1 e um segundo agente ativo pode ser usada para reduzir com eficácia a carga tumoral em modelos de tumor em que os compostos por si só tenham pouco ou nenhum efeito. Os dados descritos na presente invenção indicam a eficácia de um PAC-l / segundo agente combinação para o tratamento do câncer e, mais em geral, mostram que as combinações podem ser sinérgicas e proporcionam benefícios terapêuticos aumentados significativamente.
[0012] Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo:
[0013] (a) O composto do PAC-1: 3
Figure img0001
[0014] (b) um segundo agente ativo; e (c) um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável. O segundo agente ativo pode ser, por exemplo, etoposídeo, bortezomib, estaurosporina, doxorrubi- cina, tamoxifeno, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, ou outro quimiote- rapêutico ou outro agente ativo na presente invenção recitadas. O veículo pode incluir água e componentes opcionais para entregar vantajosamente os agentes ativos, tais como um tampão, um açúcar, agen- tes de solubilização tais como ciclodextrina, ou as várias combinações dos mesmos. Em uma modalidade, a ciclodextrina é 2-hidroxipropil-β- ciclodextrina.
[0015] A concentração de PAC-1 pode ser de cerca de 0,2 μM a cerca de 5 mM, ou cerca de 2 a cerca de 50 μM μM, tipicamente cerca de 2,5 μM, cerca de 5 μM, cerca de 7,5 μM, cerca de 10 μM, cerca de 12,5 μM, cerca de 15 μM, cerca de 20 μM, cerca de 25 μM, cerca de 30 μM, cerca de 40 μM, ou cerca de 50 μM, ou em uma proporção entre qualquer um dos valores acima mencionados. A concentração do segundo agente ativo pode ser de cerca de 1 nM a cerca de 1 mM, ou cerca de 25 nM a cerca de 1 mM, tipicamente cerca de 1 nM, de cerca de 2 nM, de cerca de 3 nM, de cerca de 5 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 25 nM, cerca de 50 nM, cerca de 100 nM, cerca de 250 nM, cerca de 500 nM, cerca de 750 nM, cerca de 900 nM, de cerca de 1 μM, cerca de 2,5 μM, cerca de 5 μM, cerca de 7,5 μM, cer-ca de 10 μM, cerca de 12,5 μM, cerca 15 μM, cerca de 20 μM, cerca de 25 μM, cerca de 30 μM, cerca de 40 μM, cerca de 50 μM, cerca de 75 μM, cerca de 100 μM, cerca de 125 μM, cerca de 150 μM, cerca de 200 μM, cerca de 250 μM, cerca de 300 μM, cerca de 500, cerca de 750 μM μM, ou cerca de 1 mM, ou de uma proporção de entre qualquer um dos valores acima mencionados.
[0016] Em uma modalidade, o segundo agente ativo pode ser o etoposídeo e a concentração de etoposídeo pode ser de cerca de 0,2 μM a cerca de 50 μM.
[0017] Em uma outra modalidade, o segundo agente ativo pode ser bortezomib e a concentração de bortezomib pode ser de cerca de 50 nM a cerca de 20 μM.
[0018] Em uma outra modalidade, o segundo agente ativo pode ser estaurosporina e a concentração de estaurosporina pode ser de cerca de 25 nM a cerca de 200 nM.
[0019] Em uma outra modalidade, o segundo agente ativo pode ser a doxorrubicina e a concentração de doxorrubicina pode ser de cerca de 50 nM a cerca de 5 μM.
[0020] Em uma outra modalidade, o segundo agente ativo pode ser o tamoxifeno e concentração de tamoxifeno pode ser de cerca de 5 a cerca de 50 μM μM.
[0021] Em uma outra modalidade, o segundo agente ativo pode ser a cisplatina e a concentração de cisplatina, pode ser de cerca de 5 a cerca de 150 μM μM.
[0022] Em uma outra modalidade, o segundo agente ativo pode ser a carboplatina e a concentração de carboplatina pode ser de cerca de 5 a cerca de 150 μM μM.
[0023] Em uma outra modalidade, o segundo agente ativo pode ser o paclitaxel e a concentração de paclitaxel pode ser de cerca de 0,5 nM a cerca de 15 nM.
[0024] A presente invenção também fornece um método de inibir o crescimento ou a proliferação de células cancerosas, compreendendo o contato das células cancerosas com uma quantidade eficaz de uma composição descrita na presente invenção, inibindo assim o crescimento ou proliferação das células cancerosas. Em algumas modalidades, as células cancerígenas podem ser células de linfoma, células de osteossarcoma, células cancerosas da mama ou células cancerosas do ovário. Em uma outra modalidade, as células cancerosas são um outro tipo de células descrita na presente invenção abaixo.
[0025] A presente invenção proporciona ainda um método de indu ção de apoptose em uma célula de câncer, compreendendo o contato da célula cancerosa com uma quantidade eficaz do composto PAC-1:
Figure img0002
[0026] e uma quantidade eficaz de um segundo agente ativo; em que a apoptose é assim induzida na célula de câncer. Em algumas modalidades, o segundo agente ativo é o etoposídeo, bortezomib, es- taurosporina, doxorrubicina, tamoxifeno, cisplatina, carboplatina, ou o paclitaxel. Em outras modalidades, o segundo agente ativo é um agente ativo descrito na presente invenção abaixo. O contato pode ser in vitro, ou o contato pode ser in vivo. A célula cancerosa pode ser contatada com PAC-1 e o segundo agente ativo ao mesmo tempo. De uma forma alternativa, a célula cancerosa pode ser contatada com PAC-1 antes do contato com a célula cancerosa, com o segundo agente ativo, ou a célula cancerosa pode ser contatada com PAC-1 após o contato da célula do câncer com o segundo agente ativo.
[0027] A presente invenção proporciona ainda um método de tra tamento de um câncer em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende a administração a um paciente, simultaneamente ou sequencialmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto PAC_1:
Figure img0003
[0028] e uma quantidade eficaz de um segundo agente ativo; em que o câncer é tratado desta forma. Em algumas modalidades, o segundo agente ativo é o etoposídeo, bortezomib, estaurosporina, doxor- rubicina, tamoxifeno, cisplatina, carboplatina, ou o paclitaxel. Em outras modalidades, o segundo agente ativo é um agente ativo descrito na presente invenção abaixo. O composto PAC-1 e o segundo agente ativo podem ser administrados em simultâneo. De uma forma alternativa, o composto PAC-1 e o segundo agente ativo podem ser administrados sequencialmente. Em uma modalidade, o composto PAC-1 é administrado antes do segundo agente ativo. Em uma outra modalida- de, o composto PAC-1 pode ser administrado após o segundo agente ativo. O câncer pode ser, por exemplo, linfoma, osteossarcoma, câncer da mama, câncer do ovário, ou outro tipo de câncer descrito na presente invenção.
[0029] A presente invenção prevê, portanto, a utilização das com posições descrita na presente invenção para utilização em terapia médica. O tratamento médico pode ser o tratamento do câncer, por exemplo, linfoma, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de cólon e outros tipos de câncer referidos na presente invenção. A presente invenção também prevê a utilização de uma composição como descrita na presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença em um mamífero, por exemplo, o câncer em um ser humano. A presente invenção prevê, portanto, a utilização dos compostos descritos na presente invenção para a fabricação de medicamentos úteis para o tratamento de câncer em um mamífero, como um ser humano. O medicamento pode incluir um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0030] Os desenhos seguintes formam parte do relatório descritivo e estão incluídos para demonstrar adicionalmente certas modalidades ou vários aspectos da presente invenção. Em alguns casos, as modalidades da presente invenção podem ser melhor compreendidas com referência aos desenhos anexos, em combinação com a descrição detalhada apresentada na presente invenção. A descrição e os desenhos que a acompanham podem destacar um determinado exemplo específico, ou de um certo aspecto da presente invenção. No entanto, uma pessoa que é versada na técnica vai compreender que porções do exemplo ou aspecto podem ser usados em combinação com outros exemplos ou aspectos da presente invenção.
[0031] Figura 1: Estruturas químicas estruturalmente diversas de agentes quimioterapêuticos: PAC-1, um espaçador, o etoposídeo, a doxorrubicina, o bortezomib, estaurosporina, e tamoxifeno.
[0032] Figura 2: Efeitos do PAC-1 com o etoposídeo morte de célula na U-937 (linfoma). As linhagens a tracejado representam o nível de efeitos puramente aditivos. A legenda corresponde às barras do gráfico de barras da seguinte forma: barra da esquerda = 0 μM de etoposídeo; barra do meio = 2,5 μM de etoposídeo; barra da direita = 5 μM de etoposídeo.
[0033] Figura 3. Efeitos de PAC-1 com Velcade® (bortezomib) na morte de célula U-937 (linfoma). Nenhuma morte de célula foi observada em 0 nM de bortezomib em 0 μM de PAC-1. A morte de célula foi medida após 6 horas de bortezomib. As linhagens a tracejado representam o nível esperado de efeitos puramente aditivos; portanto, a combinação mostra sinergia em concentrações terapeuticamente relevantes.
[0034] Figura 4. Efeitos do PAC-1 com staurosporina na morte de célula U-937 (linfoma). Pouca ou nenhuma morte de célula foi observada para 0 nM de bortezomib em 0-15 μM de PAC-1. A morte de célula foi medida após 8 horas de estaurosporina. As linhagens a tracejado representam o nível esperado de efeitos puramente aditivos; portanto, a combinação mostra sinergia em concentrações terapeutica- mente relevantes.
