JP5142713B2 - 新規ピリドジヒドロピラジノン、その製造方法及びその薬物としての使用 - Google Patents
新規ピリドジヒドロピラジノン、その製造方法及びその薬物としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5142713B2 JP5142713B2 JP2007519725A JP2007519725A JP5142713B2 JP 5142713 B2 JP5142713 B2 JP 5142713B2 JP 2007519725 A JP2007519725 A JP 2007519725A JP 2007519725 A JP2007519725 A JP 2007519725A JP 5142713 B2 JP5142713 B2 JP 5142713B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- optionally substituted
- optionally
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 158
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- -1 piperazinylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dien-1-one Chemical group C=C=C=O TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 40
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 21
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 13
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012996 alamarblue reagent Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 101710183160 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 4
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAAUGETUAVAF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyridin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CN=C(Cl)C=C1Cl PVOAAUGETUAVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 4
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- DJLFOMMCQBAMAA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(OC)=C1 DJLFOMMCQBAMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USUNCAQFNNEGBQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1N1CCOCC1 USUNCAQFNNEGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- ULPBQRNXCIKBIJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-4-morpholin-4-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C1CCC(CC1)N1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 ULPBQRNXCIKBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 3
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(Br)C(Br)=O YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane group Chemical group C12C(CCC(C1(C)C)C2)C XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXKZNXCORZWLV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical class N1=CC=C2NC(=O)C=NC2=C1 XGXKZNXCORZWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKDBXNYWNUHPL-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)C(Br)=O HHKDBXNYWNUHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WEVWMDXKENHVCZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pteridin-2-one Chemical class C1=CN=C2NC(=O)NCC2=N1 WEVWMDXKENHVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- FBGVTWONYOCYGA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C=C1Cl FBGVTWONYOCYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPSRQSRPXVVQI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dibenzylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(N)CCC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YZPSRQSRPXVVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2C HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 108010031677 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Proteins 0.000 description 1
- 102000005446 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Human genes 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 CN(C(C(*)(*)N(*)c1c2)=O)c1cnc2Nc(cc1)c(*)cc1C(NN*)=O Chemical compound CN(C(C(*)(*)N(*)c1c2)=O)c1cnc2Nc(cc1)c(*)cc1C(NN*)=O 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 102100024462 Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000037060 G2 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000980919 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor B Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007462 Molecular Motor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010085191 Molecular Motor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031462 Serine/threonine-protein kinase PLK2 Human genes 0.000 description 1
- 101710183243 Serine/threonine-protein kinase PLK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026209 Serine/threonine-protein kinase PLK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 description 1
- 101710183229 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 description 1
- 101710183244 Serine/threonine-protein kinase plk-3 Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DZXKUQHCFAKAJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-methoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C(OC)=C1 DZXKUQHCFAKAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N okadaic acid Chemical compound C([C@H](O1)[C@H](C)/C=C/[C@H]2CC[C@@]3(CC[C@H]4O[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]4O3)=C)[C@@H](O)C[C@H](C)[C@@H]3[C@@H](CC[C@@]4(OCCCC4)O3)C)O2)C(C)=C[C@]21O[C@H](C[C@@](C)(O)C(O)=O)CC[C@H]2O QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N 0.000 description 1
- VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N okadaic acid Natural products CC(CC(O)C1OC2CCC3(CCC(O3)C=CC(C)C4CC(=CC5(OC(CC(C)(O)C(=O)O)CCC5O)O4)C)OC2C(O)C1C)C6OC7(CCCCO7)CCC6C VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、新規ピリドジヒドロピラジノン、その製造方法及びその医薬組成物としての使用に関する。本発明の化合物は、下記一般式(I)に相当する。
ここで、基L、R1、R2、R3、R4及びR5は、特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有しうる。
〔発明の背景〕
抗増殖活性を有する活性物質として、先行技術ではジヒドロプテリジノン誘導体(WO 03/020722)及びピリド[3,4-b]ピラジノン(WO 2002/076954)が知られている。
腫瘍細胞は、体による調節及び制御を全体的又は部分的に逃れ、制御されない増殖によって特徴づけられる。これは、一方では、例えばRb、p16、p21及びp53のような制御タンパク質の損失に基づき、また細胞周期のいわゆる促進因子であるサイクリン依存性キナーゼ(CDK's)の活性化にも基づいている。
さらに、タンパク質キナーゼオーロラ(Aurora)Bは、有糸分裂に突入する際の必須機能を有すると記載されている。オーロラBはヒストンH3をSer10でリン酸化し、ひいては染色体凝縮を惹起する(Hsu et al. 2000, Cell 102:279-91)。しかし、例えばCdc25Cのような特有のホスファターゼの阻害によってもG2/M期における特有の細胞周期停止が誘発されうる(Russell and Nurse 1986, Cell 45:145-53)。Cdc25遺伝子に欠陥のある酵母菌はG2期で停止するが、Cdc25の過剰発現は有糸分裂期への早過ぎる突入をもたらす(Russell and Nurse 1987, Cell 49:559-67)。さらに、G2/M期における停止は、特定の運動性タンパク質、例えばEg5のようないわゆるキナーゼの阻害によっても誘発されることがあり(Mayer et al. 1999, Science 286:971-4)、或いは微小管を安定化又は不安定化する薬剤(例えば、コルヒチン、タキソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン)によっても誘発されうる(Schiff and Horwitz 1980, Proc Natl Acad Sci U S A 77:1561-5)。
〔発明の背景〕
抗増殖活性を有する活性物質として、先行技術ではジヒドロプテリジノン誘導体(WO 03/020722)及びピリド[3,4-b]ピラジノン(WO 2002/076954)が知られている。
腫瘍細胞は、体による調節及び制御を全体的又は部分的に逃れ、制御されない増殖によって特徴づけられる。これは、一方では、例えばRb、p16、p21及びp53のような制御タンパク質の損失に基づき、また細胞周期のいわゆる促進因子であるサイクリン依存性キナーゼ(CDK's)の活性化にも基づいている。
さらに、タンパク質キナーゼオーロラ(Aurora)Bは、有糸分裂に突入する際の必須機能を有すると記載されている。オーロラBはヒストンH3をSer10でリン酸化し、ひいては染色体凝縮を惹起する(Hsu et al. 2000, Cell 102:279-91)。しかし、例えばCdc25Cのような特有のホスファターゼの阻害によってもG2/M期における特有の細胞周期停止が誘発されうる(Russell and Nurse 1986, Cell 45:145-53)。Cdc25遺伝子に欠陥のある酵母菌はG2期で停止するが、Cdc25の過剰発現は有糸分裂期への早過ぎる突入をもたらす(Russell and Nurse 1987, Cell 49:559-67)。さらに、G2/M期における停止は、特定の運動性タンパク質、例えばEg5のようないわゆるキナーゼの阻害によっても誘発されることがあり(Mayer et al. 1999, Science 286:971-4)、或いは微小管を安定化又は不安定化する薬剤(例えば、コルヒチン、タキソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン)によっても誘発されうる(Schiff and Horwitz 1980, Proc Natl Acad Sci U S A 77:1561-5)。
サイクリン依存性のオーロラキナーゼ、いわゆるポロ(polo)様キナーゼに加え、セリン/スレオニンキナーゼの小ファミリーが真核生物細胞周期の調節で重要な役割を果たす。今までに、ポロ様キナーゼPLK-1、PLK-2、PLK-3及びPLK-4が文献に記載されている。特にPLK-1は、有糸分裂期の調節で中心的な役割を果たすことが示されている。PLK-1は、中心体の成熟、ホスファターゼCdc25Cの活性化、及び後期促進複合体(Anaphase Promoting Complex)の活性化の原因である(Glover et al. 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12:1791-9)。PLK-1抗体の注射は、非形質転換細胞ではG2停止をもたらし、有糸分裂期では腫瘍細胞静止をもたらす(Lane and Nigg 1996, J Cell Biol. 135:1701-13)。PLK-1の過剰発現が種々のタイプの腫瘍、例えば非小細胞肺癌、板状上皮癌、乳癌及び結腸直腸癌で実証されている(Wolf et al. 1997, Oncogene 14 :543 -549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59:2794 -2797; Wolf et al. 2000, Pathol. Res. Pract. 196:753 -759; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94:148-52)。従って、このカテゴリーのタンパク質も増殖性疾患における治療処置への興味深いアプローチを構成する(Liu and Erikson 2003, Proc Natl Acad Sci U S A 100:5789-5794)。
多くのタイプの腫瘍の抵抗性のため、腫瘍と戦うための新規な医薬組成物の開発が必要となる。
本発明の目的は、抗増殖活性を有する新規化合物を提供することである。
多くのタイプの腫瘍の抵抗性のため、腫瘍と戦うための新規な医薬組成物の開発が必要となる。
本発明の目的は、抗増殖活性を有する新規化合物を提供することである。
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、基L及びR1〜R5が後述する意味を有する一般式(I)の化合物は特有の細胞周期キナーゼのインヒビターとして作用することが分かった。名を挙げた化合物は、細胞周期の有糸分裂期で細胞を停止した後、その停止細胞のプログラム細胞死を惹起するという点で抗増殖活性を有する。従って、本発明の化合物を用いて、例えば、特有の細胞周期キナーゼの活性に関連し、かつ過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療することができる。
(A1) 従って、本発明は、下記一般式(I)の化合物（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物、好ましくは一水和物若しくは二水和物でよい）に関する。
驚くべきことに、基L及びR1〜R5が後述する意味を有する一般式(I)の化合物は特有の細胞周期キナーゼのインヒビターとして作用することが分かった。名を挙げた化合物は、細胞周期の有糸分裂期で細胞を停止した後、その停止細胞のプログラム細胞死を惹起するという点で抗増殖活性を有する。従って、本発明の化合物を用いて、例えば、特有の細胞周期キナーゼの活性に関連し、かつ過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療することができる。
(A1) 従って、本発明は、下記一般式(I)の化合物（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物、好ましくは一水和物若しくは二水和物でよい）に関する。
（式中、
同一又は異なってよいR1、R2は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニルの中から選択される基を表し、或いは
R1とR2が一緒に2-員〜5-員アルキルブリッジを表し、
R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C12-アルキル、C2-C12-アルケニル、C2-C12-アルキニル及びC6-C14-アリールの中から選択される基、或いは
任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルケニル、C7-C12-ポリシクロアルキル、C7-C12-ポリシクロアルケニル及びC5-C12-スピロシクロアルキルの中から選択される基を表し、
R4は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンの中から選択される基、又は
任意に置換されていてもよいC1-C3-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C5-アルキルオキシ、C2-C5-アルケニルオキシ及びC2-C5-アルキニルオキシの中から選択される基を表し、
Lは、任意に置換されていてもよいC2-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C6-C14-アリール、-C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-ヘテロアリール、及び任意に架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキルの中から選択されるリンカーを表し、
nは、0又は1を表し、
R5は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C3-C12-シクロアルキルの中から選択される基、又は
任意に置換されていてもよいピリジル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、スルホキソモルフォリニル、スルホニルモルフォリニル、チオモルフォリニル及びアザシクロヘプチルの中から選択される基を表す。）
同一又は異なってよいR1、R2は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニルの中から選択される基を表し、或いは
R1とR2が一緒に2-員〜5-員アルキルブリッジを表し、
R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C12-アルキル、C2-C12-アルケニル、C2-C12-アルキニル及びC6-C14-アリールの中から選択される基、或いは
任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルケニル、C7-C12-ポリシクロアルキル、C7-C12-ポリシクロアルケニル及びC5-C12-スピロシクロアルキルの中から選択される基を表し、
R4は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンの中から選択される基、又は
任意に置換されていてもよいC1-C3-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C5-アルキルオキシ、C2-C5-アルケニルオキシ及びC2-C5-アルキニルオキシの中から選択される基を表し、
Lは、任意に置換されていてもよいC2-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C6-C14-アリール、-C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-ヘテロアリール、及び任意に架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキルの中から選択されるリンカーを表し、
