NO328804B1 - Nye dihydropterinoner, fremgangsmate for deres fremstilling og deres anvendelse - Google Patents
Nye dihydropterinoner, fremgangsmate for deres fremstilling og deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO328804B1 NO328804B1 NO20040680A NO20040680A NO328804B1 NO 328804 B1 NO328804 B1 NO 328804B1 NO 20040680 A NO20040680 A NO 20040680A NO 20040680 A NO20040680 A NO 20040680A NO 328804 B1 NO328804 B1 NO 328804B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- group
- cycloalkyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- -1 -OCHF2 Chemical group 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100134927 Gallus gallus COR8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000012996 alamarblue reagent Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-2-one Chemical class N1=CC=NC2=NC(O)=NC=C21 VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 2
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 101150069072 cdc25 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000035773 mitosis phase Effects 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-REOHCLBHSA-N (2s)-2-bromopropanoic acid Chemical compound C[C@H](Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEOSYDHBGPXCU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-difluorophenol Chemical compound NC1=CC(F)=C(O)C(F)=C1 RFEOSYDHBGPXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMQLNXGNSNUEO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-benzylbenzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZWMQLNXGNSNUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031677 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Proteins 0.000 description 1
- 102000005446 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Human genes 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101100457919 Drosophila melanogaster stg gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000037060 G2 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018884 Golgi Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052778 Golgi Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000011961 Maturation-Promoting Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010075942 Maturation-Promoting Factor Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 108010057108 condensin complexes Proteins 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSCNNCJPLTQLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)CCC2=C1 QDSCNNCJPLTQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)N DWKPPFQULDPWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000000479 mitotic spindle apparatus Anatomy 0.000 description 1
- ADSCFYDXGXZBAN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-methylbutan-1-amine Chemical compound CC(C)CCNCC1=CC=CC=C1 ADSCFYDXGXZBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CN=C1 MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940061278 prodium Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye dihydropteridinoner, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse med den generelle formel (I),
hvori
R<1>betyr en rest valgt fra gruppen bestående av hydrogen, NH2, XH, halogen og
en eventuelt med ett eller flere halogenatomer substituert Ci-C3-alkyl-gruppe,
R<2>en gruppe valgt fra hydrogen, CHO, XH, -X-Ci-C2-alkyl og en eventuelt
substituert Ci-C3-alkyl-gruppe,
R<3>, R4 er like eller forskjellige og angir en gruppe valgt fra eventuelt substituert Ci-
Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, aryl, heteroaryl, Ca-Ca-cykloalkyl,
-X-aryl, -X-heteroaryl, -X-cykloalkyl, -NR<8->aryl, -NR<8->heteroaryl, -NR<8->cykloalkyl eller -NR<8->heterocykloalkyl;
Ca-Ca-heterocykloalkyl, X-heterocykoalkyl eller en gruppe valgt fra hydrogen,
halogen, COXR<8>, CON(R<8>)2, COR<8>ogXR<8>, eller
R3 og R<4>danner sammen en 2- til 5-leddet alkylbro, som kan innholde 1 til 2
heteroatomer,
R<5>hydrogen eller en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert Ci-Ci0-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, aryl, heteroaryl og -C3-C6-cykloalkyl, eller
R3 og R5 eller R4 og R5 angir sammen en mettet eller umettet C3-C4-alkylbro>som kan innholde 1 til 2 heteroatomer,
R6 angir eventuelt substituert aryl eller heteroaryl,
R7 angir hydrogen eller -CO-X-Ci-C4-alkyl, og
X angir i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, O eller S,
R8 angir i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, hydrogen eller en gruppe valgt fra eventuelt substituert Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl og fenyl,
hvor, dersom ikke annet er angitt,
er substituentene av de eventuelt substituerte alkylgruppene valgt fra halogenatomene fluor, klor, brom eller jod, en gruppe valgt fra blant -CN, -OCOCH3, aryl, heteroaryl, mettet eller umettet heterocykloalkyl, en aminogruppe, et mettet eller umettet bicyklisk ringsystem,
substituentene av eventuelt substituerte alkynylgrupper er valgt fra halogenatomene fluor, klor, brom eller jod,
substituentene av de eventuelt substituerte alkynylgruppene er valgt fra blant halogenatomene, fluor, klor, brom eller jod,
substituentene av de eventuelt substituerte arylgruppene er valgt fra -OH, -N02, - CN, -OCHF2,-OCF3, -NH2, halogen, -Ci-Cio-alkyl, -0-Ci-C3-alkyl, -N-metyl-tetrahydrooksazinyl, -COOH, -COO-Ci-C4-alkyl, -CONH2, -CONH-Ci-Ci0-alkyl, - CONH-C3-C8-cykloalkyl, -CONH-heterocykloalkyl, -CONH-heteroaryl, -CONH-aryl, - CONHMeCi-C3-alkyl, benzimidazol eller en gruppe med formel
substituentene av eventuelt substituert heteroarylgruppe er valgt fra blant -OH, -NO2,
-CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, halogen, -Ci-Ci0-alkyl, -0-d-C3-alkyl, -N-metyl-
tetrahydrooksazinyl, -COOH, -COO-Ci-C4-alkyl, CONH2, fenyl, heteroaryl, -CONH-Ci-Cio-alkyl, -CONH-C3-C8-cykloalkyl, -CONH-heteroaryl, -CONH-aryl, -CONHMeCi-C3-alkyl, benzimidazol eller en gruppe med formel
substituentene av eventuelt substituert cykloalkylgruppe er valgt fra blant en eller flere oksygenatomer koblet via en dobbeltbinding, hvor cykloalkylgruppene kan også være koblet til en benzenring, og, dersom ikke annet er angitt,
ved betegnelsen "aryl" anvendt i definisjonen ovenfor menes et aromatisk ringsystem med 6 til 14 karbonatomer,
med betegnelsen "heteroaryl" anvendt i definisjonen ovenfor menes en 5-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroarylring hvor opptil tre karbonatomer kan bli erstattet med en eller flere heteroatomer valgt fra blant oksygen, nitrogen eller svovel,
med betegnelsen "cykloalkyl" anvendt i definisjonene ovenfor menes en mettet eller umettet cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer,
med betegnelsen "cykloalkyl" anvendt i definisjonene ovenfor menes en 5-, 6- eller 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk gruppe som kan inneholde nitrogen, oksygen eller svovel som heteroatomet, mens hver av de ovennevnte heterocykliske gruppene kan eventuelt også bli koblet til en benzenring,
eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diasteromerer og blandinger derav, og eventuelt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Pteridinon-derivater er kjent som virkestoffer med antiproliferativ virkning fra teknikkens stand. WO 01/019825 beskriver anvendelsen av pteridinonderivater for behandling av tumor- og virussykdommer.
Resistensen av mange tumortyper krever utvikling av nye legemidler for tumorbekjempelse.
Det er oppgaven for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser med antiinflammatorisk og antiproliferativ virkning.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Overraskende ble funnet at forbindelser med den generelle formel (I), hvori restene X og R<1>til R7 harde etterfølgende nevnte betydninger, virker som inhibitorer for spesifikke cellecykluskinaser. Dermed kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes eksempelvis for behandling av sykdommer som står i sammenheng med aktiviteten til spesifikke cellecykluskinaser og erkarakterisert vedfor sterk eller anomal celleproliferasjon.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge krav 1, hvori X og R<6>har den angitte betydning, og
R<1>betyr hydrogen,
R<2>betyr en gruppe valgt fra CHO, OH, og CH3-gruppe,
R<3>, R4 er like eller forskjellige og angir en gruppe valgt fra hydrogen, eventuelt substituert Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C7-cykloalkyl, eller R3 og R<4>angir sammen en C2-C5-alkylbro,
R<5>angir en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert Ci-Ci0-alkyl, C2-C-i0-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, og C3-C6-cykloalkyl, eller
R3 og R5 eller R4 og R<5>angir sammen en mettet eller umettet C3-C4-alkylbro, som kan innholde 1 til 2 heteroatomer, og
R<7>er hydrogen
eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, samt eventuelt deres farmakologisk akspetable syreaddisjonssalter.
Foretrukket er forbindelser ifølge krav 1 eller 2, hvorunder
R<1->R5,R7,R<8>og X har den angitte betydning, og
R6 en rest med den generelle formel
hvori
n er 1, 2, 3 eller 4,
R<9>angir en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -CONH-Ci-Ci0-alkylen, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-cykloalkyl, -O-heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl og heterocykloalkyl eller en gruppe valgt fra blant -0-Ci-C6-alkyl-Q<1>, -CONR<8->Ci-Ci0-alkyl-Q<1>, -CONR<8->C2-Ci0-alkenyl-Q<1>, -CONR<8->Q<2>, halogen, OH, -S02R<8>, -S02N(R<8>)2>-COR<8>,
-COOR<8>,-N(R<8>)2, -NHCOR<8>, CONR<8>OCrC10alkylQ<1>og CONR<8>OQ<2>,
Q<1>angir hydrogen, -NHCOR<8>, eller en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert
-NH-aryl-, -NH-heteroaryl-, aryl-, heteroaryl-, C3-C8-cykloalkyl- og heterocykloalkyl-gruppe, Q<2>angir hydrogen eller en gruppe valgt fra blant en eventuelt substituert aryl-, heteroaryl-, Ca-Ca-heterocykloalkyl, C3-Ca-cykloalkyl og CrC4-alkyl-C3-C8-cykloalkyl - gruppe, R<10>er like eller forskjellige og er en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert Ci-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl og C2-C6-alkynyl, -0-Ci-C6-alkyl, -0-C2-C6-alkenyl, -0-C2-C6-alkynyl, C3-C6-heterocykloalkyl og C3-C6-cykloalkyl, eller en gruppe valgt fra blant hydrogen, -CONH2, -COOR8,-OCON(R<8>)2, -N(R8)2> - NHCOR<8>,-NHCON(R<8>)2, -N02og halogen,
eller
nabostående grupper R<9>og R<10>danner sammen en bro med den generelle formel
Y angir O, S eller NR<11>,
m angir 0, 1 eller 2
R11 angir hydrogen eller Ci-C2-alkyl, og
R<12>angir hydrogen eller en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert fenyl,
pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, -Ci-C3-alkyl-fenyl, -Ci-C3-alkyl-pyridyl, -Ci-C3-alkyl-pyrazinyl, -Ci-C3-alkyl-pyrimidinyl og -Ci-C3-alkyl-pyridazinyl,
R<13>angir Ci-C6-alkyl,
eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, samt eventuelt deres farmakologisk akspetable syreaddisjonssalter.
Særlig foretrukket er forbindelser ifølge et av kravene 1 til 3, hvori
R3-R6, R8 og X har den angitte betydning, og
R<1>betyr hydrogen,
R<2>CH3,og
R<7>hydrogen,
eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, samt eventuelt deres farmakologisk akspetable syreaddisjonssalter.
Særlig foretrukket er forbindelser med formel I ifølge et av kravene 1 til 4 for anvendelse som legemiddel.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er forbindelse med formelen I ifølge et av kravene 1 til 4 for anvendelse som legemiddel med antiproliferativ virkning
En videre gjenstand for oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse med formelen I for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller forebygning av kreft, infeksjoner, betennelses- og autoimmunsykdommer.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er farmasøytiske preparater inneholdende som virkestoff én eller flere forbindelser med den generelle formel (I) ifølge et av kravene 1 til 4 eller deres fysiologisk akseptable salter eventuelt i kombinasjon med vanlige hjelpe- og/eller bærerstoffer
En videre gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I),
hvori
R1-R7 og X har den i kravene 1 til 4 angitte betydning, kjennetegnet ved at en forbindelse med den generelle formel (II)
hvori
R<1->R<5>og X har den i kravene 1 til 4 angitte betydning og L er en avgangsgruppe, omsettes med en eventuelt substituert forbindelse med den generelle formel (III)
hvori
R6 og R<7>har den i kravene 1 til 4 angitte betydning.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er en forbindelse med formelen (II),
hvori
R<1->R<5>og X har den i kravene 1 til 4 angitte betydning.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I),
hvori
R<6>betyr en rest med den generelle formel,
R<9>en eventuelt substituert gruppe -CONH-CrCi0-alkylen eller
en gruppe valgt fra -CONR<8->Ci-Ci0-alkyl-Q<1>, -CONR<8->Ci-Ci0-alkenyl-Q<1>, -CONR<8->Q<2>, og -COOR<8>,
R1-R5,R7, R<10>, n og X har den i kravene 1 til 4 angitte betydning, og R8 er som definert i krav 1, kjennetegnet ved at en forbindelse med den generelle formel (IA)
hvori
R<1>til R5,R7,R<10>og n har den i kravene 1 til 4 angitte betydning, og
L betyr en avgangsgruppe,
omsettes med et primært eller sekundært amin for å danne det tilsvarende amid eller med en alkohol til den tilsvarende ester.
Som alkylgrupper samt alkylgrupper, hvilke er en bestanddel av andre rester, betegnes forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 10 karbonatomer, foretrukket 1-6, særlig foretrukket 1-4 karbonatomer, eksempelvis nevnes: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og decyl. Såfremt ikke annet er nevnt, omfattes av de forut nevnte betegnelser propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og decyl samtlige av de mulige isomere former. Eksempelvis omfatter betegnelsen propyl de to isomere rester n-propyl og iso-propyl, betegnelsen butyl n-butyl, iso-butyl, sek. butyl og tert.-butyl, betegnelsen pentyl, iso-pentyl, neopentyl etc. I de forut nevnte alkylgrupper kan eventuelt ett eller flere hydrogenatomer være erstattet med andre rester. Eksempelvis kan disse alkylgrupper være substituert med halogenatomene fluor, klor, brom eller iod. Foretrukket er substituentene fluor og klor. Særlig foretrukket er substituenten klor. Eventuelt kan også alle hydrogenatomer i alkylgruppen være erstattet.
Likeledes kan i de forut nevnte alkylgrupper, såfremt ikke noe annet er beskrevet, eventuelt ett eller flere hydrogenatomer eksempelvis være erstattet med en eventuelt substituert rest valgt fra gruppen bestående av CN, OCOCH3, aryl, fortrinnsvis fenyl, heteroaryl, fortrinnsvis tienyl, tiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, mettet eller umettet heterocykloalkyl, fortrinnsvis pyrazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl eller tetrahydro-oksazinyl, en aminrest, fortrinnsvis metylamin, benzylamin, fenylamin eller heteroarylamin, mettete eller umettete bicykliske ringsystemer, fortrinnsvis benzimidazolyl og cykloalkyl, fortrinnsvis cykloheksyl eller cyklopropyl.
Som alkylbro betegnes, såfremt ikke noe annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 2 til 5 karbonatomer, eksempelvis propylen-, isopropylen-, n-butylen, iso-butyl, sek. butyl og tert.-butyl etc. Særlig foretrukket er propylen- og butylen-broer. I de nevnte alkylbroer kan eventuelt 1 til 2 C-atomer være erstattet med ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen oksygen, nitrogen eller svovel.
Som alkenylgrupper (også når den er bestanddel av andre rester) anses forgrenete og rettkjedete alkylengrupper med 2 til 10 karbonatomer, foretrukket 2-6 karbonatomer, særlig foretrukket 2-3 karbonatomer, såfremt de har minst én dobbeltbinding. Eksempelvis nevnes: Etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl etc. Såfremt ikke annet er nevnt, omfattes av de forut nevnte betegnelser propenyl, butenyl etc. samtlige av de mulige isomere former. Eksempelvis omfatter betegnelsen butylen n-butenyl, 1-metylpropenyl, 2-metylpropenyl, 1.1-dimetyletenyl, 1.2-dimetyletenyl etc.
I de forut nevnte alkenylgrupper kan, såfremt ikke noe annet er beskrevet, eventuelt ett eller flere hydrogenatomer være erstattet med andre rester. Eksempelvis kan disse alkylgrupper være substituert med halogenatomene fluor, klor, brom eller iod. Foretrukket er substituentene fluor og klor. Særlig foretrukket er substituenten klor. Også alle hydrogenatomer i alkenylgruppen kan eventuelt være erstattet.
Som alkynylgrupper (også når de er bestanddel av andre rester) betegnes forgrenete og rettkjedete alkynylgrupper med 2 til 10 karbonatomer, såfremt de har minst en trippelbinding, eksempelvis etinyl, propargyl, butinyl, pentinyl, heksinyl etc, fortrinnsvis etinyl eller propinyl.
I de forut nevnte alkynylgrupper kan, såfremt ikke noe annet er beskrevet, eventuelt ett eller flere hydrogenatomer være erstattet med andre rester. Eksempelvis kan disse alkylgrupper være substituert med halogenatomene fluor, klor, brom eller iod. Foretrukket er substituentene fluor og klor. Særlig foretrukket er substituenten klor. Også alle hydrogenatomer i alkynylgruppen kan eventuelt være erstattet.
Begrepet aryl står for et aromatisk ringsystem med 6 til 14 karbonatomer, fortrinnsvis 6 eller 10 karbonatomer, foretrukket fenyl, som, såfremt ikke noe annet er beskrevet, eksempelvis kan bære én eller flere av de i det etterfølgende nevnte substituenter: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, halogen, eksempelvis fluor, klor, brom eller iod, fortrinnsvis fluor eller klor, Ci-Cio-alkyl, fortrinnsvis Ci-Cs-alkyl, foretrukket C1-C3-alkyl, særlig foretrukket metyl eller etyl, -0-Ci-C3-alkyl, fortrinnsvis -O-metyl eller -O-etyl, - N-metyl -tetrahydro-oksazinyl, -COOH, -COO-Ci-C4-alkyl, fortrinnsvis
-COOCH2CH3, -COO-C(CH3)3eller-COOCH3, -CONH2,
-CONH-CrCio-alkyl, hvorunder denne alkyl eventuelt kan være videre substituert, eventuelt substituert -CONH-C3-C6-cykloalkyl, fortrinnsvis eventuelt substituert -CONH-cyklopentyl, eventuelt substituert -CONH-heterocykloalkyl, fortrinnsvis piperidinyl, pyrrolidinyl eller piperazinyl, eventuelt substituert -CONH-heteroaryl, fortrinnsvis eventuelt substituert -CONH-pyridyl, - eventuelt substituert -CONH-aryl, fortrinnsvis eventuelt substituert-CONH-fenyl, -CONMeCi-C3-alkyl, hvorunder denne alkyl eventuelt kan være videre substituert, fortrinnsvis -CONMeCH2-pyridyl, benzimidazol eller
en rest med formelen
Som 5-10-leddete mono- eller bicykliske heteroarylringer i hvilke opptil tre C-atomer kan være erstattet med ett eller flere hetaroatomer valgt fra gruppen oksygen, nitrogen eller svovel nevnes eksempelvis furan, tiofen, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, tetrazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, triazin, oksazol, isoksazol, tiazol, tiadiazol, oksadiazol nevnt, hvorunder hver av de forut nevnte heterocykler eventuelt videre kan være kondensert til en benzenring, fortrinnsvis benzimidazol, og hvorunder disse heterocykler .såfremt ikke annet er beskrevet, eksempelvis kan bære en eller flere av de i det etterfølgende nevnte substituenten OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, halogen, fortrinnsvis fluor eller klor, Ci-Cio-alkyl, fortrinnsvis Ci-Cs-alkyl, foretrukket Ci-C3-alkyl, særlig foretrukket metyl eller etyl, -0-Ci-C3-alkyl, fortrinnsvis -O-metyl eller -O-etyl, -metyl-N-tetrahydro-oksazinyl, -COOH, -COO-C1-C4-alkyl, fortrinnsvis -COO-C(CH3)3eller-COOCH3, -CONH2jeventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert heteroaryl, fortrinnsvis eventuelt substituert pyridyl eller pyrazinyl, -CONH-Ci-Cio-alkyl, hvorunder denne alkyl på sin side eventuelt kan være substituert, eventuelt substituert -CONH-C3-C6-cykloalkyl, fortrinnsvis eventuelt substituert -CONH-cyklopentyl, eventuelt substituert -CONH-heteroaryl, fortrinnsvis eventuelt substituert -CONH-pyridyl, - eventuelt substituert -CONH-aryl, fortrinnsvis eventuelt substituert -CONH-fenyl, -CONMeCrC3-alkyl, hvorunder denne alkyl på sin side eventuelt kan være substituert, fortrinnsvis -CONMeCH2-pyridyl, benzimidazol eller en rest med formelen
Som cykloalkylrester betegnes mettete eller umettete cykloalkylrester med 3-8 karbonatomer, eksempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl eller cyklooctyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, hvorunder hver av de forut nevnte cykloalkylrester eventuelt videre bærer én eller flere substituenter, fortrinnsvis =0, eller kan være kondensert til en benzenring.
"=0" betyr et gjennom en dobbeltbinding tilknyttet oksygenatom.
Som heterocykloalkylrester nevnes, såfremt det i definisjonene ikke er beskrevet noe annet, 5- ,6- eller 7-leddete, mettete eller umettets heterocykler, hvilke som heteroatomer kan innholde nitrogen, oksygen eller svovel, eksempelvis tetrahydrofuran, tetrahydrofuranon, y-butylrolacton, a-pyran, y-pyran, dioksolan, tetrahydropyran, dioksan, dihydrotiofen, tiolan, ditiolan, pyrrolin, pyrrolidin, pyrazolin, pyrazolidin, imidazolin, imidazolidin, tetrazol, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, triazin, tetrazin, morfolin, tiomorfolin, diazepan, oksazin, tetrahydro-oksazinyl, isotiazol, pyrazolidin nevnt, fortrinnsvis pyrazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl eller tetrahydro-oksazinyl, hvorunder heterocyklen eventuelt kan være substituert.
Som halogen betegnes generelt fluor, klor, brom eller Jod.
Som avgangsgruppe L betegnes, like eller forskjellige, en avgangsgruppe som eksempelvis klor, brom, iod, metansulfonyl, trifluormetansulfonyl eller p-toluensulfonyl, fortrinnsvis klor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av de enkelte optiske isomerer, blandinger av de enkelte enantiomerer, diastereomerer eller racemater, i form av tautomerer samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer - som eksempelvis syreaddisjonssalter med halogenhydrogensyrer, eksempelvis klor- eller bromhydrogensyre, eller organiske syrer, som eksempelvis oksal-, fumar-, diglycol-eller metansulfonsyre.
Substituenten R<1>kan bety en rest valgt fra gruppen bestående av hydrogen, NH2,
XH, fortrinnsvis OH, halogen, fortrinnsvis fluor eller klor, og en eventuelt med ett eller flere, fortrinnsvis ett, to eller tre halogenatomer, fortrinnsvis fluor eller klor, substituert Ci-C3-alkyl-gruppe, fortrinnsvis metyl eller etyl. Særlig foretrukket betyr substituenten R<1>hydrogen.
Substituenten R<2>kan bety en rest valgt fra gruppen bestående av hydrogen, CHO, XH, fortrinnsvis OH, -X-Ci-C2-alkyl, fortrinnsvis -0-CH3eller -0-CH2CH3, og en eventuelt substituert Ci-C3-alkyl-gruppe, hvorunder alkylgruppen fortrinnsvis består av 1 til 2 karbonatomer, særlig foretrukket av ett karbonatom og eventuelt kan være substituert, foretrukket med halogenatomer, særlig foretrukket med fluoratomer. Særlig foretrukket betyr substituenten R<2>metyl.
Substituentene R3 og R4 kan være like eller forskjellige og betyr en rest valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Ci-Cio-alkyl, fortrinnsvis Ci-C6-alkyl, foretrukket Ci-C4-alkyl, særlig foretrukket metyl, etyl eller propyl, særlig foretrukket metyl eller etyl,
C2-Cio-alkenyl, fortrinnsvis etenyl eller propenyl, foretrukket etenyl,
C2-Cio-alkynyl, fortrinnsvis etinyl eller propinyl, aryl, foretrukket eventuelt substituert fenyl, heteroaryl, Ca-Ca-cykloalkyl, fortrinnsvis cyklopropyl og cyklobutyl, C3-C8-heterocykloalkyl, -X-aryl, -X-heteroaryl, -X-cykloalkyl, -X-heterocykloalkyl, -NR<8->aryl,
-NR<8->heteroaryl, -NR<8->cykloalkyl og
-NR<8->heterocykloalkyl, eller
en rest valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, COXR<8>, CON(R<8>)2, COR<8>og XR<8>, fortrinnsvis hydrogen, eller
restene R3 og R<4>kan sammen bety en 2- til 5-leddet alkylbro, fortrinnsvis en etylen-, propylen- eller butylenbro, hvorunder propylen- eller butylenbroen kan innholde 1 til 2 heteroatomer, fortrinnsvis oksygen, nitrogen eller svovel, særlig foretrukket en etylenbro.
Særlig foretrukket betyr substituenten R<3>metyl eller etyl. Substituenten R4 betyr særlig foretrukket hydrogen eller metyl. Særlig foretrukne er forbindelser i hvilke R<3>og R<4>betyr metyl.
Alle i betydningen av R3 og R<4>nevnte rester kan eventuelt være substituert.