[0035] Figuras 5.PAC-1 sinergiza com doxorrubicina para matar as células de osteossarcoma 143B (OS humanas). A legenda corresponde às barras do gráfico de barras, onde a entrada de legenda superior corresponde à barra da esquerda, e as entradas de legenda restantes correspondem às barras restantes, de cima para baixo correspondente para a esquerda para a direita, respectivamente. Nenhuma morte de célula foi observada em 0 nM de Dox com 0 μM de PAC-1. As linhagens a tracejado representam o nível de efeitos puramente aditivos; portanto, a combinação mostra sinergia em concentrações terapeuticamente relevantes.
[0036] Figura 6 PAC-1 potencializa tamoxifeno em células BT20 (câncer de mama triplo-negativo), avaliadas em 36 horas a vários PAC-1 e as concentrações de tamoxifeno.
[0037] Figura 7 A combinação de PAC-1 e tamoxifeno é sinérgica para matar células BT20 (câncer de mama triplo-negativo), avaliadas em 24 horas a vários PAC-1 e as concentrações de tamoxifeno. As legendas correspondem às barras do gráfico de barras, onde a entrada de legenda superior corresponde à barra da esquerda, e as entradas de legenda restantes correspondem às barras restantes, de cima para baixo correspondente para a esquerda para a direita, respectivamente.
[0038] Figura 8 A combinação de PAC-1 e tamoxifeno é sinérgica para matar as células MDA MB 436 (câncer de mama triplo-negativo), avaliadas em 24 horas a vários PAC-1 e as concentrações de tamoxi- feno. As legendas correspondem às barras do gráfico de barras, onde a entrada de legenda superior corresponde à barra da esquerda, e as entradas de legenda restantes correspondem às barras restantes, de cima para baixo correspondente para a esquerda para a direita, respectivamente.
[0039] Figura 9 A combinação de PAC-1 e cisplatina é sinérgica para matar células IGROV-1 (carcinoma do ovário), avaliadas em 40 horas (de anexina V / coloração PI) a várias concentrações de APA-1 e cisplatina. As legendas correspondem às barras do gráfico de barras, onde a entrada de legenda superior corresponde à barra da esquerda (ausente a 0 μM de cisplatina), e as entradas de legenda restantes correspondem às barras restantes, de cima para baixo correspondente para a esquerda para a direita, respectivamente.
[0040] Figura 10 A combinação de PAC-1 e o paclitaxel é sinérgi- ca para matar as células IGROV-1 (carcinoma do ovário), avaliadas em 40 horas (de anexina V / coloração PI) a várias concentrações de APA-1 e paclitaxel. As legendas correspondem às barras do gráfico de barras, onde a entrada de legenda superior corresponde à barra da esquerda (ausente a 0 μM de paclitaxel), e as entradas de legenda restantes correspondem às barras restantes, de cima para baixo correspondente para a esquerda para a direita, respectivamente.
[0041] Figura 11 PAC-1 sinergiza com carboplatina para induzir a morte de osteossarcoma HOS (humano) em cultura de células. As células foram cotratadas durante 8 horas, o meio foi substituído e as colônias foram deixadas a crescer 7 dias.
[0042] Figura 12 PAC-1 sinergiza com carboplatina para induzir a morte de osteossarcoma 143B (humano) em cultura de células. As células foram cotratadas durante 8 horas, o meio foi substituído e as colônias foram deixadas a crescer 7 dias.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0043] Como uma outra apresentação, os compostos capazes de ativar a enzima, que é frequentemente sobre-expressa, ou de outra forma presente em níveis aumentados em sua forma inativa, em células cancerosas têm sido descobertos. Os compostos podem induzir a morte de célula programada (apoptose) em células cancerosas, incluindo aquelas que têm regulado ou aumentado os níveis de procaspase-3. Muitos cânceres resistem a quimioterapia convencional. A terapia de combinação descrita na presente invenção tira vantagem da ativação por meio de um pro-caspase-PAC-1, que pode sinergizar com as propriedades quimioterapêuticas de um segundo agente ativo, para proporcionar eficácia, em condições em que um dos ingredientes ativos por si só pode ser menos eficaz ou completamente ineficaz. Estes compostos também podem ser bem sucedidos em terapia de câncer direcionada, onde pode haver vantagens de seletividade na morte de células cancerosas com reações adversas comparativamente reduzidas a células não-cancerosas que têm níveis mais baixos de procaspase-3. Estas reações adversas podem incluir toxicidade, particularmente neurotoxicidade.
[0044] A combinação de compostos, composições e métodos des crito na presente invenção podem atuar através da modulação da apoptose ou morte de célula programada e outros mecanismos qui- mioterapêuticos para ser eficaz no tratamento de células cancerosas. Em uma modalidade, a modulação de apoptose é através da indução de ativação ou de apoptose. Em várias modalidades, a administração dos compostos pode ser concorrente ou, em alternativa, sequencial.
[0045] A presente invenção proporciona assim os métodos para a potenciação de um agente ativo por PAC-1, por exemplo, para o tratamento de linfoma, osteossarcoma ou câncer da mama. Durante a apoptose, a zymogen pro-caspase-3 é ativada através de proteólise a caspase-3, e este caspase-3 ativo, em seguida, cliva dezenas de substratos de células, executando o programa de apoptose. Porque os níveis de proteína pro-caspase-3 são elevados em vários histologias tumorais, a ativação direta mediada por fármacos de pro-caspase-3 pode ser altamente eficaz como uma estratégia seletiva anticâncer.
[0046] Certos compostos podem aumentar a atividade e automatu- ração de pro-caspase-3 e induzem a apoptose em células cancerosas. O composto 1 de pro-caspase Ativadora (PAC-1, Figura 1) aumenta a atividade da pro-caspase-3, por meio de quelação de íons de zinco inibitória, induz a apoptose em células cancerosas em cultura, e demonstra sua eficácia em vários modelos de tumor de murino. Combinações novas de PAC-1 e vários agentes terapêuticos tem sido encontradas para ser sinergicamente eficaz no tratamento de células cancerosas, particularmente linfoma, osteossarcoma e células cancerosas da mama, tal como descrito na presente invenção. Porque PAC-1 atua no final da cascata apoptótica, é unicamente capaz de sinergia com uma ampla proporção de agentes ativos quimioterapêuticos, como descrito abaixo.
DEFINIÇÕES
[0047] Tal como usado na presente invenção, os termos recitados têm os seguintes significados. Todos os outros termos e expressões usados no presente relatório descritivo têm os seus significados comuns como uma pessoa que é versada na técnica iria entender. Tais significados vulgares podem ser obtidos por meio de referência aos dicionários técnicas, tais como Hawley 's Condensed Chemical Dictionary 14a Edição, por RJ Lewis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, N.Y., 2001.
[0048] Referências no relatório descritivo de"uma modalidade","a modalidade", etc., indicam que a modalidade descrita pode incluir um aspecto particular, funcionalidade, estrutura, parte, ou característica, mas nem toda modalidade inclui necessariamente esse aspecto, característica, estrutura, fração, ou característica. Além disso, essas frases podem, mas não necessariamente, referir-se a mesma modalidade referida nas outras partes do relatório descritivo. Além disso, quando um determinado aspecto, o recurso, estrutura, fração, ou característica é descrita em ligação com uma modalidade, está dentro do conhecimento de uma pessoa que é versada na técnica afetar ou ligar tal aspecto, recurso, estrutura, fração, ou característica com outras modalidades, ou não explicitamente descritas.
[0049] As formas singulares "um," "uma," "a" e "o" incluem refe rência plural a menos que o contexto indique claramente o contrário. Dessa maneira, por exemplo, uma referência a "um composto" inclui uma pluralidade de tais compostos, de modo a que um composto X inclui uma pluralidade de compostos X. Note-se ainda que as reivindi- cações podem ser redigidas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração se destina a servir de base antecedente para o uso de terminologia exclusivo, como "apenas", "somente", e assim por diante, em conexão com a recitação de elementos sinistros ou a utilização de uma "limitação negativa".
[0050] O termo "e / ou " significa qualquer um dos itens, qualquer combinação dos itens, ou todos os elementos com os quais este termo está associado. A frase "um ou mais" será facilmente compreendido por uma pessoa que é versada na técnica, especialmente quando lida no contexto da sua utilização. Por exemplo, um ou mais substituintes no anel fenila refere-se a um a cinco, ou um a quatro, por exemplo, se o anel de fenila está dissubstituído.
[0051] O termo "cerca de" pode referir-se a uma variação de + 5 % + 10 % + 20 %, ou seja, + 25 % do valor especificado. Por exemplo ,"cerca de 50"por cento em algumas modalidades pode efetuar uma variação de 45 até 55 por cento. Para intervalos de números inteiros, o termo "cerca de" "pode incluir um ou dois inteiros maiores e / ou menos do que um número inteiro recitado em cada extremidade da proporção. A menos que indicado em contrário, o termo "cerca de" "destina-se a incluir, por exemplo, valores de porcentagens em peso, aproximadas para a proporção recitado que são equivalentes em termos da funcionalidade do ingrediente específico, a composição, ou a modalidade.
[0052] Como será entendido por meio da pessoa que é versada na técnica, todos os números, incluindo aquelas que expressam quantidades de ingredientes, propriedades, tais como peso molecular, as condições de reação, e assim por diante, são aproximações e são entendidos como sendo de uma forma opcional modificada em todos os casos pelo termo "cerca de". Estes valores podem variar, dependendo das propriedades desejadas que estão sendo procuradas de serem obtidas por meio da pessoa que é versada na técnica, usando os ensi- namentos das descrições na presente invenção. Entende-se também que tais valores contêm inerentemente variabilidade necessariamente resultante dos desvios padrões encontrados em suas respectivas medições de teste.
[0053] Tal como será entendido por uma pessoa que é versada na técnica, para qualquer e todos os fins, especialmente em termos de proporcionar uma descrição escrita, todas as proporções na presente invenção citadas também englobam todas e quaisquer possíveis subin- tervalos e subcombinações de intervalos dos mesmos, bem como os valores individuais que constituem a proporção, em particular valores inteiros. Uma proporção recitada (por exemplo, porcentagens em peso ou grupos de carbono) inclui cada valor específico, inteiro, decimal ou identidade dentro do intervalo. Qualquer intervalo listado pode ser facilmente reconhecido como suficientemente descrevendo e permitindo que o mesmo intervalo que está sendo dividido em pelo menos metades, terços, quartos, quintos, ou décimos iguais. Como um exemplo não limitante, cada proporção na presente invenção discutida pode ser prontamente dividida em um terceiro, o terceiro e o terço superior do meio inferior, etc. Tal como também será entendido por uma pessoa que é versada na técnica, tais como toda a linguagem "até"," pelo menos", "superior", "inferior", "mais do que", ou mais", e similares, incluem o número recitados e esses termos referem-se a intervalos que podem ser, subsequentemente, divididos em subintervalos como discutido acima. Do mesmo modo, todas as proporções recitadas na presente invenção também incluem todos os subíndices abrangidos por meio da proporção mais ampla. Dessa maneira, os valores específicos recitados por meio dos radicais, substituintes e proporções, são apenas para ilustração; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de intervalos definidos para os radicais e substituintes.
[0054] Uma pessoa que é versada na técnica irá também reco- nhecer facilmente que, quando os membros são agrupados em conjunto de um modo comum, tal como em um grupo de Markush, a presente invenção não abrange apenas o grupo inteiro listado como um todo, mas a cada membro do grupo e individualmente todos os subgrupos possíveis do grupo principal. Além disso, para todos os efeitos, a presente invenção engloba não só o grupo principal, mas também o grupo principal na ausência de um ou mais dos membros do grupo. A presente invenção prevê, portanto, a exclusão expressa de qualquer um ou mais dos membros de um grupo recitado. Por conseguinte, ressalvas se aplicam a qualquer uma das categorias descritas ou modalidades em que qualquer um ou mais dos elementos, espécies, ou modalidades citados, onde tais podem ser excluídos de tais categorias ou modalidades, por exemplo, como usado em uma limitação negativa explícita.
[0055] O termo "contatar" se refere ao ato de tocar, fazer contato, ou de trazer à proximidade imediata ou perto, inclusive em nível de célula ou molecular, por exemplo, para produzir uma reação fisiológica, uma reação química, ou uma mudança física, por exemplo, em uma solução, em uma mistura de reação, in vitro, ou in vivo.
[0056] "Concorrentemente" significa (1) simultaneamente no tem po, ou (2) em diferentes tempos durante o curso de um programa de tratamento comum.
[0057] "Sequencialmente" refere-se à administração de um agente ativo usado no método seguido por administração de outro agente ativo. Após a administração de um agente ativo, o seguinte agente ativo pode ser administrado substancialmente de imediato após o primeiro, ou o seguinte agente ativo pode ser administrado depois de um período de tempo eficaz depois de o primeiro agente ativo; o período de tempo eficaz é a quantidade de tempo dado para a realização do máximo benefício da administração do primeiro agente ativo.
[0058] Uma "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz para o tratamento de uma doença, distúrbio e / ou estado, ou para provocar um efeito recitado, tais como a ativação ou inibição. Por exemplo, uma quantidade eficaz pode ser uma quantidade eficaz para reduzir a progressão ou gravidade do estado ou sintomas a serem tratados. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro da capacidade daquelas pessoas que são versadas na técnica. O termo "quantidade eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto descrito na presente invenção, ou uma quantidade de uma combinação de compostos descritos na presente invenção, por exemplo, que seja eficaz para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, ou para tratar os sintomas da doença ou distúrbio, em um hospedeiro. Dessa maneira, uma "quantidade eficaz" significa, geralmente, uma quantidade que proporciona o efeito desejado. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz refere-se a uma quantidade do agente ativo descrito neste documento que seja eficaz, por si só ou em combinação com um veículo farmacêutico, mediante administração de uma dose única ou múltipla a uma célula ou a um indivíduo, por exemplo, um paciente, a inibição do crescimento ou proliferação, induzindo a morte, ou impedindo o crescimento de células hiperproliferativas. Tal inibição do crescimento ou morte pode ser refletida como um prolongamento da sobrevivência do sujeito, por exemplo, um paciente para além do esperado na ausência de tal tratamento, ou qualquer melhoria no prognóstico do sujeito em relação à ausência de um tal tratamento.
[0059] Os termos "trata", "tratar" e "tratamento" incluem (i) a pre venção de uma doença, condição médica ou patológica que venha a ocorrer (por exemplo, profilaxia); (ii) inibição da doença, ou condição médica patológica ou a paragem do seu desenvolvimento; (iii) o alívio da doença, ou condição médica patológica; e / ou (iv) diminuição dos sintomas associados com a doença, condição médica ou patológica. Dessa maneira, os termos "trata", "tratamento" e "tratar", podem estender-se a profilaxia e podem incluir evitar, prevenção, impedimento, diminuição, parando ou invertendo o progresso ou gravidade do estado ou sintomas a serem tratados. Como tal, o termo "tratamento" pode incluir médica, terapêutica e / ou profilática, conforme o caso. Em algumas modalidades, os termos "trata", "tratar"" ou "tratamento" podem referir-se a (i) a prevenção do crescimento do tumor ou novo crescimento do tumor (profilaxia), (ii) a redução ou a eliminação de sintomas, ou a doença de interesse (terapia) ou (iii) a eliminação ou a destruição do tumor (cura).
[0060] Os termos "inibe", "inibir" e "inibição" refere-se a retardar, interromper, ou inverter o crescimento ou a progressão de uma doença, infeção, doença ou grupo de células. A inibição pode ser maior do que cerca de 20 %, 40 %, 60 %, 80 %, 90 %, 95 %, ou 99 %, por exemplo, em comparação com o crescimento ou a progressão da que ocorre na ausência de tratamento ou contato. Além disso, os ter- mos"induzir","inibir","potencializar","elevar","aumentar","cair", ou algo semelhante denotam diferenças quantitativas entre dois estados, e pode se referir às diferenças, pelo menos estatisticamente significativas entre os dois estados. Por exemplo, "uma quantidade eficaz para inibir o crescimento das células hiperproliferativas" significa que a taxa de crescimento das células pode ser, em algumas modalidades, pelo menos, uma diferença estatisticamente significativa entre as células não tratadas. Tais condições podem ser aplicadas na presente invenção para, por exemplo, as taxas de proliferação.
[0061] A frase "inibir o crescimento ou a proliferação" da célula hi- perproliferativa, por exemplo, célula neoplásica, refere-se ao abrandamento, interrupção, suspensão, ou paragem do seu crescimento e metástases e não indica necessariamente uma eliminação total do crescimento neoplásico.
[0062] O termo "câncer" refere-se geralmente a qualquer um de um grupo de mais de 100 doenças provocadas por meio do crescimento descontrolado de células anómalas. O câncer pode assumir a forma de tumores sólidos e linfomas e cânceres não sólidos, tais como a leucemia. Ao contrário das células normais, que se reproduzem até a maturação e, em seguida, apenas as necessárias para substituir as células feridos, as células cancerosas podem crescer e se dividir indefinidamente, eliminando as células vizinhas e, eventualmente, se espalhando para outras partes do corpo.
[0063] A presente invenção proporciona os métodos para o trata mento do câncer e doenças cancerosas. O termo "estado canceroso" refere-se a qualquer condição em que as células estão em um estado ou condição anormal que se caracteriza por meio de uma proliferação rápida ou neoplasia. Um estado canceroso pode ser maligno ou não maligno (por exemplo, a condição pré-cancerosa) na natureza. Para descrever mais um "estado canceroso", os termos "hiperproliferativas", "hiperplástico", "Hiperplasia", "maligno", "neoplasia" e "neoplasia" podem ser usados. Esses termos podem ser usados alternadamente e são destinados a incluir todos os tipos de crescimento de hiperprolife- ração, o crescimento hiperplásico, tumores cancerosos ou processos oncogênicos, tecidos ou células metastáticas malignamente transformadas, tecidos ou órgãos, independentemente do tipo histológico, estágio de invasão, ou determinação cancerosa (por exemplo maligno e não maligno).
[0064] O termo "neoplasia" refere-se ao crescimento de novas cé lulas, que resulta em uma perda de capacidade de resposta aos controles normais de crescimento, por exemplo, o crescimento de células neoplásicas. Um "Hiperplasia" refere-se a células que sofrem de uma taxa anormalmente elevada de crescimento. No entanto, esses termos podem ser usados como sinônimos, como seu contexto revela, refe- rindo-se geralmente às células experimentando taxas de crescimento de células anormais. "Doença neoplásica" e "hiperplasia" incluem tumores, que podem ser ou pré-maligna, benigna, carcinoma in situ, maligno, sólido ou não sólido. Exemplos de algumas doenças cancerosas que estão dentro do escopo da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer anal, câncer de bexiga de células transicio- nais, câncer ósseo, câncer de mama, câncer de colo uterino, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, Kaposi sarcoma, leucemia, câncer de pulmão, como o câncer broncogênico de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma maligno, neuroblastomas, carcinomas osteogênicos (por exemplo, câncer do osso), cânceres oftálmicas (por exemplo retinoblastomas e outros cânceres do olho), câncer de ovário, câncer de próstata, câncer renal, câncer de pele, como o melanoma, sarcomas de tecidos moles, câncer de tireóide, e Wilms tumoral. Outros exemplos de condições hiperproliferativas não-malignas (por exemplo, condições pré-cancerosas) que estão dentro do âmbito da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, adenomas, condromas, en- condromas, fibromas, miomas, mixoma, neurinomas, osteoblastomas, osteocondromas, osteomas, tumores papilares e outras semelhantes.
[0065] Os termos "leucemia" ou "câncer leucêmica" referem-se a todos os tipos de câncer ou neoplasias do sistema imunológico e he- matopoiético (sangue e do sistema linfático). Estes termos referem-se a uma doença progressiva, maligna dos órgãos formadores do sangue, caracterizado por meio da proliferação distorcida e desenvolvimento de leucócitos e os seus precursores no sangue e medula óssea. Mielomas referem-se a outros tipos de tumores das células de sangue e medula óssea. Linfomas referem-se a tumores do tecido linfático. Exemplos de leucemia mielóide aguda incluem leucemia (AML), leu cemia linfoblástica aguda (LLA), e leucemia mielóide crônica (LMC).
[0066] Como descrito na presente invenção, as composições e métodos da presente invenção podem ser usados para o tratamento ou prevenção de vários distúrbios neoplásicos, incluindo condições, tais como o melanoma acral lentiginoso, queratoses actínicas, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenóide, adenomas, Adenosarcoma, carcinoma adeno-escamoso, tumores astrocíticos, carcinoma da glândula bartholin, carcinoma basode célula, carcinoma da glândula brôn- quica, capilar, carcinóides, carcinoma, carcinossarcoma, cavernoso, colangiocarcinoma, condossarcoma, choriod plexo papiloma / carcinoma, carcinoma de células claras, cistadenoma, tumor do seio endodermal, hiperplasia endometrial, sarcoma do estroma endometrial, adenocarcinoma endometrióide, ependimárias, epitelioides, sarcoma de Ewing, fibrolamelar, hiperplasia Nodular Focal, gastrinoma, tumores de células germinativas, glioblastoma, glucagonoma, hemangiblasto- mas, hemangioendothelioma, hemangiomas, adenoma hepático, ade- nomatose hepática, carcinoma hepatode célula, insulinoma, neoplasia intaepitelial, neoplasia de células escamosas interepitelial, carcinoma de células escamosas invasivas, carcinoma de grandes células, lei- omiossarcoma, melanoma maligno lentigo, melanoma maligno, tumores mesoteliais, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, me- níngea, mesotélio, carcinoma metastático maligno, mucoepidermóide carcinoma, neuroblastoma, melanoma nodular adenocarcinoma neu- roepitelial, carcinoma de células de aveia, oligodendrogliais, osteos- sarcoma, polipeptídeo pancreático, adenocarcinoma seroso papilífero, célula pineal, tumores hipofisários, plasmocitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma das células renais, retinoblastoma, ra- bdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequenas, carcinomas de tecidos moles, tumor secretor somatostati- na, carcinoma de epidermóide, carcinoma de células escamosas, submesotelial, melanoma expansiva superficial, carcinoma indiferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrucoso, vipoma, carcinoma bem diferenciado, e tumor de Wilms. Dessa maneira, as composições e métodos descritos na presente invenção podem ser usados para tratar o câncer de bexiga, câncer de cérebro (incluindo neoplasias intracranianas, como glioma, meninigioma, neurinoma, e adenoma), câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão (SCLC ou NSCLC) câncer de ovário, câncer de pâncreas e câncer de próstata.
[0067] Em algumas modalidades, a combinação de PAC-1 e um segundo agente ativo (por exemplo, um agente quimioterapêutico recitadas aqui) pode ser particularmente eficaz para o tratamento de cânceres do cérebro. Cânceres do cérebro incluem, mas não estão limitados a, oligodendrogliomas e glioblastomas, incluindo glioblastoma multiforme (GBM). Os tecidos afetados pelas células cancerosas podem ser no próprio cérebro (por exemplo, do crânio ou da coluna vertebral do canal central) ou no tecido linfático, nos vasos sanguíneos, nos nervos cranianos, nos envelopes de cérebro (meninges), crânio, glândula pituitária, ou glândula pineal. As formas específicas de câncer no cérebro que podem ser tratadas incluem astrocitomas, condromas, condrossarcoma, cordoma, linfomas do SNC (sistema nervoso central), craniofaringioma, ependimomas, gangliogliomas, ganglioneuromas (também chamados gangliocitomas), gliomas, incluindo astroci- tomas, oligodendrogliomas e ependimomas, Hemangioblastomas (também chamados de tumores vasculares), tumores neuroectodérmi- cos primitivos (PNET), tais como o meduloblastoma, meningiomas e schwannomas vestibulares (anteriormente conhecidos como neuroma acústico / schwannoma).
[0068] A combinação pode também ser usada para tratar os tumo res metastáticos que invadem a esfera intracraniana de cânceres originários de outros órgãos do corpo. Estas condições são geralmente referidas como tumores cerebrais secundários. Tumores cerebrais se-cundários que podem ser tratados com a combinação de PAC-1 e um segundo agente ativo incluem tumores metastáticos do cérebro que se originam a partir de câncer do pulmão, câncer da mama, melanoma maligno, câncer do rim, câncer do cólon, e outros carcinomas.
[0069] Outros exemplos de estados cancerosos que estão dentro do âmbito da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, neuroblastomas e carcinomas osteogênicas (por exemplo, câncer do osso ou crescimento de tecido neoplásico em osso). Exemplos de tumores ósseos malignos primários que podem ser tratados com a combinação de PAC-1 e um segundo agente ativo incluem osteossarco- mas, condrossarcomas, sarcoma de Ewing, fibrossarcomas, e semelhantes, e tumores ósseos secundários, tais como lesões metastáticas que se propagaram a partir de outros órgãos, incluindo carcinomas da mama, pulmão e próstata.
AGENTES TERAPÊUTICOS E ATIVIDADE
[0070] O composto 1 que ativa Pro-caspase (PAC-1: (2 (4- benzilpiperazin-1-il)-N-[(2-hidróxi-3-prop-2-enil-fenil)metilidenoamino] acetamida) induz seletivamente apoptose em células cancerosas. A estrutura de PAC-1 é mostrada na Figura 1 e os métodos de preparação de PAC-1 estão descritos em US 5 (Hergenrother et al.).
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[0071] PAC-1 aumenta a atividade da pro-caspase-3, por meio de quelação de íons de zinco inibitória, induz a apoptose em células cancerosas. PAC-1 pode aumentar a atividade e automaturação de procaspase-3 e induzir a apoptose em células cancerosas. PAC-1 também reforçou atividade quimioterapêutica de vários outros fármacos, frequentemente, onde quer PAC-1 ou o segundo ativo seja menos efi- caz ou completamente inativo sozinho. Consequentemente, foi surpre-endentemente descoberto que o PAC-1 potencializa a atividade de várias classes de agentes quimioterapêuticos. Exemplos de classes de compostos que podem sinergizar com PAC-1 incluem:
[0072] (a) da família Bcl-2, inibidores / moduladores (incluindo ini bidores da bax e bcl-xl);
[0073] (b) moduladores de BIR padrão contendo proteínas (por exemplo, a survivina, miméticos SMAC, e semelhantes);
[0074] (c) moduladores ou inibidores / estabilizadores de microtú- bulos ou elementos do citoesqueleto (por exemplo, taxanos tais como paclitaxel e docetaxel);
[0075] (d) agentes desintegrantes tais como a ciclofosfamida, DTIC ou antibióticos citotóxicos tais como alquilação de doxorrubicina;
[0076] (e) agentes intercalantes de DNA (por exemplo, platinas, tais como cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina);
[0077] (f) agentes de modulação de autofagia tais como te- mozolomida;
[0078] (g) os inibidores de sinal de transdução de células tumorais (por exemplo, inibidores ou tipo selvagem ou mutante EGFR BRAF, RAS, AKT, CMET, mTOR, PI3K, BTK, membros JAK / STAT família, MEK);
[0079] (h) inibidores / moduladores de receptores de sinalização (por exemplo, tamoxifeno, anticorpos para EGFR, CD20, CD19, e outros so- bre-expressos ou rotineiramente expressos em células de tumor);
[0080] (i) inibidores / moduladores de angiogênese (por exemplo, VEGFs, VEGFR, angiogeninas, angiostatinas, proteínas TIE, endostatins, e semelhantes);
[0081] (j) moduladores de mecanismo da imunidade mediada (por exemplo, vacinas, terapias de células, inibidores de checkpoint, citocinas pró-inflamatórias / anticorpos, adjuvantes e semelhantes); inibidores e
[0082] (k) do proteassoma, tais como bortezomib.
[0083] Exemplos de agentes quimioterapêuticos específicos (agentes ativos, ou "segundos agentes ativos") e que pode, vantajosamente, serem combinados com o PAC-1 incluem agentes ativos, tais como, cisplatina, etoposídeo, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, taxotere, tamoxifeno, 5-fluorouracil, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, 15777 Rl, L778,123, BMS 214662, gefitinib, cloridrato de erlotinib, anticorpos para EGFR, imatinib, íntron, ara-C, ciclofosfamida, gemcitabina, mostarda de uracila, clormetina, ifosfamida, melfalan, clorambucil, pipobro- mano, trietilenomelamina, trietilenetiofosforamina, bussulfano, carmus- tina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6- mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, Pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, doxorrubicina, datinomi- cina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxico- formicina, L-asparaginase, teniposido, etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostano- lona, testolatona, megestrolacetate, metilprednisolona, metiltestostero- na, prednisolona, triancinolona, Clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteroneacetato, leuproli- de, flutamida, toremifeno, goserelin, hidroxiuréia, amsacrina, procarba- zina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazo- le, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina, bevaci- zumab, Herceptin, Bexxar, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Por- fimero, cetuximab, Tiotepa, Altretamine, melfalano, Trastuzumab, Le- rozole, fulvestrant, exemestano, fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campath, carboplatina, procarbazina, mecloretamina, ciclofos- famida, camptotecina, bussulfano, nitrosureia, plicomicin, mitomicina, raloxifeno, os agentes de ligação do receptor de estrogénio, navelbina, inibidores de transferase farnesil-proteína, transplatinum e metotrexa- to, ou qualquer análogo ou variante, derivado de um dos anteriores.
[0084] Exemplos de agente quimioterapêutico ativo que mostra ati vidade significativa quando combinado com PAC-1 ou um derivado de PAC-1 incluem etoposídeo, bortezomib, estaurosporina, doxorrubicina, tamoxifeno, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, e mimético de SMAC. COMBINAÇÃO COM ETOPOSÍDEO
[0085] O etoposídeo é um inibidor da topoisomerase II. Etoposídeo forma um complexo ternário, com o DNA e a enzima topoisomerase II, evitando a religação das cadeias de DNA, o que provoca erros na síntese de DNA e promove a apoptose da célula do câncer. O tratamento combinado de células U-937 com PAC-1 e etoposídeo mostraram significativa atividade in vitro, mesmo a baixas concentrações micromola- res (Figura 2).
COMBINAÇÃO COM BORTEZOMIB
[0086] Velcade® (bortezomib) liga-se ao local catalítico da pro- teassoma 26S, com elevada afinidade e especificidade. Em células normais, o proteassoma regula a expressão e função de proteínas por meio da degradação de proteínas ubiquitiniladas, e também purifica o de células de proteínas anormais ou deformadas. Embora vários mecanismos tendem a ser envolvidos, a inibição do proteassoma pode evitar a degradação de fatores pró-apoptóticos, permitindo a ativação da morte de célula programada em células neoplásicas dependentes de supressão de vias pró-apoptóticas. Atividade sinérgica foi observada para o tratamento de combinação de células de linfoma de U-937 com PAC-1 e bortezomib (Figura 3). COMBINAÇÃO COM ESTAUROSPORINA
[0087] A principal atividade biológica de estaurosporina é a inibi ção das proteínas quinases, através da prevenção de ligação de ATP da cinase, o que é conseguida através da maior afinidade de estau- rosporina para o local de ligação a ATP de cinase. A estaurosporina é um inibidor da quinase de ATP-competitivo prototípica em que se liga a muitas quinases com alta afinidade, embora com uma baixa seletividade. A falta de especificidade tem impedido o seu uso clínico, mas deixou uma valiosa ferramenta de pesquisa onde staurosporina é usada para induzir a apoptose. Uma maneira que staurosporina induz a apoptose é através da ativação da caspase-3. O tratamento combinado de células U-937 de linfoma com PAC-1 e estaurosporina mostrou efeitos sinérgicos em concentrações baixas PAC-1, tal como em 7.5 μM e 15 μM PAC-1 (Figura 4).
COMBINAÇÃO COM DOXORRUBICINA
[0088] A doxorrubicina é um antibiótico de antraciclina, que exerce a sua atividade citotóxica através de intercalação de DNA. A doxorru- bicina é usada para tratar uma ampla variedade de cânceres, incluindo malignidades hematológicas, muitos tipos de carcinomas e sarcomas de tecidos moles e osteossarcomas.
[0089] Atividade sinérgica foi observada para o tratamento de combinação 143B (SO humano) com células de osteossarcomas PAC- 1 e doxorrubicina (Figura 5).
COMBINAÇÃO COM TAMOXIFENO
[0090] O tamoxifeno, um agonista competitivo do receptor de es- trógeno é o tratamento mais comum para o câncer de mama masculino e é usado para ambos os tipos de câncer de mama ER + inicial e avançado. O tamoxifeno é aprovado para a prevenção do câncer de mama em pessoas com alto risco. A combinação de tamoxifeno e PAC-1 é sinérgica e fornece maior eficiência de morte de célula no câncer de mama, incluindo câncer de tamoxifeno negativo ou câncer de mama resistente a tamoxifeno e câncer de mama triplo negativo (Figuras 6 a 8).
COMBINAÇÃO COM CISPLATINA
[0091] A cisplatina é um de vários complexos de coordenação de platina, que são usados na quimioterapia do câncer. A citotoxicidade de compostos de platina pode resultar da inibição da síntese de DNA em células cancerosas. A cisplatina é usada para o tratamento de vários tipos de cânceres, incluindo sarcomas, carcinomas (incluindo câncer do pulmão de células pequenas e câncer do ovário), linfomas, tumores de células germinais, e câncer testicular. A combinação de cisplatina e PAC-1 pode ser sinérgica e pode fornecer maior eficiência de morte de célula nestes tratamentos, bem como carcinoma do ovário (Figura 9). COMBINAÇÃO COM PACLITAXEL
[0092] Paclitaxel, um inibidor mitótico (estabilizador de microtúbu- los), é usado no tratamento de câncer de pulmão, ovário, mama, e r da cabeça e pescoço. O paclitaxel é recomendado para o tratamento de câncer de mama avançado, após falha de antrociclinas e é recomendado contra o uso em câncer de mama precoce com linfonodo positivo. A combinação de paclitaxel e PAC-1 apresenta atividade sinérgica e eficiências melhoradas de matar células nestes tratamentos, bem como carcinoma do ovário (Figura 10).
COMBINAÇÃO COM CARBOPLATINA
[0093] A carboplatina é outro dos vários complexos de coordena ção de platina, que são usados na quimioterapia do câncer. A carboplatina é usada para o tratamento de vários tipos de cânceres, principalmente carcinomas de cânceres de ovário, pulmão, cabeça e pescoço. A combinação de carboplatina e PAC-1 é sinérgica e pode fornecer maior eficiência de morte de célula destes tratamentos, assim como o osteossarcoma (Figuras 11 e 12).
OUTROS ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO
[0094] Usando linhagens de células que representam 12 dos 17 recém-definidos subtipos de câncer de mama (Tabela 1), exame de doses não letais de sensibilização de PAC-1 / sinergia com padrão de agentes de cuidado fármacos está em andamento. TABELA 1 LINHAGENS DE CÉLULAS DE CÂNCER DA MAMA SOB INVESTIGAÇÃO.
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[0095] PAC-1 combinado com uma variedade de modelos padrão de agentes de cuidados pode também proporcionar atividade aditiva ou sinérgica que pode não ser de outra forma obtido. Exemplos deste tipo de padrão de agentes de atendimento sendo investigado por efeitos combinados incluem:
[0096] Lapatinib, um inibidor de tirosina-quinase dupla (EGFR e HER2) é usado em terapia para cânceres positivos para HER2 e terapia de primeira linha para o câncer da mama positivos triplos. A combinação de lapatinib e PAC-1 pode fornecer maior eficiência de morte de célula nestes tratamentos.
[0097] Fluorouracil (5-FU) é uma fármaco pirimidina analógico que é usado no tratamento de uma variedade de cânceres. É um inibidor suicida e funciona através da inibição irreversível da timidilato-sintase. A combinação de 5-FU e PAC-1 pode proporcionar maior eficiência de morte de célula em cânceres tratáveis por 5-FU.
[0098] Em várias modalidades, PAC-1 pode ser trocado com o seu SPAC-1 analógo para atividade sinérgica semelhante, melhorada ou aditiva. Os efeitos da combinação de SPAC-1 com terapias oncológicas comuns contra as linhagens de células cancerosas de cólon, pulmão e de fígado estão sendo investigados. Exemplos dos agentes da combinação, as linhagens de células e de saída de dados que podem ser obtidos encontram-se resumidos na Tabela 2 e na Tabela 3, em que, por exemplo, PAC-1 ou SPAC-1 pode ser combinado com qual-quer um dos agentes padrão 1 a 4. TABELA 2 LINHAGENS DE CÉLULAS E AGENTES PARA EFEITOS DE COMBINAÇÃO.
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TABELA 3 DA DOS S OB INVESTIGAÇÃO PARA EXPERIMENTOS DE EFEITO DA COMBINAÇÃO, ONDE O FÁRMACOS 1 É PAC-1 OU UM DERIVADO DOS MESMOS E O FÁRMACO 2 É UM AGENTE ATIVO RECITADO OU DESCRITO NA PRESENTE INVENÇÃO
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Fa = Fração de célula afetada por meio do tratamento
[0099] Os agentes ativos que podem ser combinados com PAC-1 ou um derivado do mesmo, para proporcionar uma atividade melhorada ou sinérgica para inibir o crescimento das células do câncer ou para tratar um tipo particular de câncer incluem ainda:
[00100] SN-38 é o metabolito ativo de irinotecano (um análogo de camptotecina, um inibidor da topoisomerase I). SN-38 é 200 vezes mais ativo do que o irinotecano em si.
[00101] Utilização principal do Irinotecan é o câncer do cólon, em particular, em combinação com outros agentes quimioterápicos. A combinação do SN-38 e PAC-1 pode ter maior eficiência de morte celular nestes tratamentos.
[00102] Oxaliplatina é um de vários complexos de coordenação de platina que são usados na quimioterapia do câncer. A citotoxicidade de compostos de platina é pensada resultar da inibição da síntese de DNA em células cancerosas. Os estudos in vivo mostraram que a oxa- liplatina tem atividade anti-tumoral contra o carcinoma do cólon através dos seus efeitos citotóxicos (não alvo). A combinação de oxaliplatina e PAC-1 pode ter maior eficiência de morte celular nestes tratamentos.
[00103] Sorafenib é um pequeno inibidor molecular de várias proteínas cinases de tirosina (VEGFR e PDGFR) e Raf. Sorafenib alvo a via da MAP-quinase (via Raf / Mek / Erk) (via MAP Quinase) e está aprovada para o tratamento de câncer do rim primário (carcinoma avançado de células renais) e câncer primário do fígado (carcinoma hepatode célula) avançado. A combinação de sorafenibe e PAC-1 pode ter maior eficiência de morte celular nestes tratamentos.
[00104] Sunitinib é uma administração oral, de pequena molécula, um receptor multi-segmentado de tirosina-quinase (RTK) de inibidor que foi aprovado pela FDA para o tratamento de carcinoma de células renais (RCC) e imatinib resistentes ao tumor do estroma gastrointestinal (GIST). A combinação de sunitinib e PAC-1 pode ter maior eficiên- cia de morte celular nestes tratamentos.
[00105] A gemcitabina é um análogo de nucleosídeo usado para a quimioterapia. Tal como acontece com fluorouracila e outros análogos de pirimidinas, o análogo de trifosfato de gemcitabina substitui um dos blocos de construção de ácidos nucleicos, neste caso, a citidina, durante a replicação do DNA. O processo prende o crescimento do tumor, uma vez que apenas um nucleosídeo adicional pode ser ligado ao nucleosídeo "defeituoso", resultando em apoptose. Outro alvo de gemcitabina é a enzima de ribonucleotídeo redutase (RNR). O análogo difosfato se liga ao local ativo da RNR e inativa a enzima de forma irreversível. Uma vez RNR é inibida, a célula não pode produzir os de- soxirribonucleotídeos necessárias para a replicação e reparação do DNA, e a apoptose de célula induzida. A combinação de gemcitabina e PAC-1 pode ter maior eficiência de morte celular nestes tratamentos.
[00106] O erlotinib é uma fármaco usado para tratar câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de pâncreas e vários outros tipos de câncer. É um inibidor de tirosina-quinase, o qual age sobre o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). A combinação de erlotinib e PAC-1 pode ter maior eficiência de morte celular nestes tratamentos.
[00107] O pemetrexede é um fármaco de quimioterapia usado no tratamento de mesotelioma pleural, assim como o câncer do pulmão de células não-pequenas. Pemetrexedo está na classe de fármacos quimioterápicos chamados antimetabolitos de folato. Ele funciona inibindo três enzimas usadas na síntese de purina e pirimidina - timidilato sintase (TS), di-hidrofolato-redutase (DHFR), e glicinamido ribonucleo- tídeo formiltransferase (GARFT). Ao inibir a formação de precursor de purina e nucleotídeos de pirimidina, pemetrexede impede a formação de DNA e RNA, que são necessários para o crescimento e sobrevivência de células normais e células cancerosas. A combinação de pemetrexede e PAC-1 pode ter maior eficiência de morte celular nestes tratamentos.
[00108] Enquanto não está claro o benefício para estratégias anti- câncer usando as combinações de fármacos que atuam em alvos diferentes, o trabalho descrito na presente invenção demonstra que a sinergia dramática pode ser observada com compostos que atuam através de mecanismos distintos. Esta abordagem multi-segmentação pode ter vantagens particulares quando a ativação de uma enzima é procurada.
[00109] PAC-1 é seguro em mamíferos, e um derivado de PAC-1 foi eficaz na fase I do estudo clínico de cães com linfoma (Peterson et al., Câncer Res 70, 7232-7241 (2010)), portanto, a sinergia observada com agentes ativos, tais como etoposídeo, bortezomib, estaurospori- na, doxorrubicina, e tamoxifeno vai ter impacto clínico significativo. O interesse em ativar enzimas com pequenas moléculas está aumentando rapidamente. Os dados descrito na presente invenção indicam que as estratégias de focalização usando PAC-1 e tais agentes ativos de cortesia é uma abordagem geral para o dramático aumento do efeito biológico pretendido e deve ter considerável impacto clínico devido a sua eficácia.
MÉTODOS DA PRESENTE INVENÇÃO
[00110] A presente invenção proporciona os métodos para induzir a apoptose seletiva de uma célula de câncer, compreendendo a administração a uma célula do câncer de uma combinação de compostos capazes de modificar uma molécula de pro-caspase-3 de câncer da referida célula; em que a combinação de compostos é PAC-1 e um segundo agente ativo. Também é fornecido um método de induzir seletivamente a apoptose de uma célula de câncer, compreendendo a administração a uma célula do câncer de uma combinação de compostos capazes de modificar uma molécula de pro-caspase-3 da célula de câncer; em que a combinação de compostos é PAC-1 e um segundo agente ativo, por exemplo, em que a célula cancerosa é um paciente em necessidade de tratamento.
[00111] A presente invenção proporciona os métodos adicionais em que a combinação de compostos é recitado PAC-1 e um segundo agente ativo, por exemplo, como um método de tratamento de uma célula de câncer, compreendendo: (a) a identificação de uma susceptibilidade potencial para o tratamento de uma célula de câncer com um composto ativador pro-caspase; e (b) expor a célula cancerosa de uma quantidade eficaz de uma combinação de um composto pro-caspase ativador e de um segundo agente ativo. Também é fornecido um método de tratamento de uma célula de câncer, compreendendo: (a) a identificação de uma susceptibilidade potencial para o tratamento de uma célula de câncer com um composto ativador pro-caspase; e (b) expor a referida célula de câncer de uma quantidade eficaz de PAC-1 e um segundo agente ativo; em que o PAC-1 é capaz de ativar, pelo menos, um dos pro-caspase-3 e pro-caspase-7. Também é fornecido um método de induzir a morte de uma célula de câncer (por exemplo, matar uma célula cancerosa), que compreende a administração a uma célula do câncer de um agente ativo e um composto capaz de ativar uma molécula de pro-caspase-3 da célula cancerosa, tal como PAC-1.
[00112] A presente invenção proporciona ainda um medicamento que compreende uma quantidade eficaz da combinação de PAC-1 e um segundo agente ativo. O medicamento pode ser usado em um método de induzir a apoptose em uma célula. Em algumas modalidades, a combinação de compostos não atravessa a barreira sangue-cérebro, a medida em que faz com que os efeitos neurotóxicos sejam apreciáveis em um paciente. Os métodos da presente invenção incluem o contato de um ou mais células com uma quantidade eficaz de uma combinação de compostos descritos na presente invenção, in vivo ou in vitro. Dessa maneira, a presente invenção também proporciona os métodos de tratamento de uma célula que inclui o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de uma combinação de compostos descritos na presente invenção.
[00113] Tal como descrito na presente invenção, a presente invenção proporciona os métodos de tratamento de um paciente que tenha células de tumor que têm elevados níveis de pro-caspase-3. Os métodos podem incluir a administração a um paciente com células de tumor, com elevados níveis de pro-caspase-3 de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de uma combinação de um composto PAC-1 e um segundo agente ativo descritos na presente invenção, ou uma composição dos mesmos. A presente invenção proporciona ainda os métodos de tratamento de uma célula tumoral com um nível de procaspase-3 elevada compreendendo expor a célula de tumor a uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de PAC-1 e um segundo agente ativo descrito na presente invenção, em que a célula tumoral é tratada, matou, ou a partir de crescimento inibido. As células tumorais ou tumorais podem ser células de tumores malignos. Em algumas modalidades, as células tumorais são células de linfoma, osteossarcoma ou câncer da mama.
[00114] PAC-1 pode ser combinado com um segundo agente ativo em uma forma de dosagem unitária para a administração a um paciente. A terapia de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
[00115] A terapia combinada pode proporcionar "sinergia", ou seja, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados em conjunto são maiores do que a soma dos efeitos que resulta ao usar os compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser atingido quando PAC-1 e um segundo agente ativo são: (1) coformulados e administrados ou fornecidos simultaneamente em uma formulação combinada; (2) entregues por alternância ou em paralelo como formulações distintas; ou (3) por algum outro regime. Quando disponibilizados em terapia alternada, um efeito sinérgico pode ser atingido quando os compostos são administrados ou fornecidos sequencialmente, por exemplo, em comprimidos separados, os comprimidos ou cápsulas, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia alternada, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo pode ser administrada sequencialmente, isto é, em série, ao passo que na terapia combinada, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto. Um efeito sinérgico anticâncer significa um efeito anticancerígeno que é maior do que os efeitos puramente aditivos previstos dos compostos individuais da combinação. A terapia de combinação é a seguir descrita na Patente US No. 6.833.373 (McKe- arn et al.), que inclui agentes ativos adicionais que podem ser combinados com PAC-1, e outros tipos de câncer e outras condições que podem ser tratadas com PAC-1.
[00116] Dessa maneira, PAC-1 pode ser usado em combinação com outro agente ativo ("um segundo agente ativo") para o tratamento do câncer. PAC-1 pode preceder ou seguir a administração do segundo agente ativo por meio de intervalos que variam de minutos a semanas. Em modalidades em que o segundo agente ativo e um PAC-1 são aplicados separadamente à célula, pode-se geralmente assegurar que um período de tempo significativo não passar entre o tempo de cada fornecimento, de tal modo que o agente e PAC-1 ainda seria capaz de exercer um efeito vantajosamente combinado na célula. Por exemplo, em tais circunstâncias, é contemplado que se pode contatar a célula, tecido ou organismo com as duas modalidades de modo substancialmente simultâneo (isto é, dentro de menos de cerca de alguns minutos). Em outros aspectos, o segundo agente ativo da combinação pode ser admi- nistrado dentro de cerca de 1 minuto, 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 20 minutos cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, a cerca de 12 horas, cerca de 15 horas, cerca de 18 horas, cerca de 21 horas, cerca de 24 horas, cerca de 28 horas, cerca de 31 horas, cerca de 35 horas, cerca de 38 horas, cerca de 42 horas, cerca de 45 horas, ou em cerca de 48 horas ou mais, antes e / ou após a administração de PAC-1. Em certas outras modalidades, o segundo agente ativo pode ser administrado dentro de cerca de 1 dia, a cerca de 2 dias, a cerca de 3 dias, a cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 8 dias, a cerca de 9 dias, cerca de 12 dias, cerca 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 18 dias, cerca de 20 dias, ou cerca de 21 dias, antes e / ou após a administração de PAC-1. Em algumas situações, pode ser desejável estender o período de tempo para o tratamento de forma significativa, no entanto, onde várias semanas (por exemplo, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 6, ou cerca de 8 semanas ou mais) apresentam um lapso entre as respectivas administrações.
[00117] A administração das composições da presente invenção de quimioterapia a um paciente irá tipicamente seguir protocolos gerais para a administração de agentes quimioterapêuticos, tendo em conta a toxicidade, caso exista. Espera-se que os ciclos de tratamento seria repetido conforme necessário. É também contemplado que as várias terapias convencionais ou terapêuticas do câncer, adjuvantes, bem como intervenção cirúrgica, podem ser aplicadas em combinação com as combinações descritas. Estas terapias incluem, mas não se limitam a quimioterapia, imunoterapia, terapia de genes e cirurgia.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[00118] Os compostos descritos na presente invenção podem ser usados para preparar as composições farmacêuticas terapêuticas, por exemplo, através da combinação dos compostos com um diluente, ex- cipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos podem ser adicionados a um veículo sob a forma de um sal ou solvato. Por exemplo, nos casos em que os compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formar sais de ácido ou de base não tóxicos estáveis, a administração dos compostos como sais pode ser apropriada. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácidos orgânicos formados com ácidos que formam um ânionfi- siológico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a- cetoglutarato, e β-glicerofosfato. Os sais inorgânicos adequados também podem ser formados, incluindo sais de cloridrato, haleto, sulfato, nitrato, bicarbonato e sais de carbonato.
[00119] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo por reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado para proporcionar um composto iônico fisiologicamente aceitável. Os sais de ácidos carboxílicos de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou de metal alcalino- terroso (por exemplo, cálcio) podem também ser preparados por meio dos métodos análogos.
[00120] Os compostos descritos na presente invenção podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano, em uma variedade de formas. As formas podem ser especificamente adaptadas para uma via de administração escolhida, por exemplo, a administração oral ou parenteral, por via intravenosa, intramuscular, tópica ou subcutânea.
[00121] Os compostos descritos na presente invenção podem ser administrados por via sistêmica em combinação com um veículo far- maceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. A solubilidade dos ingredientes ativos pode ser por meio do aumento da utilização de ciclodextrinas, tais como hidro- xipropil-2-ciclodextrina. Para administração oral, os compostos podem ser incorporados em cápsulas de gelatina dura ou mole, comprimidos prensados, ou incorporados diretamente na comida da dieta de um paciente. Os compostos também podem ser combinados com um ou mais excipientes e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, e semelhantes. Tais composições e preparações contêm tipicamente pelo menos 0,1 % de composto ativo. A porcentagem das composições e preparações pode variar e pode convenientemente situar-se entre cerca de 1 % a cerca de 60 %, ou cerca de 2 % a cerca de 25 %, do peso de uma dada forma de dosagem unitária. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que um nível de dosagem eficaz pode ser obtida.
[00122] Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas, e afins podem também conter um ou mais dos seguintes: aglutinantes, tais como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; e um lubrificante, tal como estearato de magnésio. Um agente edulcorante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame; ou um agente aromati- zante tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou aroma de cereja, pode ser adicionado. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, em adição aos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outra forma modificar a forma física da forma de unidade de dosagem sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e outros seme- lhantes. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como agente edulcorante, metil e propil parabenos como conservantes, um corante e aromatizante tal como aroma de cereja ou de laranja. Qualquer material usado na preparação de qualquer forma de unidade de dosagem deverá ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregues. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em preparações e dispositivos de libertação sustentada.
[00123] O composto ativo pode ser administrado por via intravenosa ou intraperitoneal, por infusão ou injeção. As soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparadas em água, de uma forma opcional misturados com um tensoativo não tóxico. As dispersões podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina, e suas misturas, ou na forma de um óleo farmaceuticamente aceitável. Sob condições normais de armazenamento e utilização, as preparações podem conter um conservante para evitar o crescimento de microorganismos.
[00124] As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeção ou infusão podem incluir as soluções aquosas estéreis, dispersões, ou pós estéreis compreendendo o ingrediente ativo, adaptados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ou para infusão estéreis, de uma forma opcional encapsuladas em li- possomas. A forma de dosagem final deverá ser estéril, fluida e estável sob as condições de fabrico e armazenamento. O veículo ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos, e semelhantes), óleos vegetais, ésteres de glicerila não tóxicos, e as suas misturas apropriadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, ou pela utilização de surfactantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser conseguida por meio de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clo- robutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e outros semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada por meio dos agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e / ou gelatina.
[00125] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto ativo na quantidade necessária no solvente adequado com vários outros ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido de uma forma opcional por esterilização por filtração. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação podem incluir a secagem a vácuo e as técnicas de secagem, congelação que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente nas soluções previamente esterilizadas por meio da filtração.
[00126] As dosagens úteis dos compostos descritos na presente invenção podem ser determinadas por meio da comparação da sua atividade in vitro, e atividade in vivo em modelos animais. Métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos, e outros animais, para seres humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, vide a Patente US No. 4.938.949 (Borch et al.). A quantidade de um composto, ou um sal ou derivado ativo, necessária para utilização no tratamento variará não só com o composto particular ou o sal selecionado do mesmo mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada, e a idade e condição do paciente, e estará em última análise à discrição do médico assistente ou um clínico.
[00127] A combinação de compostos pode ser convenientemente administrada em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, contendo de 100 a 5000 mg / m 2, de 300 a 4000 mg / m 2, de 370 a 3700 mg / m 2, 50 a 750 mg / m 2, ou 750 a 4000 mg / m2 de ingrediente ativo por forma de unidade de dosagem. Cada composto, individualmente ou em combinação, podem também ser administrado em cerca de 1 mg / kg a cerca de 250 mg / kg, cerca de 10 mg / kg a cerca de 100 mg / kg, cerca de 10 mg / kg a cerca de 50 mg / kg, cerca 50 mg / kg a cerca de 100 mg / kg, cerca de 10 mg / kg a cerca de 50 mg / kg, ou cerca de 10 mg / kg, cerca de 25 mg / kg, cerca de 50 mg / kg, cerca de 75 mg / kg, cerca de 100 mg / kg, ou cerca de 150 mg / kg, ou uma proporção a partir de qualquer um dos valores acima mencionados para qualquer um dos valores acima mencionados. Os compostos também podem ser administrados a um sujeito para fornecer um plasma de estado estacionário da concentração dos fármacos, sozinhos ou em combinação, de cerca de 1 μinol / L a cerca de 25 μinol / L, ou cerca de 10 μinol / L, ou cerca de 15 μinol / L.
[00128] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece os compostos em eficaz em concentrações de cerca de 10 nm a cerca de 100 μM. Em uma outra modalidade, as concentrações eficazes são de cerca de 200 nM a cerca de 50 μM, cerca de 500 nM a cerca de 40 μM, cerca de 750 nM a cerca de 25 μM, cerca de 1 a cerca de 20 μM μM, ou cerca de 1 a cerca de 10 μM μM. Em uma outra modalidade, a concentração eficaz é considerada para ser um valor, tal como uma concentração de 50 % de atividade em um ensaio de ativação de pro-caspase direta, em um ensaio de indução de apoptose de células, ou em uma avaliação de terapêutica clínica para animais. Em uma modalidade, o referido valor é menos do que cerca de 200 μM. Em uma outra modalidade, o valor é inferior a cerca de 10 μM mas superior a cerca de 10 nM. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apro- priados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser ainda dividida, por exemplo, em um número de administrações discretas livremente espaçadas.
[00129] Os compostos descritos na presente invenção podem ser agentes antitumorais eficazes e têm uma potência mais elevada e / ou toxicidade reduzida em comparação com a administração de um único agente. A presente invenção proporciona métodos terapêuticos para o tratamento de câncer em um mamífero, que envolvem a administração a um mamífero com câncer de uma quantidade eficaz de um composto ou uma composição descrita na presente invenção. Um mamífero inclui um primata, ser humano, roedores, caninos, felinos, bovinos, ovinos, equinos, suínos, caprinos, bovinos e seme-lhantes. Câncer designa qualquer tipo de vários tumores malignos, por exemplo, câncer do cólon, câncer da mama, melanoma e leucemia, entre outros descrito na presente invenção, e, em geral, é caracterizado por uma proliferação de célula indesejável, por exemplo, crescimento não regulado, ausência de diferenciação, dos tecidos locais invasão e metástase.
[00130] A capacidade de um composto da presente invenção para tratar o câncer pode ser determinada usando os ensaios bem conhecidos na arte. Por exemplo, a concepção de protocolos de tratamento, avaliação da toxicidade, a análise de dados, a quantificação da morte de células de tumor, bem como a importância biológica da utilização de tumores transplantáveis telas são conhecidos. Além disso, a capacidade de um composto para tratar o câncer pode ser determinada usando os ensaios descritos acima e nas citações de patentes e documentos na presente invenção citados.
[00131] A presente invenção também proporciona formas de pró- fármacos de compostos. Qualquer composto que irá ser convertido in vivo para proporcionar um PAC-1 ou outro agente ativo descrito na presente invenção é um pró-fármaco. Numerosos métodos de pró- fármacos que formam são bem conhecidos na técnica. Exemplos de pró-fármacos e métodos para a sua preparação encontram-se, inter alia, em Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), Methods in Enzymology, Vol. 42, em 309-396 pp., Editado por K. Widder, et. ai. (Academic Press, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, capítulo 5,"Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard, em 113 a 191 pp, 1991).; H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 8, p. 1 a 38 (1992); H. Bundgaard, et al., Journal of Phar-maceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); e Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388 a 392).
[00132] Além disso, em algumas modalidades, PAC-1 pode ser trocado por um PAC-1 derivado ou outro inibidor, tal como um composto descrito na patente US No. 7.632.972 (Hergenrother et al.), A Publicação da Patente dos Estados Unidos N ° s. 2012 / 0040995 (Hergenrother et al.) e 2007 / 0049602 (Hergenrother et al.), e Pedido de Patente US N ° de série 12 / 597287 (Hergenrother et al.).
[00133] Os compostos úteis, métodos e técnicas de terapia do câncer que podem ser usados em combinação com a descrição descrita na presente invenção nos documentos referidos acima, bem como na Patente US N ° s. 6.303.329 (Heinrikson et al.), 6.403.765 (Alnemri), 6.878.743 (choong et al.), e 7,041, 784 (Wang et al.), e Patente US No. de publicação 2004/0180828 (Shi).
[00134] Métodos para a realização dos ensaios de avaliação e linhagens de células cancerosas podem ser levados a cabo tal como descrito por Putt et al, Nature Chemical Biology 2006, 2 (10), 543-550.; Peterson et al. /. Mol. Biol. 2009, 388, 144-158; e Peterson et al., Câncer Res. 2010, 70 (18), 7232-7241.
[00135] O Exemplo seguinte destina-se a ilustrar a presente invenção acima e não deve ser interpretado como para limitar o seu âmbito. Uma pessoa que é versada na técnica reconhecerá facilmente que os Exemplos sugerem muitas outras formas pelas quais a presente invenção pode ser praticada. Deve ser compreendido que numerosas variações e modificações podem ser feitas mantendo-se dentro do âmbito da presente invenção. EXEMPLOS Exemplo 1. Formas de Dosagem Farmacêuticas
[00136] As seguintes formulações ilustram formas de dosagem farmacêuticas representativas que podem ser usadas para a administração terapêutica ou profilática dos compostos de combinação descritos na presente invenção (por exemplo, PAC-1 e o segundo agente ativo), ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (daqui em diante referido como 'Os compostos X '):
Figure img0008
Figure img0009
[00137] Estas formulações podem ser preparadas por meio dos procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Será apreciado que as composições farmacêuticas anteriores podem variar de acordo com as técnicas farmacêuticas bem conhecidas para acomodar diferentes quantidades e tipos de ingrediente ativo do 'Compostos X'. Formulação de aerossol (vi) pode ser usada em conjunto com um padrão, dispensador de aerossol de dose calibrada. Além disso, os ingredientes e proporções específicas são para fins ilustrativos. Os ingredientes podem ser trocados por equivalentes e proporções adequadas podem ser variadas, de acordo com as propriedades desejadas da forma de dosagem de interesse.
[00138] Enquanto modalidades específicas foram descritas acima com referência às modalidades e exemplos descritos, estas modalidades são apenas ilustrativas e não limitam o âmbito da presente invenção. As alterações e modificações podem ser feitas de acordo com a pessoa que é versada na técnica sem se afastar da presente invenção nos seus aspectos mais amplos como definido nas seguintes reivindicações.
[00139] Todas as publicações, patentes e documentos de patentes são incorporados na presente invenção por meio de referência, como se individualmente incorporado por meio de referência. Sem limitações inconsistentes com esta descrição, devem ser entendidos da mesma. A presente invenção foi descrito com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. No entanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto per-manecendo dentro do espirito e âmbito da presente invenção.

Claims (17)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto PAC-1:
Figure img0010
(b) um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é bortezomib, doxorrubicina, tamoxifeno, carboplatina, ou paclitaxel; e (c) um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável.
2. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto PAC-1:
Figure img0011
(b) um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é estaurosporina; e (c) um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável; em que a concentração do composto PAC-1 é 7,5 ou 15 μM e a concentração de estaurosporina é 50 nM ou 100 nM; ou em que a concentração do composto PAC-1 é de 30 μM e a concentração de estaurosporina é de 50 nM.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizada pelo fato de que o veículo compreende água e, de uma forma opcional, um tampão, uma ciclodextrina, ou uma combinação dos mesmos, em que opcionalmente a ciclodextrina é 2-hidroxipropil- β-ciclodextrina.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto PAC-1 é de 2 μM a 50 μM.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de bortezomib, doxorrubicina, tamoxifeno, carboplatina, ou paclitaxel é de 1 nM a 1 mM.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 e 4, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é bortezomib e a concentração de bortezomib é de 50 nM a 20 μM, ou o segundo agente ativo é a doxorrubicina e a concentração da doxorrubicina é de 50 nM a 5 μM, ou o segundo agente ativo é o tamoxifeno e a concentração de tamoxifeno é de 1 μM a 50 μM, ou o segundo agente ativo é a carboplatina e a concentração de carboplatina é de 5 μM a 150 μM, ou o segundo agente ativo é o paclitaxel e a concentração de paclitaxel é de 0,5 nM a 15 nM.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto PAC-1 é 15 ou 30 μM, o segundo agente ativo é bortezomib e a concentração de bortezomib é 100 nM, 1 μM ou 5 μM; ou a concentração do composto PAC-1 é de 10 ou 20 μM, o segundo agente ativo é doxorrubicina e a concentração de doxorrubi- cina é 100 nM, 300 nM ou 1000 nM; ou a concentração do composto PAC-1 é de 15 ou 30 μM, o segundo agente ativo é tamoxifeno e a concentração de tamoxifeno é de 2,5 μM a 20 μM; ou a concentração do composto PAC-1 é 15 ou 30 μM, o se- gundo agente ativo é carboplatina e a concentração de carboplatina é 25 μM a 100 μM; ou a concentração do composto PAC-1 é 15 ou 30 μM, o segundo agente ativo é paclitaxel e a concentração de paclitaxel é 1 nM ou 3 nM.
8. Uso de uma composição como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento para o tratamento de câncer, em que o referido uso compreende o contato de células cancerosas, simultaneamente ou sequencialmente, com uma quantidade eficaz do composto PAC-1 e do segundo agente ativo, inibindo assim o crescimento ou proliferação das células cancerosas.
9. Uso de uma composição como definida na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento para o tratamento de câncer, em que o referido uso compreende o contato de células cancerosas, simultaneamente ou sequencialmente, com uma quantidade eficaz do composto PAC-1 e do segundo agente ativo, inibindo assim o crescimento ou proliferação das células cancerosas; e em que a concentração do composto PAC-1 é 7,5 ou 15 μM e a concentração de estaurosporina é 50 nM ou 100 nM; ou em que a concentração do composto PAC-1 é 30 μM e a concentração da estau- rosporina é 50 nM.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a célula de câncer é célula de linfoma, célula de osteossarcoma, célula de câncer da mama, célula de carcinoma do ovário.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o contato das células cancerosas com o composto PAC-1 e o segundo agente ativo induz apoptose nas referidas células cancerosas.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que a célula cancerosa é colocada em contato com o composto PAC-1 e o segundo agente ativo simultaneamente.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que a célula cancerosa é colocada em contato com o composto PAC-1 antes de contatar a célula cancerosa com o segundo agente ativo.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que a célula cancerosa é colocada em contato com o composto PAC-1 após o contato da célula cancerosa com o segundo agente ativo.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma, osteossarcoma, câncer da mama, carcinoma de ovário.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto PAC-1 é de 15 μM a 30 μM.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto PAC-1 é 15 ou 30 μM, o segundo agente ativo é bortezomib e a concentração de bortezomib é 100 nM, 1 μM ou 5 μM; ou a concentração do composto PAC-1 é de 10 ou 20 μM, o segundo agente ativo é doxorrubicina e a concentração de doxorrubi- cina é 100 nM, 300 nM ou 1000 nM; ou a concentração do composto PAC-1 é de 15 ou 30 μM, o segundo agente ativo é tamoxifeno e a concentração de tamoxifeno é de 2,5 μM a 20 μM; ou que a concentração do composto PAC-1 é 15 ou 30 μM, o segundo agente ativo é carboplatina e a concentração de carboplatina é 25 μM a 100 μM; ou em que a concentração do composto PAC-1 é 15 ou 30 μM, o segundo agente ativo é paclitaxel e a concentração de paclitaxel é 1 nM ou 3 nM.
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