nは、0又は1を表し、
R5は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C3-C12-シクロアルキルの中から選択される基、又は
任意に置換されていてもよいピリジル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、スルホキソモルフォリニル、スルホニルモルフォリニル、チオモルフォリニル及びアザシクロヘプチルの中から選択される基を表す。）
式中、
R3〜R5、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
同一又は異なってよいR1、R2が水素、又は
メチル、エチル、プロピル、プロパルギル及びアリルの中から選択される基を表し、
或いは
R1とR2が一緒にシクロプロピルを表す、式(I)の化合物が好ましい。
また、式中、
R1〜R4、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
R5が、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C3-C12-シクロアルキルの中から選択される基、
或いは任意に置換されていてもよいピリジル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピペラジニルカルボニルの中から選択される基を表す、式(I)の化合物も好ましい。
特に、式中、
R1、R2、R4、R5、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
R3が、水素、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル或いは任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキルを表す、式(I)の化合物が好ましい。
特に、式中、
R1、R2、R3、R5、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
R4が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピニルオキシ及びメトキシの中から選択される基を表す、式(I)の化合物が好ましい。
R3〜R5、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
同一又は異なってよいR1、R2が水素、又は
メチル、エチル、プロピル、プロパルギル及びアリルの中から選択される基を表し、
或いは
R1とR2が一緒にシクロプロピルを表す、式(I)の化合物が好ましい。
また、式中、
R1〜R4、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
R5が、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C3-C12-シクロアルキルの中から選択される基、
或いは任意に置換されていてもよいピリジル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピペラジニルカルボニルの中から選択される基を表す、式(I)の化合物も好ましい。
特に、式中、
R1、R2、R4、R5、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
R3が、水素、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル或いは任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキルを表す、式(I)の化合物が好ましい。
特に、式中、
R1、R2、R3、R5、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
R4が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピニルオキシ及びメトキシの中から選択される基を表す、式(I)の化合物が好ましい。
本発明は、さらに医薬組成物として使用するための式Ｉの化合物に関する。
本発明で特に重要な化合物は、抗増殖活性を有する医薬組成物として使用するための式Ｉの化合物である。
本発明は、式Ｉの化合物の、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための使用にも関する。
本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを特徴とする、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防方法にも関する。
本発明は、活性物質として１種以上の一般式(I)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を含有し、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と混ぜ合わせてよい、医薬組成物にも関する。
本発明は、さらに、下記一般式(I)：
本発明で特に重要な化合物は、抗増殖活性を有する医薬組成物として使用するための式Ｉの化合物である。
本発明は、式Ｉの化合物の、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための使用にも関する。
本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを特徴とする、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防方法にも関する。
本発明は、活性物質として１種以上の一般式(I)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を含有し、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と混ぜ合わせてよい、医薬組成物にも関する。
本発明は、さらに、下記一般式(I)：
（式中、R1〜R5、n及びLは、前記定義どおり）
の化合物の調製方法であって、下記一般式(II)：
の化合物の調製方法であって、下記一般式(II)：
（式中、R1〜R3は、1〜4で上述した意味を有し、かつAは脱離基である）
の化合物を、下記一般式(III)：
の化合物を、下記一般式(III)：
（式中、
R4は、1〜5で上述した意味を有し、かつ
R6は、OH、-O-メチル、-O-エチルを表す）
の任意に置換されていてもよい化合物と反応させて、下記一般式(IV)：
R4は、1〜5で上述した意味を有し、かつ
R6は、OH、-O-メチル、-O-エチルを表す）
の任意に置換されていてもよい化合物と反応させて、下記一般式(IV)：
（式中、
R1〜R4は、前記定義どおりであり、かつ
R6は、OH、-NH-Ln-R5、-O-メチル又は-O-エチルを表す）
の生成物を得、
それから任意に、得られた一般式(IV)の生成物を（任意に、該エステル基-COR6を予め加水分解した後でもよい）、下記一般式(V)：
R1〜R4は、前記定義どおりであり、かつ
R6は、OH、-NH-Ln-R5、-O-メチル又は-O-エチルを表す）
の生成物を得、
それから任意に、得られた一般式(IV)の生成物を（任意に、該エステル基-COR6を予め加水分解した後でもよい）、下記一般式(V)：
ＮＨ−Ｌn−Ｒ5 （Ｖ）
（式中、R5は前記定義どおり）
のアミンと反応させることを特徴とする、前記方法に関する。
のアミンと反応させることを特徴とする、前記方法に関する。
本発明は、さらに下記一般式(II)の化合物に関する。
（式中、R1〜R3は、前記定義どおりであり、かつAは脱離基である。）
用語アルキル基（他の基の一部であるアルキル基を含む）は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルのような、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。特に断らない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルは、すべての可能な異性形態を包含する。例えば、用語プロピルは、2つの異性基n-プロピルとイソ-プロピルを含み、用語ブチルは、n-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルは、イソ-ペンチル、ネオペンチル等を含む。
上記アルキル基中、1個以上の水素原子は、任意に他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキル基は、フッ素で置換されていてもよい。任意に、アルキル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
用語アルキルブリッジは、特に断らない限り、2〜5個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基、例えばエチレン、プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルブリッジ等を表す。メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンブリッジが特に好ましい。上記アルキルブリッジ中、任意に、1〜2個のC-原子が、酸素、窒素又はイオウの中から選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。
用語アルケニル基(他の基の一部であるアルケニル基を含む)は、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、最も好ましくは2〜3個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を表す（それらが少なくとも1個の二重結合を有することを条件とする）。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。特に断らない限り、上記用語プロペニル、ブテニル等は、すべての可能な異性形態をも包含する。例えば、用語ブテニルは、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル及び1-エチル-1-エテニルを含む。
上記アルケニル基では、特に断らない限り、任意に、1個以上の水素原子が他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子フッ素で置換されていてもよい。任意に、アルケニル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
用語アルキニル基(他の基の一部であるアルキニル基を含む)は、2〜12個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基（それらが、少なくとも1個の三重結合を有することを条件とする）、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等、好ましくはエチニル又はプロピニルを意味する。
上記アルキル基中、1個以上の水素原子は、任意に他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキル基は、フッ素で置換されていてもよい。任意に、アルキル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
用語アルキルブリッジは、特に断らない限り、2〜5個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基、例えばエチレン、プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルブリッジ等を表す。メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンブリッジが特に好ましい。上記アルキルブリッジ中、任意に、1〜2個のC-原子が、酸素、窒素又はイオウの中から選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。
用語アルケニル基(他の基の一部であるアルケニル基を含む)は、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、最も好ましくは2〜3個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を表す（それらが少なくとも1個の二重結合を有することを条件とする）。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。特に断らない限り、上記用語プロペニル、ブテニル等は、すべての可能な異性形態をも包含する。例えば、用語ブテニルは、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル及び1-エチル-1-エテニルを含む。
上記アルケニル基では、特に断らない限り、任意に、1個以上の水素原子が他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子フッ素で置換されていてもよい。任意に、アルケニル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
用語アルキニル基(他の基の一部であるアルキニル基を含む)は、2〜12個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基（それらが、少なくとも1個の三重結合を有することを条件とする）、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等、好ましくはエチニル又はプロピニルを意味する。
上記アルキニル基では、特に断らない限り、任意に、1個以上の水素原子が他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキル基は、フッ素で置換されていてもよい。任意に、アルキニル基のすべての水素が置き換わっていてもよい。
用語アリールは、6〜14個の炭素原子、好ましくは6又は10個の炭素原子を有する芳香族環系、好ましくはフェニルを表し、特に断らない限り、1個以上の例えば以下の置換基を有しうる：OH、NO2、CN、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、特に好ましくはメチル又はエチル、-O-C1-C3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、好ましくは-COO-メチル又は-COO-エチル、又は-CONH2。
2個までのC原子が1又は2個の窒素原子と置き換わっているヘテロアリール基として、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジンが挙げられ、このとき上記各ヘテロアリール環は、任意にベンゼン環に環付加していてもよく（好ましくはベンズイミダゾール）、かつこれらヘテロ環は、特に逆に述べていない限り、例えば1個以上の以下の置換基を有しうる：F、Cl、Br、OH、OMe、メチル、エチル、CN、CONH2、NH2、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは任意に置換されていてもよいピリジル。
シクロアルキル基の例は、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、このとき上記各シクロアルキル基は、任意に1個以上の例えば以下の置換基を有しうる：OH、NO2、CN、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2又はハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、特に好ましくはメチル又はエチル、-O-C1-C3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、好ましくは-COO-メチル又は-COO-エチル又は-CONH2。シクロアルキル基の特に好ましい置換基は、=O、OH、NH2、メチル又はFである。
シクロアルケニル基の例は、少なくとも1個の二重結合を有する、3〜12個の炭素原子のシクロアルキル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル、好ましくはシクロプロペニル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり、このとき上記各シクロアルケニル基は、任意に1個以上の置換基を有してもよい。
“=O”は、二重結合で結合している酸素原子を表す。
用語アリールは、6〜14個の炭素原子、好ましくは6又は10個の炭素原子を有する芳香族環系、好ましくはフェニルを表し、特に断らない限り、1個以上の例えば以下の置換基を有しうる：OH、NO2、CN、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、特に好ましくはメチル又はエチル、-O-C1-C3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、好ましくは-COO-メチル又は-COO-エチル、又は-CONH2。
2個までのC原子が1又は2個の窒素原子と置き換わっているヘテロアリール基として、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジンが挙げられ、このとき上記各ヘテロアリール環は、任意にベンゼン環に環付加していてもよく（好ましくはベンズイミダゾール）、かつこれらヘテロ環は、特に逆に述べていない限り、例えば1個以上の以下の置換基を有しうる：F、Cl、Br、OH、OMe、メチル、エチル、CN、CONH2、NH2、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは任意に置換されていてもよいピリジル。
シクロアルキル基の例は、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、このとき上記各シクロアルキル基は、任意に1個以上の例えば以下の置換基を有しうる：OH、NO2、CN、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2又はハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、特に好ましくはメチル又はエチル、-O-C1-C3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、好ましくは-COO-メチル又は-COO-エチル又は-CONH2。シクロアルキル基の特に好ましい置換基は、=O、OH、NH2、メチル又はFである。
シクロアルケニル基の例は、少なくとも1個の二重結合を有する、3〜12個の炭素原子のシクロアルキル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル、好ましくはシクロプロペニル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり、このとき上記各シクロアルケニル基は、任意に1個以上の置換基を有してもよい。
“=O”は、二重結合で結合している酸素原子を表す。
ポリシクロアルキル基の例は、任意に置換されていてもよい二環式、三環式、四環式又は五環式シクロアルキル基、例えばピナン、2.2.2-オクタン、2.2.1-ヘプタン又はアダマンタンである。ポリシクロアルケニル基の例は、任意に架橋及び／又は置換されていてもよい8-員の二環式、三環式、四環式又は五環式シクロアルケニル基、好ましくはビシクロアルケニル又はトリシクロアルケニル基であり、それらが少なくとも1個の二重結合を含む場合、例えばノルボルネンである。
スピロアルキル基の例は、任意に置換されていてもよいスピロ環式C5-C12アルキル基である。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくは塩素を表す。
スピロアルキル基の例は、任意に置換されていてもよいスピロ環式C5-C12アルキル基である。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくは塩素を表す。
脱離基Aは、例えば-O-メチル、-SCN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はp-トルエンスルホニルのような同一又は異なってよい脱離基、好ましくは塩素を意味する。
本発明の化合物は、個々の光学異性体の形態、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩（例えば塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、又は例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸のような有機酸との酸付加塩のような）の形態、並びにその溶媒和物又は水和物、好ましくは一水和物又は二水和物の形態で存在しうる。
本発明の化合物は、個々の光学異性体の形態、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩（例えば塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、又は例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸のような有機酸との酸付加塩のような）の形態、並びにその溶媒和物又は水和物、好ましくは一水和物又は二水和物の形態で存在しうる。
置換基R1又はR2は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピル、特に好ましくはメチル又はエチル、C2-C6-アルケニル、好ましくはアリル、1-ブテニル又は2-ブテニル、特に好ましくはアリル及びC2-C6-アルキニル、好ましくはプロピニル又はブチニル、特に好ましくはプロピニルの中から選択される基を意味しうる。
R1とR2が一緒に2-員〜5-員アルキルブリッジ、好ましくはエチレン、プロピレン又はブチレンブリッジ（1〜2個のヘテロ原子、好ましくは酸素又は窒素を含んでよい）を表すことがある。特に好ましくはエチレン、プロピレンである。
置換基R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C12-アルキル、好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル、特に好ましくはプロピル、ペンチル又はヘキシル、C2-C12-アルケニル、好ましくはブテニル、ペンテニル又はヘキセニル、特に好ましくはペンテニル又はヘキセニル、C2-C12-アルキニル、好ましくはプロピニル、ブチニル又はペンチニル、特に好ましくはブチニル又はペンチニル及びC6-C14-アリール、好ましくはフェニル又はナフタレニルの中から選択される基、或いは