Resten R5 kan bety hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Ci-Cio-alkyl, eksempelvis Ci-C6-alkyl-aryl eller Ci-C6-alkyl-heteroaryl, fortrinnsvis Ci-C6-alkyl, særlig foretrukket Ci-Cs-alkyl, særlig foretrukket propyl, butyl, pentyl, heksyl, -CH2-cykloheksyl, (CH2)i_2cyklopropyl eller (CH2)4-OCOCH3, C2-Ci0-alkenyl, fortrinnsvis propenyl, butenyl, pentenyl eller heksenyl, foretrukket propenyl eller heksenyl,
C2-Cio-alkynyl, fortrinnsvis propinyl, butinyl eller pentinyl, foretrukket propinyl,
aryl, fortrinnsvis fenyl, heteroaryl, -C3-C6-cykloalkyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl og -C3-C6-cykloalkenyl, fortrinnsvis cykloheksenyl eller cyklopentenyl, , eller substituentene
R3 og R5 eller R4 og R5 danner sammen en mettet eller umettet C3-C4-alkylbro, som kan innholde 1 til 2 heteroatomer, fortrinnsvis oksygen, svovel eller nitrogen.
Alle i betydningen av R<5>nevnte rester kan eventuelt være substituert.
Substituenten R6 kan bety eventuelt substituert aryl, eller heteroaryl, fortrinnsvis aryl, foretrukket fenyl.
Særlig foretrukket betyr substituenten R<6>en fenylrest, som kan være substituert med en av de etterfølgende beskrevne rester R<9>og R<10>, hvorunder fenylringen kan bære en av restene R<9>, fortrinnsvis i para-stilling, og én, to, tre eller fire, foretrukket én eller to av restene R<10>, fortrinnsvis i orto- eller meta-stilling.
Substituenten R7 kan bety hydrogen eller-CO-X-Ci-C4-alkyl, fortrinnsvis hydrogen.
X betyr uavhengig av hverandre O eller S, fortrinnsvis O.
De i definisjonen av substituentene R3 og R<4>nevnte rester R<8>betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller en rest valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert d-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl og fenyl, fortrinnsvis hydrogen eller C1-C2-alkyl.
Substituenten R<9>kan bety en rest valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Ci-C6-alkyl, fortrinnsvis Ci-C4-alkyl, foretrukket metyl, etyl eller propyl, særlig foretrukket metyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, -CONH-Ci-Ci0-alkylen, fortrinnsvis -CONH-d-C3-alkylen, foretrukket -CONH-Ci-C2-alkylen, -O-aryl, foretrukket 0-C6-do-aryl, særlig foretrukket O-fenyl, -O-heteroaryl, -O-cykloalkyl, foretrukket 0-C3-C6-cykloalkyl, særlig foretrukket O-cyklopropyl,
-O-heterocykloalkyl, aryl, foretrukket C6-Cio-aryl, særlig foretrukket fenyl, heteroaryl, cykloalkyl, foretrukket C3-C6-cykloalkyl, særlig foretrukket cyklopropyl, og heterocykloalkyl, eller
en rest valgt fra gruppen bestående av -0-d-C6-alkyl-Q<1>, -CONR<8>-d-do-alkyl-Q<1>,
-CONR<8>-d-do-alkenyl-Q<1>, -CONR<8->Q<2>, halogen, eksempelvis fluor, klor, brom eller
iod, OH, -S02R<8>, -S02N(R<8>)2, -COR<8>,-COOR<8>,-N(R<8>)2, -NHCOR<8>, CONR<8>OCrCi0-alkylQ<1>og CONR<8>OQ<2>,hvorunderQ<1>og Q<2>har de forut nevnte betydninger. Fortrinnsvis betyr R<9>en av de følgende rester -CONH-Ci-Cio-alkyl, foretrukket -CONH-Ci-C3-alkyl, særlig foretrukket -CONH-Ci-C2-alkyl, hvorunder denne alkyl eventuelt på sin side kan være substituert med CN, eventuelt substituert aryl, fortrinnsvis eventuelt substituert fenyl, heteroaryl, fortrinnsvis tienyl, tiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, mettet eller umettete heterocykloalkyl, fortrinnsvis pyrazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl eller tetrahydro-oksazinyl, en aminrest, fortrinnsvis metylamin, benzylamin, fenylamin eller heteroarylamin, mettete eller umettete bicykliske ringsystemer, fortrinnsvis benzimidazolyl og cykloalkyl, fortrinnsvis cykloheksyl. Videre betyr R<9>fortrinnsvis -CONH-heteroaryl, foretrukket -CONH-pyridyl, -CONH-C3-Ci0-cykloalkyl, foretrukket -CONH-cyklopropyl -CONH-cyklobutyl eller -CONH-cyklopentyl, særlig foretrukket -CONH-cyklopropyl; -CONH-C3-Cio-heterocykloalkyl, -CONH-C 6-C-io-aryl, foretrukket —CONH-fenyl, COO-Ci-C3-alkyl, særlig foretrukket COOCH3, COOH, halogen, foretrukket F eller klor, OH eller en rest med formelen
Alle i definisjonen av R<9>oppførte rester kan eventuelt være substituerte, fortrinnsvis med én eller flere av restene valgt fra gruppen bestående av OH, OCH3, Cl, F, CH3, COOH, CONHCH2f og CONHCH2-pyrazinyl-CH3.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foregå etter de i det følgende beskrevne syntesemetoder A og B, hvorunder substituentene med de generelle formler (A1) til (A6) har de forut nevnte betydninger. Disse fremgangsmåter må oppfattes som anskueliggjørelse av oppfinnelsen.
Fremgangsmåte A
Trinn 1A
En forbindelse med formelen (A1) blir omsatt med en forbindelse med formelen (A2) til en forbindelse med formelen (A3) (Skjema 1A). Denne reaksjonen kan utføres ifølge WO 0043369 eller WO 0043372. Forbindelsen (A1) er kommersielt tilgjengelig, eksempelvis fra City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USA. Forbindelsen (A2) kan fremstilles etter forskrifter kjent fra litteraturen ( a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt LiebigsAnn. Chem. 1986, 314-333; b) T. Fukuyama, C-K. Jow, M. Cheung, tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joulli Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.;.
I trinn 1A røres 1 ekvivalent av forbindelsen (A1)og 1 til 1,5 ekvivalenter, foretrukket 1,1 ekvivalenter av en base, fortrinnsvis kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat, særlig foretrukket kaliumkarbonat, i et fortynningsmiddel, eksempelvis aceton, vandig aceton, tetrahydrofuran, dietyleter eller dioksan, fortrinnsvis aceton eller dietyleter, særlig foretrukket aceton.
Ved en temperatur på 0 til 15 °C, foretrukket 5 til 10 °C, blir 1 ekvivalent av en aminosyre med formelen (A2) løst i et organisk løsningsmiddel, eksempelvis aceton, tetrahydrofuran, dietyleter eller dioksan, foretrukket aceton, tildryppet. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet under røring til en temperatur på 18°C til 30 °C, fortrinnsvis ca. 22°C, og deretter rørt videre ytterligere 10 til 24 timer, fortrinnsvis ca.
12 timer. Deretter blir fortynningsmiddelet avdestillert, resten blandet med vann og blandingen ekstrahert to til tre ganger med et organisk løsningsmiddel eksempelvis, dietyleter eller etylacetat, fortrinnsvis etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter blir tørket og løsningsmiddelet avdestillert. Resten (forbindelse A3) kan anvendes uten forutgående rensing i trinn 2.
Trinn 2A
Den i trinn 1A oppnådde forbindelse (A3) blir redusert på nitrogruppen og cyklisert til forbindelsen med formelen (A4) (Skjema 2A).
I trinn 2A blir 1 ekvivalent av nitroforbindelsen (A3) løst i en syre, fortrinnsvis løst iseddik, maursyre eller saltsyre, foretrukket iseddik, og oppvarmet til 50 til 70 °C, fortrinnsvis ca. 60 °C,. Deretter blir et reduksjonsmiddel, eksempelvis sink, tinn, eller jern, foretrukket jernpulver, tilsatt inntil avslutning av den eksoterme reaksjon og rørt 0,2 til 2 timer, fortrinnsvis 0,5 timer, ved 100 til 125 °C, fortrinnsvis ved ca. 117 °C. Etter avkjøling til romtemperatur blir jernsaltet frafiltrert og løsningsmiddelet avdestillert. Resten blir tatt opp i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding, eksempelvis etylacetat eller diklormetan/ metanol 9/1 og halvmettet NaCI-løsning, og eksempelvis filtrert over kieselgur. Den organiske fasen blir tørket og inndampet. Resten (forbindelse (A4)) kan renses kromatografisk eller ved hjelp av krystallisasjon eller anvendes som råprodukt i trinn 3A av syntesen.
Trinn 3A
Den i trinn 2A oppnådde forbindelse (A4) kan omsettes ved elektrofil substitusjon ifølge Skjema 3A til forbindelsen med formelen (A5).
I trinn 3A blir 1 ekvivalent av amidet med formelen (A4) løst i et organisk løsningsmiddel, eksempelvis dimetylformamid eller dimetylacetamid, fortrinnsvis dimetylacetamid, og avkjølt til ca. -5 til 5 °C, fortrinnsvis 0°C.
Deretter blir 0,9 til 1,3 ekvivalenter natriumhydrid og 0,9 til 1,3 ekvivalenter alkylhalogenid, eksempelvis metyliodid, tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt 0,1-3 timer, fortrinnsvis ca. 1 time, ved ca. 0 til 10 °C, fortrinnsvis ved ca. 5 °C, og kan eventuelt ytterligere få stå 12 timer i dette temperaturområdet. Reaksjonsblandingenen blir inndampet og ekstrahert med vann og et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, etylacetat. Den organiske fasen blir inndampet. Resten (forbindelse (A5)) kan renses kromatografisk, fortrinnsvis over silikagel.
Trinn 4A
Amineringen av den i trinn 3A oppnådde forbindelse (A5) til forbindelsen med formelen (A7) (Skjema 4A) kan utføres etter de fra litteraturen kjente metoder av variantene 4.1 A (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmi J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221; b) F. H. S. Curd, F. C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348., 4.2 A (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131 b) Ghosh and Dolly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513.
Eksempelvis blir i variant 4.1 A 1 ekvivalent av forbindelsen (A5) og 1 til 3 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 ekvivalenter av forbindelsen (A6) uten løsningsmiddel eller et organiske løsningsmiddel som eksempelvis sulfolan, dimetylformamid, dimetylacetamid, toluen, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, eller dioksan, foretrukket sulfolan oppvarmet over 0,1 til 4 timer, fortrinnsvis 1 time, ved 100 til 220 °C, fortrinnsvis ved ca. 160 °C. Etter avkjøling krystalliseres ved tilsetning av org. løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger, eksempelvis dietyleter/metanol, etylacetat, metylen klorid, eller dietyleter, fortrinnsvis dietyleter/metanol 9/1, produktet (A7) eller renses kromatografisk.
Eksempelvis blir i variant 4.2 A 1 ekvivalent av forbindelsen (A5) og 1 til 3 ekvivalenter av forbindelsen (A6) rørt med syre, eksempelvis 1-10 ekvivalenter 10-38%ig saltsyre og/eller en alkohol, eksempelvis etanol, propanol, butanol, foretrukket etanol under tilbakeløp 1 til 48 timer, fortrinnsvis ca. 5 timer,.
Det utfelte produkt (A7) blir frafiltrert og eventuelt vasket med vann, tørket og krystallisert fra et egnet org. løsningsmiddel.
I tilfelle at R6 har betydningen et eventuelt substituert benzimidazol, kan fremstillingen av forbindelsene (A6) foregå etter metoder kjent fra litteraturen, eksempelvis tilsvarende følgende skjema:
Således blir eksempelvis 33 mmol av forbindelsen (Z1), 49 mmol av forbindelsen (Z2) og 49 mmol 1-etoksykarbonyl-2-etoksydihydrokinolin (EEDQ) rørt i 50 ml av et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid, ved ca. 100 til 130 °C, fortrinnsvis ved ca. 115 °C, 1 til 4 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer. Derpå blir den avkjølte reaksjonsløsning satt til 50 til 400 ml, fortrinnsvis ca. 200 ml av en vann/etylacetat-blanding (blandingsforhold ca. 1:1). De dannete krystaller (Z3) blir frafiltrert og vasket.
Derpå blir 4,2 mmol av forbindelsen (Z3) rørt med 12,5 mmol, tinn(ll)klorid og 30 mmol kaliumkarbonat i ca. 50 ml av et organisk fortynningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat ved ca. 22 °C 4 til 48 timer, fortrinnsvis ca. 24 timer. Etter tilsetning av 22 g kieselgur blir det ekstrahert med et organisk fortynningsmiddel eller en fortynningsmiddelblanding, fortrinnsvis med en blanding av diklormetan / metanol (9:1), de sammenslåtte ekstrakter inndampet og den dannete felling (Z4) eller de dannete krystaller (Z4) isolert.
Trinn 5A
I tilfelle at R<9>har betydningen -CONR<8->CrCi0-alkyl-Q<1>, -CONH-CrC5-alkylen eller -CONR<8->Q<2>, hvorunder substituentene har de forut nevnte betydninger, kan fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen finne sted etter metoder kjent fra litteraturen, eksempelvis tilsvarende Skjema 5A.
Den i trinn 4A oppnådde forbindelse (A7') kan enten omsettes ved forsåpning og etterfølgende aminering til amidet med den generelle formel (A10) (Skjema (5A) Variant 5.1 A, eller ved forsåpning med etterfølgende overføring i syrekloridet (A9) og etterfølgende aminering (Skjema (5A) Variant 5.2A,
Variant 5.1 A:
I Variant 5.1 A blir eksempelvis 20 mmol av esteren (A7') i ca. 100 ml av en base, fortrinnsvis 1N natriumhydroksydløsning eller litiumhydroksydløsning og ca. 500 ml av en alkohol oppvarmet, eksempelvis med etanol, dioksan eller metanol, fortrinnsvis metanol, til fullstendig omsetning av esteren. Derpå blir alkoholen avdestillert. Resten blir opptatt i ca. 200 ml vann og surgjort under kjøling med syre, eksempelvis saltsyre, fortrinnsvis med 2 N saltsyre,. Produktet (A8) blir frafiltrert og tørket. Eksempelvis blir ca. 0,5 mmol av forbindelsen (A8) løst med ca. 0,5 mmol O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluoroborat(TBTU) og ca. 1,4 mmol, diisopropyletylamin (DIPEA) i ca. 5 ml av et organisk fortynningsmiddel, eksempelvis tetrahydrofuran, dimetylformamid, N-metylpyrrolidion, dimetylacetamid, fortrinnsvis dimetylformamid,. Etter tilsetning av ca. 0,75 mmol, av et amin som danner den substituente R<9>blir reaksjonsblandingen rørt 0,1 til 24 timer, fortrinnsvis ca. 12 timer ved 20°C til 100°C. Gjennom eksempelvis krystallisasjon eller kromatografisk rensing blir produktet med formelen (A10) oppnådd.
Variant 5.2 A:
I variant 5.2 A blir eksempelvis ca. 1 mmol av syren (A8) i ca. 2,7 ml, tionylklorid suspendert. Blandingen blir oppvarmet til 40°C til 80 °C, fortrinnsvis ca. 50 °C og ved konstant temperatur tilsettes reaksjonsblandingen under røring 2 til 10 dråper, fortrinnsvis ca. 3 dråper, dimetylformamid. Derpå røres til reaksjonen er ferdig ved 90°C. Overskudd av tionylklorid blir avdestillert.
Ca. 1 mmol av det dannete syrekloridet (A9) blir løst i ca. 30 ml av et organisk fortynningsmiddel, eksempelvis diklormetan. Etter tilsetning av et amin som danner substituenten R<9>røres det ved ca. 22°C. Den dannete felling blir frafiltrert og vasket med vann. Den gjenværende rest blir vasket med et organisk fortynningsmiddel, eksempelvis metanol. Moderluten blir eksempelvis kromatografisk renset og inndampet. Det blir tilbake produktet (A10).
Fremgangsmåte B
Alternativt til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan det som vist i Skjema B etter metoder kjent fra litteraturen først utføres i tilslutning til trinn 1A en aminering av forbindelsen (A3) og derpå en syklisering av produktet (B1) til forbindelsen (B2). Den videre substitusjon av forbindelsen (B2) til forbindelsen (A7) kan skje eksempelvis analogt trinn 3A.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) kan syntetiseres analogt med etterfølgende syntese-eksempler. Disse eksempler er imidlertid bare å forstå som eksempler på fremgangsmåten for videre anskueliggjørelse av oppfinnelsen uten selv å begrense dens gjenstand.
Eksempel 63 og Eksempel 109 :
For syntese av forbindelsene 63 og 109 blir først en Mellomforbindelse 4
fremstilt som i det følgende beskrevet.
38,9 ml (0,263 mol) 2-bromsmørsyreetylester og 36,4 g (0,263 mol) kaliumkarbonat ble plassert i 350 ml etylacetat, og derpå rask tildryppet 46,7 ml (0,402 mol) isoamylamin løst i 70 ml etylacetat. Det ble kokt 20 h under tilbakeløp. Dannet salt ble frafiltrert, filtratet inndampet, blandet med 50 ml toluen og på nytt inndampet til tørrhet.
Utbytte: 54,3 g av en forbindelse 1 (rød olje)
54,3 g av forbindelsen 1, løst i 400 ml aceton og 30,7 g (0,222 mol) kaliumkarbonat ble kjølt under røring til 8° C, blandet med en løsning av 43,1 g (0,222 mol) 2,4-diklor-5-nitropyrimidin i 250 ml aceton og derpå rørt 24 h ved RT.
Den dannete suspensjon ble inndampet, resten ekstrahert med vann og etylacetat, den organiske fasen vasket med vann og NaCI-løsning, tørket over MgSCMog inndampet til tørrhet.
Utbytte: 87,3 g av en forbindelse 2 (brun olje)
44,1 g av forbindelsen 2 ble løst i 800 ml iseddik, oppvarmet til 65° C og blandet porsjonsvis med 36 g jernpulver. Deretter ble det rørt 3 h ved 70° C, fellingen frafiltrert og filtratet inndampet.
Resten ble i diklormetan / metanol 90:10 satt på silikagel, inndampet og renset ved hjelp av søylekromatografi (eluent: etylacetat / cykloheksan 1:1).
Resten ble utfelt fra etylacetat / petroleter.
Utbytte: 16,1 g av en forbindelse 3 (beige pulver)
16,1 g av forbindelsen 3 ble løst i 75 ml dimetylacetamid og kjølt under nitrogen-atmosfære under røring til 5°C. Deretter ble 2,51 g (0,063 mol) NaH, 60%ig dispersion i mineralolje, tilsatt, hvorunder temperaturen forbigående steg til 16° C. Etter 30 min. ble 3,94 ml (0,063 mol) metyljodid løst i 75 ml dimetylacetamid tilsatt rørt og 24 h ved 22°C.
Løsningsmiddelet ble inndampet, blandet med 200 ml vann og den dannete felling frafiltrert, derpå rørt ut med petroleter.
Utbytte: 15,1 g av en forbindelse 4 (gult pulver)
<1>H-NMR(250 MHz): = 7.80 (1H, s), 4.35 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 3H), 0,90 (m, 6H), 0,70 (t, 3H).
Syntese av Eksempel 63
2,5 g av forbindelsen 4, 1,43 g 4-amino-3-metoksybenzosyre, 1,25 ml kons. saltsyre, 150 ml dest. vann og 37,5 ml etanol ble kokt 10 h under tilbakeløp. Fellingen ble frafiltrert, vasket med vann og rørt ut i metanol. Derpå ble fellingen omkrystallisert ved hjelp av petroleter og eter.
Utbytte: 1,6 g av en forbindelse 5 (hvitt pulver)
0,2 g av forbindelsen 5, 5 ml benzylamin, 0,16 g TBTU, 0,17 g DIPEA ble løst i 2 ml dimetylformamid (DMF) og rørt 48 h ved romtemperatur. Derpå ble reaksjonsblandingen tatt opp i metylenklorid, vasket med vann og den organiske fasen inndampet. Ved tilsetning av petroleter/etylacetat 9:1 utfeltes produktet som lyse beige krystaller.
Utbytte: 0.18 g. Smp.: 178°C
Syntese av Eksempel 109 :
5 g 2 amino-5-nitroanilin, 6,03 g 4-pyridylkarboksylsyre, 12,1 g EEDQ blir løst i 50 ml DMF og rørt ved 115°C 1,75 h, deretter blir DMF avdestillert i vakuum og reaksjonsblandingen oppvarmet derpå ved 180°C 1 h. Resten blir opptatt i 30 ml DMF, blandet med 200 ml vann og 100 ml etylacetat. Den dannete krystallgrøt blir frafiltrert og vasket med vann, etylacetat og eter.
Utbytte: 5.8 g av en forbindelse 6
2g av forbindelsen 6 blir blandet med 0,2 g Pd/C 5 %ig i 30 ml etanol og hydrogenert i nærvær av hydrogen. Derpå blir det inndampet og krystallisert fra etanol og toluen. Utbytte: 1.75 g hvitt pulver av en forbindelse 7.
0.2 g av forbindelsen 5, 0,28 g av forbindelsen 7, 0,001 g natrium-tert.butylat, 2.5 ml etylenglykoldimetyleter, 0,006 g palladium(ll)acetat og 0,22 g 2-(di-tert-butylfospino)bifenyl blir løst i 1,5 ml N-metylpyrrolidon (NMP). Deretter blir det oppvarmet i 0,5 h til 160°C. Reaksjonsblandingen blir derpå renset over 20 g silikagel og produktet krystallisert fra eter, etylacetat og petroleter.
Utbytte: 0,04 g gule krystaller. Smp.: 180°C
Eksempel 218 , 58 og 4:
For syntese av forbindelsene 218, 58 og 4 blir først en Mellomforbindelse 11
fremstilt som beskrevet i det følgende.
55,8 g DL-alaninmetylester x HCI ble løst i 500 ml metanol, deretter ble 76,1 ml 30%ig natriummetylat-løsning tilsatt og saltet frafiltrert. Filtratet ble tilsatt 37,8 g trimetylacetaldehyd og fikk deretter stå i 22 h. Deretter fulgte tilsetning av 9,5 g 10%ig Pd/C, det ble hydrogenert 3,1 h ved 0,5 bar og 20° C. Reaksjonsblandingen ble frafiltrert over kieselgur og inndampet. Resten ble opptatt i dietyleter, saltene filtrert over kieselgur og filtratet inndampet.
Utbytte: 55,8 g av en forbindelse 8 (klar væske)
48,5 g 2,4-diklor-5-nitropyrimidin ble plassert i 400 ml dietyleter, 41,0 g kaliumhydrogenkarbonat tilsatt i 400 ml vann avkjølt til -5° C. 43,3 g av forbindelsen 8 ble løst i 400 ml dietyleter og tildryppet ved -5° C. Det ble rørt 1 h ved -5° C og 2 h ved 0° C, derpå oppvarmet til romtemperatur og reaksjonsblandingen fikk stå 24 h. Den organiske fasen ble skilt fra, tørket over MgSO^og inndampet til tørrhet. Utbytte: 79,2 g av en forbindelse 9 (gul harpiks)
79,0 g av forbindelsen 9 ble løst i 1000 ml iseddik og oppvarmet til 70°C. Etter fjerning av varmekilden ble 52 g jern tilsatt porsjonsvis. Temperaturen steg til ca. 110° C, det ble rørt 1 h ved denne temperaturen. Suspensjonen ble filtrert varm og filtratet inndampet.
Resten ble opptatt i etylacetat og blandet med 150 ml kons. HCI, den organiske fasen skilt fra og den vandige fase ekstrahert flere ganger med diklormetan. De sammenslåtte organiske faser ble inndampet, satt på silikagel og renset ved hjelp av søylekromatografi (eluent: petroleter/etylacetat 1:1).
Da den isolerte substans enda var sterkt forurenset, ble det en gang til renset over silikagel. Den ønskede forbindelse utkrystalliserte, krystallene ble frafiltrert. Moderluten ble inndampet og omkrystallisert fra etylacetat / dietyleter.
Utbytte: 17,63 g av en forbindelse 10
7,6 g av forbindelsen 10 og 6,4 ml metyljodid ble plassert i 75 ml dimetylacetamid (DMA) og avkjølt til -15° C. 1,25 g NaH, 60%ig dispersjon i mineralolje, ble tilsatt porsjonsvis, rørt 30 min. ved -10° til -5° C. Derpå ble 150 ml isvann tilsatt, krystaller frafiltrert, vasket med vann og petroleter. Krystallene ble opptatt i diklormetan, filtrert gjennom kieselgur og filtratet inndampet til tørrhet. Det ble omkrystallisert fra petroleter.
Utbytte: 6,3 g av forbindelsen 11 (beige krystaller)
<1>H-NMR (250 MHz): = 7,73 (1H, s), 4,35 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,55 (d, 1H), 1,31 (d, 3H), 0,95 (s, 9H).
Syntese av Eksempel 218
0,2 g av forbindelsen 11, 3,5-difluor-4-hydroksyanilin og 0,75 ml sulfolan ble 15 min oppvarmet til 130°C, 15 min til 140°C og 10 min til 170°C. Derpå ble det blandet med
eter, supernatanten avdekantert og resten krystallisert fra metanol/eter og omkrystallisert på nytt fra metanol.
Utbytte: 0,15 g hvite krystaller. Smp.: >250°C
Syntese av Eksempel 4
6,3 g av forbindelsen 11 blir løst i 25 ml sulfolan ved 100°C, deretter blandet med 4,0 g 4-aminobenzosyreetylester og oppvarmet 1 h til 170°C. Derpå ble satsen blandet med 50 ml eter. Etter begynnende krystallisasjon ble ytterligere 50 ml eter og 50 ml metanol tilsatt. Krystallene ble omkrystallisert fra metanol.
Utbytte: 6,6 g av en forbindelse 12 (gulaktige krystaller), Smp: fra 65°C inntrer spaltning
3,55 g av forbindelsen 12 ble oppslemmet i 250 ml metanol og blandet ved 60°C med 25 ml 4N natronlut. Etter 6 h ble 15 ml iseddik tilsatt, de dannete krystaller frafiltrert og vasket med metanol/eter.
Utbytte: 1,2 g av en forbindelse 13 (hvite krystaller)
1,5 g av forbindelsen 13 ble løst i 7,5 ml tionylklorid og oppvarmet i 1 h til 80°C. Deretter ble tionylklorid avdestillert, resten rørt med eter, krystallene frafiltrert og vasket med eter.
Utbytte: 1,7 g av en forbindelse 14 (gule krystaller)
0,18 g 3-aminopyridin ble løst i 10 ml tetrahydrofuran(THF) og blandet med 0,4 ml trietylamin. Derpå ble 0,22 g av forbindelsen 14 tilsatt og rørt i 16h ved romtemperatur. Satsen ble inndampet til tørrhet, tatt opp i etylacetat, ekstrahert med vann, inndampet på nytt og produktet krystallisert fra etylacetat.
Utbytte: 0,07 g (beige krystaller), Smp.: 215-216°C
Syntese av Eksempel 58
0,05 g av forbindelsen 13 ble oppslemmet i 10 ml diklormetan, deretter blandet med 0,15 ml DIPEA og 0,05 g TBTU. Derpå ble løsningen rørt i 30 min og blandet med 0,01 ml 4-picolylamin. Etter 18 h ble satsen blandet med 20 ml vann, den organiske fasen skilt fra og produktet renset ved hjelp av silikagelkromatografi, derpå omkrystallisert fra etylacetat /petroleter.
Utbytte: 0,044 g (hvite krystaller), Smp.: 238-240X
Eksempel 65 og 125
For syntese av forbindelsene 65 og 125 blir først en Mellomforbindelse 18
fremstilt som beskrevet i det følgende.
28.3 g isobutylamin, 36 g R,S-2-brompropionsyreetylester og 28 g kaliumkarbonat ble kokt i 150 ml etylacetat 6 h under tilbakeløp.
Etter avkjøling ble saltet frafiltrert og moderluten inndampet.
Resten ble blandet med 100 ml toluen og inndampet til tørrhet.
Utbytte: 37,2 g av en forbindelse 15 (gul olje)
38.4 g 2,4-diklor-5-nitropyrimidin ble plassert i 300 ml dietyleter, 30 g kaliumhydrogenkarbonat tilsatt i 300 ml vann og avkjølt til 0°C. 37,0 g av forbindelsen 15 ble løst i 300 ml dietyleter og tildryppet ved 0°-3° C. Etter 3 h ble fasene atskilt, den organiske fasen tørket og inndampet til tørrhet.
Utbytte: 71,6 g av en forbindelse 16
40,0 g av forbindelsen 16 ble løst i 300 ml iseddik og oppvarmet til 70°C. Etter fjerning av varmekilden ble 30 g jern tilsatt porsjonsvis. Temperaturen steg til 110°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 90° C og rørt 20 min. ved denne temperatur. Derpå ble det filtrert varmt og filtratet inndampet. Resten ble rørt med 300 ml vann og 300 ml diklormetan og filtrert gjennom kieselgur. Fasene ble atskilt. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over MgSO^og inndampet til tørrhet. Det ble rørt ut i petroleter.
Utbytte: 26,7 g av en forbindelse 17
15,0 g av forbindelsen 17 ble plassert i 100 ml DMA, 4,13 ml metyljodid tilsatt og avkjølt til 5°C. 2,60 g NaH ble tilsatt porsjonsvis som 60%ig dispersion i mineralolje. Temperaturen steg til 13°C.
Etter 30 min. ble 300 ml isvann tilsatt, de utfelte krystaller frafiltrert og vasket med petroleter.
Utbytte: 13, 9 g av en forbindelse 18
<1>H-NMR (250 MHz): = 7.95 (1H, s), 4.30 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,30 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Syntese av Eksempel 65
2,1 g av forbindelsen 18 ble rørt i 10 ml sulfolan med 4-aminobenzosyre-etylester blandet og i 2 h ved 160°C. Derpå ble det blandet med eter og de utfelte krystaller vasket med eter:
Utbytte: 3,0 g av en forbindelse 19
3 g av forbindelsen 19 ble blandet med 200 ml metanol og 25 ml 4N NaOH og rørt 4 h ved 60°C. Derpå ble det blandet med iseddik, de utfelte krystaller frafiltrert og ettervaskset med eter.
Utbytte: 2,3 g av en forbindelse 20 (hvite krystaller)
0,1 g av forbindelsen 20 ble oppslemmet i 3 ml diklormetan og 3 ml DMF og derpå blandet med 0,13 g DIPEA, 0,095 g TBTU og 0,045 g hydroksybenzotriazol (HOBt). Derpå ble løsningen rørt i 30 min og blandet med 0,035 g N-metyl-3-picolylamin. Etter 0,5 h ble satsen blandet med vann og 1 g kaliumkarbonat, den vandige fasen ekstrahert to ganger med 50 ml etylacetat hver gang og produktet renset ved hjelp av silikagelkromatografi og derpå omkrystallisert fra etanol/aceton.
Utbytte: 0.08 g
Syntese av Eksempel 125
3,7 g av forbindelsen 20, 3,8 g TBTU, 1,6 g HOBt, 5 ml DIPEA ble løst i 40 ml DMF og rørt 4 h ved romtemperatur. Satsen ble inndampet, opptatt i 200 ml etylacetat og ekstrahert to ganger med 5 ml 5%ig kaliumkarbonatløsning hver gang. Den organiske fasen ble inndampet, de utfelte krystaller frafiltrert og vasket med etylacetat og eter.
Utbytte: 1,65 g av en forbindelse 21 (gulaktige krystaller)
0,486 g av forbindelsen 21 ble kokt med 0,33 g 1,2 fenylendiamin i 10 ml toluen 0,5 h under tilbakeløp, derpå ble satsen inndampet. resten ble blandet med 100 ml etylacetat, og den organiske fasen ekstrahert to ganger med vann. Den organiske fasen ble inndampet, de utfelte krystaller frafiltrert og vasket med litt etylacetat. Utbytte: 0,25 g av en forbindelse 22 (hvite krystaller)
0,22 g av forbindelsen 22 ble rørt i 20 g polyfosforsyre 0,5 h ved 150°C, deretter satt til is og blandet med ammoniakk. Derpå ble det ekstrahert to ganger med 100 ml etylacetat hver gang, og den organiske fasen vasket med vann og inndampet. Det utfelte produkt (krystaller) ble frafiltrert og vasket med etylacetat og eter.
Utbytte: 0,115 g gulaktige krystaller, Smp.: 287°C (Spaltning)
Eksempel 171
For syntese av forbindelsen 171 blir først en Mellomforbindelse 27 fremstilt
34.4 g N-isopentyl-benzylamin, 36,2 g 2-brom-propionsyreetylester og 42,0 g kaliumkarbonat ble plassert i 250 ml DMF og 3 h ved 110° C rørt. Etter avkjøling ble de uorganiske salter frafiltrert, filtratet inndampet. resten ble ekstrahert med vann og dietyleter, den organiske fasen vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Utbytte: 55,5 g av en forbindelse 23
55.5 g av forbindelsen 23 ble plassert i 600 ml etanol og hydrogenert med 20 ml 32%ig HCI og 6 g 10%ig Pd/C ved 20°C og 5 bar 20 min. Derpå ble det filtrert
gjennom kieselgur og inndampet. Resten ble blandet med 400 ml dietyleter, fellingen frafiltrert og vasket med dietyleter.
Utbytte: 23,5 g av en forbindelse 24, Smp. 105°C
23,5 g av forbindelsen 24 ble løst i 200 ml vann og blandet med 20,0 g (0,103 mol) 2,4 -diklor-5-nitropyrimidin i 400 ml dietyleter. Etter kjøling av reaksjonsblandingen til -10°C ble 50,0 g (0,499 mol) kaliumkarbonat tilsatt porsjonsvis. Det ble rørt 1 h ved -5°C og 1 h ved 0°C og deretter oppvarmet til romtemperatur. Vannfase ble skilt fra, den organiske fasen vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet.
Utbytte: 36,9 g av en forbindelse 25
20,0 g av forbindelsen 25 ble løst i 280 ml iseddik og oppvarmet til 70°C. Etter fjerning av varmekilden ble 17 g jern tilsatt. Temperaturen steg til 100°C, og deretter ble det rørt 30 min. ved denne temperatur.
Derpå ble det filtrert varmt og filtratet inndampet. resten ble blandet med 300 ml diklormetan og 30 ml 32%ig HCI, fasene atskilt, den vandige fase ekstrahert med diklormetan, de sammenslåtte organiske fasene vasket med vann og vandig ammoniakkløsning, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble rørt ut med dietyleter. Utbytte: 10,5 g av en forbindelse 26, Smp.: 182°-185°C
2,7 g av forbindelsen 26 og 2,5 ml metyljodid ble plassert i 27 ml DMA og avkjølt til -10° C. 0,45 g NaH, 60%ig dispersion i mineralolje, ble tilsatt og rørt 30 min. ved -5° C. Derpå ble 10 g is og 5 ml 2N HCI tilsatt og inndampet. Resten ble ekstrahert med etylacetat og vann, den organiske fasen ble tørket, inndampet til tørrhet og filtrert gjennom silikagel.
Utbytte: 3,0 g av forbindelsen 27 (olje)
<1>H-NMR (250 MHz): = 7.67 (1H, s), 4,32-4,07 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,42 (d, 3H), 0,95 (m, 6H).
Syntese av Eksempel 171
0,28 g av forbindelsen 27, 0,9 ml sulfolan og 0,22 g p-aminobenzosyre-benzylamid ble rørt i 0,5 h ved 170°C, satsen derpå blandet med eter og krystallene frafiltrert. Produktet ble omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 0,15 g. Smp.: 228-240°C, (gulaktige krystaller)
Analogt med den forut beskrevne fremgangsmåte blir bl.a. de i Tabell 1 oppførte forbindelser med formelen (I) oppnådd.
De i Tabell 1 anvendte forkortelser X2, X3, X4, X5og X6står for en tilknytning til en stilling i den under Tabell 1 oppførte generelle formel i stedet for de tilsvarende rester R2, R3, R4, R5 og R6.
I tabellen ovenfor står forkortelsene X<1>til X<6>i de
angitte rester for bindingen som knytter den enkelte rest til den tilsvarende gruppe R<1>til R<6>.
Det ble funnet at forbindelsene med den generelle formel (I) utmerker seg ved de mangfoldige anvendelsesmuligheter på det terapeutiske området. Det skal fremheves slike anvendelsesmuligheter der hemming av spesifikke cellesyklus-kinaser spiller en rolle, særlig den hemmende virkningen på proliferasjonen av dyrkede humane tumorceller, men også på proliferasjonen av andre celler, som for eksempel endotelceller.
Som det kunne vises ved FACS-analyse, blir proliferasjonshemmingen, som bevirkes av forbindelsene i følge oppfinnelsen, formidlet gjennom en arrest av cellene særlig i G2/M-fasen av cellesyklusen. Cellene stopper, avhengig av den anvendte cellen, i et bestemt tidsrom i denne cellesyklus-fasen, før den programmerte celledød blir innledet. En arrest i G2/M-fasen til cellesyklusen utløses for eksempel av inhibisjon av spesifikke cellesyklus-kinaser. Studier i modellorganismer som schizosaccharomyces pombe eller xenopus eller undersøkelser i menneskelige celler har vist at overgangen fra G2-fasen til mitose reguleres gjennom CDK1/Cyclin B-kinasen (Nurse, 1990). Denne kinasen som betegnes som "mitosepromoverende faktor" (MPF) fosforylerer og regulerer derigjennom et antall proteiner, for eksempel nukleære laminer, kinesinlignende motorproteiner, kondensiner (Kondensine) og golgimatriksproteiner som spiller en viktig rolle ved nedbygging av kjernemembranen (Kernhulle), ved sentrosom-separasjon, oppbygging av det mitotiske spindel-apparatet, den kromosonale kondensasjon og nedbygging av golgiapparatet (Nigg. E., 2001). En murin cellelinje med en temperatursensitiv CDK1-kinasemutant viser etter en temperaturstigning en rask nedbygging av CDK-1-kinasen og en derpå følgende arrest i G2/M-fasen (Th'ng m.fl., 1990). Behandlingen av humane tumorceller med inhibitorer mot CDK1/Cyclin B, som for eksempel butyrolakton, fører likeledes til arrest i G2/M-fasen og påfølgende apoptose (Nishio, m.fl. 1996). En ytterligere kinase som spiller en rolle i G2- og mitosefasen er homo-lignende kinase 1 (Plk1), som er ansvarlig for modning av sentrosomer, for aktivering av fosfatasen Cdc25C, samt for aktivering av det anafase-promoverende komplekset (Glover m.fl., 1998, Qian m.fl. 2001). Injeksjonen av Plk1-antistoffer fører til en G2-arrest i ikke-transformerte celler mens tumorceller stopper i mitosefasen (Lane og Nigg, 1996). Utover dette ble det også beskrevet essensielle funksjoner for proteinkinasen aurora B ved inntreden i mitosen. Aurora B fosforylerer histon H3 på Ser11 og innleder dermed kromosomkondensasjonen. (Hsu, J.Y m.fl., 2000). En spesifikk cellesyklusarrest i G2/M-fasen kan også utløses for eksempel ved inhibisjon av spesifikke fosfataser som for eksempel cdc25C (Russell og Nurse, 1986). Gjær med defekt cdc25-gen stopper i G2-fasen mens en overekspresjon av cdc25 fører til et for tidlig inntreden i mitosefasen (Russell og Nurse, 1987) En arrest i G2/M-fasen kan også utløses ved inhibisjon av bestemte motorproteiner, såkalte kinesiner, som for eksempel Eg5 (Mayer m.fl., 1999) eller gjennom mikrotubulistabiliserende eller destabiliserende midler (for eksempel colchichi, taxol, etoposid, vinblastin, vinkristin), (Schiffog Horwitz, 1980).
På grunn av deres biologiske egenskaper egner forbindelsene med den generelle formel 1 i følge oppfinnelsen, deres isomere og deres fysiologisk fordragelige salter seg til behandling av sykdommer som erkarakterisert veden eksessiv eller unormal celleproliferasjon.
Til slike sykdommer hører eksempelvis: virale infeksjoner (for eksempel HIV og Kaposi-sarkoma); inflammasjon og autoimmune sykdommer (f.eks. kolitt, artritt, Alzheimers sykdom, glomerulonefritt og sårheling); bakterielle, sopp og eller parasittære infeksjoner; leukemier, lymfomer og faste tumorer; hudsykdommer (for eksempel psoriasis); bensykdommer; kardiovaskulære sykdommer (for eksempel restenose og hypertrofi). Videre er de nyttige ved beskyttelse av prolifererende celler (for eksempel hår-, intestinale-, blod- og progenitorceller) mot DNA-skader gjennom stråling, UV-behandling og/eller cytostatisk behandling (Davis m.fl., 2001). De nye forbindelsene kan anvendes ved forebyggelse, kort- eller langtidsbehandling av de forut nevnte sykdommene, og i kombinasjon med andre aktivstoffer som finner anvendelse ved de samme indikasjoner, for eksempel cytostatika.
Virkningen til forbindelsene i følge oppfinnelsen ble bestemt i cytotoksisitetstest på
dyrkede humane tumorceller og/eller i en FACS-analyse for eksempel med Hel_aS3-celler. Forbindelsene viste i begge testmetoder en god til svært god aktivitet, det vil si som et eksempel en ECso-verdi i HeLaS3-cytotoksisitetstesten på mindre enn 5[jmol, vanligvis mindre enn 1Mmol.
Måling av cytotoksisiteten til dyrkede humane tumorceller
For måling av cytotoksisiteten til dyrkede humane tumorceller ble celler fra den cervikale carcinomatumorcellelinjen Hel_aS3 (mottatt fra American Type Culture Collection (ATCC)) dyrket i Ham's F12-medium (Life Technologies) og 10% føtalt kalveserum (Life Technologies) og høstet i logg-voksefasen. Deretter ble HeLaS3-cellene satt inn i 96-brønns plater (Costar) med en tetthet på 1000 celler pr. brønn og inkubert over natt i en inkubator (ved 37°C og 5% CO2) hvorved det på hver plate ble fylt 6 brønner kun med medium (3 brønner for mediumkontroll, 3 brønner for inkubasjon med redusert AlamarBlue). De aktive substansene ble tilsatt i forskjellige konsentrasjoner (oppløst i DMSO, sluttkonsentrasjon: 1%) til cellene (alltid som tregangers bestemmelse). Etter 72 timers inkubasjon ble det tilsatt 20pl AlamarBlue (AccuMed International) til hver brønn og cellene ble inkubert i ytterligere 7 timer. Som kontroll ble det til 3 brønner henholdsvis tilsatt 20pl redusert AlamarBlue (AlamarBlue-reagens som ble autoklavert i 30 min.). Etter 7 timers inkubasjon ble farveomsetningen av AlamarBlue-reagenset i de enkelte brønnene bestemt i et Perkin Elmer-fluoressensspektrofotometer (eksitasjon 530 nm, emisjon 590 nm, 15 spalter, integraltid 0,1). Mengden med omsatt AlamarBlue-reagens representerer den metabolske aktiviteten til cellen. Den relative celleaktiviteten ble beregnet i prosent av kontrollen (HeLa S3-celler uten inhibitor) og aktivstoffkonsentrasjonen som hemmer celleaktiviteten med 50% (IC<50>), ble beregnet. Verdiene ble her beregnet fra middelverdien av tre enkeltbestemmelser - med korrektur for blindverdien (Leerwert)
(mediumkontrollen).
FACS- analyse
Propidium-iodid (Pl) binder seg støkiometrisk til dobbeltrådet DNA og er dermed egnet for å bestemme prosentandelen av celler i G1-, S-, og G2/M-fasen av cellesyklusen på basis av det cellulære DNA-innholdet. Celler i G0- og G1 -fasen har et diploid DNA-innhold (2N), mens celler i G2 eller mitose har et 4N DNA-innhold.
For en Pl-farving ble for eksempel 0,4 mio HeLaS3-celler sådd ut i en 75 cm<2>cellekulturflaske, etter 24 timer ble enten 1% DMSO tilsatt som kontroll eller substansen i forskjellige konsentrasjoner (1% DMSO). Cellene ble inkubert i 24 timer med substansen eller med DMSO, før cellene ble vasket med 2 x PBS og løsnet med trypsin/EDTA. Cellene ble sentrifugert (1000 opm, 5 min, 4 °C) og cellepelletten ble vasket 2 ganger med PBS, før cellene ble resuspendert i 0,1 ml PBS. Deretter ble cellene fiksert i 16 timer ved 4°C eller alternativt i 2 timer ved -20°C med 80% etanol. De fikserte cellene (10<6>celler) ble sentrifugert (1000 Opm, 5 min, 4°C) og vasket med PBS og deretter sentrifugert ennå en gang. Cellepelletten ble resuspendert med 2 ml triton X-100 i 0,25% PBS og inkubert i 5 minutter på is, før det ble tilsatt 5 ml. PBS og igjen sentrifugert. Cellepelletten ble resuspendert i 350 pl Pl-farveoppløsning (0,1 mg/ml RNase A, 10 pg/ml Prodium-iodid i 1 x PBS). Cellene ble inkubert i 20 minutter i mørket med farvebufferen, før det ble overført i prøverør for FACS-scanning. DNA-målingen skjedde i en Becton Dickinson FACS-analyseanordning med en argonlaser (500 mW, emission 488 nm) og med DNA Cell Quest-programmet (BD). Den logaritmiske Pl-fluoressensen ble bestemt med et "band-pass"- filter (BP 585/42). Kvantifiseringen av cellepopulasjonen i de enkelte cellesyklusfaser ble gjennomført med ModFit LT-programmet til Becton Dickinson.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan finne anvendelse alene eller i kombinasjon med andre aktivstoffer i følge oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon med ytterligere farmakologisk aktive aktivstoffer. Egnede anvendelses-former er for eksempelvis tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, særlig oppløsninger for injeksjon (s.c, i.v., i.m.) og infusjon - saft, emulsjoner eller dispergerbare pulver. Herved skal andelen av farmasøytisk virksom forbindelse(r) alltid ligge i området fra 0,1-90 vektprosent, fortrinnsvis 0,5-50 vektprosent av totalsammensetningen, det vil si i mengder som er tilstrekkelig for å komme inn i det angitte doseringsområdet. De nevnte dosene kan hvis nødvendig gis flere ganger daglig. Følgelig kan tabletter eksempelvis fremstilles ved blanding av det eller de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, eksempelvis innen inerte fortynningsmidler, som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengemidler som maisstivelse eller albinsyre, bindemidler, som stivelse eller gelatin, smøremidler som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå en depoteffekt som karboksymetylcellulose, calluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt.
Følgelig kan drasjéer fremstilles ved overtrekk av kjerner, fremstilt analogt til
tablettene, med vanlige for drasjéovertrekk anvendte midler, eksempelvis kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksid eller sukker. For å oppnå en depoteffekt eller for å unngå inkompatibiliteter kan også kjernen bestå av flere sjikt. Likeledes kan også drasjéhylsen bestå av flere sjikt for å oppnå en depoteffekt hvorved hjelpestoffene som er nevnt ovenfor ved tablettene kan anvendes.
Saft som inneholder aktivstoffene i følge oppfinnelsen henholdsvis aktivstoffkombinasjoner kan ytterligere inneholde et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glyserin eller sukker samt et smaksforbedrende middel, for eksempel aromastoffer som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspensjonshjelpestoffer eller fortykningsmidler, som natrium-karboksymethyl-cellulose, fornetningsmidler, for eksempel kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksid eller beskyttelsesstoffer som p-hydroksybensoat.
Injeksjons- og infusjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, foreksempel under tilsetning av isotoniseringsmidler, konserveringsmidler, samt p-hydroksybensoater eller stabiliserende midler som alkalisalter av etylendiamintetraeddiksyre, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler hvor det eksempelvis ved anvendelsen av vann som fortynningsmiddel eventuelt kan anvendes organiske løsemidler som løseformidlere henholdsvis hjelpeløse midler, og fylles så i injeksjonsflasker eller ampuller eller infusjonsflasker.
Kapsler som inneholder det ene eller de flere aktivstoffene henholdsvis aktivstoffkombinasjoner kan eksempelvis fremstilles ved at man blander aktivstoffet med inerte bærere som melkesukker eller sorbitt og innkapsler i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller lar seg eksempelvis fremstille ved blanding med dertil egnede bæremiddel, som nøytralfett eller polyetylenglykol, henholdsvis deres derivater.
Som hjelpemidler skal det nevnes eksempelvis vann, farmasøytisk uskadelige organiske løsemidler, samt parafiner (for eksempel jordoljefraksjoner), planteoljer (for eksempel peanøtt- eller sesamolje), mono- eller polyfunksjonelle alkoholer (for eksempel etanol eller glyserin), bærestoffer som for eksempel naturlig steinmel (for eksempel kaolin, leirjord, talk, kritt) syntetiske steinmel (foreksempel høydispergert kiselsyre og silikater), sukker (for eksempel rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmiddel (for eksempel lignin, sulfittlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyolidon) og smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, talk, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen skjer på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller transdermalt, særlig foretrukket oralt. I tilfellet oral anvendelse kan tablettene selvfølgelig i tillegg til de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som for eksempel natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin eller lignende. Videre kan det i tillegg anvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfellet vandige suspensjoner kan det til aktivstoffene tilsettes foruten de ovenfor nevnte hjelpestoffene, forskjellige smaksforbedrende midler eller fargestoffer. I tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes oppløsninger av aktivstoffene under anvendelse av egnede flytende bærermaterialer. Doseringen for den intravenøse anvendelse ligger ved 1-1000 mg pr. time fortrinnsvis mellom 5-500 mg pr. time.
Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra den nevnte mengden og særlig i avhengighet av kroppsvekten henholdsvis applikasjonsmåten, det individuelle forholdende ovenfor medikamentet, måten det er formulert på og tidspunktet henholdsvis intervallet ved hvilken administrasjonen skjer. Slik kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig med mindre enn den forut nevnte minstemengden, mens det i andre tilfeller må den nevnte øvre grense overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltdoser i løpet av dagen.
De etterfølgende formuleringseksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse:
Farmasøytiske formuleringseksempler
Finmalt aktivstoff, melkesukker og en del av maisstivelsen blandes med hverandre. Blandingen siktes, hvoretter man fukter den med oppløsning av polyvinylpyrrolidon i vann, knar, fuktgranulerer og tørker. Granulatet, resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet siktes og blandes med hverandre. Blandingen presses til
tabletter med egnet form og størrelse.
Det finmalte aktivstoff, en del av maisstivelsen, melkesukker, mikrokrystallinsk cellulose og polyvinylpyrrolidon blandes med hverandre, blandingen siktes og bearbeides med resten av maisstivelsen og vann til et granulat, som tørkes og siktes. Til dette tilsetter man natriumcarboksymetylstivelsen og magnesiumstearatet, blander og presser blandingen til tabletter med egnet størrelse.
Det aktive stoff løses ved egen-pH eller eventuelt pH 5,5-6,5 i vann og tilsettes natriumklorid som isotoniseringsmiddel. Den fremstilte oppløsning filtreres pyrogenfritt og filtratet fylles under aseptiske betingelser i ampuller som deretter steriliseres og smeltes igjen. Ampullene inneholder 5 mg, 25 mg og 50 mg aktivt stoff.
Claims (11)
1) Forbindelser med den generelle formel (I),
hvori
R<1>betyr en rest valgt fra gruppen bestående av hydrogen, NH2, XH, halogen og en eventuelt med ett eller flere halogenatomer substituert Ci-C3-alkyl-gruppe,
R<2>en gruppe valgt fra hydrogen, CHO, XH, -X-d-C2-alkyl og en eventuelt substituert d-C3-alkyl-gruppe,
R<3>, R4 er like eller forskjellige og angir en gruppe valgt fra eventuelt substituert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, aryl, heteroaryl, C3-Ce-cykloalkyl, -X-aryl, -X-heteroaryl, -X-cykloalkyl, -NR<8->aryl, -NR<8->heteroaryl, -NR<8->cykloalkyl eller -NR<8->heterocykloalkyl;
C3-Ce-heterocykloalkyl, X-heterocykoalkyl eller en gruppe valgt fra hydrogen, halogen, COXR<8>, CON(R<8>)2, COR<8>ogXR<8>, eller
R3 og R<4>danner sammen en 2- til 5-leddet alkylbro, som kan innholde 1 til 2 heteroatomer,
R<5>hydrogen eller en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, aryl, heteroaryl og -C3-C6-cykloalkyl, eller R3 og R5 eller R4 og R<5>angir sammen en mettet eller umettet C3-C4-alkylbro, som kan innholde 1 til 2 heteroatomer,
R6 angir eventuelt substituert aryl eller heteroaryl,
R7 angir hydrogen eller-CO-X-CrC4-alkyl, og
X angir i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, O eller S,
R8 angir i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, hydrogen eller en gruppe valgt fra eventuelt substituert d-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl og fenyl,
hvor, dersom ikke annet er angitt,
er substituentene av de eventuelt substituerte alkylgruppene valgt fra halogenatomene fluor, klor, brom eller jod, en gruppe valgt fra blant-CN, -OCOCH3, aryl, heteroaryl, mettet eller umettet heterocykloalkyl, en aminogruppe, et mettet eller umettet bicyklisk ringsystem,
substituentene av eventuelt substituerte alkynylgrupper er valgt fra halogenatomene fluor, klor, brom eller jod,
substituentene av de eventuelt substituerte alkynylgruppene er valgt fra blant halogenatomene, fluor, klor, brom eller jod,
substituentene av de eventuelt substituerte arylgruppene er valgt fra -OH, -NO2, - CN, -OCHF2,-OCF3, -NH2, halogen, -Ci-Ci0-alkyl, -0-Ci-C3-alkyl, -N-metyl-tetrahydrooksazinyl, -COOH, -COO-Ci-C4-alkyl, -CONH2, -CONH-Ci-Ci0-alkyl, - CONH-C3-C8-cykloalkyl, -CONH-heterocykloalkyl, -CONH-heteroaryl, -CONH-aryl, - CONHMeCi-C3-alkyl, benzimidazol eller en gruppe med formel
substituentene av eventuelt substituert heteroarylgruppe er valgt fra blant -OH, -N02, -CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, halogen, -Ci-Ci0-alkyl, -0-Ci-C3-alkyl, -N-metyl- tetrahydrooksazinyl, -COOH, -COO-CrC4-alkyl, CONH2, fenyl, heteroaryl, -CONH-Ci-Cio-alkyl, -CONH-C3-C8-cykloalkyl, -CONH-heteroaryl, -CONH-aryl, -CONHMeCi-
C3-alkyl, benzimidazol eller en gruppe med formel
substituentene av eventuelt substituert cykloalkylgruppe er valgt fra blant en eller flere oksygenatomer koblet via en dobbeltbinding, hvor cykloalkylgruppene kan også være koblet til en benzenring, og, dersom ikke annet er angitt,
ved betegnelsen "aryl" anvendt i definisjonen ovenfor menes et aromatisk ringsystem med 6 til 14 karbonatomer,
med betegnelsen "heteroaryl" anvendt i definisjonen ovenfor menes en 5-10-leddet mono- eller bicyklisk heteroarylring hvor opptil tre karbonatomer kan bli erstattet med en eller flere heteroatomer valgt fra blant oksygen, nitrogen eller svovel,
med betegnelsen "cykloalkyl" anvendt i definisjonene ovenfor menes en mettet eller umettet cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer,
med betegnelsen "cykloalkyl" anvendt i definisjonene ovenfor menes en 5-, 6- eller 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk gruppe som kan inneholde nitrogen, oksygen eller svovel som heteroatomet, mens hver av de ovennevnte heterocykliske gruppene kan eventuelt også bli koblet til en benzenring,
eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diasteromerer og blandinger derav, og eventuelt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2) Forbindelser ifølge krav 1, hvori
X og R<6>har den angitte betydning, og
R<1>betyr hydrogen,
R<2>betyr en gruppe valgt fra CHO, OH, og CH3-gruppe,
R<3>, R4 er like eller forskjellige og angir en gruppe valgt fra hydrogen, eventuelt substituert Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C7-cykloalkyl, eller R3 og R<4>angir sammen en C2-C5-alkylbro,
R<5>angir en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert CrCi0-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, og C3-C6-cykloalkyl, eller
R3 og R5 eller R4 og R5 angir sammen en mettet eller umettet C3-C4-alkylbro, som kan innholde 1 til 2 heteroatomer, og
R7 er hydrogen
eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, samt eventuelt deres farmakologisk akspetable syreaddisjonssalter.
3) Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, hvorunder
R<1->R5,R7,R<8>og X har den angitte betydning, og
R6 en rest med den generelle formel
hvori
n er 1, 2, 3 eller 4,
R<9>angir en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-Ce-alkynyl, -CONH-Ci-Ci0-alkylen, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-cykloalkyl, -O-heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl og heterocykloalkyl eller en gruppe valgt fra blant -0-CrC6-alkyl-Q<1>, -CONR<8->Ci-Ci0-alkyl-Q<1>, -CONR<8->C2-Ci0-alkenyl-Q<1>, -CONR<8->Q<2>, halogen, OH, -S02R<8>, -S02N(R<8>)2, -COR8 -COOR<8>,-N(R<8>)2, -NHCOR<8>, CONR<8>OCrC10alkylQ<1>og CONR<8>OQ<2>,
Q<1>angir hydrogen, -NHCOR<8>, eller en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert -NH-aryl-, -NH-heteroaryl-, aryl-, heteroaryl-, C3-C8-cykloalkyl- og heterocykloalkyl-gruppe,
Q<2>angir hydrogen eller en gruppe valgt fra blant en eventuelt substituert aryl-, heteroaryl-, C3-C8-heterocykloalkyl, C3-C8-cykloalkyl og CrC4-alkyl-C3-C8-cykloalkyl - gruppe,
R<10>er like eller forskjellige og er en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert Ci-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl og C2-C6-alkynyl, -0-Ci-C6-alkyl, -0-C2-C6-alkenyl, -0-C2-C6-alkynyl, C3-C6-heterocykloalkyl og C3-C6-cykloalkyl, eller en gruppe valgt fra blant hydrogen, -CONH2, -COOR<8>, -OCON(R<8>)2, -N(R<8>)2, - NHCOR8-NHCON(R8)2 , -N02og halogen,
eller
nabostående grupper R<9>og R<10>danner sammen en bro med den generelle formel
Y angir O, S eller NR<11>,
m angir 0, 1 eller 2R11 an<g>ir hydrogen eller CrC2-alkyl, og R<12>angir hydrogen eller en gruppe valgt fra blant eventuelt substituert fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, -d-C3-alkyl-fenyl, -CrC3-alkyl-pyridyl, -d-C3-alkyl-pyrazinyl, -Ci-C3-alkyl-pyrimidinyl og -Ci-C3-alkyl-pyridazinyl,
R<13>angir CrC6-alkyl,
eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, samt eventuelt deres farmakologisk akspetable syreaddisjonssalter.
4) Forbindelser ifølge et av kravene 1 til 3, hvori
R3-R6,R<8>og X har den angitte betydning, og
R<1>betyr hydrogen,
R<2>CH3,og
R<7>hydrogen,
eventuelt i form av deres tautomerer, deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, samt eventuelt deres farmakologisk akspetable syreaddisjonssalter.
5) Forbindelse med formel I ifølge et av kravene 1 til 4 for anvendelse som legemiddel.
6) Forbindelse med formelen I ifølge et av kravene 1 til 4 for anvendelse som legemiddel med antiproliferativ virkning.
7) Anvendelse en forbindelse med formelen I for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller forebygning av kreft, infeksjoner, betennelses- og autoimmunsykdommer.
8) Farmasøytiske preparater inneholdende som virkestoff én eller flere forbindelser med den generelle formel (I) ifølge et av kravene 1 til 4 eller deres fysiologisk akseptable salter eventuelt i kombinasjon med vanlige hjelpe- og/eller bærerstoffer.
9) Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I),
hvori
R<1->R<7>og X har den i kravene 1 til 4 angitte betydning,karakterisert ved, at en forbindelse med den generelle formel (II)
hvori
R<1->R<5>og X har den i kravene 1 til 4 angitte betydning og L er en avgangsgruppe, omsettes med en eventuelt substituert forbindelse med den generelle formel (III)
hvori
R6 og R<7>har den i kravene 1 til 4 angitte betydning.
10) Forbindelse med formelen (II),
hvori
R<1->R<5>og X har den i kravene 1 til 4 angitte betydning.
11) Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I),
hvori
R6 betyr en rest med den generelle formel,
R<9>en eventuelt substituert gruppe -CONH-CrCio-alkylen eller
en gruppe valgt fra -CONR<8->Ci-Ci0-alkyl-Q<1>, -CONR<8->Ci-Ci0-alkenyl-Q<1>, -CONR<8>-Q<2>, og -COOR<8>,
R1-R5,R7, R<10>, n og X har den i kravene 1 til 4 angitte betydning, og R8 er som definert i krav 1,
karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel (IA) hvori
R<1>til R<5>, R<7>,R<10>og n har den i kravene 1 til 4 angitte betydning, og L betyr en avgangsgruppe,
omsettes med et primært eller sekundært amin for å danne det tilsvarende amid eller med en alkohol til den tilsvarende ester.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10143272 | 2001-09-04 | ||
PCT/EP2002/009728 WO2003020722A1 (de) | 2001-09-04 | 2002-08-30 | Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20040680D0 NO20040680D0 (no) | 2004-02-16 |
NO20040680L NO20040680L (no) | 2004-02-16 |
NO328804B1 true NO328804B1 (no) | 2010-05-18 |
Family
ID=7697637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20040680A NO328804B1 (no) | 2001-09-04 | 2004-02-16 | Nye dihydropterinoner, fremgangsmate for deres fremstilling og deres anvendelse |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1427730B1 (no) |
JP (1) | JP3876254B2 (no) |
KR (1) | KR100955589B1 (no) |
CN (1) | CN1551881A (no) |
AR (1) | AR036586A1 (no) |
AT (1) | ATE332898T1 (no) |
AU (1) | AU2002337047B2 (no) |
BR (1) | BRPI0212137A2 (no) |
CA (1) | CA2458699C (no) |
CO (1) | CO5560575A2 (no) |
CY (1) | CY1105337T1 (no) |
DE (1) | DE50207522D1 (no) |
DK (1) | DK1427730T3 (no) |
EA (1) | EA007062B1 (no) |
EC (1) | ECSP045003A (no) |
ES (1) | ES2268093T3 (no) |
HR (1) | HRP20040213A2 (no) |
HU (1) | HUP0401293A3 (no) |
IL (2) | IL160440A0 (no) |
MX (1) | MXPA04002067A (no) |
MY (1) | MY129751A (no) |
NO (1) | NO328804B1 (no) |
NZ (1) | NZ531928A (no) |
PL (1) | PL369740A1 (no) |
PT (1) | PT1427730E (no) |
RS (1) | RS51012B (no) |
UA (1) | UA76512C2 (no) |
UY (1) | UY27427A1 (no) |
WO (1) | WO2003020722A1 (no) |
ZA (1) | ZA200401365B (no) |
Families Citing this family (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE380176T1 (de) | 1999-08-04 | 2007-12-15 | Icagen Inc | Benzanilide als öffner des kaliumkanals |
US6495550B2 (en) * | 1999-08-04 | 2002-12-17 | Icagen, Inc. | Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers |
CN101200457A (zh) * | 2003-02-26 | 2008-06-18 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途 |
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004029784A1 (de) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
EP1632493A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1784406A1 (de) * | 2004-08-27 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
WO2007014838A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
ATE479434T1 (de) | 2006-02-14 | 2010-09-15 | Vertex Pharma | Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine |
US20090312336A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-12-17 | Astrazeneca Ab | Dihydropteridine compounds as anti proliferative agents |
TW200808325A (en) * | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2008009909A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Pteridimones as modulators of polo-like kinase |
WO2008040951A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Compounds |
ES2627352T3 (es) * | 2006-10-19 | 2017-07-27 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Compuestos heteroarilo, sus composiciones y su uso como inhibidores de proteínas quinasas |
EP1953163A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pteridinone derivatives as PI3-kinases inhibitors |
EP2139892B1 (en) | 2007-03-22 | 2011-09-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors |
WO2008157235A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | University Of Virginia Patent Foundation | Rsk inhibitors as anti-septicemia agents |
US8329695B2 (en) | 2007-08-03 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide |
CA2695753A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as protein kinases inhibitors |
EP2205241B1 (en) | 2007-09-25 | 2014-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
JP5400791B2 (ja) * | 2007-12-04 | 2014-01-29 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 置換ジヒドロプテリジン−6−オン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
CA2717904C (en) | 2008-03-11 | 2016-08-30 | University Health Network | Method of treating cancer using a neuropeptide y 5r (np y5r) antagonist |
EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
GB0807452D0 (en) * | 2008-04-24 | 2008-05-28 | Chroma Therapeutics Ltd | PLK inhibitors |
US8093043B2 (en) | 2008-06-04 | 2012-01-10 | New York University | β-TrCP1, β-TrCP2 and RSK1 or RSK2 inhibitors and methods for sensitizing target cells to apoptosis |
JP2011527667A (ja) | 2008-06-18 | 2011-11-04 | 武田薬品工業株式会社 | ハロ置換ピリミドジアゼピン |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
PE20120106A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-02-20 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de receptores tipo toll |
PT2477987T (pt) | 2009-09-14 | 2018-03-13 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de recetores do tipo toll |
CN102020643A (zh) * | 2009-09-22 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
JP2013512860A (ja) | 2009-09-25 | 2013-04-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体の調製方法 |
SG179206A1 (en) * | 2009-09-25 | 2012-04-27 | Vertex Pharma | Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
MY177695A (en) | 2009-10-26 | 2020-09-23 | Signal Pharm Llc | Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds |
EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
RU2012131124A (ru) | 2009-12-23 | 2014-01-27 | Элан Фармасьютикалз, Инк. | Птеридиноны как ингибиторы polo-подобных киназ |
EP2536725B1 (en) | 2010-02-17 | 2015-10-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinones, method for production and use thereof |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
CN107157990B (zh) | 2011-10-19 | 2020-01-07 | 西格诺药品有限公司 | 利用tor激酶抑制剂治疗癌症 |
WO2013075084A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US9206128B2 (en) | 2011-11-18 | 2015-12-08 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US9403829B2 (en) | 2011-12-02 | 2016-08-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use |
US9085583B2 (en) | 2012-02-10 | 2015-07-21 | Constellation—Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US9006226B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones I |
US8865716B2 (en) | 2012-02-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones II |
EA028462B1 (ru) | 2012-02-24 | 2017-11-30 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Способы лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях c применением комбинированного лечения с ингибитором киназы tor |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
EP2945636B1 (en) | 2013-01-16 | 2017-06-28 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
JP6072308B2 (ja) * | 2013-02-21 | 2017-02-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノンii |
WO2014127815A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones i |
EP2970305B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
BR112015026257B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-12-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
KR102242505B1 (ko) | 2013-04-17 | 2021-04-20 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 암 치료용 tor 키나제 억제제 및 시티딘 유사체를 포함하는 병용 요법 |
TWI631950B (zh) | 2013-04-17 | 2018-08-11 | 標誌製藥公司 | 藉二氫吡𠯤并吡𠯤治療癌症 |
CN105377260B (zh) | 2013-04-17 | 2020-06-12 | 西格诺药品有限公司 | 二氢吡嗪并-吡嗪类化合物在制备治疗癌症的药物中的应用 |
JP2016516818A (ja) | 2013-04-17 | 2016-06-09 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 癌を治療するためのtorキナーゼ阻害剤及びn−(3−(5−フルオロ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミドを含む組合せ療法 |
KR20160004273A (ko) | 2013-04-17 | 2016-01-12 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법 |
AU2014253978B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-06-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and a 5-Substituted Quinazolinone Compound for treating cancer |
JP6401250B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-10-10 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((trans)−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、その固体形態の医薬組成物、及びその使用方法 |
CN105518001A (zh) * | 2013-07-09 | 2016-04-20 | 拜耳制药股份公司 | Bet蛋白抑制性的改性的二氢喹喔啉酮类化合物和二氢吡啶并吡嗪酮类化合物 |
RU2016105108A (ru) | 2013-07-25 | 2017-08-30 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Ингибиторы факторов транскрипции и их применение |
JP2016525532A (ja) | 2013-07-26 | 2016-08-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 骨髄異形成症候群の処置 |
WO2015023915A1 (en) | 2013-08-15 | 2015-02-19 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
CN103664845B (zh) * | 2013-12-27 | 2016-02-10 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法 |
JP2017504651A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体の使用 |
WO2015117053A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
ES2823756T3 (es) | 2014-04-16 | 2021-05-10 | Signal Pharm Llc | Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR |
EP3131551A4 (en) | 2014-04-16 | 2017-09-20 | Signal Pharmaceuticals, LLC | SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2015160882A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2015193228A1 (de) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe |
WO2015193229A1 (de) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe |
JP6522732B2 (ja) | 2014-07-11 | 2019-05-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivを治療するためのトール様受容体の調節因子 |
NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
US9623028B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-04-18 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof |
KR20170032473A (ko) | 2014-08-08 | 2017-03-22 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 디아제판 유도체 및 그의 용도 |
CA2960436C (en) | 2014-09-16 | 2021-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a toll-like receptor modulator |
CN115043840A (zh) | 2014-09-16 | 2022-09-13 | 吉利德科学公司 | 制备toll样受体调节剂的方法 |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
WO2016105518A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
WO2017040190A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide |
KR20180051576A (ko) | 2015-09-11 | 2018-05-16 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 아세트아미드 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도 |
CA2996974A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof |
AU2016361478B2 (en) | 2015-11-25 | 2020-09-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
DE102017005091A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
DE102017005089A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one |
US10457640B2 (en) | 2016-10-19 | 2019-10-29 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of EZH2 |
BR112019027402A2 (pt) | 2017-06-22 | 2020-07-07 | Celgene Corporation | tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b |
AU2018392805A1 (en) * | 2017-12-22 | 2020-05-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | NEK inhibitors and methods of use |
WO2019209757A1 (en) * | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pteridinone compounds and uses thereof |
CN108610343A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-10-02 | 杨文思 | 一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂及其合成方法 |
WO2020033823A1 (en) * | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Yale University | Small-molecule pi5p4k alpha/beta inhibitors and methods of treatment using same |
CN111039944B (zh) * | 2018-10-12 | 2021-11-23 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | Mst1激酶抑制剂及其用途 |
CN113637017B (zh) * | 2021-08-12 | 2024-03-26 | 中国药科大学 | 含二氢喋呤结构的化合物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2645152B1 (fr) * | 1989-03-30 | 1991-05-31 | Lipha | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant |
CA2029651C (en) * | 1989-11-17 | 2000-06-06 | David D. Davey | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
US5698556A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-16 | Chan; Carcy L. | Methotrexate analogs and methods of using same |
EP1409487A1 (en) * | 1999-09-15 | 2004-04-21 | Warner-Lambert Company Llc | Pteridinones as kinase inhibitors |
WO2002076954A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
-
2002
- 2002-08-30 DK DK02772249T patent/DK1427730T3/da active
- 2002-08-30 DE DE50207522T patent/DE50207522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 IL IL16044002A patent/IL160440A0/xx unknown
- 2002-08-30 AU AU2002337047A patent/AU2002337047B2/en not_active Ceased
- 2002-08-30 KR KR1020047003248A patent/KR100955589B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 BR BRPI0212137A patent/BRPI0212137A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 ES ES02772249T patent/ES2268093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 MX MXPA04002067A patent/MXPA04002067A/es active IP Right Grant
- 2002-08-30 RS YUP-273/04A patent/RS51012B/sr unknown
- 2002-08-30 UA UA2004042514A patent/UA76512C2/uk unknown
- 2002-08-30 EP EP02772249A patent/EP1427730B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 HU HU0401293A patent/HUP0401293A3/hu unknown
- 2002-08-30 CN CNA028172884A patent/CN1551881A/zh active Pending
- 2002-08-30 CA CA2458699A patent/CA2458699C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 PL PL02369740A patent/PL369740A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-30 JP JP2003524992A patent/JP3876254B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 AT AT02772249T patent/ATE332898T1/de active
- 2002-08-30 EA EA200400368A patent/EA007062B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 NZ NZ531928A patent/NZ531928A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 PT PT02772249T patent/PT1427730E/pt unknown
- 2002-08-30 WO PCT/EP2002/009728 patent/WO2003020722A1/de active IP Right Grant
- 2002-08-30 UY UY27427A patent/UY27427A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-02 MY MYPI20023275A patent/MY129751A/en unknown
- 2002-09-04 AR ARP020103334A patent/AR036586A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2004
- 2004-02-16 NO NO20040680A patent/NO328804B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-17 IL IL160440A patent/IL160440A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-19 ZA ZA200401365A patent/ZA200401365B/en unknown
- 2004-03-03 HR HR20040213A patent/HRP20040213A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-03-04 CO CO04020069A patent/CO5560575A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-04 EC EC2004005003A patent/ECSP045003A/es unknown
-
2006
- 2006-09-08 CY CY20061101285T patent/CY1105337T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328804B1 (no) | Nye dihydropterinoner, fremgangsmate for deres fremstilling og deres anvendelse | |
US6806272B2 (en) | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
CN100537570C (zh) | 二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途 | |
JP5009155B2 (ja) | 新規な6−ホルミル−テトラヒドロプテリジン、その製造方法および特に癌に対する医薬品としてのその使用 | |
RU2691105C1 (ru) | Лекарственные соединения | |
CA2571293C (en) | 2-benzylaminodihydropteridinones, method for producing them and use thereof as drugs | |
AU2007267645C1 (en) | Pyrrolopyrimidine compounds and their uses | |
JP6105578B2 (ja) | 複素環式プロテインキナーゼ阻害剤 | |
CA2877543A1 (en) | Imidazopyrazine derivatives as modulators of tnf activity | |
EP2086979A2 (en) | Imidazoý1,2-b¨pyridazine and pyrazoloý1,5-a¨pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors | |
SK12472002A3 (sk) | 5-Alkylpyrido[2,3-d]pyrimidínové inhibítory tyrosínových kináz | |
KR20150143668A (ko) | 2-아미노피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 유도체 및 이의 wee-1 저해제로서의 용도 | |
AU2010219466A1 (en) | Pyrrolopyrimidines used as kinase inhibitors | |
WO2017133701A1 (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
CA3028824A1 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyridazin-4-ones and pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors | |
CA2826757C (en) | Substituted [(5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity h1 inverse agonists/5-ht2a antagonists | |
WO2019154329A1 (zh) | 具有bet抑制活性的化合物及其制备方法和用途 | |
AU2018265457A1 (en) | Pyrazole(1,5-a)pyrimidine derivatives as kinase JAK inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |