KR20160002792A - 암 치료용 tor 키나제 억제제 및 n-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드를 포함하는 병용 요법 - Google Patents

암 치료용 tor 키나제 억제제 및 n-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드를 포함하는 병용 요법 Download PDF

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크리스틴 메이 해게
라제쉬 쵸프라
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시그날 파마소티칼 엘엘씨
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Abstract

유효량의 TOR 키나제 억제제 및 N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.

Description

암 치료용 TOR 키나제 억제제 및 N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드를 포함하는 병용 요법{COMBINATION THERAPY COMPRISING A TOR KINASE INHIBITOR AND N-(3-(5-FLUORO-2-(4-(2-METHOXYETHYOXY)PHENYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YLAMINO)PHENYL)ACRYLAMIDE FOR TREATING CANCER}
본 출원은 2013년 4월 17일에 출원된 미국 가출원번호 제61/813,100호 및 2013년 11월 25일에 출원된 미국 가출원번호 제61/908,389호를 기초로 우선권을 주장하며, 이 문헌들의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
1. 기술분야
본원은 유효량의 TOR 키나제 억제제 및 유효량의 N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
2. 배경기술
비정상적 단백질 인산화 및 질환의 원인 또는 결과 사이의 연관성은 20년간 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 표적의 매우 중요한 그룹이 되었다. (문헌 [Cohen, Nature, 1:309-315(2002)] 참조). 다양한 단백질 키나제 억제제가 광범위한 질환, 예를 들어, 암, 및 당뇨병과 뇌졸중을 포함하는 만성 염증성 질환의 치료에 임상적으로 사용되어 왔다. (문헌 [Cohen, Eur J. Biochem ., 268:5001-5010(2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease : The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology Springer Berlin Heidelberg, 167(2005)] 참조).
단백질 키나제는 단백질 인산화를 촉매화하는 크고 다양한 효소 집단이며 세포 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제는 이들의 표적 단백질에 따라 양성 또는 음성 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나제는 세포 기능, 예를 들어, 물질대사, 세포 주기 진행, 세포 부착, 혈관 기능, 세포자살(apoptosis), 혈관 신생 (이에 제한되지 않음)을 조절하는 특이적 신호 전달 경로에 관여한다. 세포 신호 전달의 기능 장애는 다수의 질환과 관련되며, 이들 중 가장 특징적이 질환의 대부분은 암과 당뇨병을 포함한다. 시토카인에 의한 신호 전달의 조절 및 신호 전달 분자와 원암 유전자(protooncogene) 및 종양 억제 유전자의 관련성이 자세히 보고되었다. 유사하게, 당뇨병과 관련 병태의 관련성 및 단백질 키나제의 조절되지 않은 수준이 입증되었다. (예를 들어, 문헌 [Sridhar et al . Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353(2000)] 참조) 바이러스성 감염 및 이와 관련된 병태 역시 단백질 키나제의 조절과 관련이 있다. (문헌 [Park et al . Cell 101(7): 777-787(2000)] 참조)
단백질 키나제는 물질대사, 세포 증식, 세포 분화, 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 과정을 조절하기 때문에, 이들은 다양한 질환 상태에 대한 치료 개입에서 매력적인 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나제가 중추적인 역할을 하는 세포주기 조절 및 혈관 신생은 예를 들어, 암, 염증성 질환, 비정상적 혈관 신생 및 이와 관련된 질환, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 황반변성, 당뇨병, 비만, 및 통증이나 이에 제한되지 않는 다수의 질환 상태와 관련된 세포 과정이다.
단백질 키나제는 암의 치료에 있어서 매력적인 표적이 되었다. (문헌 [Fabbro et al ., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98(2002)] 참조) 인간의 악성 종양의 성장에서 단백질 키나제의 개입은: (1) 유전체 재배열 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병에서 BCR-ABL), (2) 구조적으로 활성인 키나제의 활성을 야기하는 돌연변이체, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 종양, (3) 예를 들어, 원암 유전자성 RAS를 갖는 암에서, 원암 유전자의 활성 또는 종양 억제 기능의 상실에 의한 키나제 활성의 조절 장애(deregulation), (4) EGFR의 경우과 같이, 과발현에 의한 키나제 활성의 조절 장애, 및 (5) 신생물 표현형의 발달 및 유지에 기여할 수 있는 성장 인자의 이소성 발현에 의해 일어날 수 있는 것으로 제시되어 있다(문헌 [Fabbro et al ., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98(2002) 참조).
단백질 키나제 경로의 복잡함 및 다양한 단백질 키나제와 키나제 경로 간의 관계 및 상호작용의 복합성에 대한 설명이 복합 키나제 또는 복합 키나제 경로에 유익한 활성을 제공하는 단백질 키나제 조절제, 조절 인자 또는 억제제로 작용할 수 있는 약제학적 제제 개발의 중요성을 강조한다. 따라서, 신규한 키나제 조절제에 대한 필요성은 여전히 존재한다.
mTOR로 지칭되는 단백질(라파마이신의 포유류 표적)(FRAP, RAFTI 또는 RAPT1로도 지칭됨)은 2549-아미노산 Ser/Thr 단백질 키나제이고, 이는 세포 성장 및 증식을 조절하는 mTOR/PI3K/Akt 경로에서 가장 중요한 단백질 중 하나로 확인되었다. (문헌 [Georgakis and Younes Expert Rev . Anticancer Ther. 6(1):131-140(2006)] 참조) mTOR는 2종의 복합체인, mTORC1 및 mTORC2 내에서 존재한다. mTORC1이 라파마이신 유사체(예를 들어, 템시롤리무스 또는 에베롤리무스)에 민감하나, mTORC2는 대체로 라파마이신에 대해 비-민감성이다. 특히, 라파마이신은 TOR 키나제 억제제가 아니다. 몇몇 mTOR 억제제는 암 치료용 임상 실험에서 평가되었거나 평가되고 있다. 템시롤리무스는 2007년에 신장 세포 암종에서의 사용이 승인되었고, 시롤리무스는 1999년에 신장 이식 거부 반응의 예방용으로 승인되었다. 에버롤리무스는 2009년에 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제에 진행된 신장 세포 암종 환자용으로 승인되었고, 2010년에 치료를 요하지만 외과적 절제의 후보는 아닌 환자에서 결정성 경화증(TS)과 연관된 상의하세포성 거대세포 성상세포종(SEGA)용으로 승인되었고, 2011년에 절제불가능의 국소 진행성 또는 전이성 질환을 갖는 환자에서 췌장 근원의 진행성 신경내분비 종양(PNET)용으로 승인되었다. mTORC1 및 mTORC2 복합체 둘 다를 억제하는 TOR 키나제 억제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK)는 DNA 이중 사슬 절단(DNA double strand break: DSB)의 복구와 관련된 세린/트레오닌 키나제이다. DSB는 가장 치명적인 DNA 병변인 것으로 여겨지며, 내생적으로 발생하거나 이온화 방사선 및 화학요법에 대한 반응으로 발생한다 (검토를 위해서, 문헌 [Jackson, S. P., Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature Rev 2009; 461:1071-1078] 참조). DSB가 복구되지 않는 채로 남게 되면, DSB는 세포 주기 정지(cell cyle arrest) 및/또는 세포 사멸을 초래할 것이다 (문헌 [Hoeijmakers, J. H. J. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411:366-374]; 문헌 [van Gent, D. C., Hoeijmakers, J. H., Kanaar, R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection. Nat Rev Genet 2001; 2: 196-206] 참조). 상기 손상에 대한 반응으로, 세포는 이러한 절단을 복구하기 위해 복잡한 메커니즘을 진행시키고 이러한 메커니즘은 치료상 내성의 기초를 형성할 수 있다. DSB를 복구하는데 사용되는 두가지 주요 경로로, 비상동 말단 결합(non-homologous end joining; NHEJ) 및 상동재조합(homologous recombination; HR)이 있다. NHEJ는 제2 템플릿과 관계없이 절단된 DNA 말단들을 모두 모으고 이들을 재결합시킨다(문헌 [Collis, S.J., DeWeese, T.L., Jeggo P.A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961] 참조). 반대로, HR은 충실한 복구를 중재하기 위해 템플릿을 제공하는 자매 염색분체(sister chromatid)의 근접성에 의존한다. (문헌 [Takata, M., Sasaki, M.S., Sonoda, E., Morrison, C., Hashimoto, M., Utsumi, H., et al. Homologous recombination and non-homologous end-joining pathways of DNA double-strand break repair have overlapping roles in the maintenance of chromosomal integrity in vertebrate cells. EMBO J 1998; 17: 5497-5508]; 문헌 [Haber, J. E. Partners and pathways repairing a double-strand break. Trends Genet 2000; 16: 259-264] 참조). NHEJ는 대다수의 DSB를 복구시킨다. NHEJ에서, DSB는 DNA-PK의 촉매 소단위를 결합시킨 후 활성화시키는 Ku 단백질로 인식된다. 이는 말단 처리 효소, 폴리머라제 및 DNA 리가아제 IV의 보충 및 활성화를 야기한다 (문헌 [Collis, S.J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24:949-961] 참조). NHEJ는 주로 DNA-PK에 의해 조절되고, 이에 따라, DNA-PK의 억제는 외인성으로 유도된 DSB에 대한 복구 반응을 중재하는 매력적인 접근법이다. NHEJ 경로의 성분들이 부족한 세포는 DSB 복구가 불량하고, 이온화 방사선 및 국소이성화효소(topoisomerase) 중독에 고도로 민감하다(문헌 [Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934]; 문헌 [Jeggo, P.A., Caldecott, K., Pidsley, S., Banks, G.R. Sensitivity of Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to topoisomerase II inhibitors. Cancer Res 1989; 49: 7057-7063]에서 검토됨). DNA-PK 억제제는 암세포를 감작화(sesitizing)하는데 치료적으로 유도된 DSB와 동일한 효과를 갖는 것으로 보고되었다(문헌 [Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-depedent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934] 참조).
브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase; BTK)는 주로 B-림프구, 단핵구, 및 비만 세포 또는 호염구에 제한되는 제한 세포 발현을 갖는 비수용체 티로신 키나제이다. BTK는 B-세포 수용체(BCR) 신호전달 네트워크의 중요 성분이며 B-세포 발달에 매우 중요하다. 연구들은 B-세포 비호지킨 림프종을 포함하는 일부 B-세포 악성 종양은 BCR 신호 전달에 따라, 이러한 신호 전달의 중단이 유망한 치료법상 기회일 수 있다는 점을 제시함을 밝혔다. 최근에, 다양한 B-세포 비호지킨 림프종(B-NHL) 및 CLL/SLL에서 임상적 항종양 반응이 비장 티로신 키나제(SYK) 및 BTK, BCR 신호전달 경로의 성분들 모두를 억제하는 제제와 함께 보고되었다.
최근 전임상 연구는 BTK가 림프종발생(lymphomagenesis)의 경로, 특히 DLBCL의 특정 유형에서 중요한 신호전달 단백질이라는 것을 보여주었다. 최근 임상 조사는 레날리도마이드와 특정 BTK 억제제가 DLBCL 및 MCL에서 활성을 나타낸다는 것을 추가로 보여주었다.
본원의 섹션 2에서 임의의 참조 문헌의 인용 또는 확인은 이 참조 문헌이 본원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
3. 개요
본원에서는 유효량의 TOR 키나제 억제제 및 유효량의 N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염("화합물 AA"로 통칭함)를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법이 제공된다:
Figure pct00001
AA
특정 실시양태에서, 화합물 AA의 베실레이트염이 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용된다. 특정 실시양태에서, 화합물 AA의 유리 염기가 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용된다.
특정 실시양태에서, 만성 림프구성 백혈병이 있는 환자에서 완전 반응(complete response; CR), 골수가 완전히 회복되지 않은 완전 반응(complete response with incomplete marrow recovery; CRi), 부분 반응(partial response; PR), 또는 안정 질환(stable disease; SD)의 만성 림프구성 백혈병의 국제 워크샵(International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia; IWCLL) 반응 정의를 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태들에서, 만성 림프구성 백혈병인 환자에서 완전 반응(CR), 골수가 완전히 회복되지 않은 완전 반응(CRi), 부분 반응(PR) 또는 안정 질환(SD)의 만성 림프구성 백혈병의 국립 암 연구소 지원 연구 그룹(National Cancer Institute-Sponsored Working Group on Chronic Lymphocytic Leukemia; NCI-WG CLL) 반응 정의를 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비호지킨 림프종 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 비호지킨 림프종에 대한 국제 워크샵 기준(Internationl Workshop Criteria; IWC)을 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(International Uniform Response Criteria; IURC)를 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 고형 종양이 있는 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 고형 종양에서 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(예를 들어, RECIST 1.1)을 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전립선암인 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안전 질환의 전립선암 연구 그룹2(PCWG2) 기준을 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다형성 신경교아증(glioblastoma multiforme) 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 다형성 신경교아증에 대한 신경 종양학 반응 평가(Responses Assessment for Neuro-Oncology; RANO) 연구 그룹을 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 암 환자의 암 진행 없이 생존율을 증가시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 TOR 키나제 억제제를 유효량의 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 본원에서 기술되는 것과 같은 화합물이다.
본 실시양태들은 비제한적 실시양태들을 예시하고자 하는 상세한 설명 및 실시예들을 참조하여 보다 충분히 이해될 수 있다.
4. 상세한 설명
4.1 정의
"알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 또는, 일부 실시양태에서, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 포화, 또는 불포화 직쇄 또는 분지형 비-사이클릭 탄화수소이다. 대표적인 알킬 기의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하며; 한편 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 불포화 알킬 기의 예는, 그 중에서도, 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 알킬기가 "치환된" 것으로 언급되는 경우에, 이들은 본원에 개시된 예시적 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들과 같은 임의의 치환기 또는 치환기들 뿐만 아니라, 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모, 또는 플루오로); 하이드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카르보닐; 설포닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥시드; 하이드라진; 하이드라지드; 하이드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; B(OH)2, 또는 O(알킬)아미노카르보닐로 치환될 수 있다.
"알케닐" 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 비-사이클릭 탄화수소이다. 대표적인 직쇄 및 분지형 (C2-C8)알케닐은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐 등을 포함한다. 알케닐기의 이중 결합은 또 다른 불포화 기에 공액되지 않거나 공액될 수 있다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 기는 1 내지 3개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 단일 사이클릭 고리 또는 다중 축합된 또는 가교된 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화, 부분 포화, 또는 불포화 사이클릭 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리원(ring member)을 가지며, 한편, 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개, 또는 3 내지 7개의 범위이다. 이러한 사이클로알킬 기는, 예로서, 단일 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등, 또는 다중 또는 가교된 고리 구조, 예를 들어 아다만틸 등을 포함한다. 불포화 사이클로알킬기의 예는, 그 중에서도, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 치환 사이클로알킬기는, 예로서, 사이클로헥사논 등을 포함한다.
"아릴" 기는 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카르보사이클릭기이다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 용어 "아릴기"는 또한 융합된 고리, 예를 들어 융합된 방향족-지방족 고리계 (예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)를 함유한 기를 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 헤테로방향족 고리계에 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리계이며, 여기서 나머지 원자는 탄소 원자이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 기의 고리 부분에 5 내지 6개의 고리 원자, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 9개 또는 심지어 6 내지 10개의 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리계는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 비제한적 예는 기, 예를 들어 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐 (예를 들어, 이소벤조푸란-1,3-디이민), 인돌릴, 아자인돌릴 (예를 들어, 피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피리딜 (예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터의 헤테로원자로 대체되는 것인 방향족 (또한 헤테로아릴로도 지칭됨) 또는 비-방향족 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 3 내지 10개의 고리원을 포함하며, 한편 다른 기는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 8개의 고리원을 갖는다. 헤테로사이클릴은 또한 임의의 고리 원자 (즉, 헤테로사이클릭 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자)에서 다른 기에 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리계, 예를 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 기 등을 포함한다. 용어 헤테로사이클릴은 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것들을 비롯하여 융합된 고리 종, 예를 들어 벤조트리아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 및 벤조[1,3]디옥솔릴 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 헤테로원자를 함유하는 가교된 폴리사이클릭 고리계, 예를 들어 퀴누클리딜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클릴 기의 대표적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 (예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐, 벤조디티이닐, 벤족사티이닐, 벤조티아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴; 예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 및 테트라하이드로퀴놀리닐 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환 헤테로사이클릴기는 일치환될 수 있거나 1회 이상 치환될 수 있고, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만, 다양한 치환기, 예를 들어 하기 열거된 것들로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환 또는 이치환된(disubstituted) 피리딜 또는 모르폴리닐 기일 수 있다.
"사이클로알킬알킬" 기는 화학식: -알킬-사이클로알킬의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 치환 사이클로알킬알킬기는 상기 기의 알킬, 사이클로알킬, 또는 알킬 및 사이클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬알킬 기는 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 및 사이클로헥실프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환 사이클로알킬알킬기는 일치환되거나 1 회 이상 치환될 수 있다.
"아르알킬" 기는 화학식: -알킬-아릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의된다. 치환 아르알킬 기는 기의 알킬, 아릴, 또는 알킬 및 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 기는 벤질 및 페네틸 기 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬기, 예를 들어 4-에틸-인다닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴알킬" 기는 화학식: -알킬-헤테로사이클릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 상기 정의된다. 치환 헤테로사이클릴알킬기는 상기 기의 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 알킬 및 헤테로사이클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴알킬기는 4-에틸-모르폴리닐, 4-프로필모르폴리닐, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸, 테트라하이드로푸란-2-일 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일 에틸, 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로겐"은 클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로이다.
"하이드록시알킬" 기는 1개 이상의 하이드록시기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬기이다.
"알콕시" 기는 -O-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다.
"알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다.
"아민" 기는 화학식: -NH2의 라디칼이다.
"하이드록실 아민"기는 화학식: -N(R#)OH 또는 -NHOH의 라디칼이며, 여기서, R#는 본원에서 정의된 것과 같은 치환 또는 비치환 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
"알콕시아민"기는 화학식: -N(R#)O-알킬 또는 -NHO-알킬의 라디칼이며, 여기서, R#는 앞서 정의된 것과 같다.
"아르알콕시아민"기는 화학식: -N(R#)O-아릴 또는 -NHO-아릴의 라디칼이며, 여기서, R#는 앞서 정의된 것과 같다.
"알킬아민"기는 화학식: -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼이며, 여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"아미노카르보닐"기는 화학식: -C(=O)N(R#)2, -C(=O)NH(R#) 또는 -C(=O)NH2의 라디칼이며, 여기서, 각각의 R#는 앞서 정의된 것과 같다.
"아실아미노"기는 화학식: -NHC(=O)(R#) 또는 -N(알킬)C(=O)N(R#)의 라디칼이며, 여기서, 각각의 알킬 및 R#는 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"O(알킬)아미노카르보닐"기는 화학식: -O(알킬)C(=O)N(R#)2, -O(알킬)C(=O)N(R#), 또는 -O(알킬)C(=O)NH2의 라디칼이며, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"N-옥사이드"기는 화학식: -N+-O-의 라디칼이다.
"카르복시"기는 화학식:-C(=O)OH의 라디칼이다.
"케톤"기는 화학식: -C(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서, R#는 앞서 정의된 것과 같다.
"알데히드"기는 화학식: -CH(=O)의 라디칼이다.
"에스테르"기는 화학식: -C(=O)O(R#) 또는 -OC(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#는 앞서 정의된 것과 같다.
"우레아"기는 화학식: -N(알킬)C(=0)N(R#)2, -N(알킬)C(=0)NH(R#), -N(알킬)C(=0)NH2, -NHC(=0)N(R#)2, -NHC(=0)NH(R#), 또는 -NHC(=0)NH2 #이고, 여기서, 각각의 알킬 및 R#는 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"이민"기는 화학식: -N=C(R#)2 또는 -C(R#)=N(R#)의 라디칼이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"이미드"기는 화학식: -C(=0)N(R#)C(=0)(R#) 또는 -N((C=0)(R#))2의 라디칼이고, 여기서, R#는 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"우레탄"기는 화학식: -OC(=0)N(R#)2, -OC(=0)NH(R#), -N(R#)C(=0)0(R#), 또는 -NHC(=0)0(R#)의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"아미딘"기는 화학식: -C(=N(R#))N(R#)2, -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2, -C(=NH)N(R#)2, -C(=NH)NH(R#), -C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R#)C(R#)=NH, 또는 -NHC(R#)=NH의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"구아니딘"기는 화학식: -N(R#)C(=N(R#))N(R#)2, -NHC(=N(R#))N(R#)2, -N(R#)C(=NH)N(R#)2, -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R#)2)2, -N=C(NH(R#))2, 또는 -N=C(NH2)2의 라디칼이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"엔아민"기는 화학식: -N(R#)C(R#)=C(R#)2, -NHC(R#)=C(R#)2, -C(N(R#)2)=C(R#)2, -C(NH(R#))=C(R#)2, -C(NH2)=C(R#)2, -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), -C(R#)=C(R#)(NH(R#)) 또는 -C(R#)=C(R#)(NH2)의 라디칼이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"옥심"기는 화학식: -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)), 또는 -CH(=NOH)이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"하이드라지드"기는 화학식: -C(=0)N(R#)N(R#)2, -C(=0)NHN(R#)2, -C(=0)N(R#)NH(R#), -C(=0)N(R#)NH2, -C(=0)NHNH(R#)2, 또는 -C(=0)NHNH2의 라디칼이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"하이드라진"기는 화학식: -N(R#)N(R#)2, -NHN(R#)2, -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2, -NHNH(R#)2, 또는 -NHNH2의 라디칼이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"하이드라존"기는 화학식: -C(=N-N(R#)2)(R#)2, -C(=N-NH(R#))(R#)2, -C(=N-NH2)(R#)2, -N(R#)(N=C(R#)2), 또는 -NH(N=C(R#)2)의 라디칼이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"아지드"기는 화학식: -N3의 라디칼이다.
"이소시아네이트"기는 화학식: -N=C=O의 라디칼이다.
"이소티오시아네이트"기는 화학식: -N=C=S의 라디칼이다.
"시아네이트"기는 화학식: -OCN의 라디칼이다.
"티오시아네이트"기는 화학식: -SCN의 라디칼이다.
"티오에테르"기는 화학식: -S(R#)의 라디칼이고, 여기서, R#은 앞서 정의된 것과 같다.
"티오카르보닐"기는 화학식: -C(=S)(R#)의 라디칼이고, 여기서, R#은 앞서 정의된 것과 같다.
"설피닐"기는 화학식: -S(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서, R#은 앞서 정의된 것과 같다.
"설폰"기는 화학식: -S(=O)2(R#)의 라디칼이고, 여기서, R#은 앞서 정의된 것과 같다.
"설포닐아미노"기는 화학식: -NHS02(R#) 또는 -N(알킬)S02(R#)의 라디칼이고, 각각의 알킬 및 R#은 앞서 정의된 것과 같다.
"설폰아미드"기는 화학식: -S(=0)2N(R#)2, 또는 -S(=0)2NH(R#), 또는 -S(=0)2NH2의 라디칼이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"포스포네이트"기는 화학식: -P(=0)(0(R#))2, -P(=0)(OH)2, -OP(=0)(0(R#))(R#), 또는 -OP(=0)(OH)(R#)의 라디칼이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
"포스핀"기는 화학식: -P(R#)2의 라디칼이고, 여기서, 각각의 R#은 독립적으로 앞서 정의된 것과 같다.
알킬기를 제외한 본원에 기재된 기가 "치환된" 것으로 언급되는 경우, 이들은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적인 예는 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들 뿐만 아니라, 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 하이드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카르보닐; 설피닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥시드; 하이드라진; 하이드라지드; 하이드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카르보닐; 모노사이클릭이거나 융합된 또는 비-융합된 폴리사이클릭일 수 있는 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 또는 모노사이클릭이거나 융합된 또는 비-융합된 폴리사이클릭일 수 있는 헤테로사이클릴 (예를 들어, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티아지닐); 모노사이클릭이거나 융합된 또는 비-융합된 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐) 아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 및 헤테로사이클릴 알콕시이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 약제학적으로 허용가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. TOR 키나제 억제제의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비-독성 산은 무기 및 유기 산, 예를 들어 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 비-독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 메탄설폰산을 포함한다. 따라서 구체적인 염의 예는 하이드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것들은 당업계, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 또는 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]에 주지되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "내포화합물(clathrate)"는 포획된 게스트 분자 (예를 들어, 용매 또는 물)를 갖는 공간 (예를 들어, 채널)을 함유하는 결정 격자 또는 TOR 키나제 억제제가 게스트 분자인 결정 격자 형태의 TOR 키나제 억제제, 또는 그의 염을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 TOR 키나제 억제제, 또는 그의 염을 의미한다. 한 실시양태에서 용매화물은 수화물이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 TOR 키나제 억제제, 또는 그의 염을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "전구약물(prodrug)"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해되거나, 산화되거나, 달리 반응하여 활성 화합물, 특히 TOR 키나제 억제제를 제공할 수 있는 TOR 키나제 억제제 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생가수분해성 모이어티, 예를 들어 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 TOR 키나제 억제제의 유도체 및 대사산물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 편리하게는 분자 상에 존재하는 카르복실산 모이어티 중 어느 하나를 에스테르화함으로써 형성된다. 전구약물은 전형적으로 주지된 방법, 예를 들어 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)] 및 문헌 [Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)]에 기재된 것들을 이용하여 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 TOR 키나제 억제제의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 80 중량% 이상 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 20 중량% 이하, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 90 중량% 이상 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 10 중량% 이하, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 95 중량% 이상 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 5 중량% 이하, 또는 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 97 중량% 이상 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 3 중량% 이하를 포함한다. TOR 키나제 억제제는 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체 형태는 그의 혼합물을 비롯하여 본원에 개시된 실시양태 내에 포함된다. 상기 TOR 키나제 억제제의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용 뿐만 아니라, 그러한 형태의 혼합물의 사용은 본원에 개시된 실시양태에 포함된다. 예를 들어, 등량 또는 비-등량의 특정한 TOR 키나제 억제제의 거울상이성질체들을 포함하는 혼합물은 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 표준 기술, 예를 들어 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제를 사용하여 분할될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al ., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; 문헌 [Wilen, S. H., et al ., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌 [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 문헌 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
또한 TOR 키나제 억제제가 E 및 Z 이성질체, 또는 그의 혼합물 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다는 점을 주목해야 한다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 시스 또는 트랜스 이성질체로서 단리된다. 다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물이다.
"호변이성질체(tautomer)"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 용액 또는 수용액 중에 있는지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 피라졸은 서로의 호변이성질체로서 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00002
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성질 현상을 나타낼 수 있고, TOR 키나제 억제제의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범주 내에 있다.
또한 TOR 키나제 억제제가 원자 중 1개 이상에서 원자 동위원소의 비천연 비율을 함유할 수 있다는 점을 주목해야 한다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 황-35 (35S), 또는 탄소-14 (14C) 등으로 방사성 표지될 수 있거나, 예를 들어 중수소 (2H), 탄소-13 (13C), 또는 질소-15 (15N)로 동위원소 농축(isotopically enriched)될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "동위원소체(isotopologue)"는 동위원소 농축 화합물이다. 용어 "동위원소 농축"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축"은 또한 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 1개 이상의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 소정의 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성표지된 동위원소 농축 화합물은 치료제, 예를 들어 암 및 염증 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 본원에 기재된 바와 같은 TOR 키나제 억제제의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든지 또는 방사성이 아니든지, 본원에 제공된 실시양태의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제제의 동위원소체가 제공되고, 예를 들어 동위원소체는 중수소, 탄소-13, 또는 질소-15 농축 TOR 키나제 억제제이다.
도시된 구조와 구조의 명칭이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조를 따르는 것에 더욱 비중을 두는 것으로 이해하여야 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치료"는, 전체적으로 또는 부분적으로, 암 또는 암과 연관된 증상의 완화, 또는 그러한 증상의 추가 진행 또는 악화의 저속화 또는 중단을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "예방"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 암 또는 이의 증상의 발생, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
TOR 키나제 억제제 또는 화합물 AA와 관련된 용어 "유효량"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 암이 있는 대상체 또는 암이 있을 위험이 있는 대상체에서 암과 연관된 증상을 완화시키거나, 그러한 증상의 추가 진행 또는 악화를 저속화 또는 중단시키거나, 암을 치료 또는 예방할 수 있는, 단독 또는 조합으로 사용되는 양을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물 내 TOR 키나제 억제제 또는 화합물 AA의 유효량은, 목적하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 둘 다에 대해 대상체 체중 1kg 당 약 0.005 mg 내지 대상체 체중 1kg 당 약 100 mg의 단위 투여량일 수 있다.
용어 "암"은 혈액 매개 종양 및 고형 종양을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 혈액 매개 종양은 림프종, 백혈병 및 골수종을 포함한다. 림프종 및 백혈병은 백혈구 사이에서 발생하는 악성 종양이다. 또한, "용어 "암"은 주변 조직에 침입하거나 새로운 신체 부위로 전이될 수 있는 세포 증식으로 특징지어지는 다양한 악성 종양들 중 임의의 것을 지칭한다. 양성 및 악성 종양 모두 이들이 발견된 조직의 유형에 따라 분류된다. 예를 들어, 섬유종은 섬유성 결합 조직의 신생물이고, 흑색종(melanoma)은 색소(멜라닌) 세포의 비정상적 성장이다. 예를 들어, 피부, 기관지, 및 위의 상피 조직으로부터 기원된 악성 종양은 암종(carcinoma)으로 지칭된다. 예를 들어, 유방, 전립선 및 결장에서 발견되는 상피 선상 조직(epithelial glandular tissue)의 악성 종양은 선암종(adenocarcinoma)으로 알려져 있다. 결합 조직, 예를 들어, 근육, 연골, 림프 조직 및 뼈의 악성 종양은 육종(sarcoma)으로 일컫는다. 전이 과정을 통해, 신체의 다른 영역으로의 종양 세포 이동은 초기 발생 부위에서 떨어진 영역에서 종양을 발생시킨다. 뼈 조직은 악성 종양의 전이가 가장 잘 나타나는 부위 중의 하나이며, 모든 암 사례 중 약 30%에서 발생한다. 악성 종양들 중, 폐, 유방, 전립선 등의 암은 뼈로 전이되기 쉬운 것으로 알려져 있다.
신생물(neoplasm), 암, 종양 성장 또는 종양 세포 성장과 관련된 내용에서, 억제는 원발성 또는 속발성 종양의 출현 지연, 원발성 또는 속발성 종양의 발달 저속화, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 부차적 영향의 중증도 저속화 또는 감소, 종양 성장 정지 및 종양 퇴행 등으로 평가될 수 있다. 극단적으로, 본원에서 완전 억제는 예방 또는 화학예방으로 언급된다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방"은 위험 개체에서 임상적으로 분명한 종양 신생의 발생을 완전히 예방하거나 전임상적으로 분명한 종양 신생의 발생을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 형질전환 예방 또는 전암성 세포(premalignant cell)의 악성 세포로의 진행 정지 또는 역전시키는 것이 이러한 정의에 포함되는 것으로 이해된다. 이는 종양 신생 진행의 위험성이 있는 대상들의 예방적 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "난치성(refractory) B-세포 비호지킨 림프종"은 (i) 치료법에 대해 적어도 부분 반응을 달성하지 않고, 또는 (ii) 치료 6개월 내 진행되는, 항-CD-20 항체 함유 양생법, 예를 들어, 리툭시맙(rituximab) 함유 양생법으로 치료되는 B-세포 비호지킨 림프종으로 정의된다.
본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "재발(relapsed) B-세포 비호지킨 림프종"은 치료법에 대해 부분 반응 또는 완전 반응을 달성한 이후, 항-CD-20 항체 함유 양생법, 예를 들어, 리툭시맙(rituximab) 함유 양생법으로 6 개월 이상의 후-치료 이후 진행되는 B-세포 비호지킨 림프종으로 정의된다.
퉁상의 기술자는 "B-세포 림프종"으로 특징되는 질환이 질환 또는 장애의 연속체로 존재하는 것을 이해할 것이다. B-세포 림프종 연속체는 때때로 "공격성(aggressive)" B-세포 림프종 또는 "지연성(incolent)" B-세포 림프종에 관하여 논의되며, 통상의 기술자는 B-세포 림프종은 지연성인 것이 진행되어 공격성 B-세포 림프종으로 될 수 있는 것으로 특징됨을 이해할 것이다. 반대로, B-세포 림프종의 공격성 형태는 지연성 또는 안정한 형태의 B-세포 림프종으로 단계가 낮아질 수 있다. 이러한 특징들이 내재적으로 동적이며 개체의 특정 환경에 의존한다는 점을 인식하고 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 같은 지연성 및 공격성 B-세포 림프종을 참조한다.
달리 구체화되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "...와 조합하여"는 2종 이상의 치료제를 동시에(simultaneously), 함께(concurrently), 또는 달리 기재되지 않는 한, 특정한 시간 제한 없이 순차적으로(sequentially) 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 AA와 조합하여 투여된다. 일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 AA와 조합되고, 추가로 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙(리툭산(Rituxan®), 바이오젠 아이덱(Biogen Idec)/제넨테크(Genentech) 또는 맙테라(MabThera®), 호프만-라 로쉐(Hoffmann-La Roche))와 조합하여 투여된다. 일 실시양태에서, 제제는 대상의 신체 내에 또는 세포 내에 동시에 존재하거나 이들의 생물학적 또는 치료적 효과를 동시에 나타낸다. 일 실시양태에서, 치료제는 동일 조성물 또는 단위 투여 형태 내에 존재한다. 다른 실시양태에서 치료제는 별개의 조성물 또는 단위 투여 형태로 존재한다. 특정 실시양태들에서, 제1 치료제는 제2 치료제의 투여 이전(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 또는 본질적으로 이와 함께(concomitantly with), 또는 이후(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후), 또는 이의 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 제1 치료제는 제2 치료제 이전에, 예를 들어, 1주 동안 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 치료제는 제2 치료제 전(예를 들어, 1일 전)에 투여될 수 있고, 그 후 제2 치료제와 함께(concomitant) 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "환자" 및 "대상체"는 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추리, 고양이, 개, 쥐, 래트, 토끼 또는 기니피그를 포함하나 이에 제한되지 않는 동물을 포함하며, 일 실시양태에서 포유류이고, 다른 실시양태에서 인간이다. 일 실시양태에서, "환자" 및 "대상체"는 암이 발생한 인간이다.
암과 관련한 내용에서, 억제는 그 중에서도, 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양 관련 증상의 완화, 종양 분비 인자(종양 분비 호르몬, 예를 들어, 카르시노이드 증후군에 기여하는 호르몬을 포함)의 억제, 원발성 또는 속발성 종양 출현 지연, 원발성 또는 속발성 종양의 발달 저속화, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 부차적 효과의 저속화 또는 중증도 감소, 종양 성장 정지 및 종양 퇴행, 질환 진행까지의 시간(Time to Progression; TTP) 증가, 무진행 생존율(Progression Free Survival; PFS) 증가, 전체 생존율(Overall Survival; OS) 증가로 평가될 수 있다. 본원에서 사용되는 OS는 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미하며, 치료 목적군(intent-to-treat propulation)에서 측정된다. 본원에서 사용된 TTP는 무작위화로부터 객관적 종양 진행까지의 시간을 의미하고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 본원에서 사용된 것과 같이, PFS는 무작위화로부터 객관적 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 일 실시양태에서, PFS 비율은 카플란 마이어 추정치(Kaplan-Meier estimates)를 사용하여 계산될 것이다. 극단적으로, 본원에서 완전 억제는 예방 또는 화학예방을 지칭한다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방"은 임상적으로 분명한 진행성 암의 발생을 완전히 예방하거나 암의 전임상적으로 분명한 단계의 발생을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 형질전환의 예방 또는 전암성 세포의 악성 세포로의 진행 정지 또는 역전시키는 것이 이러한 정의에 포함되는 것으로 이해된다. 이는 암을 발달시킬 위험성이 있는 대상체들의 예방적 치료를 포함한다.
특정 실시양태에서, 림프종의 치료는 하기에서 나타난 반응 및 말단점 정의를 사용하여 비호지킨 림프종(NHL)에 대한 국제 워크샵 기준(IWC)으로 평가될 수 있다(문헌 [Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586] 참조):
Figure pct00003
약자: CR, 완전 관해(remission); FDG [18F]플루오로데옥시글루코스; PET, 양전자 단층 촬영; CT, 컴퓨터 단층 촬영; PR, 부분 관해; SPD, 생성물 직경의 합; SD, 안정 질환; PD, 진행성 질환.
Figure pct00004
약자: CR: 완전 관해, PR: 부분 관해.
일 실시양태에서, 림프종에 대한 엔드 포인트(end point)는 임상적 효용의 증거이다. 임상적 효용은 삶의 질 향상 또는 환자 증상, 수혈 요구, 빈번한 감염 또는 다른 파라미터들의 감소를 반영할 수 있다. 림프종 관련 증상의 재발 또는 진행까지의 시간은 또한 이러한 엔드 포인트(end point)에서 사용될 수 있다.
특정 실시양태들에서, CLL의 치료는 특히 여기서 나타난 반응 및 엔드 포인트(end point) 정의를 사용하여 CLL에 대한 국제 워크샵 지침(International Workshop Giudelines for CLL)으로 평가될 수 있다(문헌 [Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008; (111) 12: 5446-5456] 참조):
Figure pct00005
A 그룹 기준은 종양 부하를 정의하고; B 그룹 기준은 조혈계(또는 골수) 기능을 정의한다. CR(완전 관해): 모든 기준을 충족시키며, 환자는 질환과 관련한 구조적 증상을 결여하여야 한다; PR(부분 관해): A 그룹의 기준 중 적어도 2개와 B 그룹의 기준 중 하나를 충족시켜야 한다; SD는 진행성 질환(PD)의 부존재 및 적어도 PR의 달성 실패이다; PD: A 그룹 또는 B 그룹의 상기 기준 중 적어도 하나를 충족시켜야 한다. 복합 림프 결절 생성물의 합(임상 실험에서 CT 스캔에 의해 또는 일반적 관행에서의 물리적 시험에 의해 평가됨). 이러한 파라미터들은 몇몇 반응 카테고리와 무관하다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종의 치료는 하기에서 나타난 반응 및 엔드 포인트(end point) 정의를 사용하여 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC)으로 평가될 수 있다(문헌 [Durie BGM, Harousseau J-L, Miquel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006;(10) 10: 1-7] 참조):
Figure pct00006
약자: CR, 완전 반응; FLC, 유리 경쇄; PR, 부분 반응; SD, 안정 질환; sCR, 엄중(stringent) 완전 반응; VGPR, 매우 양호한 부분 반응; a모든 반응 카테고리들은 임의의 새로운 치료법 도입 이전 임의의 시간에 수행되는 2개의 연속적 평가를 필요로 함; 모든 카테고리들은 또한 방사선 투과 연구가 수행되었던 경우, 진행성 또는 새로운 골병변(bone lesion)의 공지된 증거를 요구하지 않음. 방사선 투과 연구는 이러한 반응 요구 사항들을 만족시키는데 요구되지 않음; b반복 골수 생검으로의 확인이 요구되지 않음; c클론 세포의 존재/부존재는 k/λ 비율에 기초함. 면역조직화학 및/또는 면역 형광법에 의한 비정상적인 k/λ 비율은 분석을 위해 최소 100 혈장 세포를 필요로 함. 비정상적인 클론의 존재를 반영하는 비정상적인 비율은 > 4:1 또는 < 1:2의 k/λ이다. d하기 측정들 중 하나 이상으로 정의되는 측정가능한 질환: 골수 혈장 세포 ≥ 30%; 혈청 M-단백질 ≥ 1 g/dl (≥ 10 gm/l)[10 g/l]; 소변 M-단백질 ≥ 200 mg/24h; 혈청 FLC 분석: 관여 FLC 수준 ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l); 단, FLC 비율이 비정상적임.
특정 실시양태들에서, 암 치료는 고형 종양에서 반응 평가 기준(RECIST 1.1)로 평가될 수 있다(문헌 [Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92)205-216] 및 문헌[Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) European J. Cancer; 2009; (45)228-247] 참조). 표적 및 비표적 병변에서 새로운 병변의 발생을 갖는 또는 갖지 않는 종양 반응의 모든 가능한 조합에 대한 전체 반응은 하기와 같다:
Figure pct00007
CR = 완전 반응; PR = 부분 반응; SD = 안정 질환; 및 PD = 진행성 질환.
표적 병변의 평가와 관련하여, 완전 반응(CR)은 모든 표적 병변의 소멸이고, 부분 반응 (PR)은 기준선(baseline) 최장 직경의 합을 참조로 취하여 표적 병변의 최장 직경의 합의 적어도 30% 감소이고, 진행성 질환(PD)은 개시된 치료 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현 이래로 기록된 가장 작은 최장 직경의 합을 참조로 취하여 표적 병변의 최장 직경의 합의 적어도 20% 증가이고, 안정 질환(SD)은 개시된 치료 이래로 가장 작은 최장 직경의 합을 참조로 취하여 부분 반응의 자격을 얻기에 충분한 수축도 없고 진행성 질환의 자격을 얻기에 충분한 증가도 없는 것이다.
비표적 병변의 평가와 관련하여, 완전 반응(CR)은 모든 비표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화이고; 불완전 반응/안정 질환(SD)은 하나 이상의 비표적 병변의 지속 및/또는 정상 한계 초과 상태로의 종양 마커 수준 유지이고, 진행성 질환(PD)은 하나 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 기존 비표적 병변의 명백한 진행이다.
하기에 기재된 절차, 규약, 및 정의는 고악성도 신경교종(high-grade gliomas)의 반응 기준에 관한 신경종양학에 대한 반응 평가(RANO) 연구 그룹으로부터의 권장 사항을 이행하는 지침을 제공한다 (문헌 [Wen　P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972] 참조). 시점 반응(Time Point Response; TPR)의 기준에 관한 RANO 기준에 대한 주요 변형은 객관적 방사선학적 평가에 집중하기 위해, 글루코코르티코이드 용량의 변화를 규정하는 운용 규약의 첨가, 및 대상체의 임상적 악화 구성요소의 제거를 포함할 수 있다. 기준선 MRI 스캔은 화합물 처리 재개시 전에, 수술 후 휴식기의 종료시에 수행된 평가로서 정의된다. 기준선 MRI는 완전 반응(CR) 및 부분 반응(PR)을 평가하기 위한 참조로서 사용된다. 반면에, 기준선에서 또는 후속 평가에서 수득된 가장 작은 SPD (생성물의 수직 직경의 합)는 최저점 평가로 지정되고 진행을 측정하기 위한 참조로서 이용될 것이다. 임의의 프로토콜-정의된 MRI 스캔에 앞선 5일 동안, 대상체는 글루코코르티코이드를 전혀 받지 않거나 글루코코르티코이드의 안정 투여량을 받는다. 안정 투여량은 MRI 스캔에 앞선 연속 5일 동안 동일한 1일 투여량으로서 정의된다. 처방된 글루코코르티코이드 투여량이 기준선 스캔 전 5일 이내에 변하는 경우, 상기한 기준을 충족하는 글루코코르티코이드 사용과 함께 새로운 기준선 스캔이 필요하다. 하기 정의가 사용될 것이다.
측정가능한 병변: 측정가능한 병변은 양차원적으로(bidimensionally) 측정될 수 있는 콘트라스트-증강 병변이다. 측정은 최대 증강 종양 직경 (최장 직경, LD로도 공지됨)으로 이루어진다. 최대 수직 직경은 동일한 영상에 대해 측정된다. 양차원 측정의 십자선을 교차시켜야 하고 이들 직경의 생성물이 계산될 것이다.
최소 직경: T1-강조(weighted) 영상으로, 여기서 섹션들은 1 mm 스킵(skip)으로 5 mm이다. 측정가능한 병변의 최소 LD는 5 mm x 5 mm로 설정된다. 표적 병변으로서 내포(inclusion) 및/또는 지정을 위해 더 큰 직경이 필요할 수 있다. 기준선 이후, 측정에 관한 최소 요건보다 더 작게 되거나 양차원 측정으로 더 이상 처리가능하지 않게 되는 표적 병변이 5 mm 이하의 각각의 직경에 대해 5 mm의 디폴트 값에서 기록될 것이다. 소멸되는 병변은 0 mm x 0 mm로 기록될 것이다.
다중심성(multicentric) 병변: 다중심성 (연속과는 대조적으로)으로 간주되는 병변은 2개 (또는 그 이상)의 병변 사이에 개재하는 정상 뇌 조직이 있는 병변이다. 증강하는 이산(discrete) 초점인 다중심성 병변의 경우, 접근법은 시험대상 환자기준(inclusion criteria)을 충족하는 각각의 증강 병변(enhancing lesion)을 개별적으로 측정하는 것이다. 2개 (또는 그 이상)의 병변 사이에 정상 뇌 조직이 없는 경우, 이들은 동일 병변으로 간주될 것이다.
측정불능 병변: 상기에서 정의된 바와 같은 측정가능한 질환의 기준을 충족하지 않는 모든 병변은 측정불능 병변 뿐만 아니라, 모든 비증강 및 실제 측정불능한 다른 병변으로 간주될 것이다. 측정불능 병변은 특정된 최소 직경 (즉, 5 mm x 5 mm 이하), 비증강 병변 (예를 들어, T1-강조 조영후(post-contrast), T2-강조, 또는 유체-감쇠 반전 회복(fluid-attenuated inversion recovery) (FLAIR) 영상에서 나타난 바와 같음), 출혈성 또는 대부분 낭포성 또는 괴저성 병변, 및 연수막 종양보다 작은 증강하는 초점을 포함한다. 출혈성 병변은 흔히, 종양을 증강시키는 것으로서 오인될 수 있을 내재성 T1-강조 고강도(hyperintensity)를 가지며, 이러한 이유로, 조영전(pre-contrast) T1-강조 영상을 조사하여 기준선 또는 휴지기 아급성(sub-acute) 출혈을 제외할 수 있다.
기준선에서, 병변은 다음과 같이 분류될 것이다: 표적 병변: 5개 이하의 측정가능한 병변이 표적 병변으로서 선택될 수 있고 여기서 각각은 적어도 10 mm x 5 mm로 측정되며, 대상체 질환의 대표임; 비표적 병변: 모든 측정불능 병변 (매스 효과 및 T2/FLAIR 연구결과(finding) 포함) 및 표적 병변으로서 선택되지 않은 임의의 측정가능한 병변을 비롯한 모든 다른 병변. 기준선에서, 표적 병변은 측정가능한 병변에 관한 정의에서 기재된 바와 같이 측정되고 모든 표적 병변의 SPD가 결정된다. 모든 다른 병변의 존재가 문서화된다. 모든 치료후 평가에서, 표적 및 비표적 병변으로서 병변의 기준선 분류가 유지될 것이고 병변은 시간 경과에 따라 일관된 방식으로 문서화되고 기재될 것이다 (예를 들어, 공급원 문서 및 eCRF에서 동일한 순서로 기록됨). 모든 측정가능한 그리고 측정불능 병변은 변화를 해석하는데 곤란함을 감소시키기 위해 연구 기간 동안 기준선에서와 동일한 기술을 사용하여 평가되어야 한다 (예를 들어, 대상체는 동일한 MRI 스캐너 상에서 또는 적어도 동일한 자기 강도로 영상화되어야 한다). 각각의 평가에서, 표적 병변이 측정되고 SPD가 계산될 것이다. 비표적 병변은 정성 평가될 것이고, 새로운 병변은, 만약 있다면, 별도로 문서화될 것이다. 각각의 평가에서, 시점 반응은 표적 병변, 비표적 병변, 및 새로운 병변에 대해 측정될 것이다. 단지 한 서브세트의 병변이 평가되더라도 종양 진행은 확립될 수 있다. 그러나, 진행이 관찰되지 않는 한, 모든 병변이 평가되는 경우 단지 객관적 상태 (안정 질환, PR 또는 CR)가 측정될 수 있다.
CR 및 PR의 전반적인 시점 반응에 관한 확인 평가는 그 다음 예정된 평가에서 수행될 것이나, 스캔이 < 28일의 간격을 갖는 경우 확인이 일어날 수 없다. 확인 요건을 혼입하는 최선의 반응은 시점의 시리즈로부터 유도될 것이다.
특정 실시양태에서, 암의 치료는 TOR 키나제 억제제로의 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후, 순환 혈액 및/또는 종양 세포 및/또는 피부 생검 또는 종양 생검/흡인물(aspirate)에서 S6RP, 4E-BP1, AKT 및 DNA-PK의 인산화의 억제에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, S6RP, 4E-BP1, AKT 및/또는 DNA-PK의 인산화의 억제는 B-세포, T-세포 및/또는 단핵구에서 평가된다. 다른 실시양태에서, 암의 치료는 TOR 키나제 억제제 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후, 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK) 활성의 억제에 의해, 예를 들어 DNA 손상 경로를 위한 생체마커로서 pDNA-PK S2056의 양의 평가에 의해 평가될 수 있다. 일 실시양태에서, 피부 샘플에 UV 광이 조사된다.
극단적으로, 완전 억제는, 본원에서 예방 또는 화학예방으로서 언급된다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방"은 임상적으로 분명한 암의 발생을 완전히 예방하거나 암의 전임상적으로 분명한 단계의 발생을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 형질전환의 예방 또는 전암성 세포의 악성 세포로의 진행을 정지 또는 역전시키는 것이 이러한 정의에 의해 포함되는 것으로 의도된다. 이는 암이 발생할 위험이 있는 이들의 예방적 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "항체"는 항원결정부위(epitope)에 결합할 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항체는 전장 항체(full-length antibody)이다. 일부 실시양태에서, 항체는 전체 길이(즉, 항체 조각(antibody fragment)) 이하이나 하나 이상의 결합 위치를 포함한다. 이러한 실시양태들 중 일부에서, 결합 위치는 항체 가변부의 구조를 갖는 하나 이상, 바람직하게는 두개 이상의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "항체"는 면역글로불린 결합 도메인에 상동인 또는 대체로 상동인 결합 도메인을 갖는 임의의 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "항체"는 면역글로불린 결합 도메인과 99% 이상 일치함을 보이는 결합 도메인을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 면역글로불린 결합 도메인과 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 일치함을 보이는 결합 도메인을 갖는 임의의 단백질이다. 본 발명에 따른 항체 폴리펩티드는 예를 들어, 천연 물질 또는 항체 라이브러리(antibody library), 호스트계에서 재조합 생산 또는 호스트계를 갖는 재조합 생산, 화학적 합성 등 또는 이의 조합을 포함하는 임의의 이용가능한 수단으로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 단일 클론 또는 다중클론이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 부류 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE 중 임의의 것을 포함하는 임의의 면역글로불린 부류의 일원일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 IgG 면역글로불린 부류의 일원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "항체"는 목적하는 항원결정부위에 결합할 수 있는 능력을 가지는 항체의 임의의 유도체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항체 조각은 예를 들어, 이황화 결합으로 서로 연결된 다중 사슬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 비-인간 면역글로불린으로부터 유도된 최소 서열을 함유하는 키메라(chimeric) 면역글로불린, 면역글로불린 사슬 또는 항체 조각(항체의 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 기타 항체 결합 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 인간 면역글로불린(수용체 항체(recipient antibody))이며, 여기서, 수용체의 상보성 결정 영역(complementary-determining region; CDR)로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화성, 수용력을 갖는 쥐, 래트 또는 토끼와 같은 비-인간종(공여체 항체)의 CDR로부터의 잔기로 대체된다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 아용되는 항체는 CD20의 특정 항원결정부위에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체가 결합하는 CD20의 항원결정부위는 예를 들어, 170ANPS173(문헌 [Binder et al., Blood 2006, 108(6):1975-1978]), FMC7 (문헌 [Deans et al, Blood 2008, 111(4): 2492]), Rp5-L 및 Rpl5-C (CD20의 미모토프(mimotope))(문헌 [Perosa et al, J. Immunol. 2009, 182:416-423]), 182YCYSI185(문헌 [Binder et al, Blood 2006, 108(6): 1975-1978]) 및 WEWTI(182YCYSI185의 모방체(mimic))(문헌 [Binder et al, Blood 2006, 108(6): 1975-1978])을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD20은 12 nM 이하, 11 nM 이하, 10 nM 이하, 9 nM 이하, 8 nM 이하, 7 nM 이하, 6 nM 이하, 5 nM 이하, 4 nM 이하, 3 nM 이하, 2 nM 이하, 또는 1 nM 이하의 CD20의 항원결정부위에 대한 결합 친화성(binding affinity; Kd)을 갖는다.
본원에서 사용된 것과 같은 용어 "바이오시밀러(biosimilar)"(예를 들어, 승인된 기준 생성물/생물학적 약물, 예를 들어, 단백질 치료법상, 항체, 등)는, (a) 생물학적 생성물이 임상적으로 불활성 성분에서 사소한 차이가 있으나 기준 생성물과 매우 유사하다는 것을 입증하는 분석 연구; (b) 동물 연구(독성 평가를 포함); 및/또는 (c) 기준 생성물이 승인되고 사용되도록 의도되고 승인이 요구되는 하나 이상의 적절한 사용 조건에서 안정성, 순도, 및 효능을 증명(예를 들어, 생물학적 생성물과 기준 생성물 사이에 안정성, 순도, 및 생성물의 효능의 측면에서 임상적으로 유의미한 차이가 없음)하기에 충분한 임상적 연구 또는 연구들(면역원성 및 약동학 또는 약력학의 평가를 포함)로부터 유도된 데이터를 기초로, 기준 생성물과 유사한 생물학적 생성물을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 바이오시밀러 생물학적 생성물 및 기준 생성물은 제시된 라벨에서 처방된, 권장된 또는 제안된 조건 또는 조건들에 대한 동일한 작용 메커니즘 또는 메커니즘들을 사용하나, 단지 작용 메커니즘 또는 메커니즘들이 기준 생성물에 대해 공지된 정도이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 생성물에 대해 제시된 라벨에서 처방된, 권장된 또는 제안된 사용 조건 또는 조건들은 기준 생성물에 대해 이전에 승인되었다. 일부 실시양태에서, 투여 경로, 투여 형태, 및/또는 생물학적 생성물의 강도가 기준 생성물의 것들과 동일하다. 일부 실시양태에서, 생물학적 생성물이 제조, 가공, 패킹(packed), 또는 유지된 설비는 생물학적 생성물이 지속적으로 안정하고 순수하며 강력하도록 설계된 기준들을 충족한다. 기준 생성물은 미국, 유럽 및 일본 중 적어도 한 국가에서 승인될 수 있다. 바이오시밀러는 예를 들어, 시판되는 항체와 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 현재 공지된 항체이나 상이한 세포 유형에서, 또는 상이한 제조, 정제 또는 제제화 방법으로 제조될 수 있다.
4.2 TOR 키나제 억제제
본원에서 제공되는 화합물은 일반적으로 "TOR 키나제 억제제"로 지칭된다. 일 측면에서, TOR 키나제 억제제는 라파마이신 또는 라파마이신 유사체(rapalog)를 포함하지 않는다.
일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 염, 내포화합물(clathrate), 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 대사산물, 동위원소체(isotopologues) 및 전구약물(prodrug)을 포함하고:
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 화학식 I에서,
R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이고;
R3은 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
여기서, 특정 실시양태에서, 상기 TOR 키나제 억제제가 하기에 도시된 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 포함하지 않는다.
Figure pct00009
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이고, 각각은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴 또는 피라졸릴), 아미노카르보닐, 할로겐 (예를 들어, 플루오린), 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬(예를 들어, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴(예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴), 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시프로필), -OR, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1-8 알킬, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00010
이며,
상기 식에서, R은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R'는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐 (예를 들어, 플루오로), 시아노, -OR, 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다. 치환기 R' 중 어느 것이든 융합된 고리계에서의 고리 중 어느 하나에서 임의의 적합한 원자에 결합될 수 있다는 점이 당업자에 의해 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00011
이고,
상기 식에서, R은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; R'는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR, 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-사이클로알킬이다. 예를 들어, R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, (C1 -4 알킬)-페닐, (C1 -4 알킬)-사이클로프로필, (C1 -4 알킬)-사이클로부틸, (C1 -4 알킬)-사이클로펜틸, (C1 -4 알킬)-사이클로헥실, (C1 -4 알킬)-피롤리딜, (C1 -4 알킬)-피페리딜, (C1 -4 알킬)-피페라지닐, (C1 -4 알킬)-모르폴리닐, (C1 -4 알킬)-테트라하이드로푸라닐, 또는 (C1-4 알킬)-테트라하이드로피라닐이고, 각각은 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)(OR),
Figure pct00012
이고,
상기 식에서, R은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R'는 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; p는 0 내지 3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)(OR),
Figure pct00013
이고,
상기 식에서, R은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬 이고; R'는 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬이고; p는 0 내지 1이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 H이다.
본원에서 기술된 일부 이러한 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이고, 각각은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 아미노카르보닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 본원에서 제시된 R1기 및 본원에서 제시된 R2기를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 TOR 키나제를 억제한다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 DNA-PK를 억제한다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 TOR 키나제와 DNA-PK를 모두 억제한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 10 μM의 농도에서 상기 화합물은 TOR 키나제, DNA-PK, PI3K 또는 이의 조합을 약 50% 이상으로 억제한다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 검정 시스템에서 상기 키나제의 억제제인 것으로 확인될 수 있다.
화학식 I의 대표적인 TOR 키나제 억제제는 표 A의 화합물을 포함한다.
표 A
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온
1-에틸-7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-이소프로필-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-인다졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-메틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(8-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피리딘 1-옥사이드;
4-메틸-5-(7-옥소-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피콜린아미드;
5-(8-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
7-(1H-피라졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-((7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일) 피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
5-(8-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
3-((7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
7-(1H-인다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(7-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-벤질-7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(사이클로펜틸메틸)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(1-하이드록시프로판-2-일)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 및
1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온,
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 내포 화합물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 대사산물, 동위원소체 및 전구약물.
4.3 TOR 키나제 억제제 제조 방법
TOR 키나제 억제제는 공지된 표준 합성 방법론을 통해 수득될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992]를 참조한다. 화학식 Ⅲ의 화합물 및 이의 중간체를 제조하는데 유용한 출발 물질은 시판중이거나 공지된 합성 방법 및 시약을 사용하여 시판중인 물질로부터 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 특정 제조 방법이, 2012년 2월 7일에 공개된 미국특허 제8,110,578호, 및 2013년 10월 29일에 공개된 미국특허 제8,569,494호에 개시되어 있으며, 이 문헌들의 내용 전체는 참조로 본원에 포함된다.
4.4 화합물 AA
N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드:
Figure pct00014
AA
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 "화합물 AA"로 통칭된다. 일 실시양태에서, 화합물 AA의 베실레이트염이 본원에서 제공된 조성물 및 방법에 사용된다. 일 실시양태에서, 화합물 AA의 유리 염기가 본원에서 제공된 조성물 및 방법에 사용된다.
2010년 2월 4일에 공개된 미국 특허출원공개공보 제US 2010/0029610호(이하, "'610공보"라 지칭하여, 이의 전체 내용은 본원에서 참조로 포함됨)는 화합물 AA를 기술하며, 이는 '610공보에서 화합물 번호 I-182로 지정된다. 화합물 AA는 공유결합적으로 및 비가역적으로 TEC-키나제의 일원인 BTK를 포함하는 1종 이상의 단백질 키나제의 활성을 억제한다. 화합물 AA의 합성은 '610공보의 실시예 20에 자세히 기술된다. 화합물 AA는 BTK의 공유결합적 비가역적 억제를 입증하는 다양한 검정 및 치료적 모델에서(효소 및 세포 검정에서) 활성이다. 특히, 화합물 AA는 B-세포 증식 및 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 강력하고 선택적이며 경구적으로 이용가능한 소분자이다.
4.5 항- CD20 항체
단일 클론 항체 토시투모맙(tositumomab)으로 규정되는 제1 B-세포 특이적 항원인 CD20는 B-세포 발달에서 중요한 역할을 한다. 인간 CD20은 염색체 11q12.2에 위치한 유전자 MS4A1로 코딩된(encoded) 4개의 막관통 도메인(transmembrane domain)을 갖는 297 아미노산(30- 내지 35-kDa) 인단백질이다. CD20은 B-세포 발달에서 중요한 역할을 하며, B-세포 유도된 질환을 표적하는 면역 치료를 위한 바이오마커이다. CD20은 분화 초기 단계에서 B 림프구에 의해 그리고 대부분의 B 세포 림프종에 의하여 발현되나 분화된 혈장 세포에 의해 발현되지는 않는 내재막 단백질(integral membrane protein)이다. CD20은 항체 결합시 해리 또는 내재화 없이 B 세포의 막에 유지된다. CD20은 티로신 키나제의 Src 집단, 예를 들어, Lyn, Fyn 및 Lck에 결합함으로써 기능하며, 세포내 단백질의 인산화 연쇄(cascade)에 결과적으로 관여하는 것으로 보인다. 항-CD20 항체는 유형 I 및 유형 II 항체로 대략적으로 분류된다. 항-CD20 항체의 두 유형은 모두 예를 들어, 항체-의존성 세포의 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC) 및 식균작용과 같은 Fc-FcγR 상호작용에서 동일한 활성을 나타낸다. 유형 I 항-CD20 항체는 CD20을 막지질 래프트(membrane lipid raft)로 재분배하고 보체의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity; CDC)를 강력하게 활성화시킨다. 유형 II 항-CD20 항체는 CDC를 약하게 활성화시키나 직접적인 세포예정사(programmed cell death)를 보다 더 강력하게 유도한다.
통상의 기술자는 본 발명에서 유용한 추가적인 항-CD20 항체를 용이하게 확인하고 선택할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 이러한 항체는 예를 들어, 미국특허번호 제8,153,125호, 제8,147,832호, 제8,101,179호, 제8,084,582호, 제8,057,793호 및 제7,879,984호 및 미국 특허공보 제2011/0129412호, 제2012/0183545호, 제2012/0134990호 및 제2012/0034185호에 기술된다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 항-CD20 항체는 유형 I 항체이다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 항-CD20는 유형 II 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 170ANPS173 및 182YCYSI185로부터 선택되는 CD20 항원결정부위에 결합하는 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-CD20 항원은 12 nM 이하, 11 nM 이하, 10 nM 이하, 9 nM 이하, 8 nM 이하, 7 nM 이하, 6 nM 이하, 5 nM 이하, 4 nM 이하, 3 nM 이하, 2 nM 이하, 또는 1 nM 이하의 CD20의 항원결정부위에 대한 결합 친화성(Kd)을 갖는다.
리툭시맙은 항-CD20 항체의 일례이다. 일부 실시양태에서, 본 발명에서 사용되기 위한 항-CD20 항체는 예를 들어, 리툭시맙(리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®)), 가지바(Gazyva®)(즉, 오비누투주맙(obinutuzumab)) 및 아르제라(Arzerra®)(오파투무맙(ofatumumab))을 포함한다. 참조의 용이성을 위해, 본원에서 제공된 방법 및 설명된 양생법은 예시적인 항-CD20 항체(즉, 리툭시맙)을 지칭한다; 그러나, 이러한 참조는 본 발명을 단일 항-CD20 항체로 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 실제, 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러에 대한 모든 참조는 통상의 기술자에게 항-CD20 항체들의 유형을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 아투무맙(atumumab)(Arzerra®) 또는 오비누투주맙(obinutuzumab)(Gazyva®)의 항-CD20 항체는 CD20 항체 또는 리툭시맙가 기재된 각 경우에 대신 적용될 수 있다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 오파투무맙은 하기 스케쥴에 따라 12회 투여량으로 투여된다: 300 mg 초기 투여량, 이어서, 1주일 후 매주 2000 mg 투여로 7회 투여, 이어서, 4주일 후, 4주마다 2000 mg 투여로 4회 투여. 이러한 실시양태 중 일부에서, 오비누투주맙은 하기와 같이 6회의 28일 주기로 투여된다: 사이클 1, 제1일에 100 mg; 사이클 1, 제2일에 900 mg; 사이클 1의 제8일 및 15일에 1000 mg; 및 사이클 2 내지 6의 제1일에 1000 mg. 따라서, 일부 실시양태에서, 용어 "리툭시맙"은 미국, 유럽 및 일본으로 이루어진 국가 그룹으로부터 선택된 국가 또는 영역에서 동일한 또는 바이오시밀러 생성물로서 시판 승인을 얻기 위해 필요한 요구조건을 만족하는 모든 상응하는 항-CD20 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 이의 바이오시밀러와 동일 또는 유사한 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 이의 조각과 동일 또는 유사한 영역 또는 항원결정부위에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 이의 조각이 CD20에 결합하는 것과 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 이의 조각과 생물학적으로 동등하다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 이의 조각의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 기능성 조각, 유도체 또는 항체 컨쥬게이트를 포함하는 리툭시맙의 변이체 또는 유도체이다.
리툭시맙(리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®))은 정상 B 림프구 및 B-세포 CLL에 존재하며 대부분 비호지킨 B-세포 림프구의 형태인 CD20 세포 표면 분자에 대항하는 유전적으로 조작된 세포융해형 키메라 뮤린(chimeric murine)/인간 단일 클론 IgG1 카파(kappa) 항체이다. 리툭시맙은 대략 0.8 nM인 CD20 항원에 대한 결합 친화성을 갖는다. 리툭시맙은 보체의존성 세포독성(CDC) 및 항체 의존성 세포의 세포독성(ADCC)을 유도할 수 있으며, 이는 림프구 세포에 대항하는 임상적 활성을 일으킨다. 또한, 리툭시맙은 CD20과 결합시 B 세포의 세포자살을 일으킬 수 있고, 이는 세포 성장의 직접 억제를 야기한다.
리툭시맙은 항생제 겐타마이신(gentamicin)을 함유하는 영양 배양액 내 포유류 세포(중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)) 현탁 배양으로 제조된다. 겐타마이신은 최종 생성물에서 검출가능하지 않다. 리툭시맙은 정맥 투여용 멸균되고 깨끗한 무색의 무-보존제의 액상 농축액이다. 리툭시맙은 100 mg/10 mL 또는 500 mg/50 mL 1회용 바이알(vial)에서 10 mg/mL 농도로 사용된다. 리툭시맙은 투입을 위해 폴리소르베이트 80(0.7 mg/mL), 나트륨 시트레이트 디하이드레이트(7.35 mg/mL), 나트륨 클로라이드(9 mg/mL) 및 물로 제제화된다. 리툭산(Rituxan®) (또는 맙테라(MabThera®))의 pH는 6.5이다.
리툭시맙은 임상 연구들에서 연구되었으며, 플루다라빈(fludarabine) 및 사이클로포스파미드와 조합하여, CLL 환자를 치료하기 위한 용도 뿐만 아니라 메토트렉세이트(methotrexate)와 조합하여 류마티스 관절염 환자를 치료하기 위한 용도로 승인되었다. 리툭시맙은 또한 비호지킨 림프종, 베게너 유아종증(wegener's Granulomatosis) 및 현미경적다발성 혈관염(Microscopic Polyangiitis)을 치료하기 위한 용도로 승인되었다.
4.6 사용 방법
본원은 유효량의 TOR 키나제 억제제와 유효량의 화합물 AA를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 암은 혈액매개 종양(bloodborne tumor)이다.
특정 실시양태에서, 암은 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종이다.
특정 실시양태에서, 암은 비호지킨 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma; FL), 급성 골수성 백혈병(acute mycloid leukemia; AML), 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL), 또는 ALK+ 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma)이다. 일 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 진행성 고형 비호지킨 림프종이다. 일 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다.
특정 실시양태에서, 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다.
특정 실시양태에서, 암은 B-세포 림프종이다.
특정 실시양태에서, B-세포 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)/백혈병, 맨틀 세포 림프종, 종격(mediastinal)(흉선) 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 마지널 존(marginal zone) 림프종(절외성(extranodal) 마지널 존 B-세포 림프종 및 결절 마지널 존 B-세포 림프종을 포함), 및 림프형질세포성 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma)/발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia)으로부터 선택된 B-세포 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, B-세포 림프종은 만성 림프구성 백혈병/소림프구 림프종(CLL/SLL)이다. 일 실시양태에서, B-세포 림프종은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 다른 실시양태에서, CLL은 CLL의 소림프구 림프종(SLL) 변이체로 특징된다.
일 실시양태에서, B-세포 비호지킨 림프종은 난치성(refractory) B-세포 비호지킨 림프종이다. 일 실시양태에서, B-세포 비호지킨 림프종은 재발 B-세포 비호지킨 림프종이다.
특정 실시양태에서, 암은 T-세포 림프종이다.
B-세포 장애 만성 림프구성 백혈병/소림프구 림프종(CLL/SLL)은 혈액/골수 관여도(CLL) 대 림프절 관여도(SLL)의 정도가 상이한 동일 질환 진행 스펙트럼의 2개의 말단부를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.
특정 실시양태에서, 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경계이다.
다른 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 재발 또는 난치형 고형 종양이다.
일 실시양태에서, 고체 종양은 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 내장 근원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 비-췌장(non-pancreatic) 근원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 내장 근원의 비-췌장성이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 원인불명 원발성 근원(unknown primary origin)의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 증후성 내분비 생성 종양(symptomatic endocrine producing tumor) 또는 비기능(nonfunctional) 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 국소적으로 절제불가능, 중등도 전이성, 고분화, 낮은 (등급 1) 또는 중간 (등급 2)이다.
일 실시양태에서, 고형 종양은 비-소형 세포 폐암(NSCLC)이 아니다.
다른 실시양태에서, 고형 종양은 다형성 교모세포종(GBM)이다.
다른 실시양태에서, 고형 종양은 간세포성 암종(HCC)이다.
다른 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이다. 일 실시양태에서, 유방암은 호르몬 수용체 양성이다. 일 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 (ER+, ER+/Her2 또는 ER+/Her2+)이다. 일 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 음성 (ER-/Her2+)이다. 일 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 (TN) (유전자 및/또는 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체 (PR)에 상응하는 단백질을 발현하지 않고, Her2/neu 단백질을 과발현하지 않는 유방암)이다.
다른 실시양태에서, 고형 종양은 결장직장암(colorectal cancer; CRC)이다.
다른 실시양태에서, 고형 종양은 타액선암이다.
다른 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암이다.
다른 실시양태에서, 고형 종양은 선낭암이다.
다른 실시양태에서, 고형 종양은 부신암이다.
다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종 또는 부신경절종이다.
일 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
다른 실시양태에서, 암은 머리 및 목의 편평세포암종이다.
다른 실시양태에서, 암은 E-26(ETS) 과발현 거세 내성 전립선암이다.
다른 실시양태에서, 암은 E-26(ETS) 과발현 유잉 육종(Ewings sarcoma)이다.
다른 실시양태에서, 암은 mTOR, PI3K 또는 Akt 키나제 및 이의 돌연변이체 또는 동종체(isoform)를 포함하는 경로들과 연관된 암이다. 본원에서 제공되는 방법의 범위 내에 있는 다른 암은 하기 키나제들의 경로와 관련된 것들이다: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, KDR, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX, ATR, cFMS, 및/또는 DNA-PK 키나제 및 이의 돌연변이체 또는 동종체. 몇몇 실시양태에서, mTOR/PI3K/Akt 경로와 관련된 암은 고형 및 혈액 매개 종양, 예를 들어, 다발성 골수종, 맨틀 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병; 및 고형 종양, 예를 들어, 유방, 폐, 자궁내막, 난소, 위, 자궁 및 전립선암; 교모세포종; 신장 암종; 간세포 암종; 결장 암종; 신경내분비 종양; 머리 및 목 종양; 및 육종, 예를 들어, 유잉 육종을 포함한다.
추가로, 본원에서, 유효량의 화합물 AA(예를 들어, 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부재하에서)를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 AA가 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되는 경우, 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경계이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되며, 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 재발 또는 난치형 고형 종양이다.
일 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고체 종양은 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 내장 근원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 비-췌장(non-pancreatic) 근원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 내장 근원의 비-췌장성이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 원인불명 원발성 근원(unknown primary origin)의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 증후성 내분비 생성 종양(symptomatic endocrine producing tumor) 또는 비기능(nonfunctional) 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 국소적으로 절제불가능, 중등도 전이성, 고분화, 낮은 (등급 1) 또는 중간 (등급 2)이다.
일 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 비-소형 세포 폐암(NSCLC)이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 다형성 교모세포종(GBM)이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 간세포성 암종(HCC)이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 유방암이다. 일 실시양태에서, 유방암은 호르몬 수용체 양성이다. 일 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 (ER+, ER+/Her2 또는 ER+/Her2+)이다. 일 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 음성 (ER-/Her2+)이다. 일 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 (TN) (유전자 및/또는 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체 (PR)에 상응하는 단백질을 발현하지 않고, Her2/neu 단백질을 과발현하지 않는 유방암)이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 결장직장암(colorectal cancer; CRC)이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 타액선암이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 췌장암이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 선낭암이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 부신암이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종 또는 부신경절종이다.
일 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 암은 머리 및 목의 편평세포암종이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 암은 E-26(ETS) 과발현 거세 내성 전립선암이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 암은 E-26(ETS) 과발현 유잉 육종(Ewings sarcoma)이다.
다른 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 암은 mTOR, PI3K 또는 Akt 키나제 및 이의 돌연변이체 또는 동종체(isoform)를 포함하는 경로들과 연관된 암이다. 본원에서 제공되는 방법의 범위 내에 있는 다른 암은 하기 키나제들의 경로와 관련된 것들이다: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, KDR, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX, ATR, cFMS, 및/또는 DNA-PK 키나제 및 이의 돌연변이체 또는 동종체. 몇몇 실시양태에서, mTOR/PI3K/Akt 경로와 관련된 암은 고형 및 혈액 매개 종양, 예를 들어, 다발성 골수종, 맨틀 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병; 및 고형 종양, 예를 들어, 유방, 폐, 자궁내막, 난소, 위, 자궁 및 전립선암; 교모세포종; 신장 암종; 간세포 암종; 결장 암종; 신경내분비 종양; 머리 및 목 종양; 및 육종, 예를 들어, 유잉 육종을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 암은 급성 골수성 백혈병이다.
특정 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 암은 ALK+ 미분화 거대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma)이다.
특정 실시양태에서, 화합물 AA는 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서 투여되고, 암은 T-세포 림프종이다.
특정 실시양태에서, 만성 림프구성 백혈병이 있는 환자에서 완전 반응, 부분 반응, 또는 안정 질환의 만성 림프구성 백혈병의 국제 워크샵(IWCLL) 반응 정의를 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 고형 종양이 있는 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 고형 종양에서 반응 평가 기준(예를 들어, RECIST 1.1)을 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태들에서, 백혈병인 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 만성 림프구성 백혈병의 국립 암 연구소 지원 연구 그룹(NCI-WG CLL) 반응 정의를 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전립선암인 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 전립선암 연구 그룹2(PCWG2) 기준을 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비호지킨 림프종 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 비호지킨 림프종에 대한 국제 워크샵 기준(IWC)을 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC)을 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다형성 신경교아증 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환의 다형성 신경교아증에 대한 신경 종양학 반응 평가(RANO) 연구 그룹을 달성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 암환자의 질환 진행 없이 생존률을 증가시키는 방법으로서, 유효량의 TOR 키나제 억제제를 유효량의 화합물 AA와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 암을 치료하는 방법으로서, 암 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 유효량의 화합물 AA와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 임상적 진행, 예를 들어 암-관련 악액질 또는 증가된 통증의 예방 또는 지체를 야기하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법으로서, B-세포 림프종 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 유효량의 화합물 AA와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 치료는 질환 진행의 억제, 질환 진행까지의 시간(Time To Progression; TTP) 증가, 무진행 생존율(Progression Free Survival; PFS) 증가, 및/또는 전체 생존율(Overall Survival; OS) 증가 중 하나 이상을 야기하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다. 일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물이다. 일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 표 A의 화합물이다. 일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 1 (분자식 C21H27N5O3를 갖는 본원에 제시된 TOR 키나제 억제제)이다. 일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 2 (분자식 C16H16N8O를 갖는 본원에 제시된 TOR 키나제 억제제)이다. 일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 3(분자식 C20H25N8O3를 갖는 본원에 제시된 TOR 키나제 억제제)이다. 일 실시양태에서, 화합물 1은 7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노-[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R*,4R*)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다. 다른 실시양태에서, 화합물 2는 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 이의 호변이성질체, 예를 들어, 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 3은 1-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다. 일 실시양태에서, 화합물 3는 화합물 1의 대사산물이다.
화합물 AA와 조합하여 투여되는 TOR 키나제 억제제는 방사선 치료 또는 수술과 추가로 조합될 수 있다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 방사선 치료를 받고 있거나, 이전에 방사선 치료를 받았거나 방사선 치료를 받게 될 환자에게 화합물 AA와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 수술, 예를 들어, 종양 제거 수술을 받은 환자에게 화합물 AA와 조합하여 투여된다.
추가로, 이전에 암 치료를 받지 않았던 환자 뿐만 아니라, 이전에 암 치료를 받았던 환자의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 암 환자는 이종의(heterogenous) 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제공된 치료는 환자의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험없이 개별 암 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는, 구체적인 2차적 치료제, 수술 유형, 및 무약물(non-drug) 유형 기반의 표준 치료를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 AA 및 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙((리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®))와 조합하여 투여된다. 따라서, 유효량의 TOR 키나제 억제제, 유효량의 화합물 AA 및 유효량의 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙(리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®))을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다. 구체적인 실시양태에서, 화합물 1은 화합물 AA 및 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙((리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®))와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제, 화합물 AA 및 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙((리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®))의 조합으로 치료 또는 예방되는 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 AA와 조합되어 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 치료법(cycling therapy)은 활성제를 일정 기간 동안 투여하고, 이어서 일정 기간 동안 휴약하고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 치료법은 내성의 발달을 감소시킬 수 있고, 부작용을 방지 또는 감소시키고/시키거나 치료의 효능을 증가시킬 수 있다. TOR 키나제 억제제, 화합물 AA 및 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙((리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®))을 조합한 투여도 이러한 주기로 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 AA는 1일 2회 또는 BID로 투여되는 반면, TOR 키나제 억제제는 1일 2회 또는 QD로 투여된다. 대안적으로 및/또는 추가적으로, 화합물 AA는 1회 이상의 28일 주기 동안 1일 당 1회 또는 2회 투여될 수 있는 반면, TOR 키나제 억제제는 1회 이상의 28일 주기 중 제1 일부터 제21 일 동안 1일 당 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA는 1회 이상의 28일 주기 중 제1 일부터 제28 일 동안 1일 당 2회 투여되고, TOR 키나제 억제제는 1회 이상의 28일 주기 중 제2 일부터 제22 일 동안 1일 당 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA는 1회 이상의 28일 주기 중 제1일부터 제28 일 동안 1일 당 2회 투여되고, TOR 키나제 억제제는 1회 이상의 28일 주기 중 제1 일부터 제28일 동안 1일 당 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 1일 1회 또는 QD로 투여되며, 화합물 AA는 1일 2회 또는 BID로 투여되고 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙((리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®))은 1달에 1회 또는 4주 당 1회 투여된다. 대안적으로 및/또는 추가적으로, 1회 이상의 28일 주기에서, TOR 키나제 억제제는 1일 당 1회 투여되고, 화합물 AA는 1일 당 1회 또는 2회 주여되며, 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙((리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®))은 1회 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28일의 기간 동안 화합물 AA를 TOR 키나제 억제제와 조합으로 매일 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료요법은 1회 이상의 28일 주기를 포함한다. 본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "28일 주기"는 화합물 AA와 TOR 키나제 억제제의 조합이 연이은 28일 동안 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA와 TOR 키나제 억제제의 조합은 1회 이상의 28일 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA과 TOR 키나제 억제제의 조합은 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 6회 이상의 28일 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA와 TOR 키나제 억제제의 조합은 7회 이상, 8회 이상, 9회 이상, 10회 이상, 11회 이상 또는 12회 이상의 28일 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA와 TRO 키나제 억제제의 조합은 13회 이상, 14회 이상, 15회 이상, 16회 이상, 17회 이상 또는 18회 이상의 28일 주기 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 AA와 TOR 키나제 억제제의 조합은 18회 이상의 28일 주기 동안 투여되고, 화합물 AA는 1회 이상의 추가적 28일 주기동안 더 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA와 TOR 키나제 억제제의 조합은 18회 이상의 28일 주기 동안 투여되고, 화합물 AA는 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 6회 이상, 7회 이상, 8회 이상, 9회 이상, 10회 이상, 11회 이상 또는 12회 이상의 추가적 28일 주기 동안 더 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA와 TOR 키나제 억제제의 조합은 18회 이상의 28일 주기 동안 투여되고, 화합물 AA는 13회 이상, 14회 이상, 15회 이상, 16회 이상, 17회 이상, 18회 이상, 19회 이상, 20회 이상, 21회 이상, 22회 이상 23회 이상 또는 24회 이상의 추가적 28일 주기 동안 더 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA와 TOR 키나제 억제제의 조합은 환자의 수명 기간 동안 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA와 TOR 키나제 억제제의 조합은 18회 이상의 28일 주기 동안 투여되고, 화합물 AA는 환자의 수명 기간 동안 더 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA는 각각의 28일 주기의 제1일 내지 제28일 동안(예를 들어, 매일 1회 투여 또는 매일 2회 투여) 투여되고, 화합물 AA는 1회 이상의 28일 주기의 제1일 내지 제21일(예를 들어, 매일 1회 투여) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA는 1회 이상의 28일 주기의 제1일 내지 제28일 동안 투여되고, 화합물 AA는 1회 이상의 28일 주기의 제2일 내지 제22일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 2회의 인접한 28일 주기는 휴약기에 의해 구분될 수 있다. 이러한 휴약기는 환자가 화합물 AA 또는 TOR 키나제 억제제 또는 화합물 AA와 TOR 키나제 억제제 모두를 투여받지 않는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상의 일수일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2회의 인접한 28일 주기는 연속적이다.
일 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 AA와 조합되어, 약 3일, 약 5일, 약 1주일, 약 2주일, 약 3주일, 약 4주일(예를 들어, 28일), 약 5주일, 약 6주일, 약 7주일, 약 8주일, 약 10주일, 약 15주일 또는 약 20주일 동안 매일 단일 또는 분할 투여량으로 투여되고, 이어서 약 1 일 내지 약 10주일의 휴약기를 갖는다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 1주일, 약 2주일, 약 3주일, 약 4주일, 약 5주일, 약 6주일, 약 8주일, 약 10주일, 약 15주일 또는 약 20주일의 주기 치료가 고려된다. 일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 또는 30일의 휴약기를 가지면서, 약 3일, 약 5일, 약 1주일, 약 2주일, 약 3주일, 약 4주일(예를 들어, 28일), 약 5주일, 또는 약 6주일 동안 단일 또는 분할 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 휴약기는 1일이다. 일부 실시양태에서, 휴약기는 3일이다. 일부 실시양태에서, 휴약기는 7일이다. 일부 실시양태에서, 휴약기는 14일이다. 일부 실시양태에서, 휴약기는 28일이다. 투여 주기의 빈도, 수 및 기간은 증가 또는 감소될 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은: i) TOR 키나제 억제제 제1의 1일 투여량을 화합물 AA와 조합하여 대상체에 투여하는 단계; ii) 임의로, 화합물 AA를 대상체에 투여하지 않는 1일 이상의 기간 동안 휴약하는 단계; iii) TOR 키나제 억제제 제2 투여량을 화합물 AA와 조합하여 대상체에 투여하는 단계; 및 iv) 단계 ii) 및 iii)을 복수회 반복하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화합물 AA의 투여량을 대상체에 제1일에 투여하는 단계 후에, TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 대상체에 제2일 및 그 이후 일에 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 약 1 내지 약 52주 동안 연속적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 약 7일, 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 84일 또는 약 112일 동안 연속적으로 투여된다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 투여되는 경우, TOR 키나제 억제제는 28일 동안 연속적으로 투여되는 반면에, 화합물 AA는 약 21일 동안 연속적으로 투여된 후 약 7일 동안은 투여되지 않는다. 일 실시양태에서, 28일 주기에서, 화합물 AA는 제1일에 단독으로 투여되고, 화합물 AA 및 TOR 키나제 억제제가 조합되어 제2일 내지 제21일에 투여되고, TOR 키나제 억제제가 제22일 내지 제28일에 단독으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2주기를 개시하여, 화합물 AA 및 TOR 키나제 억제제 모두를 제1일에 투여하고, 화합물 AA를 제21일까지 연속적으로 투여하는 반면, TOR 키나제 억제제는 제28일까지 연속적으로 투여한다. 상기에 개시된 28일 주기는 필요에 따라 긴 기간 동안, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 이상 동안 계속될 수 있다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 투여되는 경우, 28일 주기에서, 화합물 AA는 제1일 내지 제7일에 단독으로 투여되고, TOR 키나제 억제제는 제8일 내지 제28일에 단독으로 투여된다. 이러한 28일 주기는 필요에 따라 긴 기간 동안, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월 이상 동안 계속될 수 있다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 투여되는 경우, 28일 주기에서, 화합물 AA는 TOR 키나제 억제제와 조합되어 제1일 내지 제7일에 투여되고, TOR 키나제 억제제는 제8일 내지 제28일에 단독으로 투여된다. 이러한 28일 주기는 필요에 따라 긴 기간 동안, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월 이상 동안 계속될 수 있다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 투여되는 경우, TOR 키나제 억제제는 1일 당 1회 약 2.5 mg 내지 약 50 mg(예를 들어, 약 2.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 30 mg 또는 약 45 mg)의 양으로 투여되고, 화합물 AA는 1일 당 약 25 mg 내지 약 1250 mg(예를 들어, 1일 당 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 또는 약 1250 mg)의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 당 약 2.5 mg의 TOR 키나제 억제제가 1일 당 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 또는 약 1250 mg의 화합물 AA와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 당 약 10 mg의 TOR 키나제 억제제는 1일 당 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 또는 약 1250 mg의 화합물 AA와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 당 약 15 mg의 TOR 키나제 억제제는 1일 당 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 또는 약 1250 mg의 화합물 AA와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 당 약 16 mg의 TOR 키나제 억제제는 1일 당 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 또는 약 1250 mg의 화합물 AA와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 당 약 20 mg의 TOR 키나제 억제제는 1일 당 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 또는 약 1250 mg의 화합물 AA와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 당 약 30 mg의 TOR 키나제 억제제는 1일 당 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 또는 약 1250 mg의 화합물 AA와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 당 약 45 mg의 TOR 키나제 억제제는 1일 당 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 또는 약 1250 mg의 화합물 AA와 조합되어 투여된다. TOR 키나제 억제제 및 화합물 AA는 1일 당 각각 독립적으로 1회(QD), 2회(BD) 또는 3회(TID) 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료법적 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 치료법적 유효량의 화합물 AA는 1일 당 약 250 mg 내지 약 1250 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료법적 유효량의 화합물 AA는 1회 이상의 적당한(discreet) 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료법적 유효량의 화합물 AA는 1일 당 250 mg이고, 여기서, 치료법적 유효량은 매일 125 mg 2회(BID) 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료법적 유효량의 화합물 AA는 1일 당 500 mg이고, 여기서, 치료법적 유효량은 매일 250 mg 2회(BID)로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료법적 유효량의 화합물 AA는 1일 당 750 mg이고, 여기서, 치료법적 유효량은 매일 375 mg 2회(BID)로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료법적 유효량의 화합물 AA는 1일 당 1000 mg이고, 여기서, 치료법적 유효량은 매일 500 mg 2회(BID)로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료법적 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 치료법적 유효량의 화합물 AA는 1일 당 약 125 mg 내지 약 1250 mg, 또는 1일 당 약 125 mg 내지 약 1125 mg, 또는 1일 당 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1일 당 약 125 mg 내지 약 875 mg, 또는 1일 당 약 125 mg 내지 약 750 mg, 또는 1일 당 약 125 mg 내지 약 625 mg, 또는 1일 당 약 125 mg 내지 약 500 mg, 또는 1일 당 약 125 mg 내지 약 375 mg, 또는 1일 당 약 125 mg 내지 약 250 mg, 또는 1일 당 약 250 mg 내지 약 1250 mg, 또는 1일 당 약 250 mg 내지 약 1125 mg, 또는 1일 당 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1일 당 약 250 mg 내지 약 875 mg, 또는 1일 당 약 250 mg 내지 약 750 mg, 또는 1일 당 약 250 mg 내지 약 625 mg, 또는 1일 당 약 250 mg 내지 약 500 mg, 또는 1일 당 약 250 mg 내지 약 375 mg, 또는 1일 당 약 375 mg 내지 약 1250 mg, 또는 1일 당 약 375 mg 내지 약 1125 mg, 또는 1일 당 약 375 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1일 당 약 375 mg 내지 약 875 mg, 또는 1일 당 약 375 mg 내지 약 750 mg, 또는 1일 당 약 375 mg 내지 약 625 mg, 또는 1일 당 약 375 mg 내지 약 500 mg, 또는 1일 당 약 500 mg 내지 약 1250 mg, 또는 1일 당 약 500 mg 내지 약 1125 mg, 또는 1일 당 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1일 당 약 500 mg 내지 약 875 mg, 또는 1일 당 약 500 mg 내지 약 750 mg, 또는 1일 당 약 500 mg 내지 약 625 mg, 또는 1일 당 약 625 mg 내지 약 1250 mg, 또는 1일 당 약 625 mg 내지 약 1125 mg, 또는 1일 당 약 625 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1일 당 약 625 mg 내지 약 875 mg, 또는 1일 당 약 625 mg 내지 약 750 mg, 또는 1일 당 약 750 mg 내지 약 1250 mg, 또는 1일 당 약 750 mg 내지 약 1125 mg, 또는 1일 당 약 750 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1일 당 약 875 mg 내지 약 1250 mg, 또는 1일 당 약 875 mg 내지 약 1125 mg, 또는 1일 당 약 875 mg 내지 약 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료법적 유효량의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 치료법적 유효량의 화합물 AA는 1일 당 약 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 955 mg, 960 mg, 965 mg, 970 mg, 975 mg, 980 mg, 985 mg, 990 mg, 995 mg, 1000 mg, 1005 mg, 1010 mg, 1015 mg, 1020 mg, 1025 mg, 1030 mg, 1035 mg, 1040 mg, 1045 mg, 1050 mg, 1055 mg, 1060 mg, 1065 mg, 1070 mg, 1075 mg, 1080 mg, 1085 mg, 1090 mg, 1095 mg, llOO mg, 1105 mg, lllO mg, 1115 mg, 1120 mg, 1125 mg, 1130 mg, 1135 mg, 1140 mg, 1145 mg, 1150 mg, 1155 mg, 1160 mg, 1165 mg, 1170 mg, 1175 mg, 1180 mg, 1185 mg, 1190 mg, 1195 mg, 1200 mg, 1205 mg, 1210 mg, 1215 mg, 1220 mg, 1225 mg, 1230 mg, 1235 mg, 1240 mg, 1245 mg 또는 1250 mg이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 약 125 mg BID 내지 약 500 mg BID 화합물 AA를 1일 당 약 2.5 mg 내지 약 50 mg(예를 들어, 1일 당 약 2.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 30 mg 또는 약 45 mg)의 TOR 키나제 억제제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 약 375 mg BID 내지 약 500 mg BID 화합물 AA를 1일 당 약 2.5 mg 내지 약 50 mg(예를 들어, 1일 당 약 2.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 30 mg 또는 약 45 mg)의 TOR 키나제 억제제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 투여되는 경우, TOR 키나제 억제제:화합물 AA 비는 약 1:1 내지 약 1:10이다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 투여되는 경우, TOR 키나제 억제제:화합물 AA 비는 약 1:1 이하, 약 1:3 이하 또는 약 1:10 이하이다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제가 화합물 AA와 조합되어 투여되는 경우, TOR 키나제 억제제:화합물 AA 비는 약 1:1, 약 1:3 또는 약 1:10이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙(리툭산 또는 맙테라)를 TOR키나제 억제제 및 화합물 AA와 조합하여 투여하는 것을 더욱 포함하며, 여기서, 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙(리툭산 또는 맙테라)의 투여량은 28일 당 1회 약 250/m2 내지 약 500 mg/m2이고, TOR 키나제 억제제의 투여량은 1일 당 약 10 mg 내지 약 40 mg이고, 화합물 AA의 투여량은 BID 약 250 mg 내지 약 750 mg이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙(리툭산 또는 맙테라)를 TOR키나제 억제제 및 화합물 AA와 조합하여 투여하는 것을 더욱 포함하며, 여기서, 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙(리툭산 또는 맙테라)의 투여량은 28일 당 1회 약 375/m2 내지 약 500 mg/m2이고, TOR 키나제 억제제의 투여량은 1일 당 약 20 mg 내지 약 30 mg이고, 화합물 AA의 투여량은 BID 약 375 mg 내지 약 500 mg이다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 리툭시맙을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 리툭시맙은 50 mg/hr의 속도의 투입으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 투입 속도는 30분마다 50 mg/hr 만큼씩, 최대 400 mg/hr까지 증가한다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 투입 속도는 30분마다 100 mg/hr 만큼씩, 최대 400 mg/hr까지 증가한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 투입 속도는 100 mg/hr이다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 투입 속도는 150 mg/hr이다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 투입 속도는 200 mg/hr이다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 투입 속도는 250 mg/hr이다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 투입 속도는 300 mg/hr이다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 투입 속도는 350 mg/hr이다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 투입 속도는 400 mg/hr이다.
일부 실시양태에서, 리툭시맙 375 mg/m2이 1 주기의 제2일에 투여되고, 리툭시맙 500 mg/m2이 2 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙 375 mg/m2이 1 주기의 제2일에 투여되고, 리툭시맙 500 mg/m2이 2주기의 제1일 및 3주기의 제1일에 각각 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙 375 mg/m2이 1주기의 제2일에 투여되고, 리툭시맙 500 mg/m2이 2주기의 제1일, 3주기의 제1일 및 4주기의 제1일에 각각 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙 375 mg/m2이 1주기의 제2일에 투여되고, 리툭시맙 500 mg/m2이 2주기의 제1일, 3주기의 제1일, 4주기의 제1일 및 5주기의 제1일에 각각 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙 375 mg/m2이 1주기의 제2일에 투여되고, 리툭시맙 500 mg/m2이 2주기의 제1일, 3주기의 제1일, 4주기의 제1일, 5주기의 제1일 및 6주기의 제1일에 각각 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 각각의 방법은 화합물 AA의 유효량(예를 들어, 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제의 부존재하에서)을 암환자에게 투여하는 것을 포함한다.
4.7 약제학적 조성물 및 투여 경로
유효량의 TOR 키나제 억제제 및 유효량의 화합물 AA를 포함하는 조성물 및 유효량의 TOR 키나제 억제제 및 화합물 AA 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합하다.
조성물은 제제의 통상의 형태, 예를 들어, 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키(troche), 환제, 좌제, 주사, 현탁액 및 시럽으로 경구로 또는 비경구로 환자에게 투여될 수 있다. 적합한 제제는 통상의 유기 또는 무기 첨가제, 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저 치환(low substituted) 하이드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경(light) 무수 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴설페이트), 향미제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제 (예를 들어, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리클론 또는 스테아르산알루미늄), 분산화제 (예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제 (예를 들어, 물), 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 페트롤라툼(white petrolatum) 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 통상적으로 사용하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물 내 TOR 키나제 억제제의 유효량은 목적하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 모두에 대해 환자의 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 10 mg의 단위 투여량일 수 있다.
환자에게 투여되는 TOR 키나제 억제제의 투여량 및 화합물 AA의 투여량은 다소 폭넓게 가변적이고, 건강 관리 의사의 판단에 따를 수 있다. 일반적으로, TOR 키나제 억제제 및 화합물 AA는 환자의 체중 1kg 당 약 0.005 mg 내지 약 10 mg의 투여량으로 1일 1회 내지 4회 투여될 수 있으나, 상기 투여량은 환자의 연령, 체중 및 의학적 병태, 및 투여 유형에 따라 적절히 달리할 수 있다. 일 실시양태에서, 투여량은 환자의 체중 1kg 당 약 0.01 mg 내지 약 5 mg, 환자의 체중 1kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg, 환자의 체중 1kg 당 약 0.1 mg 내지 약 0.75 mg, 또는 환자의 체중 1kg 당 약 0.25 mg 내지 약 0.5 mg이다. 일 실시양태에서, 1회 투여량이 하루 단위로 제공된다. 임의의 주어진 경우에서, 투여되는 TOR 키나제 억제제의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제제 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 30 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg 또는 약 2.5 mg 내지 약 20 mg의 TOR 키나제 억제제를 단독으로 또는 화합물 AA와 조합하여 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 약 7.5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 45　mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560　mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 TOR 키나제 억제제를 단독으로 또는 화합물 AA와 조합하여 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서, 약 2.5 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg 또는 약 45 mg의 TOR 키나제 억제제를 단독으로 또는 화합물 AA와 조합하여 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg 또는 약 400 mg의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 또는 약 10 mg의 TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg 또는 약 250 mg의 화합물 AA를 단독으로 또는 TOR 키나제 억제제와 조합하여 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제:화합물 AA 비는 약 1:1 내지 약 1:10인 단위 투여 제제가 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제:화합물 AA 비가 약 1:1 이하, 약 1:3 이하 또는 약 1:10 이하인 단위 투여 제제가 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제:화합물 AA 비가 약 1:1, 약 1:3 또는 약 1:10인 단위 투여 제제가 본원에서 제공된다.
TOR 키나제 억제제는 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 화합물 AA와 조합하여 투여될 수 있다.
TOR 키나제 억제제는 편의성의 이유로 경구로 화합물 AA와 조합하여 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우, 화합물 AA와 조합된 TOR 키나제 억제제는 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 AA와 조합된 TOR 키나제 억제제는 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 중에 분산되고, 현탁액으로서 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우, 화합물 AA와 조합된 TOR 키나제 억제제는 절식 상태(fasted state)에서 투여된다.
또한, TOR 키나제 억제제는 화합물 AA와 조합되어 정맥으로, 예를 들어,정맥내주입으로, 또는 피하로, 예를 들어, 피하주사로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 의사의 판단에 따르고, 부분적으로 의학적 병태의 부위에 좌우될 수 있다.
일 실시양태에서, 추가적 담체, 부형제, 비히클 없이, 화합물 AA와 조합된 TOR 키나제 억제제를 포함하는 캡슐이 본원에서 제공된다.
다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제제, 유효량의 화합물 AA, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하며, 여기서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있는 조성물이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
조성물은 정제, 츄어블(chewable) 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위에 1일 투여량, 또는 1일 투여량의 편리한 분획을 함유하도록 제제화될 수 있다. 일 실시양태에서, 용액은 수용성 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은, TOR 키나제 억제제를 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다. 통상의 담체 및 희석제는 불활성 분말화 물질, 예를 들어, 많은 다양한 종류의 전분, 분말화 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예를 들어, 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정제는 직접 압축에 의해, 습식 과립화에 의해, 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이들의 제제화는 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 화합물을 혼입한다. 전형적 희석제는 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염, 예를 들어, 염화나트륨 및 분말화 당을 포함한다. 분말화 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 일 실시양태에서, 약제학적 조성물에 락토스가 없다(lactose-free). 전형적인 정제 결합제는 예를 들어, 전분, 젤라틴, 및 당, 예를 들어, 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 또한, 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한, 천연 및 합성 검(gum)이 편리하다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 결합제로서의 역할을 할 수 있다. 화합물 1을 포함하는 예시적인 정제 제제가 본원에서 제공된다.
윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 다이(die) 중에 점착되는 것을 방지하기 위해 정제 제제화에서 필요할 수 있다. 윤활제는 미끈거리는 고체, 예를 들어, 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤화시 팽윤되어 정제를 붕괴시켜 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 구체적으로, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검(guar gum), 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트가 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 실란트(sealant)로서 당으로, 또는 정제의 용해 특성을 개질시키기 위한 필름-형성 보호제로 코팅될 수 있다. 또한, 조성물은 예를 들어 제제화에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 츄어블 정제로서 제제화될 수 있다.
TOR 키나제 억제제를 화합물 AA와 조합하여 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우에, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 통상의 좌제 베이스이며, 이는 왁스의 첨가에 의해 개질되어 그의 융점을 약간 상승시킬 수 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 베이스가 폭넓게 사용된다.
화합물 AA와 조합된 TOR 키나제 억제제의 효과는 적절한 제제에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, 화합물 AA와 조합된 TOR 키나제 억제제의 저속 가용성 펠릿을 제조하고 정제 또는 캡슐에, 또는 서방성(slow-release) 이식가능한 장치로서 혼입시킬 수 있다. 또한, 이 기술은 여러 다양한 용해 속도의 펠릿을 제조하고 캡슐을 펠릿의 혼합물로 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 시간 기간 동안 용해를 방지하는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어 비경구 제제는 TOR 키나제 억제제를 혈청 중에서 서서히 분산되게 하는 유성 또는 에멀젼화 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써, 장시간-작용성이 되게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 AA를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 조성물의 총중량을 기준으로, 화합물 AA 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 5% 내지 약 60%로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 AA를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 조성물의 총중량을 기준으로, 화합물 AA를 약 5% 내지 약 15% 또는 약 7% 내지 약 15% 또는 약 7% 내지 약 10% 또는 약 9% 내지 약 12%로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 조성물의 총 중량을 기준으로, 화합물 AA를 약 25% 내지 약 75% 또는 약 30% 내지 약 60% 또는 약 40% 내지 약 50% 또는 약 40% 내지 약 45%로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제공된 요법은 주어진 조성물 또는 제제의 총 중량을 기준으로, 화합물 AA를 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 약 75%로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 1은 2013년 6월 6일에 공개된 미국 특허출원공보 제2013-0142873호에 기재된 제제로 투여되고, 이 문헌의 전체 내용은 본원에 포함된다(특히, 문단 [0323] 내지 [0424], 및 문단 [0636] 내지 [0655] 참조). 다른 실시양태에서, 화합물 1은 2013년 5월 29일에 출원된 미국 가출원번호 제61/828,506호에 기재된 제제로 투여되고, 이 문헌은 전체가 본원에 포함된다(특히, 문단 [0246] 내지 [0403], 및 문단 [0571] 내지 [0586] 참조).
특정 실시양태에서, 화합물 2는 2013년 4월 17일에 출원된 미국 가출원번호 제61/813,064호에 기재된 제제로 투여되고, 이 문헌의 전체 내용은 본원에 포함된다(특히, 문단 [0168] 내지 [0189], 및 문단 [0262] 내지 [0294] 참조). 다른 실시양태에서, 화합물 2는 2013년 12월 3일에 출원된 미국 가출원번호 제61/911,201호에 기재된 제제로 투여되고, 이 문헌의 전체 내용은 본원에 포함된다(특히, 문단 [0170] 내지 [0190], 및 문단 [0264] 내지 [0296] 참조).
4.8 키트
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제 및 화합물 AA를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 예를 들어, 본원에서 기술된 TOR 키나제 억제제의 하나 이상의 단위 투여 형태, 및 예를 들어, 본원에서 기술된 화합물 AA의 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 항-CD-20 항체, 예를 들어, 리툭시맙(리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®))를 추가적으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 예를 들어, TOR 키나제 억제제 및 화합물 AA를 투여하기 위한 사용 설명서를 추가로 포함한다.
5. 실시예
5.1 생물학적 검정
mTOR HTR - FRET 검정 . 하기는 시험 화합물의 TOR 키나제 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 검정의 예이다. TOR 키나제 억제제를 DMSO에 용해시키고 10 mM 모액(stock)으로 제조하고 실험 동안 적절히 희석하였다. 시약을 다음과 같이 제조하였다:
"단순 TOR 완충제" (고농도의 글리세롤 TOR 분획을 희석하기 위해 사용됨): 10 mM 트리스 pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.1% 트윈-20, 1 mM DTT. 인비트로젠(Invitrogen) mTOR (카탈로그 번호 PV4753)을 0.200 ㎍/mL의 검정 농도로 상기 완충제에 희석하였다.
ATP/기질 용액: 0.075 mM ATP, 12.5 mM MnCl2, 50 mM 헤페스(Hepes), pH 7.4, 50 mM β-GOP, 250 nM 마이크로시스틴 LR, 0.25 mM EDTA, 5 mM DTT 및 3.5 ㎍/mL GST-p70S6.
검출 시약 용액: 50 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 0.01% BSA, 0.1 mM EDTA, 12.7 ㎍/mL Cy5-αGST 아머샴(Amersham) (카탈로그 번호 PA92002V), 9 ng/mL α-포스포 p70S6 (Thr389) (셀 시그날링 마우스 모노클로날(Cell Signaling Mouse Monoclonal) 번호 9206L), 627 ng/mL α-마우스 란스 에우(Lance Eu) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 AD0077).
20 μL의 단순 TOR 완충제에 DMSO 중 시험 화합물 0.5 μL를 첨가하였다. 반응을 개시하기 위해 5 μL의 ATP/기질 용액을 20 μL의 단순 TOR 완충제 용액 (대조군) 및 상기에서 제조된 화합물 용액에 첨가하였다. 60 mM EDTA 용액 5 μL를 첨가하여 60분 후에 검정을 중단한 다음; 10 μL의 검출 시약 용액을 첨가하고 혼합물을 란스 에우 TR-FRET (320 nm에서 여기 및 495/520 nm에서 발산)을 검출하기 위해 설정된 퍼킨 엘머 엔비젼 마이크로플레이트 리더(Perkin Elmer Envision Microplate Reader) 상에서 판독하기 전에 2시간 이상 동안 두었다.
TOR 키나제 억제제를 mTOR HTR-FRET 검정으로 시험하고 검정에서 특정 화합물이 10 μM 미만의 IC50, 일부 화합물이 0.005 nM 내지 250 nM의 IC50, 다른 화합물이 250 nM 내지 500 nM의 IC50, 다른 화합물이 500 nM 내지 1 μM의 IC50, 다른 화합물이 1 μM 내지 10 μM의 IC50을 갖는 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
DNA - PK 검정 . DNA-PK 검정을 프로메가(Promega) DNA-PK 검정 키트 (카탈로그 번호 V7870)에서 공급된 절차를 사용하여 수행하였다. DNA-PK 효소를 프로메가 (프로메가 카탈로그 번호 V5811)로부터 구매하였다.
본원에서 기술한 것과 같은 선택된 TOR 키나제 억제제는 본 검정에서 10 μM 미만의 IC50, 본원에서 기술한 것과 같은 TOR 키나제 억제제의 일부는 1 μM 미만의 IC50, 다른 TOR 키나제 억제제는 0.10 μM 미만의 IC50을 갖거나 갖는 것으로 예상된다.
5.2 세포 기반 검정
DLBCL 세포 증식 검정. DLBCL 세포 증식을 3H-티미딘 통합 검정(3H-thymidine incorporation assay)으로 평가하였다. 간략히, 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 화합물 1, 화합물 AA(베실레이트염) 또는 둘다의 존재 또는 부재하에서 배양시켰다. 각각의 웰은 6000 cell/80 μL 세포 배양 배지(로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute(RPMI)-1640 및 10-20% 소태아 혈청(FBS), 1% pen/strep/1% L-글루타민)를 함유하였다. 화합물 희석물을 요구되는 최종 농도 x 10으로 제조하였고, 각각의 화합물 10 μL를 세포에 3회 첨가하였다. 세포를 모든 샘플에 대해 0.2% 디메틸 설폭사이트(DMSO)의 최종 농도에서 약물로 처리하였다. 세포는 시험 화합물의 존재하에서 72 시간 동안 5% CO2에서 가습 인큐베이터에서 37℃에서 성장시켰다. 3H-티미딘 1 마이크로퀴리(microcurie)(GE 헬스케어, 페어필드, 코네티컷)을 배양 최종 6시간 동안 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 세포 수확기(톰테크(Tomtem), 햄덴, 코네티컷)를 사용하여 유니필터(UniFilter)-96 GF/C 필터 플레이트(퍼킨엘머(PerkinElmer), 월섬, 메사추세츠)로 수득하였고, 플레이트를 밤새 건조시켰다. 마이크로신트-20(MicroscintTM-20)(퍼킨엘머) 총 25 μL/웰을 첨가하였고, 플레이트를 탑카운트 NXT(TopCount NXT)(퍼킨엘머)에서 분석하였다. 각각의 웰을 1분간 산출하였다. 세포 증식의 억제 백분율은 모두 3회 평균하고 DMSO 대조군(0% 억제)에 대해 정규화함으로써 산출하였다. 최종 누적 반수 최대 억제 농도(IC50)를 비선형 회귀분석 및 S자형 투여 반응을 사용하고, 최대 100% 최저 0%로 제한하고 가변적 기울기를 허용하며, 그래프패드 프리즘 버전(GraphPad Prism version) 5.01을 사용하여 산출하였다. SEM(평균의 표준 오차(standard error of the mean))을 반복에 따른 개별적 IC50 값들로부터 계산하였다.
세포주. 화합물 1 단독 또는 화합물 AA와 조합된 화합물 1의 세포 증식 영향을 GCB DLBCL 세포주(SuDHL6, SuDHL 10, HT, Farage, Pfeifer), ABC DLBCL 세포주(OCI-Ly10, U2932, OCI-Ly3), 및 DHIT(더블 히트(double hit), 즉, cMyc 및 Bcl-2 돌연변이) GCB DLBCL 세포주(Karpas 422, WSU-DLBCL2)에서 평가하였다.
데이터 분석. 이론적 부가를 분획물법을 사용하여 산출하였고 별개의 곡선으로 플로팅하였다. 이론적 부가 곡선 및 조합 곡선 사이의 둘 이상의 농도 및 오차 막대에서 관찰된 조합 효과가 이론적 부가를 초과하는 경우, 상승효과인 것으로 지정하였다. 모든 데이터는 n=3으로 생성된다.
결과. 상승효과는 하기 DLBCL 세포주에서 화합물 1과 화합물 AA의 조합으로 처리시 관찰되었다: SuDHL6, SuDHL10 및 Pfeiffer(GCB DLBCL 하위 유형)
5.3 생체내 검정
DLBCL 이종이식 모델. 인간 DLBCL(WSU-DLCL2) 암 세포주를 SCID(중증 복합형 면역 부전증) 쥐에게 주입된다. 암 세포주는 생체내 배양에서 증식된다. 종양을 갖는 동물은 쥐에게 1x106 세포를 주입함으로써 생성된다. 동물의 접종에 이어, 종양이 무작위화 이전에 특정 크기로 성장하도록 한다. 100 내지 400 mm3의 범위의 이종이식 종양을 갖는 쥐를 함께 두고 다양한 처리 그룹으로 무작위화한다. TOR 키나제 억제제와 화합물 AA(및 선택적으로, 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙(리툭산(Rituxan®) 또는 맙테라(MabThera®)))를 종양을 갖고 있는 쥐에게 다양한 수준의 투여량으로 투여한다. 추가적으로, 참조 화학 치료제, 예를 들어, CHOP 치료법(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손) 및 음성 대조군이 본 연구에 포함된다. 투여 경로는 피하(SC), 복강내(IP), 정맥내(IV), 근육내(IM) 및 경구(PO)를 포함할 수 있다. 종양 측정 및 체중을 연구 진행에 걸쳐 수행하고 질병률 및 사망률을 기록한다. 종양은 캘리퍼(caliper)를 사용하여 매주 2회 측정되고 종양 부피는 W2 x L/2의 계산식을 사용하여 계산된다.
OCI - Ly10 DLBCL 이종이식 모델. OCI-Ly10 세포는 비호지킨 림프종의 유형인 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse-large B-cell lymphoma)으로부터 유도된다. 간략히, 암컷 CB.17 SCID 쥐에 5 x 106 OCI-Ly10 세포를 피하로 주입하고, 종양이 대략 50 내지 300 mm3으로 성장하도록 한다. 유사한 크기의 종양을 갖는 이종이식 쥐들을 함께 두고 다양한 처리 그룹으로 무작위화한다. 전형적인 효능 연구 설계는 사전 단일 제제 연구를 기초로, 다양한 수준의 투여량 및 스케쥴로 1종 이상의 화합물을 종양이 있는 쥐에게 투여하는 것을 포함한다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 대략 치료 28일 동안 2주 마다 측정하고, 종양 부피는 표준 방법, 예를 들어, W2 x L/2의 계산식을 사용하여 계산된다. 종양 부피는 임의로 추가 후처리에서 측정될 수 있다. 통계학적 분석이 표준 통계 방법을 사용하여 수행될 것이다.
5.4 임상적 프로토콜
미만성 거대 B 세포 림프종에서 신규 조합 및 리툭시맙의 제1B상, 멀티센터, 오픈라벨 연구( phase 1B, multi - center , open - label study ). 본 연구는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 환자에서 조합으로, 및 리툭시맙과의 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제제 화합물 1, 화합물 A(3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-피페리딘-2,6-디온), 및 화합물 AA(N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)의 제1B상, 멀티센터, 오픈라벨 연구이다.
본 연구의 주요 목적은 더블릿(doublet)으로서 경구적으로, 그리고, 리툭시맙과 조합하여 투여되는 경우, 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA의 안정성 및 내약성을 결정하고 각각의 조합의 비내약 투여량(non-tolerated dose; NTD) 및 최대 내약 투여량(maximum tolerated dose; MTD)을 규정하는 것이다. 본 연구의 부수적인 목적은 각각의 약물 조합의 임시 효능에 대한 정보를 제공하고, 단일제로서 경구 투여 후 및 조합 처리 후 화합물 A, 화합물 1(및 M1 대사산물) 및 화합물 AA의 약동학(PK)을 특징화하여 약물-약물 상호작용을 평가하는 것이다.
연구 설계. 본 연구는 표준 치료법의 하나 이상의 라인을 실패한 재발/난치성 DLBCL 대상체에서 리툭시맙과 조합하여 더블릿 및 트리플릿(triplet)으로 경구적으로 투여된 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA의 제1B상 투여 단계적 확대(escalation) 임상 연구이다. 본 연구는 리툭시맙의 고정 투여량의 추가를 포함하는 높은 투여량 코호트(cohort)를 사용한 표준 3 + 3 투여량 단계적 확대 설계를 사용하여 각각의 신규 제제에 대한 2개의 약물 투여량을 연구한다. 치료 암(arm)은: 화합물 A + 리툭시맙(암 A), 화합물 A + 화합물 1 +/- 리툭시맙(암 B), 화합물 A + 화합물 AA +/- 리툭시맙(암 C), 및 화합물 AA + 화합물 1 +/- 리툭시맙(암 D)를 포함한다.
모든 치료는 28일 주기로 투여될 것이다. 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA는 각각의 28일 주기의 제1일 내지 제28일 동안 매일 1회(QD) 또는 매일 2회(BID) 연속적 투여 스케쥴로 경구적으로 투여된다. 양생법에 리툭시맙이 포함되는 경우, 리툭시맙은 각각의 28일 주기의 제1일만 정맥내로(IV) 투여되는 표준 고정 투여량(375 mg/m2)을 사용할 것이다. 3개의 화합물은 모두 화합물 A(2.0 및 3.0 mg QD), 화합물 1(20 및 30 mg QD), 및 화합물 AA(375 및 500 mg QD)를 포함하는 2개의 투여량 수준에서 연구될 것이다. 암 B, 암 C 및 암 D에 대해 가장 높은 2개의 더블릿 투여량 수준은 리툭시맙을 갖는 또는 갖지 않는 더블릿을 연구할 것이다.
표준 "3 + 3" 투여량 단계적 확대 설계는 각각의 조합의 초기 독성을 확인하는데 사용될 것이다. 대상체는 연구원 선택 및 오픈 슬롯(open slot)에 기반을 둔 치료 암을 연구하는 데 배정될 것이다. 3개 대상체의 코호트는 규정된 투여량 증분에서 연구 약물을 섭취할 것이고, 3개의 평가가능한 대상체 중 하나의 투여량 제한 독성(dose-limiting toxicity; DLT)의 경우, 코호트는 6개의 대상체로 확대될 것이다.
DLT에 대해 평가가능한 대상체는 1 주기 동안 화합물 A, 화합물 1 또는 화합물 AA의 계획된 투여량의 80% 이상을 투여받은 개체; (리툭시맙 함유 코호트에서만)1 주기 동안 리툭시맙의 계획된 투여량의 80% 이상을 투여받은 개체; 및 임의의 연구 약물의 1회 이상의 투여량을 투여받은 후 연구 약물-관련 DLT를 경험한 개체로 정의된다. DLT로 인한 것이 아닌 평가불가능한 대상체는 대체될 것이다. 임의의 투여량 코호트 내 추가적 대체는 안전성 평가 위원회(SRC)의 재량으로 등록될 수 있다.
1 주기에서 코호트의 6개의 평가가능한 대상체 중 2개가 약물-관련 DLT를 경험한 경우 투여량이 비내약 투여량(NTD)으로 간주될 것이다. 최대 내약 투여량(MTD)은 1 주기 동안 6개의 평가가능한 대상체 중 0 또는 1개가 DLT를 경험한 NTD 미만의 마지막 투여량 수준으로 정의된다. 각각의 조합에서 6개의 DLT 중 2개가 제1투여량 수준에서 관찰되는 경우, 낮은 투여량 조합이 SRC의 재량에 따라 분석될 수 있다. 중간 투여량의 화합물 1(NTD와 NTD 이전 마지막 투여량 수준 사이의 하나)은 조합의 MTD를 정확하게 결정하기 위해 평가될 수 있다.
투여량 단계적 확대의 완료에 이어, 선택된 조합 치료 암(arm)은 대략 20개의 대상체로 확장될 수 있다. 확장은 안전성, 연구 데이터 검토를 기반으로 한, 투여량 확대 상에서 설정된 MTD 또는 대안적 허용가능한 조합물 투여량 수준에서 발생할 수 있다.
유전적 기형, 유전자 발현 및 치료 활성의 바이오마커에 대한 대응(paired) 종양 생검은 투여량 단계적 확대 상에서 선택적인 것이나 투여량 확장 상 동안은 의무적이다.
연구 집단은 재발 또는 난치성 DLBCL을 갖고 하나 이상의 표준 제1 라인 치료 양생법에 따른 질환 진행이 있는 18세 이상의 남성 및 여성으로 구성될 것이다. 사전 자가 조혈모세포 이식(등록 전 3개월 이상 이전에)이 허용된다.
등록은 대략 24 개월(투여량 단계적 확대에 대해 18개월, 확장에 대해 6개월)이 소요될 것으로 예상된다. 활성 치료 및 치료 후의 후처리의 완료는 추가적으로 6 내지 12 개월이 걸릴 것으로 예상된다. 연구 전체는 대략 3년이 지속될 것으로 예상된다.
이러한 제1B상에서 분석되는 투여량 수준은 하기와 같다:
Figure pct00015
허용가능하지 않은 독성이 투여량 수준 1에서 발생하는 경우, 화합물 A(1 mg QD) 및 화합물 1 (15 mg QD)에 대해 하나의 출발 투여량 감소가 허용된다. 화합물 AA에 대해서는 출발 투여량 감소가 계획되지 않는다.
암 A 및 암 C에 대해, 화합물 A 투여량이 감소될 것이고; 암 D에 대해, 화합물 1 투여량이 감소될 것이다. 암 B에 대해, 안전성 평가 위원회(safety review committe; SRC)가 더블릿에서 두 약물 중 어느 것이 투여량 감소되는지 결정할 것이다.
암 A(화합물 A 및 리툭시맙)에서, 단지 화합물 A가 증가되므로, 투여량 단계적 확대는 투여량 수준 1에서 3b로 진행될 것이다. 암 B, C 및 D에서, 투여량 수준 2b(더블릿 및 리툭시맙)와 3a(리툭시맙 없이 더블릿의 투여량 확대)가 투여량 수준 2a(더블릿)가 완성되면 동시에(concurrently) 등록될 수 있다. 투여량 수준 2b 및 3a는 모두 투여량 수준 3b로 이동하기 위해서 반드시 완성되어야 한다.
화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA는 매일 투여될 것이고, 리툭시맙은 각각의 28일 주기의 제1일에 투여될 것이다. 투여량 단계적 확대 및 확장 상 모두에 대해, 각각의 약물 단독 또는 조합의 PK 및 PD 평가를 원활히 하기 위해, 투여 스케쥴에 약간의 변형이 일어날 것이다. 2 주기부터, 모든 경구 약물이 제1일에 시작되어 제28일까지 지속될 것이고, 리툭시맙은 제1일에 투여될 것이다.
1 주기 동안 연구 약물의 투여는 하기에 기술된다:
암 B에서: 화합물 1의 투여는 1 주기의 제1일에 시작되며, 이어어, PK 및 PD 샘플링하고 제28일까지 지속될 것이다. 화합물 A의 투여는 1 주기의 제2일에 시작되며 제28일까지 지속될 것이다. 리툭시맙은 1 주기의 제8일에 투여될 것이다.
암 C에서: 화합물 A의 투여는 1 주기의 제1일에 시작되며, 이어서, PK 및 PD 샘플링하고 제28일까지 지속될 것이다. 화합물 AA의 투여는 1 주기의 제2일에 시작되어서 제28일까지 지속될 것이다. 리툭시맙은 1 주기의 제8일에 투여될 것이다.
암 D에서: 화합물 1의 투여는 1 주기의 제1일에 시작되며, 이어서, PK 및 PD 샘플링하고 제28일까지 지속될 것이다. 화합물 AA의 투여는 1 주기의 제2일에 시작되며 제28일까지 지속될 것이다. 리툭시맙은 1 주기의 제8일에 투여될 것이다.
임의의 코호트에서 제1투여량을 제1일에 투여한 후에, 대상체는 다음으로 높은 프로토콜-특이 투여량 코호트가 시작할 수 있기 전 28일 이상 동안 관찰될 것이다. 연구 약물의 대상체 내 투여량 단계적 확대는 1 주기 동안 허용되지 않지만, SRC에 의해 승인되는 경우 1 주기 이후의 주기에서 허용될 수 있다. 독성으로 인한 하나의 약물 또는 두 약물 모두의 약물의 투여량 감소 및 일시적 중단이 허용되지만, 1 주기 동안의 투여량 감소는 DLT가 되는 것으로 여겨질 것이다.
연구 치료는 질환 진행의 증거, 허용가능하지 않은 독성 또는 대상체/의사의 철수 결정이 있는 경우에 중단될 수 있다. 대상체는 연구원의 재량에 따라 질환 진행에도 연구 약물을 계속 투여받을 수 있다.
투여량 단계적 확대 동안 등록되는 대상체의 예상되는 총수는 코호트 규모에 따라, 대략적으로 50 내지 100이다. 대략적으로 30 내지 60개의 추가적인 대상체(선택된 양생법 당 10 내지 20개)가 확장 상 동안 안전성, PK, PD, 및 예비 항종양 효과에 대해 평가될 것이다.
대상체는 6 주기까지 매 2주기마다, 12 주기까지 매 3주기마다, 및 이후 매 6개월 마다 효능에 대해 평가될 것이다. 치료된 모든 대상체는 효능 분석에 포함될 것이다. 주요 효능 변수는 종양 반응 속도이다. 종양 반응은 NHL/DLBCL에 대한 국제 워크샵 기준(IWC)을 기반으로 연구원에 의해 측정될 것이다.
본 연구의 안전성 변수는 부작용(adverse event; AE), 안전성 임상적 실험실 변수, 12-리드 심전도(ECG), 좌심실 박출율(LVEF) 평가, 물리적 실험, 생체신호, 연구 치료에의 노출, 수반된 투약 평가 및 임신 가능 잠재 여성(FCBP)의 임신 진단을 포함한다.
투여량 단계적 확대 동안, 높은 투여량 수준의 평가 또는 MTD 선언의 결정은 주어진 투여량 코호트에 대한 모든 이용가능한 임상적 및 실험적 안전성 데이터 검토를 기반으로, SRC에 의해 결정될 것이다.
또한, SRC는 코호트 확장을 위한 적절한 치료요법의 투여량 및 스케쥴을 선택할 것이다. 하나 이상의 양생법이 코호트 확장을 위해 선택될 수 있다. SRC는 연구 진행 동안 정기적으로 안전성 데이터의 검토하고, 필요한 경우, 연구 지속 및 투여량 변경에 대한 권고를 계속할 것이다.
화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA의 농도-시간 프로파일은 단일 제제로서 연구 약물의 투여 이후 및 조합 치료 이후에 수집된 일련의 혈액 샘플로부터 측정될 것이다.
화합물 1 및 M1 PK에 대한 화합물 A 및 화합물 AA의 효과가 평가될 것이며, 마찬가지로, 화합물 A Pk에 대한 화합물 AA의 효과가 평가될 것이다. 화합물 A, 화합물 1 및 M1 대사산물, 및 화합물 AA의 전신 노출이 안전성, PD 및 활성 결과와 연관될 것이다.
5.5 임상적 프로토콜 B
미만성 거대 B 세포 림프종에서 신규 조합 및 리툭시맙의 제1B상, 멀티센터, 오픈라벨 연구( phase 1B, multi - center , open - label study ). 본 연구는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 대상체에서 조합으로, 및 리툭시맙과의 조합으로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제제 화합물 1, 화합물 A(3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-피페리딘-2,6-디온), 및 화합물 AA(N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드)의 제1B상, 멀티센터, 오픈라벨 연구이다.
본 연구의 주요 목적은 더블릿(doublet) 및 트리플릿(triplet)으로서 경구적으로, 그리고, 리툭시맙과 조합으로 투여되는 경우, 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA의 안정성 및 내약성을 결정하고 각각의 조합의 비내약 투여량(NTD) 및 최대 내약 투여량(MTD) 및/또는 권고 제2상 투여량(RP2D)을 규정하는 것이다. 본 연구의 부수적인 목적은 각각의 약물 조합의 임시 효능에 대한 정보를 제공하고, 단일 제제로서 조합 경구 투여 후 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA의 정상 상태 약동학(PK)을 특징화하는 것이다.
연구 설계. 본 연구는 표준 치료법의 하나 이상의 라인을 실패한 재발/난치성 DLBCL 대상체에서 리툭시맙과 조합하여 더블릿 및 트리플릿(triplet)으로 경구적으로 투여된 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA의 제1B상 투여 단계적 확대 및 확장 임상 연구이다. 본 연구는 리툭시맙의 고정 투여량의 첨가 후 적절히 선택된 코호트의 확장을 포함하는 높은 투여량 코호트를 사용한 표준 3 + 3 투여량 단계적 확대 설계를 사용하여 각각의 신규 제제에 대한 하나 이상의 약물 투여량을 연구할 것이다. 또한, 높은 투여량 수준에 도달하지 않는 경우, 리툭시맙의 첨가가 더블릿 MTD에서 평가될 수 있다. 치료 암(arm)은: 화합물 A + 화합물 1 +/- 리툭시맙(암 A), 화합물 A + 화합물 AA +/- 리툭시맙(암 B), 화합물 AA + 화합물 1 +/- 리툭시맙(암 C), 및 화합물 A + 리툭시맙(암 D)를 포함한다.
모든 치료는 28일 주기로 투여될 것이다. 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA는 각각의 28일 주기의 제1일 내지 제28일 동안 매일 1회(QD) 또는 매일 2회(BID) 연속적 투여 스케쥴로 초기에 경구적으로 투여될 것이다. 양생법에 리툭시맙이 포함되는 경우, 리툭시맙은 1 주기의 제8일, 및 이후 각각의 주기의 제1일에 375 mg/m2의 표준 고정 정맥내(IV) 투여량으로, 각각의 주기에 1회만 투여될 것이다. 3개의 화합물은 모두 화합물 A(2.0 및 3.0 mg QD), 화합물 1(20 및 30 mg QD), 및 화합물 AA(500 mg BID)를 포함하는 1개 또는 2개의 투여량 수준에서 연구될 것이다. 가장 높은 두개의 더블릿 투여량 수준(또는 낮은 투여량 수준인 경우, MTD)는 리툭시맙을 갖는 조합을 연구할 것이다.
표준 "3 + 3" 투여량 단계적 확대 설계는 각각의 조합의 초기 독성을 확인하는데 사용될 것이다. 대상체는 연구원 선택 및 오픈 슬롯(open slot)에 기반을 둔 치료 암을 연구하는 데 배정될 것이다. 3개 대상체의 코호트는 규정된 투여량 증분에서 연구 약물을 섭취할 것이고, 3개의 평가가능한 대상체 중 하나의 투여량 제한 독성(DLT)의 경우, 코호트는 6개의 대상체로 확대될 것이다.
DLT에 대해 평가가능한 대상체는 DLT를 경험하지 않고 1 주기 동안 화합물 A, 화합물 1 또는 화합물 AA의 계획된 투여량의 80% 이상을 투여받고, (리툭시맙 함유 코호트에서만) 1 주기 동안 리툭시맙의 계획된 투여량의 80% 이상을 투여받으며, DLT를 결헙하지 않거나 임의의 연구 약물의 1회 이상의 투여량을 받은 후 DLT를 경험한 개체로 정의된다. 평가불가능 대상체는 대체될 수 있다. 임의의 투여량 코호트 내 추가적 대상체가 안전성 평가 위원회(SRC)의 재량으로 등록될 수 있다.
1 주기에서 코호트의 6개의 평가가능한 대상체 중 2개가 약물-관련 DLT를 경험한 경우 투여량이 NTD로 간주될 것이다. MTD는 1 주기 동안 6개의 평가가능한 대상체 중 0 또는 1개가 DLT를 경험한 NTD 미만의 마지막 투여량 수준으로 정의된다. 각각의 조합에서 6개의 DLT 중 2개가 제1투여량 수준에서 관찰되는 경우, 낮은 투여량 조합이 SRC의 재량에 따라 분석될 수 있다. 중간 투여량의 연구 약물(NTD와 NTD 이전 마지막 투여량 수준 사이의 하나)은 조합의 MTD를 정확하게 결정하기 위해 평가될 수 있다. 주기 동안 연구 약물의 총 노출을 감소시키는 대안적인 스케쥴도 내약성에 대해 평가될 것이다.
투여량 단계적 확대의 완료에 이어, 선택된 조합 치료 암(arm)은 대략 20개의 대상체로 확장될 수 있다. 확장은 연구 데이터 검토를 기반으로 한, 투여량 단계적 확대 상에서 설정된 MTD 또는 대안적 허용가능한 조합물 투여량 수준에서 발생할 수 있다.
유전적 기형, RNA 및 단백질 발현 및 치료 활성의 바이오마커에 대한 대응(paired) 종양 생검은 투여량 단계적 확대 상에서 선택적인 것이나 투여량 확장 상 동안은 의무적이다.
연구 집단은 재발 또는 난치성 DLBCL을 갖고 둘 이상의 표준 치료 양생법에 따른 질환 진행이 있는 18세 이상의 남성 및 여성으로 구성될 것이며, 화학용법에 민감한 환자들에서 자가 조혈모세포 이식(ASCT)이 가능하다. 또한, 등록은 ASCT 이전 선택된 고위험성 대상체들을 포함할 것이나 다른 경우에는 대상체는 ASCT가 불가하다.
포함 기준: 본 연구에 등록되기 위해 대상체는 반드시 하기 기준들을 모두 충족해야한다: (1) 임의의 연구 관련 평가 또는 절차를 수행하기 전에 고지된 동의서를 이해하고 자발적으로 서명; (2) 분석을 위한 기록 종양 조직 회수에 동의(기록 조직이 가능하지 않는 경우 후원자에 의해 예외가 승인될 수 있다); (3) 유전자 분석 및 바이오마커 평가(단계적 확대 코호트만)에 대한 대응(paired) 종양 생검(스크리닝 및 치료 상)을 겪는 것에 대한 동의(이 요구사항에 대한 면제는 예외적 환경하에서 주어질 수 있다); (4) 두개 이상의 사전 표준 치료 양생법(예를 들어, R-CHOP 또는 유사한 제1 라인 양생법 및 하나 이상의 제2 라인 구조 양생법)을 따르는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 재발 또는 난치성 DLBCL(변형된 저등급 림프종을 포함) 및 화학용법에 민감한 환자에서 ASCT를 갖는 18세 이상의 남성 및 여성으로 하기 예외를 갖는다: (i) 1차 난치성 질환, 제1 라인 치료에 따른 12개월 내 재발, Bcl-2/Myc 유전자 재배열 또는 과발현을 갖는 "더블 힛(double-hit)" 림프종, 또는 재발시 높은 IPI 점수(2,3)로 규정되는 열악한 예후를 갖는 전-ASCT 설정에서 대상체; (ii) ASCT에 대하여 연구자의 판단에 따라, 대상체 연령 > 65 거절 또는 다른 경우는 적절하지 않음; (5) 측정가능한 질환의 하나 이상의 부위(장축에서 > 1.5 cm 또는 장축 및 단축 모두에서 > 1.0 cm); (6) 0 또는 1의 ECOG PS; (7) 대상체는 반드시 하기의 실험적 수치를 가져야함: (i) 절대 호중구수(ANC) ≥ 1.5 × 109/L, 7일 동안 성장 인자 지지 없음; (ii) 헤모글로빈(Hgb) ≥ 8g/dl; (iii) 혈소판(plt) ≥ 50 × 109/L, 7일 동안 수혈 없음(페그필그라스팀(pegfilgrastim)이 투여된 경우, 14일); (iv) 정상 범위내(normal limits) 또는 보충물로 보정가능한 칼륨; (v) AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤ 2.5 x 정상의 상한치(ULN) 또는 ≤ 5.0 × ULN(간 종양이 존재하는 경우); (vi) 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN; (vii) 추정되는 혈청 크레아티닌 클리어런스(clearance)≥ 50mL/분 (Cockcroft-Gault 계산식 사용); (8) 가임 여성(FCBP)(가임 여성은 1) 자궁절제술(자궁의 수술적 제거) 또는 양측 난소절제술(두개 난소 모두의 수술적 제거)을 받지 않았고 2) 24개월 이상의 연이은 달수 동안 자연적으로 폐경되지 않은(즉, 앞선 24개월의 연이은 달수 동안 임의의 시점에 월경이 있었던) 성적으로 성숙한 여성임)은 반드시: (i) 둘 이상의 유효한 피임법(경구, 주사, 또는 이식가능한 호르몬 피임법; 난관 결찰(tubal ligation); 자궁내 장치; 살정제를 갖는 차단식 피임법; 또는 정관 절제술을 받은 파트너) 사용에 동의하며, 이들 중 하나는 반드시 연구 기간에 걸쳐 연구 약물의 마지막 투여 이후 28일 이하 동안 장애물이 되어야 하고; (ii) 스크리닝에서 혈청 임신 테스트(25 mIU/mL의 감도)가 음성이어야 하고; (iii) 연구 치료의 1 주기의 제1일 전 72 시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 테스트(연구자의 재량)가 음성이어야 하고(스크리닝 혈청 임신 테스트는 사전 72시간 내에 수행되는 경우 연구 치료 제1일 이전에 테스트로서 사용될 수 있음); (iv) 임의의 연구 약물의 마지막 투여 이후 28일 동안 임신을 피하여야 하고; (v) 연구 과정 동안 지속적인 임신 테스트에 동의하여야 하고; (9) 남성은 반드시 완전한 절제를 수행하거나 임신 여성 또는 가임 여성과의 성적 접촉 동안 콘돔(라텍스 콘돔이 권장됨)을 사용하는 것을 동의해야하고, 연구에 참여하면서 투여 개입 동안 그리고 연구 약물 중단 후 28일 이상 동안, 성공적인 정관 수술을 하더라도, 임신을 피해야하고; (10) 화합물 A를 투여받은 치료 암으로 등록된 모든 대상체들은 반드시: (i) (연구 생성물)IP가 잠재적인 기형발생 위험을 가질 수 있다는 것을 이해하고; (ii) IP를 취하는 동안 그리고 IP 중단 이후 28일 이상 동안 헌혈 또는 정자 제공을 삼가는 것에 동의하고; (iii) IP를 다른 사람과 공유하지 않는 것에 동의하고; (iv) 임신 예방 및 태아 노출에 대한 설명을 받고 PPPRMP의 요구사항에 동의하며; (11) 연구 방문 스케쥴 및 기타 프로토콜 요구사항을 지킬 수 있음.
배제 기준: 하기 중 어느 하나라도 존재하는 경우 대상체를 등록에서 제외할 것이다: (1) 증상성(symptomatic) 중추 신경계 관여; (2) 공지된 증상성 급성 또는 만성 췌장염; (3) 의학적 관리에도 불구하고, 지속적인 설사 또는 흡수장애 ≥ NCI CTCAE 등급 2; (4) 말초신경병증 ≥ NCI CTCAE 등급 2; (5) 하기 중 어느 하나를 포함하는 심장 기능 손상 또는 임상적으로 상당한 심장 질환: (i) MUGA 또는 ECHO로 결정되는 것과 같이, LVEF < 45%; (ii) 완전 좌각 차단 또는 이속 차단; (iii) 선천적 긴 QT 증후군(congenital long QT syndrome); (iv) 지속적인 또는 임상적으로 의미있는 심실 부정맥; (v) ECG 스크리닝 상 QTcF > 460 msec(삼중 기록의 평균); (vi) 불안정 협심증 또는 심근 경색 ≤ 연구 약물 시작 전 3 개월; (vii) 트로포닌-T 수치 > 0.4 ng/ml 또는 BNP > 300 pg/mL (기준선 트로포닌-T > ULN 또는 BNP > 100 pg/mL인 대상체가 가능하나 반드시 기준선 평가 및 심장 보호 치료법의 최적화를 위해 실험에서 등록 이전 심장병 전문의 평가를 받아야함); (6) 활성 치료 중 당뇨병이 있는 대상체 또는 하기 중 어느 하나를 갖는 대상체(화합물 1 함유 암에서만 치료된 대상체에 대해): (i) 공복 혈당(fasting blood glucose, FBG) > 126 mg/dL(7.0 mmol/L); (ii) HbA1c ≥ 6.5 %; (7) 사전 ASCT ≤ 첫번째 투여 이전 3개월; (8) 표준 또는 감소된 강도 조건을 갖는 사전 동종이형 줄기 세포 이식(prior allogenic stem cell transplant); (9) 사전 전신 암 관련 치료 또는 조사 양상 ≤ 연구 약물 개시 전 반감기 5회 또는 4주 중 더 짧은 기간; (10) 이중(dual) mTORC1/mTORC2 억제제(화합물 1 단독) 또는 BTK 억제제(화합물 AA 암 단독)로 사전 치료(라파마이신 유사체, PI3K 또는 AKT 억제제, 레날리도마이드 및 리툭시맙으로 사전 처리가 허용됨); (11) 연구 약물 시작 전 ≤ 2주 주요 수술을 받은 대상체(대상체는 반드시 연구 약물의 안전성 평가를 혼란시키는 최근 수술 또는 치료법의 효과로부터 회복되어야 하고; 방사선 치료에 대해 어떠한 구체적인 워시아웃(washout)이 요구되지 않음); (12) 임신 또는 모유 수유 중인 여성(산아제한의 두 형태를 사용하지 않는 번식력의 성인); (13) 공지된 HIV 감염 대상체; (14) 공지된 만성 활성 간염 B 또는 C 바이러스(HBV/HCV) 감염인 대상체; (15) 치료 관련 골수이형성 증후군을 갖는 대상체; (16) 양성자 펌프 억제제 또는 H2 길항제의 만성적 사용 또는 화합물 AA 함유 암(B 및 C)에서 치료된 대상체에 대해 첫번째 투여량의 7일 이내의 이들의 사용. 만성 위식도 역류 질환, 소화불량, 및 소화성 궤양 질환을 갖는 대상체는 본 연구에서 등록 이전에 이러한 치료에 대한 이들의 적합성을 신중하게 평가하여야 한다(이들의 투약은 연구 전반에 걸쳐 금지된 약물 병용(concomitant medication)이다); (17) 대상체를 허용불가능한 위험에 놓이게 하거나 대상체가 본 연구에 응하지 못하게 하는 임의의 유의미한 의학적 상태, 실험적 이상, 또는 정신의학적 병; (18) 활성, 진행성 전신 치료를 요구하는 공존하는 부수적인 암의 이력.
등록은 대략 24 개월(투여량 단계적 확대에 대해 18개월, 확장에 대해 6개월)이 소요될 것으로 예상된다. 활성 치료 및 치료 후의 후처리의 완료는 추가적으로 6 내지 12 개월이 걸릴 것으로 예상된다. 연구 전체는 대략 3년이 지속될 것으로 예상된다.
실험의 종료는 프로토콜 및/또는 통계적 분석 계획에서 사전 구체화된 것과 같이, 연구를 완료하기 위한 마지막 대상체의 마지막 방문일 또는 1차, 2차 및/또는 탐색 분석을 위해 요구되는 마지막 대상체의 마지막 데이터 포인트의 수령일 중 늦은 날로 정의된다.
이러한 제1B상에서 분석되는 투여량 수준은 하기와 같다:
Figure pct00016
BID= 1일 2회; QD= 1일 1회; q 28= 28일 마다 1회 (1 주기에서 제8일; 이후 주기에서 제1일)
모든 치료 주기는 28일의 기간이다. 투여는 암 A에 대해 투여량 수준 1에서, 암 B 및 C에 대해 투여량 수준 2에서, 암 D에 대해 투여량 수준 3에서 시작할 것이다. 각각의 투여량 수준은 다음번 높은 투여량 수준을 시작하기 이전에 반드시 완료되어야 한다. 허용가능하지 않은 독성이 초기 투여량 수준에서 발생하는 경우, 화합물 A(1.5 mg QD 및 1 mg QD) 및 화합물 1 (15 mg QD)에 대한 투여량 감소가 허용된다. 추가적으로, 화합물 A(7일 중 5일 동안 매일)의 대안적인 스케쥴 분석이 SRC 검토를 기초로 허용된다. 화합물 AA에 대해서는 출발 투여량 감소가 계획되지 않는다.
암 B 및 암 D에 대해, 화합물 A 투여량이 감소될 것이고; 암 C에 대해, 화합물 1 투여량이 감소될 것이다. 암 A에 대해, SRC가 더블릿에서 두 약물 중 어느 것이 투여량 감소되는지 결정할 것이다.
화합물 A, 화합물 1 및 화합물 AA는 28일 주기에서 연속적으로 매일 투여될 것이다. 화합물 A 투여는 SRC 검토를 기초로 7일 중 5일로 변경될 수 있다(주기 길이는 28일로 유지될 것이다). 종양 용해 증후군의 위험을 최소화하기 위해, 리툭시맙은 투여시 1 주기의 제8일에 투여되고 이후 각각의 순차적 주기의 제1일에 투여될 것이다.
임의의 코호트에서 제1투여량을 제1일에 투여한 후에, 대상체는 다음으로 높은 프로토콜-특이 투여량 코호트가 시작할 수 있기 전 28일 이상 동안 관찰될 것이다. 연구 약물의 대상체 내 투여량 단계적 확대는 1 주기 동안 허용되지 않지만, SRC에 의해 승인되는 경우 1 주기 이후의 주기에서 허용될 수 있다. 독성으로 인한 하나의 약물 또는 두 약물 모두의 약물의 투여량 감소 및 일시적 중단이 허용되지만, 1 주기 동안의 투여량 감소는 DLT가 되는 것으로 여겨질 것이다.
연구 치료는 질환 진행의 증거, 허용가능하지 않은 독성 또는 대상체/의사의 철수 결정이 있는 경우에 중단될 수 있다. 대상체는 연구원의 재량에 따라 질환 진행에도 연구 약물을 계속 투여받을 수 있다.
투여량 단계적 확대 동안 등록되는 대상체의 예상되는 총수는 코호트 규모에 따라, 대략적으로 36 내지 72이다. 대략적으로 40 내지 80개의 추가적인 대상체(선택된 양생법 당 10 내지 20개)가 확장 상 동안 안전성, PK, PD, 및 예비 항종양 효과에 대해 평가될 것이다.
대상체는 6 주기까지 매 2주기마다, 12 주기까지 매 3주기마다, 및 이후 매 6개월 마다 효능에 대해 평가될 것이다. 치료된 모든 대상체는 효능 분석에 포함될 것이다. 주요 효능 변수는 종양 반응 속도 및 기간이다. 종양 반응은 악성 림프종에 대한 국제 워크샵 기준(IWC)을 기반으로 연구원에 의해 측정될 것이다(문헌 [Cheson et al, J Clin Oncol, 2007, 25(5): 579-586]).
2차적 및 탐색적 엔드 포인트(end point)는 화합물 A, 화합물 1, 및 화합물 AA의 평가, 혈액 및/또는 종양에서 예측성 바이오마커 및 PK, PD, 독성, 및 활성 관계의 탐색을 포함한다.
본 연구에 대한 안전성 변수는 부작용(adverse event; AE), 안전성 임상적 실험실 변수, 12-리드 심전도(ECG), 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태(Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ECOG-PS), 좌심실 박출율(LVEF) 평가, 물리적 실험, 생체신호, 연구 치료에의 노출, 수반된 투약 평가 및 임신 가능 잠재 여성(FCBP)의 임신 진단을 포함한다.
투여량 단계적 확대 동안, 높은 투여량 수준의 평가 또는 MTD 선언의 결정은 주어진 투여량 코호트에 대한 모든 이용가능한 임상적 및 실험적 안전성 데이터 검토를 기반으로, SRC에 의해 결정될 것이다.
또한, SRC는 코호트 확장을 위한 투여량 및 스케쥴 및 적절한 치료요법을 선택할 것이다. 하나 이상의 요법이 코호트 확장을 위해 선택될 수 있다. SRC는 연구 진행 동안 정기적으로 안전성 데이터의 검토하고, 필요한 경우, 연구 지속 및 투여량 변경에 대한 권고를 계속할 것이다.
화합물 A, 화합물 1, 화합물 1의 M1 대사산물, 및 화합물 AA의 정상 상태 혈장 약동학이 암 C에서 결정될 것이다. 화합물 A, 화합물 1, 및 화합물 AA의 희박한(sparse) 혈장 농도는 약물 조합의 단일 투여 이후 및 모든 암 내 정상 상태에서 평가될 것이다(암 C에서 투여량 수준 2를 제외하며, 이는 정상 상태에서 강도 높은 PK 모니터링을 겪게 될 것이다). 또한, 약물 노출과 안전성, PD 및 임상적 엔드 포인트(end point)의 상관관계 및 임상적 엔드 포인트(end point)가 탐색적 엔드 포인트(end point)로 탐색될 수 있다.
기준선에서 및 연구 치료에서 각각의 신규한 제제의 약동학적 바이오마커는 하기를 포함하여 탐색될 것이다: 1) 화합물 A, B 및 T 세포에서 CRBN 기재의 조절; 2) 화합물 1, mTOR 신호전달 경로 바이오마커(p4E-BP1, pAKT, 및 기타 가능한 것); 3) 화합물 AA, B-세포 수용체 신호전달 경로 바이오마커(pBTK, pERK, 및 기타 가능한 것).
통계적 방법론의 개요. 통계적 분석이 필요한 경우 또는 적용가능한 경우, 연구상, 치료 암, 및 투여량 수준에 의해 수행될 것이다. 모든 분석은 현실적으로 서술될 것이다. 효능 변수의 주요 관심은 종양 반응 및 지속 기간이다. (FDG)-PET 결과를 포함하는 다른 예비적 효능 변수는 카테고리적 변수에 대한 빈도 표 또는 연속적 변수에 대한 서술적 통계를 사용하여 요약될 것이다. 효능 분석은 등록, 치료되고 효능 평가 가능한 집단에 대해 치료된 집단을 1차적으로 고려한 결과로 반복될 것이다. 안전성 데이터의 모든 개요는 연구 약물의 하나 이상의 투여량을 투여받은 대상체를 사용하여 수행될 것이다(안전성 집단).
모든 바이오마커 관련 데이터 제시는 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상의 기준성 및 하나의 연구 진행 평가(바이오마커 평가가능한 집단)로 치료된 대상체에 기초될 것이다. 서술적 통계는 치료 암 및 전체에 의해 연속적 바이오마커 엔드 포인트(end point)의 기준선으로부터 기준선 및 변화에 대해 제시될 것이다.
투여량 단계적 확대상 동안, 대략 36 내지 72개의 대상체가 등록될 것이다. 이후, 20개 이하의 대상체가 투여량 단계적 확대 상 동안 선택된 코호트 각각에 등록될 수 있다. 본 연구의 주요 목적은 안전성/내약성 및 MTD/RP2D를 결정하는 것이므로, 각각의 상에 대한 특정 샘플 크기는 미리 언급되지 않을 것이다.
5.6 화합물 제제
본원에서 제공된 방법에 유용한 화합물 1의 예시적인 제제가 하기 표 1 내지 4에 기재된다.
성분 함량
mg % 질량/질량
화합물 1 20.0 15.38
락토스 일수화물, NF(Fast Flo 316) 63.98 49.22
미세결정성 셀룰로스, NF(Avicel pH 102) 40.30 31.00
크로스카멜로스 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 3.90 3.00
스테아르산, NF 0.52 0.40
스테아르산 마그네슘, NF 1.30 1.00
총합 130.0 100
오파드라이 옐로우(Opadry yellow) 03K12429 5.2 4.0
성분 함량
mg % 질량/질량
화합물 1 5.0 3.80
락토스 일수화물, NF(Fast Flo 316) 78.98 60.70
미세결정성 셀룰로스, NF(Avicel pH 102) 40.30 31.00
크로스카멜로스 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 3.90 3.00
스테아르산, NF 0.52 0.40
스테아르산 마그네슘, NF 1.30 1.00
총합 130.0 100
오파드라이 II 핑크(Opadry II pink) 85F94211 5.2 4% 중량 증가
성분 함량
mg % 질량/질량
화합물 1 15.0 20.0 30.0 15.38
락토스 일수화물, NF(Fast Flo 316) 48.37 64.50 96.75 49.62
미세결정성 셀룰로스, NF(Avicel pH 112) 30.23 40.30 60.45 31.00
크로스카멜로스 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 2.925 3.90 5.85 3.00
스테아르산 마그네슘, NF 0.975 1.30 1.95 1.00
총합 97.50 130.0 195.00 100
오파드라이 옐로우 03K12429

오파드라이 II 핑크 85F94211

오파드라이 핑크 03K140004		 3.9

5.2



7.8		 4.0

4.0

4.0
성분 함량
mg % 질량/질량
화합물 1 45.00 15.38
락토스 일수화물, NF(Fast Flo 316) 143.955 49.22
미세결정성 셀룰로스, NF(Avicel pH 102) 90.675 31.00
크로스카멜로스 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 8.775 3.00
스테아르산, NF 1.170 0.40
스테아르산 마그네슘, NF 2.925 1.00
총합 292.50 100
오파드라이 핑크 03K140004 11.70 4.0
본원에서 제공된 방법에 유용한 화합물 2의 예시적인 제제가 하기 표 5에 제시된다.
Figure pct00017
본원에서 제공된 방법에 유용한 화합물 AA의 예시적인 제제가 하기 표 6에 나타난다.
N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드 베실레이트 캡슐의 성분
제 1 대 캡슐 제 2 대 캡슐
성분 25 mg 캡슐당 함량 125 mg 캡슐 당 함량 25 mg 캡슐 당 함량 125 mg 캡슐 당 함량
캡슐 쉘(shell) 1, 사이즈 0
암록색 캡슐		 1, 사이즈 0
백색 캡슐		 1, 사이즈 0
백색 캡슐		 1, 사이즈 0
백색 캡슐
N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드 베실레이트 34.97 mg
(25 mg 유리 염기)		 174.86 mg
(125 mg 유리 염기)		 34.97 mg
(25 mg 유리 염기)		 174.30 mg
(125 mg 유리 염기)
미세결정질 셀룰로스 186.03 mg 105.27 mg 186.03 mg 101.68 mg
락토스 일수화물 32.50 mg 41.50 mg 32.50 mg 41.50 mg
전분글리콜산 나트륨 32.50 mg 41.50 mg 32.50 mg 41.50 mg
폴록사머(Poloxamer) 407 32.50 mg 41.50 mg 32.50 mg 41.50 mg
흄드 실리카
(Fumed silica)		 3.25 mg 4.15 mg 3.25 mg 4.15 mg
스테아르산 마그네슘 3.25 mg† 6.23 mg＾ 3.25 mg† 10.38 mg‡
†0.5%(1.625 mg) 과립내(intragranular); 0.5%(1.625 mg) 과립외(extragranular)
＾0.5%(2.08 mg) 과립내; 1.0%(4.15 mg) 과립외
‡2.0%(8.30 mg) 과립내; 0.5%(2.08 mg) 과립외
다수의 참고문헌이 인용되었고, 이들 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 개시된 실시양태는 개시된 실시양태의 몇몇 측면의 예시로서 의도된 실시예에 개시된 구체적 실시양태들로 범주가 한정되지 않고, 기능적으로 균등한 임의의 실시양태들도 본 개시내용에 포함된다. 사실상, 본원에 도시되고 개시된 실시양태들 외에도, 본원에 개시된 실시양태의 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 암의 치료 방법으로서, 유효량의 TOR 키나제 억제제를 유효량의 N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 조합하여 암 환자에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 TOR 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 염, 내포화합물(clathrate), 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 대사산물, 동위원소체(isotopologues) 및 전구약물(prodrug)이고:
    [화학식 I]
    Figure pct00018

    상기 화학식 I에서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고;
    R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이고;
    R3은 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
    단, 상기 TOR 키나제 억제제가 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아닌
    암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암이 혈액매개 암(blood born cancer)인, 암의 치료 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 혈액매개 암이 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종인, 암의 치료 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 림프종이 비호지킨 림프종인, 암의 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 비호지킨 림프종이 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma; FL), 급성 골수성 백혈병(acute mycloid leukemia; AML), 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL), 또는 ALK+ 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma)인, 암의 치료 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 비호지킨 림프종이 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)인, 암의 치료 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 림프종이 B-세포 림프종인, 암의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 B-세포 림프종이 미만성 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)/백혈병, 맨틀 세포 림프종, 종격(mediastinal)(흉선) 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 마지널 존(marginal zone) 림프종, 및 림프형질세포성 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma)/발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia)으로부터 선택된 B-세포 비호지킨 림프종인, 암의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 B-세포 비호지킨 림프종이 난치성(refractory) B-세포 비호지킨 림프종인, 암의 치료 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 B-세포 비호지킨 림프종이 재발 B-세포 비호지킨 림프종인, 암의 치료 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 B-세포 림프종이 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma)인, 암의 치료 방법.
  12. 제3항에 있어서, 상기 림프종이 T-세포 림프종인, 암의 치료 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 암이 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경계의 암인, 암의 치료 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 암이 mTOR, PI3K 또는 Akt 키나제 및 이의 돌연변이체 또는 동종체를 포함하는 경로들과 연관된 암인, 암의 치료 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 TOR 키나제 억제제가 N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드의 베실레이트염과 조합하여 투여되는, 암의 치료 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 TOR 키나제 억제제가 N-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드의 유리 염기와 조합하여 투여되는, 암의 치료 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 TOR 키나제 억제제가 표 A의 화합물인, 암의 치료 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 방법이 항-CD20 항체의 투여를 더 포함하는, 암의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항-CD20 항체가 리툭시맙(rituximab)인, 암의 치료 방법.
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