任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特に好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル、C3-C12-シクロアルケニル、好ましくはシクロペンテニル又はシクロヘキセニル、C7-C12-ポリシクロアルキル、好ましくは2.2.1-ヘプタニル又はアダマンチル、C7-C12-ポリシクロアルケニル、好ましくはノルボルネニル又はC5-C12-スピロシクロアルキル、好ましくはスピロ[4.4]ノニル又はスピロ[2.4]ヘプチルの中から選択される基を意味しうる。
最も好ましくは、置換基R3は、イソペンチル、イソプロピル シクロヘキシル又はシクロペンチルを表す。
R1とR2が一緒に2-員〜5-員アルキルブリッジ、好ましくはエチレン、プロピレン又はブチレンブリッジ（1〜2個のヘテロ原子、好ましくは酸素又は窒素を含んでよい）を表すことがある。特に好ましくはエチレン、プロピレンである。
置換基R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C12-アルキル、好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル、特に好ましくはプロピル、ペンチル又はヘキシル、C2-C12-アルケニル、好ましくはブテニル、ペンテニル又はヘキセニル、特に好ましくはペンテニル又はヘキセニル、C2-C12-アルキニル、好ましくはプロピニル、ブチニル又はペンチニル、特に好ましくはブチニル又はペンチニル及びC6-C14-アリール、好ましくはフェニル又はナフタレニルの中から選択される基、或いは
任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特に好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル、C3-C12-シクロアルケニル、好ましくはシクロペンテニル又はシクロヘキセニル、C7-C12-ポリシクロアルキル、好ましくは2.2.1-ヘプタニル又はアダマンチル、C7-C12-ポリシクロアルケニル、好ましくはノルボルネニル又はC5-C12-スピロシクロアルキル、好ましくはスピロ[4.4]ノニル又はスピロ[2.4]ヘプチルの中から選択される基を意味しうる。
最も好ましくは、置換基R3は、イソペンチル、イソプロピル シクロヘキシル又はシクロペンチルを表す。
置換基R4は、水素、ヒドロキシ及びハロゲン、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくはフッ素又は塩素の中から選択される基、或いは
任意に置換されていてもよいC1-C3-アルキル、好ましくはメチル、エチル、又はプロピル、特に好ましくはメチル又はエチル、C2-C6-アルケニル、好ましくはアリル、2-ブテニル又は2-ペンテニル、特に好ましくはアリル又は2-ブテニル、C2-C6-アルキニル、好ましくはプロピニル、2-ブチニル又は2-ペンチニル、特に好ましくはプロピニル又は2-ブチニル、C1-C5-アルキルオキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ又はプロピルオキシ、特に好ましくはメトキシ又はエトキシ、C2-C5-アルケニルオキシ、好ましくはアリルオキシ、2-ブテニルオキシ又は2-ペンテニルオキシ、特に好ましくはアリルオキシ又は2-ブテニルオキシ及びC2-C5-アルキニルオキシ、好ましくは2-プロピニルオキシ、2-ブチニルオキシ又は2-ペンチニルオキシ、特に好ましくは2-プロピニルオキシ又は2-ブチニルオキシの中から選択される基を意味しうる。
特に好ましくは、置換基R4はメトキシ又はエチルを表す。
任意に置換されていてもよいC1-C3-アルキル、好ましくはメチル、エチル、又はプロピル、特に好ましくはメチル又はエチル、C2-C6-アルケニル、好ましくはアリル、2-ブテニル又は2-ペンテニル、特に好ましくはアリル又は2-ブテニル、C2-C6-アルキニル、好ましくはプロピニル、2-ブチニル又は2-ペンチニル、特に好ましくはプロピニル又は2-ブチニル、C1-C5-アルキルオキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ又はプロピルオキシ、特に好ましくはメトキシ又はエトキシ、C2-C5-アルケニルオキシ、好ましくはアリルオキシ、2-ブテニルオキシ又は2-ペンテニルオキシ、特に好ましくはアリルオキシ又は2-ブテニルオキシ及びC2-C5-アルキニルオキシ、好ましくは2-プロピニルオキシ、2-ブチニルオキシ又は2-ペンチニルオキシ、特に好ましくは2-プロピニルオキシ又は2-ブチニルオキシの中から選択される基を意味しうる。
特に好ましくは、置換基R4はメトキシ又はエチルを表す。
Lは、任意に置換されていてもよいC2-C10-アルキル、好ましくはエチル、プロピル、ブチル又はペンチル、C2-C10-アルケニル、C6-C14-アリール、好ましくはフェニル、-C2-C4-アルキル-C6-C14-アリール、-C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、好ましくは-フェニル-メチル、任意に架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、及び1又は2個の窒素原子を含むヘテロアリールの中から選択されるリンカーを意味しうる。
nは、0又は1、好ましくは1を表す。
R5は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、好ましくはメチル、エチル又はベンジル、特に好ましくはメチル又はエチルの中から選択される基、或いは
任意に置換されていてもよいピリジル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、スルホキソモルフォリニル、スルホニルモルフォリニル、チオモルフォリニル及びアザシクロヘプチル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル又はピロリジニル、特に好ましくはピペラジニル又はピペリジニルの中から選択される基を意味しうる。
置換基R6は、OH、-O-メチル、-O-エチル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチルを意味しうる。
R1〜R6の定義で言及したすべての基は、任意に分岐していてよく、及び／又は置換されていてもよい。
nは、0又は1、好ましくは1を表す。
R5は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、好ましくはメチル、エチル又はベンジル、特に好ましくはメチル又はエチルの中から選択される基、或いは
任意に置換されていてもよいピリジル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、スルホキソモルフォリニル、スルホニルモルフォリニル、チオモルフォリニル及びアザシクロヘプチル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル又はピロリジニル、特に好ましくはピペラジニル又はピペリジニルの中から選択される基を意味しうる。
置換基R6は、OH、-O-メチル、-O-エチル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチルを意味しうる。
R1〜R6の定義で言及したすべての基は、任意に分岐していてよく、及び／又は置換されていてもよい。
後述する合成法に従って本発明の化合物を調製することができる。このとき一般式(X1)〜(X12)の置換基は上記意味を有する。これら方法は、本発明を説明するものと解釈すべきであり、本発明の内容を限定するものではない。
以下の合成プラン(I)に従って一般式(I)の化合物を調製することができる：
化合物X1、X2及びX7(R4=H；R=Et(X7a)及びR4=OMe；R=Me(X7b))は市販されている；化合物X7c(R4=OMeかつR=Et)は、以下の文献公知の方法で調製される：(a) Taran, F.; Renard, P. Y.; Bernard, H.; Mioskowski, C.; Frobert, Y.; et al.; J.Amer.Chem.Soc. 1998, 120, 3332-3339. (b) Ismail, Ibrahim A.; Sharp, Dale E.; Chedekel, Miles R.; J.Org.Chem. 1980, 45, 2243-2246。
以下の合成プラン(I)に従って一般式(I)の化合物を調製することができる：
化合物X1、X2及びX7(R4=H；R=Et(X7a)及びR4=OMe；R=Me(X7b))は市販されている；化合物X7c(R4=OMeかつR=Et)は、以下の文献公知の方法で調製される：(a) Taran, F.; Renard, P. Y.; Bernard, H.; Mioskowski, C.; Frobert, Y.; et al.; J.Amer.Chem.Soc. 1998, 120, 3332-3339. (b) Ismail, Ibrahim A.; Sharp, Dale E.; Chedekel, Miles R.; J.Org.Chem. 1980, 45, 2243-2246。
これとは別に、鏡像異性的に純粋な化合物の調製に特に好適な以下の合成方法を使用することができる(ダイアグラム(II))：
タイプX10の化合物は、以下の文献公知の方法で調製される：Lundquist, Joseph T.; Pelletier, IV and Jeffrey C, Org.Lett. 2001, 3, 781. Freudenberg; Kuhn; Bumann, Chem.Ber. 1930, 63, 2385。
タイプX10の化合物は、以下の文献公知の方法で調製される：Lundquist, Joseph T.; Pelletier, IV and Jeffrey C, Org.Lett. 2001, 3, 781. Freudenberg; Kuhn; Bumann, Chem.Ber. 1930, 63, 2385。
一般式(I)の新規化合物は、以下の合成例と同様に調製される。これら実施例は、本発明を説明するための方法例としてのみ意図しており、本発明の内容を限定するものではない。
実施例を合成するために用いるいくつかの中間化合物の調製について以下に述べる。
中間化合物１：
実施例を合成するために用いるいくつかの中間化合物の調製について以下に述べる。
中間化合物１：
11.8gの4,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル-アミン二塩酸塩を200mLのジクロロメタンと200mLの水に入れて30.0g(215mmol)の炭酸カリウムと混ぜ合わせた。反応混合物を0℃に冷却し、11.3g(100mmol)のクロロアセチルクロリドを滴加した。30分後、有機相を分別してエバポレートした。残留物をエーテルで結晶させた。
収量：8.6gの化合物X3a(無色固体)
8.5gの化合物X3aを85mLのジメチルホルムアミドに入れて13.9g(100mmol)の炭酸カリウムと8.2mL(71mmol)の3-メチルブチルアミンと混ぜ合わせた。反応混合物を50℃で2時間撹拌してから水で希釈した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートし、残留物をメタノールに取り、エーテル性塩酸溶液で結晶させた。
収量：8.5gの化合物X4a(無色固体)
8.4gの化合物X4aを80mLのジメチルホルムアミドに溶かし、17.1mL(100mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンと混ぜ合わせて100℃に2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をエーテルから結晶させた。
収量：6.2gの化合物X5a(無色固体)
6.2gの化合物X5aを30mLのジメチルアセトアミドに入れて2.4mL(37mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-10℃で1.3g(30mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。30分後、反応混合物を氷水上に注いだ。沈殿した沈殿物を吸引ろ過し、エーテルに溶かし、Na2SO4上で乾燥させてエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテル/石油エーテルから結晶させた。
収量：5.9gの化合物X6a(無色固体)
20mLのトルエン中の2.7gの化合物X6aと2.5g(15mmol)の4-アミノ安息香酸メチルX7aの懸濁液を0.6g(1mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.46g(0.5mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び6.5g(20mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃で30時間撹拌した。反応混合物を50mLの酢酸エチルと50mLの水で希釈して沈殿した固体を吸引ろ過した。ろ液の有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残存している残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
収量：2.8gの化合物X8a(黄色固体)
3gの化合物X8aを100mLのメタノールに溶かし、15mLの2N塩酸水溶液と混ぜ合わせて60℃に2時間加熱した。反応混合物を塩酸水溶液で酸性にし、真空中メタノールを除去した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水とアセトンで洗浄した。
収量：2.4gの化合物X9a(無色固体)
収量：8.6gの化合物X3a(無色固体)
8.5gの化合物X3aを85mLのジメチルホルムアミドに入れて13.9g(100mmol)の炭酸カリウムと8.2mL(71mmol)の3-メチルブチルアミンと混ぜ合わせた。反応混合物を50℃で2時間撹拌してから水で希釈した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートし、残留物をメタノールに取り、エーテル性塩酸溶液で結晶させた。
収量：8.5gの化合物X4a(無色固体)
8.4gの化合物X4aを80mLのジメチルホルムアミドに溶かし、17.1mL(100mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンと混ぜ合わせて100℃に2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をエーテルから結晶させた。
収量：6.2gの化合物X5a(無色固体)
6.2gの化合物X5aを30mLのジメチルアセトアミドに入れて2.4mL(37mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-10℃で1.3g(30mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。30分後、反応混合物を氷水上に注いだ。沈殿した沈殿物を吸引ろ過し、エーテルに溶かし、Na2SO4上で乾燥させてエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテル/石油エーテルから結晶させた。
収量：5.9gの化合物X6a(無色固体)
20mLのトルエン中の2.7gの化合物X6aと2.5g(15mmol)の4-アミノ安息香酸メチルX7aの懸濁液を0.6g(1mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.46g(0.5mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び6.5g(20mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃で30時間撹拌した。反応混合物を50mLの酢酸エチルと50mLの水で希釈して沈殿した固体を吸引ろ過した。ろ液の有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残存している残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
収量：2.8gの化合物X8a(黄色固体)
3gの化合物X8aを100mLのメタノールに溶かし、15mLの2N塩酸水溶液と混ぜ合わせて60℃に2時間加熱した。反応混合物を塩酸水溶液で酸性にし、真空中メタノールを除去した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水とアセトンで洗浄した。
収量：2.4gの化合物X9a(無色固体)
中間化合物２：
50g(0.36mol)の炭酸カリウムを400mLの水と400mLのエーテルに溶かして20gの4,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル-アミン二塩酸塩と混ぜ合わせた。反応混合物を0℃に冷却し、18.9mL(0.15mol)の2-ブロモ-イソ酪酸ブロミドの溶液を2.5時間以内で滴加した。2.5時間後、150mLのエーテルに溶かしたさらなる18.9mLの2-ブロモ-イソ酪酸ブロミドと20gの炭酸カリウムを加えて混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機相を分別し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0→90:10)。
収量：20.6gの化合物X3b(無色固体)
20gの化合物X3bを80mLのジメチルホルムアミドに入れて16g(120mmol)の炭酸カリウム及び31.6mL(270mmol)の3-メチルブチルアミンと混ぜ合わせた。反応混合物を60℃で1.5時間撹拌してから水とジクロロメタンで希釈した。有機相をエバポレートし、残留物をエーテルに取り、エーテル性塩酸溶液で生成物を結晶させた。得られた固体を炭酸水素カリウム溶液に取り、エバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0→25:75)。
収量：11.5gの化合物X4b(黄色油)
11gの化合物X4bを165mLのジメチルホルムアミドに溶かし、22mL(130mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンと混ぜ合わせて155℃に72時間加熱した。反応混合物をエバポレートし、水を添加して残存している残留物を結晶させた。この固体を水と少量のエーテルで洗浄した。
収量：6.2gの化合物X5b(明灰色固体)
6.3gの化合物X5bを30mLのジメチルアセトアミドに溶かして2.1mL(33mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-10℃で1.2g(27mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。反応混合物をゆっくり周囲温度に戻してから氷水上に注いだ。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水と石油エーテルで洗浄した。
収量：6.0gの化合物X6b(無色固体)
15mLのトルエン中の2gの化合物X6bと1.7g(10mmol)の4-アミノ安息香酸エチルX7aの懸濁液を0.4g(0.6mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.31g(0.3mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び4.4g(14mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃で35時間撹拌した。反応混合物を100mLの酢酸エチルと50mLの水で希釈し、生じた固体をろ別した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をtert-ブチルメチルエーテルと混ぜ合わせ、得られた固体を吸引ろ過した。
収量：1.2gの化合物X8b(褐色固体)
1.7gの化合物X8bを50mLのメタノールに溶かし、10mLの水中の1.6g(40mmol)の水素化ナトリウムと混ぜ合わせて60℃に1.5時間加熱した。反応混合物をエバポレートしてから水と混ぜ合わせた。生じた沈殿物を吸引ろ過し、エーテルと石油エーテルで洗浄した。
収量：1.5gの化合物X9b(無色固体)
収量：20.6gの化合物X3b(無色固体)
20gの化合物X3bを80mLのジメチルホルムアミドに入れて16g(120mmol)の炭酸カリウム及び31.6mL(270mmol)の3-メチルブチルアミンと混ぜ合わせた。反応混合物を60℃で1.5時間撹拌してから水とジクロロメタンで希釈した。有機相をエバポレートし、残留物をエーテルに取り、エーテル性塩酸溶液で生成物を結晶させた。得られた固体を炭酸水素カリウム溶液に取り、エバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0→25:75)。
収量：11.5gの化合物X4b(黄色油)
11gの化合物X4bを165mLのジメチルホルムアミドに溶かし、22mL(130mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンと混ぜ合わせて155℃に72時間加熱した。反応混合物をエバポレートし、水を添加して残存している残留物を結晶させた。この固体を水と少量のエーテルで洗浄した。
収量：6.2gの化合物X5b(明灰色固体)
6.3gの化合物X5bを30mLのジメチルアセトアミドに溶かして2.1mL(33mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-10℃で1.2g(27mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。反応混合物をゆっくり周囲温度に戻してから氷水上に注いだ。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水と石油エーテルで洗浄した。
収量：6.0gの化合物X6b(無色固体)
15mLのトルエン中の2gの化合物X6bと1.7g(10mmol)の4-アミノ安息香酸エチルX7aの懸濁液を0.4g(0.6mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.31g(0.3mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び4.4g(14mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃で35時間撹拌した。反応混合物を100mLの酢酸エチルと50mLの水で希釈し、生じた固体をろ別した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をtert-ブチルメチルエーテルと混ぜ合わせ、得られた固体を吸引ろ過した。
収量：1.2gの化合物X8b(褐色固体)
1.7gの化合物X8bを50mLのメタノールに溶かし、10mLの水中の1.6g(40mmol)の水素化ナトリウムと混ぜ合わせて60℃に1.5時間加熱した。反応混合物をエバポレートしてから水と混ぜ合わせた。生じた沈殿物を吸引ろ過し、エーテルと石油エーテルで洗浄した。
収量：1.5gの化合物X9b(無色固体)
中間化合３：
15mLのトルエン中の2gの化合物X6bと1.8g(10mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチルX7bの懸濁液を0.4g(0.7mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.3g(0.3mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び4.4g(14mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃で30時間撹拌した。反応混合物を100mLの酢酸エチルと50mLの水で希釈し、沈殿した固体を吸引ろ過した。ろ液の有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残存している残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)。エーテルを添加して生成物を結晶させた。
収量：1.8gの化合物X8c(褐色固体)
1.8gの化合物X8cを50mLのメタノールに溶かし、10mLの水中の1.6g(40mmol)の水素化ナトリウムの溶液と混ぜ合わせて60℃に1.5時間加熱した。反応混合物をエバポレートしてから水と混ぜ合わせた。生じた沈殿を吸引ろ過し、エーテルと石油エーテルで洗浄した。
収量：1.7gの化合物X9c(無色固体)
収量：1.8gの化合物X8c(褐色固体)
1.8gの化合物X8cを50mLのメタノールに溶かし、10mLの水中の1.6g(40mmol)の水素化ナトリウムの溶液と混ぜ合わせて60℃に1.5時間加熱した。反応混合物をエバポレートしてから水と混ぜ合わせた。生じた沈殿を吸引ろ過し、エーテルと石油エーテルで洗浄した。
収量：1.7gの化合物X9c(無色固体)
中間化合物４：
30.5gの4,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル-アミン二塩酸塩を400mLのエーテルと300mLの酢酸エチルに入れ、0℃にて250mLの水中の75.9g(0.55 mol)の炭酸カリウムの溶液と混ぜ合わせた。次に、27.6mL(0.26mol)の2-ブロモプロピオン酸ブロミドを30分以内で滴加し、反応混合物を2時間以内で周囲温度に戻した。生じたいずれの固体もろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートし、得られた生成物をエーテルから結晶させた。
収量：32.5gの化合物X3d(無色固体)
5.8gの化合物X3dを50mLのジメチルホルムアミドに入れて5.2g(38mmol)の炭酸カリウム及び6g(69mmol)の3-メチルブチルアミンと混ぜ合わせた。反応混合物を80℃で2時間撹拌してから水で希釈した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル 75:25)。
収量：5.3gの化合物X4d(無色固体)
5.3gの化合物X4dを10mLのジメチルホルムアミドに溶かし、4.3g(20mmol)のリン酸三カリウムと混ぜ合わせて125℃に3時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を石油エーテルから結晶させた。
収量：2.2gの化合物X5d(無色固体)
2.4gの化合物X5dを15mLのジメチルアセトアミドに入れて1mL(16mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-10℃にて0.5g(13mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。15分後、反応混合物を氷水上に注ぎ、エーテルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をアセトンに取り、エーテル性塩酸溶液で結晶させた。
収量：2.4gの化合物X6d(無色固体)
15mLのトルエン中の1.2gの化合物X6dと1.7g(10mmol)の4-アミノ安息香酸エチルX7aの懸濁液を0.3g(0.5mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.2g(0.2mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び5g(15mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて18時間還流させた。反応混合物をキーゼルグールに通して吸引ろ過し、エバポレートした。残存している残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)。生成物をアセトンに取り、エーテル性塩酸溶液を用いて塩酸塩として沈殿させた。
収量：0.9gの化合物X8d(黄色固体)
0.9gの化合物X8dを15mLの水に懸濁させ、15mLの半濃塩酸と混ぜ合わせて2時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：0.8gの化合物X9d(無色固体)
収量：32.5gの化合物X3d(無色固体)
5.8gの化合物X3dを50mLのジメチルホルムアミドに入れて5.2g(38mmol)の炭酸カリウム及び6g(69mmol)の3-メチルブチルアミンと混ぜ合わせた。反応混合物を80℃で2時間撹拌してから水で希釈した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル 75:25)。
収量：5.3gの化合物X4d(無色固体)
5.3gの化合物X4dを10mLのジメチルホルムアミドに溶かし、4.3g(20mmol)のリン酸三カリウムと混ぜ合わせて125℃に3時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を石油エーテルから結晶させた。
収量：2.2gの化合物X5d(無色固体)
2.4gの化合物X5dを15mLのジメチルアセトアミドに入れて1mL(16mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-10℃にて0.5g(13mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。15分後、反応混合物を氷水上に注ぎ、エーテルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をアセトンに取り、エーテル性塩酸溶液で結晶させた。
収量：2.4gの化合物X6d(無色固体)
15mLのトルエン中の1.2gの化合物X6dと1.7g(10mmol)の4-アミノ安息香酸エチルX7aの懸濁液を0.3g(0.5mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.2g(0.2mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び5g(15mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて18時間還流させた。反応混合物をキーゼルグールに通して吸引ろ過し、エバポレートした。残存している残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)。生成物をアセトンに取り、エーテル性塩酸溶液を用いて塩酸塩として沈殿させた。
収量：0.9gの化合物X8d(黄色固体)
0.9gの化合物X8dを15mLの水に懸濁させ、15mLの半濃塩酸と混ぜ合わせて2時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：0.8gの化合物X9d(無色固体)
中間化合物５：
30mLのトルエン中の1.5gの化合物X6dと2.7g(15mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチルX7bの懸濁液を1.3g(2mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.9g(1mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び10g(30mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて18時間還流させた。冷却後、生じた固体を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートした。残存している残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)。
収量：0.3gの化合物X8e(褐色固体)
0.3gの化合物X8eを10mLの2N塩酸水溶液に懸濁させ、2時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：0.2gの化合物X9e(無色固体)
収量：0.3gの化合物X8e(褐色固体)
0.3gの化合物X8eを10mLの2N塩酸水溶液に懸濁させ、2時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：0.2gの化合物X9e(無色固体)
中間化合物６：
10gの4,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル-アミンを200mLのエーテルに溶かし、20g(0.14mol)の炭酸カリウムの溶液と混ぜ合わせた。0℃にて15mL(0.11mol)の2-ブロモブチリルブロミドを2時間以内で滴加すると、その間に固体が生じた。反応混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。得られた固体をエーテルで洗浄した。
収量：14.5gの化合物X3f(無色固体)
40mLのジメチルホルムアミド中の14.2gの化合物X3f、20g(0.14mol)の炭酸カリウム及び4.4g(50mmol)の3-メチルブチルアミンの混合物を120℃で4時間撹拌してからエバポレートした。残存している油を水と混ぜ合わせて酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を酢酸エチルに取り、生成物をエーテル性塩酸で結晶させた。得られた固体を酢酸エチルとエーテルで洗浄した。
収量：10.2gの化合物X4f(無色固体)
50mLのジメチルホルムアミド中の11.7gの化合物X4fと10.3g(80mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を9時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をエーテルから結晶させた。
収量：8.3gの化合物X5f(無色固体)
8.2gの化合物X5fを100mLのジメチルホルムアミドに入れ、2.8mL(45mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせ、-10℃にて1.8g(45mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、400mLの氷水上に注ぎ、水相を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をアセトン/エーテルに取り、生成物をエーテル性塩酸溶液で結晶させた。
収量：9.1gの化合物X6f(無色固体)
15mLのトルエン中の1.3gの化合物X6fと1.7g(10mmol)の4-アミノ安息香酸エチルX7aの懸濁液を0.4g(0.6mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、2.5g(2.7mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び1.5g(5mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃で24時間撹拌した。反応混合物を50mLの酢酸エチルと混ぜ合わせ、生じた沈殿物をろ別した。ろ液をエバポレートし、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)。生成物をアセトン取り、エーテル性塩酸溶液を用いて塩酸塩として沈殿させた。
収量：1.6gの化合物X8f(黄色固体)
1.6gの化合物X8fを60mLの1N塩酸水溶液に懸濁させ、24時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物をろ過し、水とアセトンで洗浄した。
収量：1.4gの化合物X9f(無色固体)
収量：14.5gの化合物X3f(無色固体)
40mLのジメチルホルムアミド中の14.2gの化合物X3f、20g(0.14mol)の炭酸カリウム及び4.4g(50mmol)の3-メチルブチルアミンの混合物を120℃で4時間撹拌してからエバポレートした。残存している油を水と混ぜ合わせて酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を酢酸エチルに取り、生成物をエーテル性塩酸で結晶させた。得られた固体を酢酸エチルとエーテルで洗浄した。
収量：10.2gの化合物X4f(無色固体)
50mLのジメチルホルムアミド中の11.7gの化合物X4fと10.3g(80mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を9時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をエーテルから結晶させた。
収量：8.3gの化合物X5f(無色固体)
8.2gの化合物X5fを100mLのジメチルホルムアミドに入れ、2.8mL(45mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせ、-10℃にて1.8g(45mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、400mLの氷水上に注ぎ、水相を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をアセトン/エーテルに取り、生成物をエーテル性塩酸溶液で結晶させた。
収量：9.1gの化合物X6f(無色固体)
15mLのトルエン中の1.3gの化合物X6fと1.7g(10mmol)の4-アミノ安息香酸エチルX7aの懸濁液を0.4g(0.6mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、2.5g(2.7mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び1.5g(5mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃で24時間撹拌した。反応混合物を50mLの酢酸エチルと混ぜ合わせ、生じた沈殿物をろ別した。ろ液をエバポレートし、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)。生成物をアセトン取り、エーテル性塩酸溶液を用いて塩酸塩として沈殿させた。
収量：1.6gの化合物X8f(黄色固体)
1.6gの化合物X8fを60mLの1N塩酸水溶液に懸濁させ、24時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物をろ過し、水とアセトンで洗浄した。
収量：1.4gの化合物X9f(無色固体)
中間化合物７：
60mLのトルエン中の3.4gの化合物X6fと4.4g(24mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチルX7bの懸濁液を0.9g(1.5mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.9g(1mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び10g(30mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃に24時間加熱した。冷却後、生じた固体を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートした。残存している残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)。
収量：4.6gの化合物X8g(褐色固体)
4.4gの化合物X8gを60mLの2N塩酸水溶液に懸濁させ、18時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、アセトンとエーテルで洗浄した。
収量：3.9gの化合物X9g(無色固体)
収量：4.6gの化合物X8g(褐色固体)
4.4gの化合物X8gを60mLの2N塩酸水溶液に懸濁させ、18時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、アセトンとエーテルで洗浄した。
収量：3.9gの化合物X9g(無色固体)
中間化合物８：
20.7gの化合物X3を150mLのアセトニトリルに入れて59.6mL(0.7mol)のイソプロピルアミンと混ぜ合わせ、周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、水に取り、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。得られた油をエーテルと少量の酢酸エチルに取り、エーテル性塩酸溶液を添加して生成物を結晶させた。
収量：20.5gの化合物X4h(無色固体)
50mLのジメチルホルムアミド中の9.1gの化合物X4hと15g(0.11mol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を7日間還流させてからエバポレートした。残留物を炭酸カリウム水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートし、残留物をエーテルで結晶させた。
収量：5.5gの化合物X5h(明黄色固体)
18.2gの化合物X5hを250mLのジメチルホルムアミドに入れ、8.2mL(0.13mol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。混合物を-5℃に冷却して4.0g(0.10mol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌してから800mLの氷水上に注いだ。生じた沈殿物をろ別して水と石油エーテルで洗浄した。
収量：15.9gの化合物X6h(明黄色固体)
60mLのトルエン中の1gの化合物X6hと1.4g(10mmol)の4-アミノ安息香酸エチルX7aの懸濁液を0.2g(0.3mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.3g(0.3mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び3.3g(10mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃で65時間撹拌した。反応混合物をセルロースに通してろ過し、エバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：酢酸エチル/石油エーテル 2:1)。
収量：1.2gの化合物X8h(黄色泡)
1gの化合物X8hを15mLの水に懸濁させ、15mLの半濃塩酸と混ぜ合わせ、2時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：0.9gの化合物X9h(無色固体)
収量：20.5gの化合物X4h(無色固体)
50mLのジメチルホルムアミド中の9.1gの化合物X4hと15g(0.11mol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を7日間還流させてからエバポレートした。残留物を炭酸カリウム水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートし、残留物をエーテルで結晶させた。
収量：5.5gの化合物X5h(明黄色固体)
18.2gの化合物X5hを250mLのジメチルホルムアミドに入れ、8.2mL(0.13mol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。混合物を-5℃に冷却して4.0g(0.10mol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌してから800mLの氷水上に注いだ。生じた沈殿物をろ別して水と石油エーテルで洗浄した。
収量：15.9gの化合物X6h(明黄色固体)
60mLのトルエン中の1gの化合物X6hと1.4g(10mmol)の4-アミノ安息香酸エチルX7aの懸濁液を0.2g(0.3mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.3g(0.3mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び3.3g(10mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて100℃で65時間撹拌した。反応混合物をセルロースに通してろ過し、エバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：酢酸エチル/石油エーテル 2:1)。
収量：1.2gの化合物X8h(黄色泡)
1gの化合物X8hを15mLの水に懸濁させ、15mLの半濃塩酸と混ぜ合わせ、2時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：0.9gの化合物X9h(無色固体)
中間化合物９：
120mLのトルエン中の2.9gの化合物X6hと4.4g(23mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸エチルX7cの懸濁液を0.8g(1.3mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、1g(1.1mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び10g(30mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせ、100℃に72時間加熱した。冷却後、反応混合物をセルロースに通してろ過し、ろ液をエバポレートした。残存している残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル 1:2)。
収量：3.6gの化合物X8i(明褐色固体)
3.6gの化合物X8iを20mLの水に懸濁させ、15mL半濃塩酸と混ぜ合わせ、2時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：2.95gの化合物X9i(無色固体)
収量：3.6gの化合物X8i(明褐色固体)
3.6gの化合物X8iを20mLの水に懸濁させ、15mL半濃塩酸と混ぜ合わせ、2時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：2.95gの化合物X9i(無色固体)
中間化合物10：
10g(154mmol)のナトリウムアジドを45mLの水に溶かして0℃で75mLのジクロロメタン及び9.3mL(55mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸と混ぜ合わせた。反応混合物を2時間撹拌してから40mLのジクロロメタンで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。このようにして得た溶液を90mLの水と180mLのメタノール中の2.5g(28mmol)のD-アラニン、5.9g(42mmol)の炭酸カリウム及び70mg(0.3mmol)の硫酸銅(II)五水和物の混合物に添加した。これを周囲温度で12時間撹拌してから真空中で有機溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、pHを6.2に調整した。これを酢酸エチルで抽出した。水相をpH 2に調整し、混合物を再び酢酸エチルで抽出した。これら有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：4.0gの化合物X13a(明黄色油)
3.3gの化合物X13aを30mLのジクロロメタンに溶かし、5mL(68mmol)の塩化チオニルと混ぜ合わせて50℃で2時間撹拌した。混合物を回転式エバポレーターで濃縮し、残留物を6.6g(28mmol)の4,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル-アミン二塩酸塩と10mL(124mmol)のピリジンの10mLのジクロロメタン中の溶液と混ぜ合わせた。12時間後、混合物を水と混ぜ合わせてジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートし、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 100:5)。
収量：4.9gの化合物X11a(明褐色固体)
収量：4.0gの化合物X13a(明黄色油)
3.3gの化合物X13aを30mLのジクロロメタンに溶かし、5mL(68mmol)の塩化チオニルと混ぜ合わせて50℃で2時間撹拌した。混合物を回転式エバポレーターで濃縮し、残留物を6.6g(28mmol)の4,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル-アミン二塩酸塩と10mL(124mmol)のピリジンの10mLのジクロロメタン中の溶液と混ぜ合わせた。12時間後、混合物を水と混ぜ合わせてジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートし、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 100:5)。
収量：4.9gの化合物X11a(明褐色固体)
アルゴン雰囲気内で7.1gの化合物X11aを150mLのTHFに入れ、35mLのトリメチルホスフィンの1M溶液(THF中)を滴加した。混合物を一晩撹拌してから水と混ぜ合わせてエバポレートした。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。得られた黄色油をアセトン/エーテルに取り、エーテル性塩酸溶液を添加して生成物を結晶させた。
収量：5.4gの化合物X12a(無色固体)
6.3gの化合物X12aを250mLのジクロロメタンに入れて2.2g(26mmol)のシクロペンタノン、14g(66mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及び3.3g(40mmol)の酢酸ナトリウムと混ぜ合わせた。混合物を12時間撹拌してから炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせた。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 100:2)。
収量：5.5の化合物X4j(明黄色油)
5mLのジメチルホルムアミド中の1gの化合物X4jと3.5mL(20mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を150℃に34時間加熱した。反応混合物を水と混ぜ合わせてジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：0.7gの化合物X5j(ベージュ色固体)
4.1gの化合物X5jを10mLのジメチルホルムアミドに入れて1mL(17mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-5℃にて1.2g(30mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、水と混ぜ合わせてジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：4.0gの化合物X6j(橙色油)
70mLのトルエン中の4gの化合物X6jと2.8g(15mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチルX7bの懸濁液を0.6g(0.9mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.9g(0.9mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び12g(37mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて50時間還流させた。冷却後、反応混合物をセルロースに通してろ過し、ろ液をエバポレートした。残存している残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、活性炭に通してろ過し、エバポレートした。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 95:5)。
収量：3.1gの化合物X8j(赤色油)
3.1gの化合物X8jを30mLの水に懸濁させ、15mLの濃塩酸と混ぜ合わせて10時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：2.2gの化合物X9j(無色固体)
収量：5.4gの化合物X12a(無色固体)
6.3gの化合物X12aを250mLのジクロロメタンに入れて2.2g(26mmol)のシクロペンタノン、14g(66mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及び3.3g(40mmol)の酢酸ナトリウムと混ぜ合わせた。混合物を12時間撹拌してから炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせた。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 100:2)。
収量：5.5の化合物X4j(明黄色油)
5mLのジメチルホルムアミド中の1gの化合物X4jと3.5mL(20mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を150℃に34時間加熱した。反応混合物を水と混ぜ合わせてジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：0.7gの化合物X5j(ベージュ色固体)
4.1gの化合物X5jを10mLのジメチルホルムアミドに入れて1mL(17mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-5℃にて1.2g(30mmol)の水素化ナトリウムをバッチ形式で鉱油中60%の分散系として添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、水と混ぜ合わせてジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：4.0gの化合物X6j(橙色油)
70mLのトルエン中の4gの化合物X6jと2.8g(15mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチルX7bの懸濁液を0.6g(0.9mmol)の2,2´-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1´-ビナフチル、0.9g(0.9mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び12g(37mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせて50時間還流させた。冷却後、反応混合物をセルロースに通してろ過し、ろ液をエバポレートした。残存している残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、活性炭に通してろ過し、エバポレートした。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 95:5)。
収量：3.1gの化合物X8j(赤色油)
3.1gの化合物X8jを30mLの水に懸濁させ、15mLの濃塩酸と混ぜ合わせて10時間還流させた。冷却後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、水、アセトン及びエーテルで洗浄した。
収量：2.2gの化合物X9j(無色固体)
表１から選択した実施例の合成：
実施例2：
0.1gの化合物X9d、0.08gのTBTU及び1mLのDIPEAを2mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で10分撹拌した。次に0.05gの3-ピコリルアミンを加え、混合物を70℃でさらに15分撹拌した。反応混合物をエバポレートし、10mLの酢酸エチルと混ぜ合わせて水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を酢酸エチルから結晶させた。
収量：0.067g(無色固体) 融点：167-168℃
実施例2：
0.1gの化合物X9d、0.08gのTBTU及び1mLのDIPEAを2mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で10分撹拌した。次に0.05gの3-ピコリルアミンを加え、混合物を70℃でさらに15分撹拌した。反応混合物をエバポレートし、10mLの酢酸エチルと混ぜ合わせて水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を酢酸エチルから結晶させた。
収量：0.067g(無色固体) 融点：167-168℃
実施例5：
0.06gの化合物X9e、0.055gのTBTU及び0.5gのDIPEAを2mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で10分撹拌した。次に0.05gの4-ピコリルアミンを加え、混合物をさらに30分25℃で撹拌した。反応混合物をエバポレートし、20mLの酢酸エチルと10mLの水と混ぜ合わせた。水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール 70:20:10)。
収量：0.043g(無色固体)
0.06gの化合物X9e、0.055gのTBTU及び0.5gのDIPEAを2mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で10分撹拌した。次に0.05gの4-ピコリルアミンを加え、混合物をさらに30分25℃で撹拌した。反応混合物をエバポレートし、20mLの酢酸エチルと10mLの水と混ぜ合わせた。水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール 70:20:10)。
収量：0.043g(無色固体)
実施例6：
0.23gの化合物X9g、0.18gのTBTU及び0.29mLのDIPEAを5mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で10分撹拌した。次に0.07gの3-ピコリルアミンを加え、混合物を25℃でさらに15分撹拌した。反応混合物をエバポレートし、20mLの酢酸エチルと10mLの水と混ぜ合わせた。水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出液：ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール 70:20:10)、酢酸エチルから塩酸塩として沈殿させた。
収量：0.16g(無色固体) 融点：104-112℃
0.23gの化合物X9g、0.18gのTBTU及び0.29mLのDIPEAを5mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で10分撹拌した。次に0.07gの3-ピコリルアミンを加え、混合物を25℃でさらに15分撹拌した。反応混合物をエバポレートし、20mLの酢酸エチルと10mLの水と混ぜ合わせた。水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出液：ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール 70:20:10)、酢酸エチルから塩酸塩として沈殿させた。
収量：0.16g(無色固体) 融点：104-112℃
実施例8：
0.23gの化合物X9g、0.18gのTBTU及び0.30mLのDIPEAを5mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で10分撹拌した。次に0.06gのシクロプロピルアミンを加え、混合物を25℃でさらに15分撹拌した。反応混合物をエバポレートし、20mLの酢酸エチル及び10mLの炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせた。水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出液：ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール 70:20:10)、酢酸エチルから結晶させた。得られた固体をエーテルで洗浄した。
収量：0.12g(無色固体) 融点：201-203℃
0.23gの化合物X9g、0.18gのTBTU及び0.30mLのDIPEAを5mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で10分撹拌した。次に0.06gのシクロプロピルアミンを加え、混合物を25℃でさらに15分撹拌した。反応混合物をエバポレートし、20mLの酢酸エチル及び10mLの炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせた。水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出液：ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール 70:20:10)、酢酸エチルから結晶させた。得られた固体をエーテルで洗浄した。
収量：0.12g(無色固体) 融点：201-203℃
実施例13：
0.15gの化合物X9f、0.15gのTBTU及び0.29mLのDIPEAを5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.10gのシクロブチルアミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残留物を20mLの水と混ぜ合わせた。生じた沈殿物を吸引ろ過し、ジクロロメタンに取り、この溶液をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。エーテル性塩酸溶液を添加して生成物を結晶させた。
収量：0.13g(無色固体) 融点：238-239℃
0.15gの化合物X9f、0.15gのTBTU及び0.29mLのDIPEAを5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.10gのシクロブチルアミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残留物を20mLの水と混ぜ合わせた。生じた沈殿物を吸引ろ過し、ジクロロメタンに取り、この溶液をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。エーテル性塩酸溶液を添加して生成物を結晶させた。
収量：0.13g(無色固体) 融点：238-239℃
実施例18：
30mLのジクロロメタン中の0.3gの化合物X9aと0.3gの塩化チオニルの混合物を24時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、10mLのジクロロメタンに取り、0.5gの3-アミノピリジンと混ぜ合わせて25℃で30分撹拌した。エバポレーション後、残留物を水で希釈し、生じた沈殿物を吸引ろ過して水洗した。固体をジクロロメタンに溶かし、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。アセトンを添加して生成物を結晶させた。
収量：0.09g(無色固体) 融点：231-232℃
30mLのジクロロメタン中の0.3gの化合物X9aと0.3gの塩化チオニルの混合物を24時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、10mLのジクロロメタンに取り、0.5gの3-アミノピリジンと混ぜ合わせて25℃で30分撹拌した。エバポレーション後、残留物を水で希釈し、生じた沈殿物を吸引ろ過して水洗した。固体をジクロロメタンに溶かし、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。アセトンを添加して生成物を結晶させた。
収量：0.09g(無色固体) 融点：231-232℃
実施例22：
0.1gの化合物X9b、0.09gのTBTU及び0.30mLのDIPEAを5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で20分撹拌した。次に0.04gの1-メチル-ピペリジン-4-イルアミンを加え、混合物を25℃でさらに4時間撹拌した。溶液を15mLのジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機相をエバポレートし、エーテルと酢酸エチルを添加して残留物を沈殿させた。得られた固体をメタノール/エーテルと撹拌し、吸引ろ過した。
収量：0.024g(無色固体)
0.1gの化合物X9b、0.09gのTBTU及び0.30mLのDIPEAを5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で20分撹拌した。次に0.04gの1-メチル-ピペリジン-4-イルアミンを加え、混合物を25℃でさらに4時間撹拌した。溶液を15mLのジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機相をエバポレートし、エーテルと酢酸エチルを添加して残留物を沈殿させた。得られた固体をメタノール/エーテルと撹拌し、吸引ろ過した。
収量：0.024g(無色固体)
実施例25：
0.1gの化合物X9c、0.09gのTBTU及び0.30mLのDIPEAを2mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で20分撹拌した。次に0.04gの4-アミノピリジンを加え、混合物を100℃でさらに1.5時間撹拌した。溶液を15mLのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相をエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール 90:10)。石油エーテル、エーテル及び酢酸エチルを添加して生成物を沈殿させた。
収量：0.01g(無色固体) 融点：117℃
0.1gの化合物X9c、0.09gのTBTU及び0.30mLのDIPEAを2mLのジメチルホルムアミドに溶かして25℃で20分撹拌した。次に0.04gの4-アミノピリジンを加え、混合物を100℃でさらに1.5時間撹拌した。溶液を15mLのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相をエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液：ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール 90:10)。石油エーテル、エーテル及び酢酸エチルを添加して生成物を沈殿させた。
収量：0.01g(無色固体) 融点：117℃
実施例44：
0.15gの化合物X9i、0.15gのTBTU及び0.10mLのDIPEAを1mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.07gの8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。エーテルを添加して残留物を結晶させた。
収量：0.16g(無色固体) 融点>200℃
0.15gの化合物X9i、0.15gのTBTU及び0.10mLのDIPEAを1mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.07gの8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。エーテルを添加して残留物を結晶させた。
収量：0.16g(無色固体) 融点>200℃
実施例45：
0.15gの化合物X9i、0.14gのTBTU及び0.11mLのDIPEAを1mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.15mLのアンモニアをメタノール中の7N溶液として加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ別し、ろ液を炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相をエバポレートし、エーテルを添加して残留物を結晶させた。
収量：0.13g(無色固体) 融点>200℃
0.15gの化合物X9i、0.14gのTBTU及び0.11mLのDIPEAを1mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.15mLのアンモニアをメタノール中の7N溶液として加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ別し、ろ液を炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相をエバポレートし、エーテルを添加して残留物を結晶させた。
収量：0.13g(無色固体) 融点>200℃
実施例46：
0.1gの化合物X9h、0.11gのTBTU及び0.07mLのDIPEAを1mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に、0.03gの3-アミノピリジンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 100:5→100:7)、エーテルを添加して生成物を結晶させた。
収量：0.04g(黄色がかった固体) 融点>200℃
0.1gの化合物X9h、0.11gのTBTU及び0.07mLのDIPEAを1mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に、0.03gの3-アミノピリジンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 100:5→100:7)、エーテルを添加して生成物を結晶させた。
収量：0.04g(黄色がかった固体) 融点>200℃
実施例49：
0.1gの化合物X9j、0.09gのTBTU及び0.25mLのDIPEAを1.5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.02mLのイソプロピルアミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。残留物をアセトン/エーテルに取り、エーテル性塩酸溶液を添加して生成物を沈殿させた。
収量：0.07g(無色固体) 融点：179-181℃
0.1gの化合物X9j、0.09gのTBTU及び0.25mLのDIPEAを1.5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.02mLのイソプロピルアミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。残留物をアセトン/エーテルに取り、エーテル性塩酸溶液を添加して生成物を沈殿させた。
収量：0.07g(無色固体) 融点：179-181℃
実施例51：
0.1gの化合物X9j、0.09gのTBTU及び0.50mLのDIPEAを1.5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.07gのトランス-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。エーテルを添加して残留物を結晶させた。
収量：0.08g(明黄色固体) 融点：166-168℃
0.1gの化合物X9j、0.09gのTBTU及び0.50mLのDIPEAを1.5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.07gのトランス-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。エーテルを添加して残留物を結晶させた。
収量：0.08g(明黄色固体) 融点：166-168℃
実施例52：
0.1gの化合物X9j、0.09gのTBTU及び0.25mLのDIPEAを1.5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.03gの1-メチルピペリジン-4-アミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。エーテルを添加して残留物を結晶させた。
収量：0.03g(明黄色固体) 融点：148-151℃
トランス-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミン
0.1gの化合物X9j、0.09gのTBTU及び0.25mLのDIPEAを1.5mLのジクロロメタンに溶かして25℃で30分撹拌した。次に0.03gの1-メチルピペリジン-4-アミンを加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相をエバポレートした。エーテルを添加して残留物を結晶させた。
収量：0.03g(明黄色固体) 融点：148-151℃
トランス-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミン
ジベンジル-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミン
3.9g(30mmol)の4-ジベンジルシクロヘキサノンを100mLのCH2Cl2に溶かし、混合物を3.9g(45mmol)のモルフォリン及び9.5g(45mmol)のNaBH(OAc)3と25℃で12時間撹拌した。次に水と炭酸カリウムを加え、有機相を分別し、乾燥させ、かつエバポレートした。残留物をシリカゲルカラム上で精製した(溶出液：酢酸エチル90/メタノール10＋1%濃アンモニア)。適切なフラクションを真空中でエバポレートした。
収量：6.6g(60%)のシス異性体と2g(18%)のトランス異性体。
或いは、以下の方法でトランス-ジベンジル-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミンを調製しうる：
33g(112mmol)の4-ジベンジルシクロヘキサノンを300mLのメタノールに溶かし、17.4g(250mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と混ぜ合わせて60℃で4時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、500mLの水及び50gの炭酸カリウムと混ぜ合わせて300mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を乾燥させ、真空中でエバポレートし、残留物を石油エーテルから結晶させ、1.5Lのエタノールに溶かして70℃に加熱した。166gのナトリウムをバッチ形式で添加し、ナトリウムが溶解するまで還流させた。溶媒を除去し、残留物を100mLの水と混ぜ合わせて400mLのエーテルで2回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエバポレートし、カラムに通してトランス異性体を単離した(溶出液：酢酸エチル80/メタノール20＋2%濃アンモニア)。
収量：12.6g(41%)。
6.8g(23mmol)のトランス-1-アミノ-4-ジベンジルアミノシクロヘキサンを90mLのDMFに溶かし、5mL(42mmol)の2,2´-ジクロロエチルエーテル及び5gの炭酸カリウムと100℃にて8時間撹拌した。冷却後、30mLの水を加え、沈殿した結晶を吸引ろ過し、短カラムに通して精製した(溶出液：酢酸エチル)。残留物をメタノールと濃塩酸から二塩酸塩として結晶させた。
収量：7.3g(72%)。
トランス-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミン
7.2g(16.4mmol)のトランス-ジベンジル-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミンを100mLのメタノールに溶かし、30〜50℃にて1.4gのPd/C(10%)上で水素化した。真空中で溶媒を除去し、残留物をエタノールと濃塩酸から結晶させた。
収量：3.9g(93%)；融点：312℃。
3.9g(30mmol)の4-ジベンジルシクロヘキサノンを100mLのCH2Cl2に溶かし、混合物を3.9g(45mmol)のモルフォリン及び9.5g(45mmol)のNaBH(OAc)3と25℃で12時間撹拌した。次に水と炭酸カリウムを加え、有機相を分別し、乾燥させ、かつエバポレートした。残留物をシリカゲルカラム上で精製した(溶出液：酢酸エチル90/メタノール10＋1%濃アンモニア)。適切なフラクションを真空中でエバポレートした。
収量：6.6g(60%)のシス異性体と2g(18%)のトランス異性体。
或いは、以下の方法でトランス-ジベンジル-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミンを調製しうる：
33g(112mmol)の4-ジベンジルシクロヘキサノンを300mLのメタノールに溶かし、17.4g(250mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と混ぜ合わせて60℃で4時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、500mLの水及び50gの炭酸カリウムと混ぜ合わせて300mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を乾燥させ、真空中でエバポレートし、残留物を石油エーテルから結晶させ、1.5Lのエタノールに溶かして70℃に加熱した。166gのナトリウムをバッチ形式で添加し、ナトリウムが溶解するまで還流させた。溶媒を除去し、残留物を100mLの水と混ぜ合わせて400mLのエーテルで2回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエバポレートし、カラムに通してトランス異性体を単離した(溶出液：酢酸エチル80/メタノール20＋2%濃アンモニア)。
収量：12.6g(41%)。
6.8g(23mmol)のトランス-1-アミノ-4-ジベンジルアミノシクロヘキサンを90mLのDMFに溶かし、5mL(42mmol)の2,2´-ジクロロエチルエーテル及び5gの炭酸カリウムと100℃にて8時間撹拌した。冷却後、30mLの水を加え、沈殿した結晶を吸引ろ過し、短カラムに通して精製した(溶出液：酢酸エチル)。残留物をメタノールと濃塩酸から二塩酸塩として結晶させた。
収量：7.3g(72%)。
トランス-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミン
7.2g(16.4mmol)のトランス-ジベンジル-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミンを100mLのメタノールに溶かし、30〜50℃にて1.4gのPd/C(10%)上で水素化した。真空中で溶媒を除去し、残留物をエタノールと濃塩酸から結晶させた。
収量：3.9g(93%)；融点：312℃。
例えば、上述した方法と同様にして表１に列挙した式(I)の化合物を得た。
明かなように、一般式(I)の化合物は、治療分野における広範な用途によって特徴づけられる。特に、特有の細胞周期キナーゼの阻害、特に培養ヒト腫瘍細胞の増殖のみならず、例えば上皮細胞のような他の細胞の増殖に対する阻害効果が役割を果たす当該用途に言及すべきだろう。
DNA染色後のFACS分析によって実証できるように、本発明の化合物によってもたらされる、増殖の阻害は、特に細胞周期のG2/M期における細胞の停止によって媒介される。使用する細胞によって左右される、細胞周期のG2/M期に特有の長さの時間の細胞停止後にプログラム細胞死が開始する。細胞周期のG2/M期における停止は、例えば、特有の細胞周期キナーゼの阻害によって誘発される。本発明の一般式Ｉの化合物の生物学的特性に照らし、該化合物、その異性体及びその生理学的に許容しうる塩は、過剰又は異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患の治療に好適である。
このような疾患として、例えば、以下のものが挙げられる：種々の感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性疾患及び自己免疫性疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固体腫瘍；皮膚疾患(例えば乾癬)；骨疾患；心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)。本発明の化合物、その異性体及びその生理学的に許容しうる塩は、放射線、UV治療及び／又は細胞分裂抑制治療によって引き起こされる増殖性細胞(例えば毛髪、腸管、血液及び前駆細胞)のDNAに対する損傷を防止するためにも好適である(Davis et al., 2001)。
上記疾患の予防、短期又は長期治療のため、本発明の新規化合物を同じ徴候に使用される他の活性物質、例えば、細胞分裂抑制剤、ホルモン又は抗体と併用することもできる。
PLK1阻害アッセイ、培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性試験及び／又は例えば、HeLaS3細胞についてのFACS分析で本発明の化合物の活性を決定した。両試験方法で、本化合物は、良い乃至非常に良い活性、すなわち、例えばHeLaS3細胞毒性試験で5μmol/L未満、通常1μmol/L未満のEC50値、及びPLK1阻害アッセイで1μmol/L未満のIC50値を示した。
DNA染色後のFACS分析によって実証できるように、本発明の化合物によってもたらされる、増殖の阻害は、特に細胞周期のG2/M期における細胞の停止によって媒介される。使用する細胞によって左右される、細胞周期のG2/M期に特有の長さの時間の細胞停止後にプログラム細胞死が開始する。細胞周期のG2/M期における停止は、例えば、特有の細胞周期キナーゼの阻害によって誘発される。本発明の一般式Ｉの化合物の生物学的特性に照らし、該化合物、その異性体及びその生理学的に許容しうる塩は、過剰又は異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患の治療に好適である。
このような疾患として、例えば、以下のものが挙げられる：種々の感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性疾患及び自己免疫性疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固体腫瘍；皮膚疾患(例えば乾癬)；骨疾患；心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)。本発明の化合物、その異性体及びその生理学的に許容しうる塩は、放射線、UV治療及び／又は細胞分裂抑制治療によって引き起こされる増殖性細胞(例えば毛髪、腸管、血液及び前駆細胞)のDNAに対する損傷を防止するためにも好適である(Davis et al., 2001)。
上記疾患の予防、短期又は長期治療のため、本発明の新規化合物を同じ徴候に使用される他の活性物質、例えば、細胞分裂抑制剤、ホルモン又は抗体と併用することもできる。
PLK1阻害アッセイ、培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性試験及び／又は例えば、HeLaS3細胞についてのFACS分析で本発明の化合物の活性を決定した。両試験方法で、本化合物は、良い乃至非常に良い活性、すなわち、例えばHeLaS3細胞毒性試験で5μmol/L未満、通常1μmol/L未満のEC50値、及びPLK1阻害アッセイで1μmol/L未満のIC50値を示した。
〔PLK1キナーゼアッセイ〕
酵素の調製：
バキュロウィルス感染した昆虫細胞(Sf21)から、そのN-末端でGSTに結合している組換えヒトPLK1酵素を単離する。精製は、グルタチオンセファロースカラム上のアフィニティークロマトグラフィーで行う。
200mlのSf-900 II血清フリー昆虫細胞培地(Life Technologies)中の4×107個のSf21細胞(Spodoptera frugiperda)をスピナフラスコに接種する。27℃及び70rpmでの72時間のインキュベーション後、新しいスピナフラスコ内トータル180mlの培地に1×108個のSf21細胞を接種する。さらに24時間後、20mlの組換えバキュロウィルス貯蔵懸濁液を加え、細胞を27℃にて70rpmで培養する。3時間後に細胞を収集し、オカダ酸を加え(Calbiochem,最終濃度0.1μM)、懸濁液をさらにインキュベートする。細胞数を測定し、遠心分離によって(5分,4℃,800rpm)細胞を除去してPBS(8g NaCl/l,0.2g KCl/l,1.44g Na2HPO4/l,0.24g KH2PO4/l)で1回洗浄する。再遠心分離後、ペレットを液体窒素中でフラッシュ-凍結させる。次に、ペレットを急速に解かして氷冷溶解緩衝液(50mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl2,1mM DTT,5μg/ml ロイペプチン,5μg/ml アプロチニン,100μM NaF,100μM PMSF,10mM β-グリセロールホスフェート,0.1mM Na3VO4,30mM 4-ニトロフェニルホスフェート)に再懸濁させて1×108個の細胞/17.5mlを得る。氷上で30分細胞を溶解させる。細胞デブリを遠心分離(4000rpm,5分)で除去後、清澄な上清をグルタチオンセファロースビーズ(50mlの上清当たり1mlの再懸濁かつ洗浄ビーズ)と混ぜ合わせて回転ボード上で混合物を30分4℃でインキュベートする。ビーズを溶解緩衝液で洗浄し、1mlの溶出緩衝液/ml再懸濁ビーズで組換えタンパク質をビーズから溶出する(溶出液緩衝液：100mM Tris/HCl pH=8.0,120mM NaCl,20mM 還元型グルタチオン(Sigma G-4251),10mM MgCl2,1mM DTT)。Bradfordアッセイでタンパク質濃度を決定する。
酵素の調製：
バキュロウィルス感染した昆虫細胞(Sf21)から、そのN-末端でGSTに結合している組換えヒトPLK1酵素を単離する。精製は、グルタチオンセファロースカラム上のアフィニティークロマトグラフィーで行う。
200mlのSf-900 II血清フリー昆虫細胞培地(Life Technologies)中の4×107個のSf21細胞(Spodoptera frugiperda)をスピナフラスコに接種する。27℃及び70rpmでの72時間のインキュベーション後、新しいスピナフラスコ内トータル180mlの培地に1×108個のSf21細胞を接種する。さらに24時間後、20mlの組換えバキュロウィルス貯蔵懸濁液を加え、細胞を27℃にて70rpmで培養する。3時間後に細胞を収集し、オカダ酸を加え(Calbiochem,最終濃度0.1μM)、懸濁液をさらにインキュベートする。細胞数を測定し、遠心分離によって(5分,4℃,800rpm)細胞を除去してPBS(8g NaCl/l,0.2g KCl/l,1.44g Na2HPO4/l,0.24g KH2PO4/l)で1回洗浄する。再遠心分離後、ペレットを液体窒素中でフラッシュ-凍結させる。次に、ペレットを急速に解かして氷冷溶解緩衝液(50mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl2,1mM DTT,5μg/ml ロイペプチン,5μg/ml アプロチニン,100μM NaF,100μM PMSF,10mM β-グリセロールホスフェート,0.1mM Na3VO4,30mM 4-ニトロフェニルホスフェート)に再懸濁させて1×108個の細胞/17.5mlを得る。氷上で30分細胞を溶解させる。細胞デブリを遠心分離(4000rpm,5分)で除去後、清澄な上清をグルタチオンセファロースビーズ(50mlの上清当たり1mlの再懸濁かつ洗浄ビーズ)と混ぜ合わせて回転ボード上で混合物を30分4℃でインキュベートする。ビーズを溶解緩衝液で洗浄し、1mlの溶出緩衝液/ml再懸濁ビーズで組換えタンパク質をビーズから溶出する(溶出液緩衝液：100mM Tris/HCl pH=8.0,120mM NaCl,20mM 還元型グルタチオン(Sigma G-4251),10mM MgCl2,1mM DTT)。Bradfordアッセイでタンパク質濃度を決定する。
〔アッセイ〕
96-ウェル丸底皿(Greiner bio-one, PS Microtitre plate No.650101)のウェル内で以下の成分を混ぜ合わせる：
−6%のDMSO、0.5mg/mlのカゼイン(Sigma C-5890)、60mMのβ-グリセロリン酸、25mMのMOPS pH=7.0、5mMのEGTA、15mMのMgCl2、1mMのDTT中、種々濃度の10μlの被験化合物(例えば、300μMで開始して1:3に希釈)
−20μlの基質溶液(25mMのMOPS pH=7.0、15mMのMgCl2、1mMのDTT、2.5mMのEGTA、30mMのβ-グリセロリン酸、0.25mg/mlのカゼイン)
−20μlの酵素希釈物(25mMのMOPS pH=7.0、15mMのMgCl2、1mMのDTT中、酵素原料の1:100希釈)
−10μlのATP溶液(45μMのATP、1.11×106のBq/ml γ-P33-ATPと共に)。
96-ウェル丸底皿(Greiner bio-one, PS Microtitre plate No.650101)のウェル内で以下の成分を混ぜ合わせる：
−6%のDMSO、0.5mg/mlのカゼイン(Sigma C-5890)、60mMのβ-グリセロリン酸、25mMのMOPS pH=7.0、5mMのEGTA、15mMのMgCl2、1mMのDTT中、種々濃度の10μlの被験化合物(例えば、300μMで開始して1:3に希釈)
−20μlの基質溶液(25mMのMOPS pH=7.0、15mMのMgCl2、1mMのDTT、2.5mMのEGTA、30mMのβ-グリセロリン酸、0.25mg/mlのカゼイン)
−20μlの酵素希釈物(25mMのMOPS pH=7.0、15mMのMgCl2、1mMのDTT中、酵素原料の1:100希釈)
−10μlのATP溶液(45μMのATP、1.11×106のBq/ml γ-P33-ATPと共に)。
ATP溶液を添加して反応を開始し、穏やかに振とうさせながら30℃で45分間続ける(IKA Schuttler MTS2で650rpm)。1ウェル当たり125μlの氷冷5% TCAを添加して反応を停止して少なくとも30分間氷上でインキュベートする。沈殿物を収集してフィルタープレート上に移してから(96-ウェルマイクロタイターフィルタープレート:UniFilter-96,GF/B;Packard;No.6005177)、1%のTCAで4回洗浄して60℃で乾燥させる。1ウェル当たり35μlのシンチレーション溶液(Ready-Safe;Beckmann)を添加後、プレートを封止テープで密閉し、沈殿したP33の量をWallac Betacounterで測定する。
測定データを標準的なGraphpadソフトウェア(Levenburg-Marquard Algorhythmus)で評価する。
測定データを標準的なGraphpadソフトウェア(Levenburg-Marquard Algorhythmus)で評価する。
〔培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性の測定〕
培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性を測定するため、子宮頚癌の腫瘍細胞系HeLa S3(米国菌培養収集所(American Type Culture Collection)(ATCC)から得た)をHam´s F12培地(Life Technologies)と10%の胎児ウシ血清(Life Technologies)内で培養し、対数増殖期に収集する。次に、HeLa S3細胞を96-ウェルプレート(Costar)内に1ウェル当たり1000個の密度で入れ、インキュベーター内で一晩インキュベートし(37℃及び5%のCO2)、各プレートの6ウェルは培地のみで満たす(3ウェルは培地コントロールとして、3ウェルは還元型AlamarBlue試薬とのインキュベーションのため)。種々濃度で活性物質を細胞に加える(DMSOに解かす;DMSOの最終濃度:0.1%)(各場合三通りの測定)。72時間のインキュベーション後、20μlのAlamarBlue試薬(AccuMed International)を各ウェルに加え、細胞をさらに7時間インキュベートする。コントロールとして20μlの還元型AlamarBlue試薬をそれぞれ3ウェルに加える(AlamarBlue reagent,30分間オートクレーブ処理する)。7時間のインキュベーション後、個々のウェルのAlamarBlue試薬の色の変化をPerkin Elmer蛍光分光光度計で測定する(励起530nm,発光590nm,シフト15,積分時間0.1)。反応したAlamarBlue試薬の量は、細胞の代謝活性を表す。コントロール(インヒビター無しのHeLa S3)のパーセンテージとして相対的な細胞活性を計算し、50%まで細胞活性を阻害する該活性物質の濃度(IC50)を導く。3つの個々の測定値の平均から、ダミー値(培地コントロール)の補正をして値を計算する。
培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性を測定するため、子宮頚癌の腫瘍細胞系HeLa S3(米国菌培養収集所(American Type Culture Collection)(ATCC)から得た)をHam´s F12培地(Life Technologies)と10%の胎児ウシ血清(Life Technologies)内で培養し、対数増殖期に収集する。次に、HeLa S3細胞を96-ウェルプレート(Costar)内に1ウェル当たり1000個の密度で入れ、インキュベーター内で一晩インキュベートし(37℃及び5%のCO2)、各プレートの6ウェルは培地のみで満たす(3ウェルは培地コントロールとして、3ウェルは還元型AlamarBlue試薬とのインキュベーションのため)。種々濃度で活性物質を細胞に加える(DMSOに解かす;DMSOの最終濃度:0.1%)(各場合三通りの測定)。72時間のインキュベーション後、20μlのAlamarBlue試薬(AccuMed International)を各ウェルに加え、細胞をさらに7時間インキュベートする。コントロールとして20μlの還元型AlamarBlue試薬をそれぞれ3ウェルに加える(AlamarBlue reagent,30分間オートクレーブ処理する)。7時間のインキュベーション後、個々のウェルのAlamarBlue試薬の色の変化をPerkin Elmer蛍光分光光度計で測定する(励起530nm,発光590nm,シフト15,積分時間0.1)。反応したAlamarBlue試薬の量は、細胞の代謝活性を表す。コントロール(インヒビター無しのHeLa S3)のパーセンテージとして相対的な細胞活性を計算し、50%まで細胞活性を阻害する該活性物質の濃度(IC50)を導く。3つの個々の測定値の平均から、ダミー値(培地コントロール)の補正をして値を計算する。
〔FACS分析〕
ヨウ化プロピジウム(PI)は化学量論的に二本鎖DNAに結合するので、細胞のDNA含量に基づく細胞周期のG1、S及びG2/M期における細胞の比率の決定に好適である。G0期及びG1期の細胞は二倍体DNA含量(2N)を有し、G2期又は有糸分裂期の細胞は4N DNA含量を有する。
例えばPI染色のため、40万個のHeLa S3細胞を75cm2の細胞培養フラスコ上に接種し、24時間後、コントロールとして0.1%のDMSOを添加するか又は種々の濃度(0.1%のDMSO中)で基質を添加した。基質又はDMSOと共に24時間細胞をインキュベートした後、細胞をPBSで2回洗浄してからトリプシン/EDTAで分離した。細胞を遠心分離し(1000rpm,5分,4℃)、細胞ペレットをPBSで2回洗浄後、細胞を0.1mlのPBSに再懸濁させた。細胞を80%のエタノールで4℃にて16時間或いは-20℃にて2時間固定した。固定細胞を遠心分離し(1000rpm,5分,4℃)、PBSで洗浄してから再び遠心分離した。細胞ペレットを2mlの0.25% Triton X-100(PBS中)に再懸濁させ、氷上で5分インキュベート後、5mlのPBSを加えて混合物を再び遠心分離する。細胞ペレットを350μlのPI染色溶液(0.1mg/mlのRNase A(Sigma, No. R-4875),10μg/mlのヨウ化プロピジウム(Sigma, No. P-4864)1×PBS中)に再懸濁させた。暗所で染色緩衝液と共に細胞を20分インキュベート後、FACSスキャン用の試料測定容器に移した。DNAの測定はアルゴンレーザー(500mW,発光488nm)、及びDNA Cell Quest Programme(BD)を備えたBecton Dickinson FACSアナライザーで行った。バンド-パスフィルター(BP 585/42)で対数関数的なPI蛍光を決定した。Becton Dickinson製のModFit LT Programmeを用いて個々の細胞周期における細胞集団を数量化した。
ヨウ化プロピジウム(PI)は化学量論的に二本鎖DNAに結合するので、細胞のDNA含量に基づく細胞周期のG1、S及びG2/M期における細胞の比率の決定に好適である。G0期及びG1期の細胞は二倍体DNA含量(2N)を有し、G2期又は有糸分裂期の細胞は4N DNA含量を有する。
例えばPI染色のため、40万個のHeLa S3細胞を75cm2の細胞培養フラスコ上に接種し、24時間後、コントロールとして0.1%のDMSOを添加するか又は種々の濃度(0.1%のDMSO中)で基質を添加した。基質又はDMSOと共に24時間細胞をインキュベートした後、細胞をPBSで2回洗浄してからトリプシン/EDTAで分離した。細胞を遠心分離し(1000rpm,5分,4℃)、細胞ペレットをPBSで2回洗浄後、細胞を0.1mlのPBSに再懸濁させた。細胞を80%のエタノールで4℃にて16時間或いは-20℃にて2時間固定した。固定細胞を遠心分離し(1000rpm,5分,4℃)、PBSで洗浄してから再び遠心分離した。細胞ペレットを2mlの0.25% Triton X-100(PBS中)に再懸濁させ、氷上で5分インキュベート後、5mlのPBSを加えて混合物を再び遠心分離する。細胞ペレットを350μlのPI染色溶液(0.1mg/mlのRNase A(Sigma, No. R-4875),10μg/mlのヨウ化プロピジウム(Sigma, No. P-4864)1×PBS中)に再懸濁させた。暗所で染色緩衝液と共に細胞を20分インキュベート後、FACSスキャン用の試料測定容器に移した。DNAの測定はアルゴンレーザー(500mW,発光488nm)、及びDNA Cell Quest Programme(BD)を備えたBecton Dickinson FACSアナライザーで行った。バンド-パスフィルター(BP 585/42)で対数関数的なPI蛍光を決定した。Becton Dickinson製のModFit LT Programmeを用いて個々の細胞周期における細胞集団を数量化した。
他の腫瘍細胞についても本発明の化合物を試験した。例えば、これら化合物は全種類の組織の癌に有効であり(例えば乳房(MCF7)；結腸(HCT116)、頭頚部癌(FaDu)、肺(NCI-H460)、膵臓(BxPC-3)、前立腺(DU145))、肉腫(例えばSK-UT-1B、Saos-2)、白血病及びリンパ腫(例えばHL-60、Jurkat、THP-1)及び他の腫瘍(例えばメラノーマ(BRO)、グリオーム(U-87MG))、このような適応症に利用できる。このことは、本発明の化合物が全種類の腫瘍型の治療に広く適用しうる証拠である。
一般式(I)の化合物は、単独で又は本発明の他の活性物質と共に使用することができ、任意に、他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。適切な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤（特に注射用液(s.c., i.v., i.m.)及び注入液）、エリキシル剤、乳剤又は散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として該組成物の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%であり、すなわち、以下に指定する薬用量範囲を達成するのに十分な量である。必要な場合、指定用量を1日に数回与えてよい。
一般式(I)の化合物は、単独で又は本発明の他の活性物質と共に使用することができ、任意に、他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。適切な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤（特に注射用液(s.c., i.v., i.m.)及び注入液）、エリキシル剤、乳剤又は散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として該組成物の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%であり、すなわち、以下に指定する薬用量範囲を達成するのに十分な量である。必要な場合、指定用量を1日に数回与えてよい。
例えば、活性物質を、既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性な希釈剤、コーンスターチ又はアルギニン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような潤沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルのような放出遅延用薬剤と混合することによって、好適な錠剤が得られる。錠剤が数層で構成されていてもよい。
従って、前記錠剤と同様に製造したコアを一般的に錠剤コーティングに用いる物質、例えばコリドン又はシェラック、アカシアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を果たすため、又は不適合を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、遅延放出を達成するため、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、錠剤コーティングがいくつかの層で構成されていてもよい。
従って、前記錠剤と同様に製造したコアを一般的に錠剤コーティングに用いる物質、例えばコリドン又はシェラック、アカシアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を果たすため、又は不適合を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、遅延放出を達成するため、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、錠剤コーティングがいくつかの層で構成されていてもよい。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキスのような香料をさらに含んでよい。懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射用及び注入用液は常法で、例えば、等張剤、保存剤（例えばp-ヒドロキシベンゾエート）、又は安定剤（例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩）を添加して（任意に乳化剤及び／又は分散剤を使用してもよく、さらに希釈剤として水を使用する場合、任意に、例えば有機溶媒を溶媒和剤又は溶解助剤として用いてもよい）調製され、それを注射バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移す。
注射用及び注入用液は常法で、例えば、等張剤、保存剤（例えばp-ヒドロキシベンゾエート）、又は安定剤（例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩）を添加して（任意に乳化剤及び／又は分散剤を使用してもよく、さらに希釈剤として水を使用する場合、任意に、例えば有機溶媒を溶媒和剤又は溶解助剤として用いてもよい）調製され、それを注射バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移す。
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体（例えば、ラクトース又はソルビトール）と混合し、それをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することで調製される。
使用しうる賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能又は多官能アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉(例えば高分散ケイ酸及びシリケート)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
適切な座剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することで調製される。
使用しうる賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能又は多官能アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉(例えば高分散ケイ酸及びシリケート)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は、常法、好ましくは経口又は経皮で、最も好ましくは経口投与される。経口投与では、錠剤は、当然、上記担体と別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を種々の添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に含んでよい。さらに、錠剤化プロセスと同時にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤沢剤を使用しうる。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を混ぜ合わせることができる。
非経口用途では、活性物質と適宜の液状担体の溶液を使用しうる。
静脈内用の薬用量は1時間当たり1〜1000mg、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。
しかし、体重、投与経路、該薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び該薬物を投与する時間又は間隔によって、指定量から外れる必要があることもある。従って、上述した最小用量未満の使用で十分な場合もあり、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。大量に投与する場合、１日かけて小量を数回に分けることが賢明である。
非経口用途では、活性物質と適宜の液状担体の溶液を使用しうる。
静脈内用の薬用量は1時間当たり1〜1000mg、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。
しかし、体重、投与経路、該薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び該薬物を投与する時間又は間隔によって、指定量から外れる必要があることもある。従って、上述した最小用量未満の使用で十分な場合もあり、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。大量に投与する場合、１日かけて小量を数回に分けることが賢明である。
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定せずに本発明を例証する。
〔医薬製剤の実施例〕
A) 錠剤 1錠剤当たり
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
コーンスターチ 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩って一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を作製する。
〔医薬製剤の実施例〕
A) 錠剤 1錠剤当たり
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
コーンスターチ 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩って一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を作製する。
B) 錠剤 1錠剤当たり
活性物質 80mg
ラクトース 55mg
コーンスターチ 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチルスターチ 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、この顆粒を乾燥させて篩う。ナトリウムカルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを加えてよく混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適宜の大きさの錠剤を形成する。
活性物質 80mg
ラクトース 55mg
コーンスターチ 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチルスターチ 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、この顆粒を乾燥させて篩う。ナトリウムカルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを加えてよく混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適宜の大きさの錠剤を形成する。
C) アンプル溶液
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意に5.5〜6.5のpHで水に溶かし、塩化ナトリウムを加えてそれを等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、融合により封着する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意に5.5〜6.5のpHで水に溶かし、塩化ナトリウムを加えてそれを等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、融合により封着する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
Claims (9)
- 下記一般式(I)に相当する化合物（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物でよい）。
同一又は異なってよいR1、R2は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニルの中から選択される基を表し、或いはR1とR2が一緒に2-員〜5-員アルキルブリッジを表し、
R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C12-アルキル、C2-C12-アルケニル、C2-C12-アルキニル及びC6-C14-アリールの中から選択される基、或いは任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルケニル、C7-C12-ポリシクロアルキル、C7-C12-ポリシクロアルケニル及びC5-C12-スピロシクロアルキルの中から選択される基を表し、
R4は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンの中から選択される基、又は任意に置換されていてもよいC1-C3-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C5-アルキルオキシ、C2-C5-アルケニルオキシ及びC2-C5-アルキニルオキシの中から選択される基を表し、
Lは、任意に置換されていてもよいC2-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C6-C14-アリール、-C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-ヘテロアリール、及び任意に架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキルの中から選択されるリンカーを表し、
nは、0又は1を表し、
R5は、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C3-C12-シクロアルキルの中から選択される基、又は
任意に置換されていてもよいピリジル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、スルホキソモルフォリニル、スルホニルモルフォリニル、チオモルフォリニル及びアザシクロヘプチルの中から選択される基を表す。） - 式中、
R3〜R5、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
同一又は異なってよいR1、R2が、水素、又は
メチル、エチル、プロピル、プロパルギル及びアリルの中から選択される基を表し、或いは
R1とR2が一緒にシクロプロピルを表す、請求項１記載の化合物。 - 式中、
R1〜R4、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
R5が、水素又は任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C3-C12-シクロアルキルの中から選択される基、或いは任意に置換されていてもよいピリジル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピペラジニルカルボニルの中から選択される基を表す、請求項１又は２記載の化合物。 - 式中、
R1、R2、R4、R5、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
R3が、水素、任意に置換されていてもよいC1-C6-アルキル或いは任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC3-C12-シクロアルキルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 - 式中、
R1、R2、R3、R5、n及びLが前記定義どおりであり、かつ
R4が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピニルオキシ及びメトキシの中から選択される基を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 - 医薬組成物として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- 抗増殖活性を有する医薬組成物として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- 下記一般式(I)：
の化合物の調製方法であって、
下記一般式(II)：
の化合物を、下記一般式(III)：
R4は、請求項１〜５で与えた意味を有し、かつ
R6は、OH、-O-メチル、-O-エチルを表す）
の任意に置換されていてもよい化合物と反応させて、下記一般式(IV)：
R1〜R4は、請求項１〜５で与えた意味を有し、かつ
R6は、OH、NH2-Ln-R5、-O-メチル又は-O-エチルを表し、ここでR 5 、n及びLは、請求項１〜５で与えた意味を有する）
の生成物を得、
それから、得られた一般式(IV)の生成物を（任意に、該エステル基-COR6を予め加水分解した後でもよい）、下記一般式(V)：
ＮＨ−Ｌn−Ｒ5 （Ｖ）
（式中、R5 、n及びLは、請求項１〜５で与えた意味を有する）
のアミンと任意に反応させることを特徴とする、前記方法。 - 下記一般式(II)の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004033670A DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2004-07-09 | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670.9 | 2004-07-09 | ||
| PCT/EP2005/007347 WO2006005510A1 (de) | 2004-07-09 | 2005-07-07 | Neue pyridodihydropyrazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008505157A JP2008505157A (ja) | 2008-02-21 |
| JP2008505157A5 JP2008505157A5 (ja) | 2008-09-04 |
| JP5142713B2 true JP5142713B2 (ja) | 2013-02-13 |
Family
ID=35033446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007519725A Active JP5142713B2 (ja) | 2004-07-09 | 2005-07-07 | 新規ピリドジヒドロピラジノン、その製造方法及びその薬物としての使用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7625899B2 (ja) |
| EP (1) | EP1768981B1 (ja) |
| JP (1) | JP5142713B2 (ja) |
| CA (1) | CA2573092C (ja) |
| DE (1) | DE102004033670A1 (ja) |
| WO (1) | WO2006005510A1 (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861422B2 (en) * | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) * | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US7728134B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7759485B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| EP1630163A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1632493A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| US7439358B2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| WO2007122466A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Pfizer Products Inc. | Pyridine[3,4-b]pyrazinones |
| EP2090577B1 (en) | 2006-10-19 | 2017-04-05 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors |
| US8329695B2 (en) * | 2007-08-03 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide |
| MX2010001677A (es) * | 2007-08-15 | 2010-03-11 | Vertex Pharma | Derivados de 4-(9-(3,3-difluorociclopentil)-5,7,7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-me toxibenzamida como inhibidores de las proteinas cinasas humanas plk1 a plk4 para el tratamiento de enfermedades proli |
| EP2265585B1 (en) * | 2008-02-21 | 2014-09-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Amine and ether compounds which modulate the cb2 receptor |
| EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
| JP5841548B2 (ja) * | 2010-02-17 | 2016-01-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用 |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| WO2014095775A1 (de) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone |
| WO2015011084A1 (de) * | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone als duale inhibitoren von bet-proteinen und polo-like kinasen |
| US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| WO2015193228A1 (de) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe |
| WO2015193229A1 (de) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe |
| JP6325739B2 (ja) * | 2014-08-26 | 2018-05-16 | エルジー エレクトロニクス インコーポレイティド | 無線通信システムにおいて同期信号を送受信する方法及びこれを遂行する装置 |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
| DE102017005091A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
| DE102017005089A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8303657A (nl) | 1983-10-24 | 1985-05-17 | Pharmachemie Bv | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| DE3537761A1 (de) | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| ES2058527T3 (es) | 1988-06-16 | 1994-11-01 | Smith Kline French Lab | Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| FR2645152B1 (fr) | 1989-03-30 | 1991-05-31 | Lipha | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| US5043270A (en) | 1989-03-31 | 1991-08-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Intronic overexpression vectors |
| CA2029651C (en) | 1989-11-17 | 2000-06-06 | David D. Davey | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| US5198547A (en) | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| TW274550B (ja) | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| EP1195372A1 (en) | 1994-04-18 | 2002-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity |
| CO4410191A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
| IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| BR9609083A (pt) | 1995-05-19 | 1999-02-02 | Novartis Ag | Processo para a hidrogenação catalítica de compostos nitro aromáticos |
| US5698556A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-16 | Chan; Carcy L. | Methotrexate analogs and methods of using same |
| AU720366B2 (en) | 1996-09-23 | 2000-06-01 | Eli Lilly And Company | Olanzapine dihydrate D |
| EE200100085A (et) | 1998-08-11 | 2002-08-15 | Pfizer Products Inc. | Asendatud 1,8-naftüridiin-4(1H)-oonid kui fosfodiesteraas 4 inhibiitorid |
| HUP0202713A3 (en) | 1999-09-15 | 2005-02-28 | Warner Lambert Co | Pteridinones as kinase inhibitors |
| GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| EE200200506A (et) | 2000-03-06 | 2004-02-16 | Warner-Lambert Company | 5-alküülpürido[2,3-d]pürimidiinid kui türosiinkinaasi inhibiitorid |
| DE10018783A1 (de) | 2000-04-15 | 2001-10-25 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
| US20020183292A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-12-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
| DE10058119A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Pepinotan-Kit |
| US6756374B2 (en) | 2001-01-22 | 2004-06-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminothiazoles having antiproliferative activity |
| WO2002076954A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6806272B2 (en) | 2001-09-04 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE50207522D1 (de) * | 2001-09-04 | 2006-08-24 | Boehringer Ingelheim Int | Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| BRPI0117198B1 (pt) | 2001-12-14 | 2018-03-13 | Merck Serono S.A. | Usos de composição compreendendo um inibidor seletivo de uma isoforma 4 de fosfodiesterase |
| RS95404A (en) | 2002-05-03 | 2006-10-27 | Schering Aktiengesellschaft | Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors |
| RU2296758C2 (ru) | 2002-08-08 | 2007-04-10 | Смитклайн Бичем Корпорейшн | Производные тиофена |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| AU2003215591B2 (en) | 2003-02-26 | 2010-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Dihydropteridinones, method for the production and use thereof in the form of drugs |
| BRPI0408779A (pt) | 2003-03-26 | 2006-04-04 | Wyeth Corp | uso de composições, composição imunogênica e kit |
| AU2004231342A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
| DE102004002557A1 (de) | 2004-01-17 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| EP1708715A1 (de) | 2004-01-17 | 2006-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verwendung von substituierten pteridinen zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004034623A1 (de) | 2004-07-16 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| EP1632493A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2575804A1 (en) | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pteridinones used as plk (polo like kinase) inhibitors |
| EP1784406A1 (de) | 2004-08-27 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| CA2617589A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| JP2009529038A (ja) | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピペリジン誘導体、それらの製造法、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物 |
| US8329695B2 (en) | 2007-08-03 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide |
-
2004
- 2004-07-09 DE DE102004033670A patent/DE102004033670A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-07-07 CA CA2573092A patent/CA2573092C/en active Active
- 2005-07-07 EP EP05757944A patent/EP1768981B1/de active Active
- 2005-07-07 JP JP2007519725A patent/JP5142713B2/ja active Active
- 2005-07-07 WO PCT/EP2005/007347 patent/WO2006005510A1/de not_active Application Discontinuation
- 2005-07-07 US US11/176,737 patent/US7625899B2/en active Active
-
2009
- 2009-10-14 US US12/578,737 patent/US8193188B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7625899B2 (en) | 2009-12-01 |
| DE102004033670A1 (de) | 2006-02-02 |
| US20060009457A1 (en) | 2006-01-12 |
| US8193188B2 (en) | 2012-06-05 |
| WO2006005510A1 (de) | 2006-01-19 |
| CA2573092A1 (en) | 2006-01-19 |
| US20100029642A1 (en) | 2010-02-04 |
| JP2008505157A (ja) | 2008-02-21 |
| EP1768981A1 (de) | 2007-04-04 |
| CA2573092C (en) | 2013-05-28 |
| EP1768981B1 (de) | 2012-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5142713B2 (ja) | 新規ピリドジヒドロピラジノン、その製造方法及びその薬物としての使用 | |
| JP5009155B2 (ja) | 新規な６−ホルミル−テトラヒドロプテリジン、その製造方法および特に癌に対する医薬品としてのその使用 | |
| US7759347B2 (en) | 2-benzylaminodihydropteridinones, process for their manufacture and use thereof as medicaments | |
| JP5492920B2 (ja) | ジヒドロプテリジノン誘導体、その製造方法及び薬物としての使用 | |
| JP5060294B2 (ja) | Ｐｌｋインヒビターとしてのピリミジン化合物 | |
| EP2536725B1 (en) | Dihydropteridinones, method for production and use thereof | |
| US7332491B2 (en) | Dihydropteridione derivatives, process for their manufacture and their use as medicament | |
| JP2008510770A (ja) | Ｐｌｋ阻害剤としての新規プテリジノン | |
| JP2008510771A (ja) | ジヒドロプテリジノン、その製造方法および医薬薬剤としてのその使用 | |
| HRP20040213A2 (en) | Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments | |
| CN107849012B (zh) | 一类激酶抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080704 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080704 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111024 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120123 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120130 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120423 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120717 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121017 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121112 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121120 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151130 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5142713 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |