BRPI0606318B1 - composto, composição, e, uso de um composto - Google Patents

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Rajinder Singh
Somasekhar Bhamidipati
Esteban Masuda
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Rigel Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente exposição provê pró-drogas de compostos 2,4- pirimidinadiamina biologicamente ativos, composições compreendendo as pró-drogas, intermediários e métodos para sintetizar as pró-drogas e métodos de uso das pró-drogas em uma variedade de aplicações.

Description

1. REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Este pedido reivindica o benefício sob o 35 U.S.C. § 119 (e) para o pedido provisório de N° Serial 60/ 645. 424, depositado em 19 de janeiro de 2005 e o pedido provisório de N° Serial 60/ 654. 620, depositado em 18 de fevereiro de 2005. As exposições de ambos estes pedidos provisórios são incorporadas a este, a título referencial, em suas totalidades.
2. CAMPO
[002] A presente exposição refere-se a pró-drogas de compostos 2,4- pirimidinadiamina biologicamente ativos, a composições farmacêuticas compreendendo as pró-drogas, a intermediários e a métodos sintéticos para a produção das pró-drogas e a métodos de uso das pró-drogas e composições em uma variedade de contextos, tal que no tratamento o ou prevenção de várias doenças.
3. FUNDAMENTOS
[003] A reticulação de receptores Fc, tais que o receptor de alta afinidade para IgE (FcεRI) e/ ou o receptor de alta afinidade para IgG (FCYRI) ativa uma cascata de sinalização em células tronco, basófilos e outras células imunes, o que resulta na liberação de mediadores químicos, responsáveis por numerosos eventos adversos. Por exemplo, tal reticulação conduz à liberação de mediadores previamente formados de reações de hipersensibilidade anafilática do Tipo I (imediata),l tais que histamina, a partir de sítios de armazenamento em grânulos, por meio de desgranulação. Isto também conduz à síntese e à liberação de outros mediadores, incluindo leucotrienos, prostaglandinas e fatores de ativação de plaqueta (PAFs), que desempenham funções importantes em reações inflamatórias. Mediadores adicionais, que são sintetizados e liberados mediante reticulação de receptores Fc, incluem citoquinas e óxido nítrico.
[004] A (s) cascata de sinalização ativada pela reticulação de  receptores Fc, tais que FcεRI e/ ou FCYRI compreende um conjunto de proteínas celulares. Dentre os propagadores de sinal intracelulares mais importantes estão as tirosina quinases. E, uma tirosina quinase importante, envolvida nas vias de transdução de sinal associadas com a reticulação dos receptores FcεRI e/ ou FCYRI, assim como outras cascatas de transdução de sinal, é Syk quinase (vide Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75 (4): 257 - 362 para revisão).
[005] Os mediadores liberados como um resultado da reticulação do receptor FcεRI e FcyRI são responsáveis por, ou desempenham funções importantes, na manifestação de numerosos eventos adversos. Recentemente, foram descobertas várias classes de compostos 2,4-pirimidinadiamina, que inibem as cascatas de sinalização de FcεRI e/ ou FcyRI e que apresentam uma miríade de usos terapêuticos. Vide, por exemplo, o pedido U.S de N° Serial 10/ 355. 543, depositado em 31 de janeiro de 2003 (US 2004, 0029902A1), pedido internacional de N° Serial PCT/ US03/03022, depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03/ 063794), Pedido U. S de N° Serial 10/ 631. 029, depositado em 29 de julho de 2003 ( ), pedido internacional de N° Serial PCT / US03/ 24087 (WO 2004/ 014382), pedido U. S. de N° Serial 10/ 903. 263, depositado em 30 de julho de 2004 (US 2005/ 0234049), e pedido internacional N° Serial PCT/ US 2004/ 24716 ( ). Embora muitos destes compostos exibam boas propriedades de biodisponibilidade, em alguns casos pode ser desejável ajustar a sua solubilidade ou outras propriedades, de tal modo que a sua biodisponibilidade através de vias especificadas de administração seja otimizada.
4. SUMÁRIO
[006] A presente exposição provê pró-drogas de compostos 2,4- pirimidinadiamina, que possuem uma miríade de atividades biológicas, e portanto usos terapêuticos, composições compreendendo as pró-drogas, métodos e intermediários úteis na sintetização de pró-drogas, e métodos de uso de pró-drogas em uma variedade de contextos in vitro e in vivo, incluindo no tratamento e/ ou prevenção e doenças mediadas, pelo menos em parte, através da ativação de cascatas de sinalização do receptor Fc.
[007] As pró-drogas compreendem, de modo geral, um composto 2,4-pirimidinadiamina biologicamente ativo, que é substituído no átomo de nitrogênio de um ou mais grupos amina primários ou secundários por um pró- grupo Rp, que é metabolizado ou de outro modo transformado, sob condições de uso, para fornecer a 2,4-pirimidinadiamina ativa. Em algumas modalidades, o pró-grupo Rpé um pró-grupo contendo fósforo. Em algumas modalidades, o pró-grupo inclui um grupo ou porção, que é metabolizado sob condições de uso, para fornecer um intermediário α- hidroximetila, α- aminometila ou α-tiometila, que é então adicionalmente metabolizado in vivo para fornecer a droga 2, 4-pirimidinadiamina ativa. Em algumas modalidades, o pró-grupo inclui uma porção α-hidroxialquila, α-aminoalquila ou α- tioalquila, por exemplo uma porção α-hidroxialquila, α-aminoalquila ou α- tioalquila, que é metabolizada sob condições de uso para fornecer a droga 2,4pirimidinadiamina ativa. Por exemplo, em algumas modalidades, o pró- grupo Rp pertence à fórmula -CRdRd -AR3, em que cada Rd é, independentemente um do outro, selecionado a partir de hidrogênio, ciano alquila (C1-C20) opcionalmente substituído, perfluoroalquila (C1-C20), arialquila (C7-C30) opcionalmente substituído e heteroarilalquila de 6- 30 membros opcionalmente substituído, em que cada substituinte opcional é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroalquila, ou de modo alternativo, os dois Rd são tomados junto com o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, para formar um cicloalquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono; A é selecionado a partir de O, S e NR50, em que R50 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila e ciclo- heteroalquila, ou é alternativamente combinado com R3 e, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de três a sete membros; e R3 representa um grupo, que pode ser metabolizado in vivo para fornecer um grupo da fórmula -CRdRd-AH, em que Rd e A são como previamente definidos.
[008] A identidade de R3 não é crítica, contanto que ela possa ser metabolizada sob as condições de uso desejadas, por exemplo sob as condições ácidas encontradas no estômago e / ou pelas enzimas encontradas in vivo, de modo a fornecer um grupo da fórmula - CRdRd-AH, em que A e Rd são como previamente definidos. Deste modo, aqueles versados na técnica irão apreciar que R3 pode compreender virtualmente qualquer grupo de proteção hidroxila, amina ou tiol posteriormente conhecido. Exemplos não- limitativos de grupos de proteção adequados podem ser encontrados, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2 a Edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1991 (em especial páginas 10 142 (álcoois, 277- 308 (tióis) e 309- 405 (aminas, cuja exposição é incorporada a esta a título referencial).
[009] Em uma modalidade específica, R3 inclui, junto com A, um éter, um tioéter, um éter silila, um tioéter silila, um éster, um tioéster, uma amida, um carbonato, um tiocarbonato, um carbamato, um tiocarbamato, ou uma ligação uréia, - OCH2SO3R, em que R é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila ou um sal metálico (por exemplo, sódio, lítio, potássio); -GCH2+N (R51)3M-, em que G está ausente, -OPO3-, OSO3-, OSO3- ou -CO2-, R51é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, ciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquilalquila e M- é um contra-íon, usualmente um íon de halogeneto ou os similares (acetato, sulfato, fosfato, etc.). Modalidades exemplares específicas incluem, mas não estão limitadas a, pró-grupos Rp, nos quais R3 é f f ff fff f selecionado a partir de R , -C(O)R , -C(O)NR R e -SiRRR , em que cada R é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, heteroalquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquila inferior opcionalmente substituído, heterocicloalquila inferior opcionalmente substituído, arila (C6-C10 opcionalmente substituído, heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, arilalquila (C7C18) opcionalmente substituído e heteroarilalquila de 6 - 18 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, cada Rf é o mesmo.
[0010] A identidade do (s) pró-grupo (s) Rp pode ser selecionada para ajustar a solubilidade em água e outras propriedades do composto 2,4- pirimidinadiamina ativo subjacente a serem otimizadas para um modo de administração particular. Ela pode ser também selecionada de modo a prover a remoção de órgão e/ ou tecidos especificados no interior do corpo, por exemplo no trato digestivo, no sangue e/ ou soro, ou através de enzimas que residam em órgãos específicos, tais que o fígado.
[0011] Em algumas modalidades, os pró-grupos Rp, que são pró- grupos contendo fósforo, incluem porções fosfato, que podem ser clivadas in vitro através de enzimas, tais que esterases, lipases e/ ou fosfatases. Tais enzimas são prevalecentes em todo o corpo, residindo, por exemplo, no estômago e no trato digestivo, sangue e/ou soro, e virtualmente em todos os tecidos e órgãos. Tais grupos contendo fosfato Rp irão aumentar, de modo geral, a solubilidade em água do composto 2,4-pirimidinadiamina ativo subjacente, tornando tais pró-drogas contendo fosfato adequadas, de um modo ideal, para modos de administração, em que a solubilidade em água é adequada, tais que, por exemplo, os modos oral, bucal, intravenoso, intramuscular e ocular de administração.
[0012] Em algumas modalidades, cada pró-grupo contendo fosfato Rp na pró-droga pertence à fórmula -(CRdRd)y-O-P (O) (OH) (OH), ou um sal mesmo, em que Rd é como previamente definido e y é um inteiro na faixa de 1 a 3, de modo típico 1 ou 2. Em uma modalidade específica, cada Rd é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior substituído ou não- substituído, fenila substituído ou não- substituído, metila substituído ou não- substituído e benzila substituído ou não substituído, selecionados a partir de hidrogênio e alquila inferior não- substituído. Pró- grupos contendo fosfato exemplares Rp incluem -CH2-O- P (O) (OH) (OH) e CH2CH2-O-P(O) (OH) (OH) e/ ou os sais correspondentes.
[0013] Embora não tenhamos a intenção de estar limitados por qualquer teoria de operação, quando y é 1 nos pró-grupos contendo fosfato exemplares Rp, acredita-se que as pró-drogas contendo fosfato são convertidas in vivoatravés de enzimas, tais que fosfatases, lipases e/ ou esterases às hidroxilmetilaminas correspondentes, que são então adicionalmente metabolizadas in vivo pela eliminação de formaldeído para fornecer o composto da droga 2,4 -pirimidinadiamina ativo. Os subprodutos metabólicos de fosfato e formaldeído são inócuos.
[0014] Quando y é 2 nas pró-drogas contendo fosfato exemplares, acredita-se que as pró-drogas sejam metabolizadas para o composto da droga 2,4-pirimidinadiamina ativo in vivoatravés da eliminação do fosfato de enol, que é adicionalmente metabolizado para acetaldeído e fosfato. Os subprodutos metabólicos fosfato e acetaldeído são inócuos.
[0015] Os peritos versados irão apreciar que certos tipos de precursores podem ser convertidos in vivo a grupos fosfato. Tais precursores incluem, a título de exemplo e não limitativo, ésteres de fosfato, fosfitas e ésteres de fosfita. Por exemplo, fosfitas podem ser oxidados in vivo para fosfatos. Ésteres de fosfato podem ser hidrolisados in vivo para fosfatos. Ésteres de fosfita podem ser oxidados in vivo para ésteres de fosfato, que, por sua vez, são hidrolisados in vivo para fosfatos. Como uma conseqüência da capacidade deste grupo precursores de fosfato para serem convertidos a fosfatos in vivo, as pró-drogas podem também incluir pró-grupos, que compreendem tais precursores de fosfato. Em algumas modalidades, os grupos precursores de fosfato podem ser diretamente metabolizados para a droga 2,4-pirimidinadiamina ativa, sem serem primeiramente convertidos em uma pró-droga de fosfato. Em outras modalidades, pró-drogas compreendendo pró-grupos, que incluem tais precursores de fosfato, são primeiramente metabolizadas na pró-droga de fosfato correspondente, que é então metabolizada à droga 2,4-pirimidinadiamina ativa através de uma hidroximetilamina, como acima discutido.
[0016] Em algumas modalidades, tais grupos precursores de fosfato são ésteres de fosfato. Os ésteres de fosfato podem ser cíclicos ou acíclicos, e podem ser triésteres de fosfato ou diésteres de fosfato. Tais ésteres são, de modo geral, menos solúveis em água do que as pró-drogas de ácido de fosfato correspondentes e os compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos correspondentes, e, deste modo, tipicamente adequados para os modos de fornecimento de pró-drogas de compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos, em que seja desejada baixa solubilidade em água, incluindo, a título de exemplo e não limitação, a administração através de inalação. A solubilidade da pró- droga pode ser ajustada, de modo específico, para os modos específicos de administração, através da seleção apropriada do número e da(s) identidade(s) dos grupos de esterificação no éster de fosfato.
[0017] O mecanismo, pelo qual o grupo de éster de fostato é metabolizado para o grupo de fosfato correspondente, pode ser controlado através da seleção apropriada das porções de esterificação. Por exemplo, é bem conhecido que certos ésteres são instáveis a ácido (ou base), gerando o fosfato correspondente sob as condições ácidas encontradas no estômago e no trato digestivo. Em casos em que seja desejável que a pró-droga do éster de fosfato seja metabolizada para a pró-droga do fosfato correspondente no trato digestivo (tal que, por exemplo, em que as pró-drogas são administradas oralmente), pró-grupos de ésteres de fosfato, que são instáveis a ácido, podem ser selecionados. Outros tipos de ésteres de fosfato, que são estáveis a ácido e base, sendo convertidos nos fosfatos correspondentes através das enzimas encontradas em certos tecidos e órgão do corpo (vide, por exemplo, os vários ésteres de fosfato cíclicos descritos em Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126: 5154 - 5163, incorporado a este a título referencial). Em casos, em que seja desejável converter uma pró-droga de éster de fosfato na pró-droga de fosfato correspondente tendo de um tecido alvo desejado ou sítio no interior do corpo, ésteres de fosfato tendo as propriedades metabólicas desejadas podem ser selecionados.
[0018] Em algumas modalidades, cada pró-grupo contendo éster de fosfato Rp na pró-droga é um éster de fosfato acíclico da fórmula -(CRdRd)y- O- P(O) (OH) (ORc) ou - (CRdRd)y- O- P(O) (ORe) (ORe), ou um sal do mesmo, em que cada Re é, independentemente dos outros, selecionado a partir de alquila inferior substituído ou não-substituído, arila (C6-C14) substituído ou não-substituído (por exemplo, enila, naftila, 4-alcoxifenil inferior, 4- metoxifenil), arialquila (C7-C20) substituído ou não- substituído, (por exemplo benzila, 1-feniletan-1-ila, 2-feniletan-1-ila), -(CRdRd)y-ORf, - dd f dd f dd f dd (CR R )y-O-C(O)R, -(CR R )y-O-C(O)OR, -(CR R )y-S-C(O)R, -(CR R )y- Sf dd f dd f d -C(O)OR, -(CR R )y-NH-C(O)R, -(CR R )y-NH-C(O)OR e -Si(R )3, em que Rd, Rf e y são como acima definidos. Em uma modalidade específica, cada Rd é selecionado a partir de hidrogênio e alquila inferior não-substituído e/ ou cada Re é benzila ou alcalinila inferior não- substituído. Pró-grupos de éster de fosfato exemplares específicos incluem, mas não estão limitados a, - CH2-O-P(O) (OH) (ORe), -CH2CH2-O- P (O) (OH) (ORe), -CH2-O- P(O) (ORe) (ORe) e - CH2CH2-O-P(O)(ORe)(ORe), em que Re é selecionado a partir de alcanila inferior, i-propila e t-butila.
[0019] Em outras modalidades, cada pró-grupo contendo éster de fosfato Rp é um éster de fosfato cíclico da fórmula,
Figure img0001
em que cada Rg é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio e alquila inferior; cada Rhé, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior substituído ou não- substituído, ciclo-heteroalquila inferior substituído ou não - substituído, arila (C6-C14) substituído ou não- substituído, arialquila (C7- C20) substituído ou não - substituído e heteroarila de 5- 14 membros substituído ou não- substituído; z é um inteiro na faixa de 0 a 2; e Rd e y são como previamente definidos. Em uma modalidade específica, cada pró-grupo contendo éster de fosfato Rp é um éster de fosfato cíclico da fórmula:
Figure img0002
em que Rd, Rh e y são como previamente definidos.
[0020] O mecanismo pelo qual pró-drogas de éster de fosfato cíclico, que incluem tais pró-grupos de éster de fosfato cíclico, são metabolizadas in vivo para o composto da droga ativa depende, em parte, da identidade do substituinte Rh. por exemplo, pró-grupos de éster de fosfato cíclicos, nos quais cada Rh é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio e de alquila inferior, são clivados in vivo por esterases. Deste modo, em algumas modalidades, os pró-grupos de éster de fosfato cíclico são selecionados de tal modo que eles sejam cliváveis in vivo através de esterases. Deste modo, em algumas modalidades, os pró-grupos de éster de fosfato cíclicos são selecionados, de modo que eles sejam cliváveis in vivo por esterases. Exemplos específicos de tais pró-grupos de éster de fosfato cíclicos incluem, mas não estão limitados, a pró-grupos selecionados a partir de:
Figure img0003
Figure img0004
[0021] Em alternativa, pró-drogas de éster de fosfato cíclico tendo pró-grupos, nos quais os substituintes Rhsão arila substituído ou não- substituído, grupos arilalquila e heteroarila, não são, de modo típico, clivados por esterases, mas são, em vez disso, metabolizados para a pró-droga ativa através de enzimas, tais que enzimas citocromo P450, que residem no fígado. Por exemplo, uma série de pró-drogas de nucleotídeo de éster de fosfato cíclico, que são submetidas a uma reação de clivagem oxidativa catalisada por uma enzima citocromo P450, expressa predominantemente no fígado, e são descritas em Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126: 5154 - 5163. Em algumas modalidades, os pró-grupos de éster de fosfato cíclico são selecionados de tal modo que eles sejam cliváveis por enzimas CYP expressas no fígado. Modalidades exemplares específicas de tais grupos contendo éster de fosfato cíclico Rp incluem, mas não estão limitados, a pró-grupos tendo a fórmula:
Figure img0005
em que Rh é selecionado a partir de fenila, 3-clorofenila, 4- piridila e 4-metoxifenila.
[0022] Como aqueles versados na técnica irão apreciar, fosfitas e ésteres de fosfita podem ser submetidos à oxidação in vivo para fornecer os análogos de fosfato e de éster de fosfato correspondente. Tais reações podem ser executadas in vivo através de, por exemplo, enzimas oxidase, enzimas oxorredutase e outras enzimas oxidativas. Deste modo, os pró-grupos contendo fósforo Rp podem também incluir análogos de fosfita e de éster de  fosfita de quaisquer dos grupos de fosfato e éster de fosfato acima descritos. Em algumas modalidades, os pró-grupos contendo fósforo Rp incluem, mas não estão limitados, aos grupos da fórmula -(CRdRd)y -O-P(OH) (OH), - dd e dd e dd (CR R )y-O- P(OH) (OR ) e -(CR R )y-O-P(OH) (OR ) e —(CR R )y-O- P(ORe) (Re), ou sais dos mesmos, em que Rd, Re e y são como previamente definidos. Modalidades exemplares específicas incluem grupos, nos quais cada Rd é, independentemente dos outros, selecionados a partir de hidrogênio e de alquila inferior não- substituído e/ ou cada Re é, independentemente dos outros, selecionado a partir de alcalino inferior não- substituído e benzila. Pró-grupos de fosfita e de éster de fosfita acíclicos exemplares específicos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-O- P(OH) (OH), -CH2CH2-O- P (OH) (OH), -CH2-O- P(OH)(ORe) e - CH2CH2-O_ P (ORe) (ORe), em que cada Re é selecionado a partir de alcanila inferior, i - propila e t-butila. Pró- drogas de éster de fosfita cíclicas exemplares incluem análogos de fosfita dos pró-grupos de éster de fosfato cíclico acima descritos. A partir de um ponto de vista conceitual, compostos de pró-droga, que incluem tais pró-grupos de fosfita e/ ou ésteres de fosfita são tidos como pró-drogas das pró-drogas de fosfato e de éster de fosfato correspondentes.
[0023] Como acima mencionado, acredita-se que certas pró-drogas contendo fosfato são metabolizadas in vivo através das hidroximetilaminas correspondentes. Embora estas hidroximetilaminas sejam metabolizadas in vivo para os compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos correspondentes, elas são estáveis em pH 7 e podem ser preparadas e administradas como pró- drogas contendo hidroxialquila. Em algumas modalidades, cada pró-grupo contendo hidroxialquila Rp de tias pró-drogas pertence à fórmula -CRdRd-OH, em que Rd é como previamente definido. Um pró-grupo contendo hidroxialquila exemplar específico Rp é -CH2OH.
[0024] Virtualmente, qualquer composto 2,4-pirimidinadiamina conhecido, que possui atividade biológica, e portanto terapêutica, pode ser  protegido em uma amina primária ou secundária disponível, com um ou mais pró-grupos Rp, como aqui descrito. Compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos adequados são descritos, por exemplo, no pedido U. S de N° Serial 10/ 335. 543, depositado em 31 de janeiro de 2003 (US 2004/ 0029902A1), pedido internacional de N° Serial PCT/ US 03/ 03022, depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03/063794), pedido U. S. de N° Serial 10/ 631. 029, depositado em 29 de julho de 2003 ( ), pedido internacional de N° Serial PCT/ US 03/ 24087 (WO 2004/ 014381), pedido U. S. de N° Serial PCT/ US 2004 / 24716 ( ), cujas exposições são incorporadas a este, a título referencial. Em tais compostos 2,4-pirimidinadiamina, o(s) pró-grupo (s) Rp podem ser ligados a qualquer amina primária ou secundária disponível, incluindo, por exemplo, o átomo de nitrogênio N2 da porção 2,4-pirimidinadiamina, o átomo de nitrogênio N4 da porção 2,4-pirimidinadiamina, o átomo de nitrogênio N4 da porção 2,4-pirimidinadiamina, e/ ou um átomo de nitrogênio secundário incluído em um substituinte no composto 2,4-pirimidinadiamina. O uso de pró-grupos contendo fosfato Rp é especialmente útil para os compostos 2,4- pirimidinadiamina, que exibem fraca solubilidade em água sob condições fisiológicas (por exemplo, solubilidades de menos do que cerca de 10 μg/ ml. Embora não tenhamos a intenção de estarmos limitados por qualquer teoria de operação, acredita-se que os pró-grupos contendo fosfato auxiliam à solubilidade do composto 2,4-pirimidinadiamina ativo subjacente, o que, por sua vez, aumenta a sua biodisponibilidade quando administrado oralmente. Acredita-se que os pró-grupos de fosfato Rp sejam metabolizados por enzimas fosfatase encontradas no tratado digestivo, permitindo a absorção da droga ativa subjacente.
[0025] Foi verificado que a solubilidade em água e a biodisponibilidade oral de um composto 2,4- pirimidinadiamina biologicamente ativo particular, abaixo ilustrado (composto 1) foi dramaticamente aumentada quando formulada para incluir um pró-grupo Rp  da fórmula -CH2-O- P(O)(OH)2 no átomo nitrogênio do anel, ressaltado com o asterisco (Composto 4): OMe
Figure img0006
[0026] De modo significativo, embora a solubilidade em água do composto ativo (Composto 1) esteja na faixa de cerca de 1-2 μg/ ml em tampão aquoso sob condições fisiológicas, a solubilidade da pró-droga de fosfato correspondente (Composto 4) é maior do que 5 mg/ ml, sob as mesmas condições, ou aproximadamente 2000 vezes maior. Esta solubilidade em água aumentada permite uma melhor dissolução no intestino, deste modo facilitando a administração oral. É esperado que outros compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos, tendo solubilidades em água similarmente fracas, exibam aumentos similares em solubilidade em água e biodisponibilidade oral, quando formulados como pró-drogas de fosfato.
[0027] Como acima mencionado, pró-drogas de éster de fosfato são, de modo geral, menos solúveis em água do que as pró-drogas de fosfato correspondentes, e, portanto geralmente úteis em aplicações, em que a baixa solubilidade em água é desejada, tal que, por exemplo, a administração através de inalação. O mesmo é válido para a solubilidade em água relativa das pró-drogas de fosfita e de éster de fosfita.
[0028] Em algumas modalidades, as pró-drogas nesta descritas são compostos 2,4-pirimidinadiamina, que são substituídos no nitrogênio N4 da porção 2,4-pirimidinadiamina por um anel bicíclico contendo nitrogênio substituído ou não- substituído, que inclui pelo menos um pró-grupo Rp, tal como nesta descrito, em um ou mais de: o(s) átomo (s) de nitrogênio do anel bicíclico. O nitrogênio N2 da porção 2,4- pirimidinadiamina e/ ou o nitrogênio N4 da porção 2,4-pirimidinadiamina. Em uma modalidade  exemplar ilustrativa específica, a pró-droga é um composto de acordo com a fórmula, estrutural (I):
Figure img0007
incluindo sais, solvatos, hidratos e N- óxidos dos mesmos, em que: Y é selecionado a partir de CH2, NR24, O, S, S(O) e S(O)2; Z1 e Z2 são cada um, independentemente um do outro, selecionados a partir de CH e N; R2 é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquila inferior, heteroalquila inferior, ciclo-heteroalquila inferior, arila, fenila ou heteroarila; R5 é um grupo eletronegativo, tal que, por exemplo, um grupo halo, flúor, ciano, nitro, trialometila ou trifluorometila; R17 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, flúor, alquila inferior e metila, ou, de modo alternativo, R17 pode ser tomado junto com R18 para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono; R18 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, flúor, alquila inferior e metila, ou, de modo alternativo, R18 pode ser tomado junto com R17 para formar um grupo oxo (=O) ou junto com o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono; R19 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior, e metila ou, de modo alternativo, R19 pode ser tomado junto com R20 para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono; R20 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior e metila, ou, em alternativa, R20 pode ser tomado junto com R19 para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono; R21, R22 e R23são cada qual, independentemente um do outro, selecionados a partir de hidrogênio e de um pró-grupo RP, tal como aqui descrito; R24 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior e um pró-grupo Rp, como aqui descrito, com a condição de que pelo menos um de R21, R22, R23 e R24 precise ser um pró-grupo Rp. Em algumas modalidades, cada um de R21, R22, R23 e R24 precisa ser um pró-grupo Rp. Em algumas modalidades, cada um de R21, R22 e R23 é um dos pró-grupos específicos exemplificados acima e R24 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R21, R22 e R23 são, cada um, um dos pró-grupos específicos acima exemplificados e R24 é alquila inferior.
[0029] Em outro aspecto, a presente exposição compreende composições compreendendo uma ou mais das pró-drogas nesta descritas e um veículo, excipiente ou diluente apropriado. A natureza exata do veículo, excipiente ou diluente irá depender do uso desejado para a composição e pode estar em uma faixa adequada ou aceitável para usos veterinários a ser adequada ou aceitável para o uso humano. A composição pode incluir, opcionalmente, um ou mais compostos adicionais.
[0030] Em ainda um outro aspecto, a presente exposição provê intermediários úteis para a sintetização das pró-drogas nesta descritas. No caso de drogas contendo fosfato ou fosfita, os intermediários compreendem, de modo geral, pró-drogas, nas quais os átomos de oxigênio dos pró-grupos contendo fosfato e/ ou fosfita são mascarados com grupos de proteção, que são removidos, de modo seletivo, sob condições brandamente ácidas. Em algumas modalidades, os intermediários são ésteres de fosfato ou de fosfita, que são, em si mesmos, pró-drogas, que podem ser metabolizadas para  fornecer os compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos. Em uma modalidade ilustrativa, os intermediários incluem pró-drogas, nas quais cada pró-grupo Rp é, independentemente dos outros, da fórmula -(CRdRd)y-O- P(O) (ORi) (ORi), dd i dd i i dd -(CR R )y-O- P(O)(OR) (OH), -(CR R )y-O- P(OR)(OR), ou -(CR R )y-O- P(ORi)(OH), em que cada Rié, independentemente dos outros, selecionado a partir de alcanila não- substituída inferior, fenila substituída ou não- substituída e benzila substituída ou não- substituída, e Rd e y são como previamente definidos. Em uma modalidades específica, os intermediários incluem ésteres de fosfato e/ ou fosfita, nos quais cada Rié, independentemente dos outros, selecionado a partir de alcanila linear inferior, alcanila ramificada inferior, i-propila, t-butila e alcanila cíclica inferior.
[0031] Em algumas modalidades, os intermediários compreendem uma 2,4-pirimidinadiamina ativa, que é substituída em um átomo de nitrogênio de um grupo amina primário ou secundário, com um grupo da fórmula - CRdRd- AH, em que Rd e A são como previamente definidos.
[0032] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê métodos de sintetização de intermediários e/ ou pró-drogas nesta descritos. Pró-drogas contendo fosfato podem ser sintetizadas através da reação de um composto 2,4-pirimidinadiamina ativo com um halogeneto de éster de fosfato, por exemplo, um halogeneto de éster de fosfato da fórmula X - (CRdRd)y -O - P (O) (ORj) (ORj) ou X -(CRdRd)y-O- P(O)(ORj) (OH), em que cada Rj é, independentemente dos outros, um grupo de proteção removível; X é um halogeneto, tal que, por exemplo, cloreto; e Rd e y são como previamente definidos. Em algumas modalidades, cada Rj é Re, como previamente definidos. A remoção dos grupos de proteção Rj seletivamente removíveis fornece um pró-droga de fosfato. Em algumas modalidades, cada Rj é o mesmo e é selecionado a partir de alquila linear inferior, alquila ramificada inferior e cicloalquila inferior. Em algumas modalidades, cada Rj é isopropila ou t-butila. Em modalidades, em que misturas de intermediários são obtidas, por exemplo, misturas de intermediários que contém números diferentes de pró-grupos em diferentes posições na molécula 2,4-pirimidinadiamina, o intermediário desejado pode ser isolado a partir da mistura usando técnicas de separação e/ ou isolamento (por exemplo, cromatografia de coluna). De modo alternativo, uma pró-droga desejada pode ser isolada a partir de uma mistura de diferentes pró-drogas, usando técnicas de separação e/ ou isolamento convencionais.
[0033] Pró-drogas de éster de fosfato acíclicas podem ser obtidas de modo análogo através da reação da 2,4-pirimidinadiamina ativa com um halogeneto de éster de fosfato, por exemplo um halogeneto de éster de fosfato dd e dd e e da fórmula -(CR R )y-O-P(OH) (OR ) ou -(CR R )y-O-P(OR ) (R ), em que X, Rd, y e Resão como previamente definidos. Neste caso, a remoção dos grupos de esterificação Renão é necessária.
[0034] Pró-drogas de fosfita e de éster de fosfita acíclicas podem ser preparadas de um modo análogo, a partir dos halogenetos de éster de fosfita correspondentes, por exemplo halogenetos de éster de fosfita da fórmula X - (CRdRd)y-O-P(O)(ORj) (ORj) ou X -(CRdRd)y-O- P(O)(ORe) (OH), X- (CRdRd)y-O- P(O)(ORe) (ORe), em que X, Rd, y, Re e Rj são como previamente definidos.
[0035] Pró-drogas de éster de fosfita e de éster de fosfato cíclico podem ser preparadas através da reação do composto 2,4-pirimidinadiamina ativo com o éster de fosfato cíclico correspondente ou o halogeneto de éster de fosfita, por exemplo, um halogeneto de éster de fosfato cíclico da fórmula: d a °-°.
Figure img0008
ou um halogeneto de éster de fosfato cíclico da fórmula:
Figure img0009
em que X, Rd, y, z, Rg e Rhsão como previamente definidos.
[0036] Modalidades, nas quais Rp é -CRdRdAR3 podem ser preparadas a partir da droga 2,4- pirimidinadiamina correspondente, usando métodos convencionais. Por exemplo, quando A é O, os intermediários podem ser sintetizados pela reação de um composto 2,4-pirimidinadiamina ativo, com um aldeído ou cetona da fórmula Rd-C(O)-Rd, em que Rd é como previamente definido, para fornecer um intermediário hidroximetilamina correspondente (em que Rp é -CRdRd-OH). O intermediário hidroximetilamina pode ser então convertido na pró-droga, usando técnicas convencionais. De acordo com a definição de Rp, o intermediário hidroximetilamina é também uma pró-droga da invenção. Por exemplo, outras substâncias de droga contendo aminas secundárias foram adicionadas a formaldeído para fornecer os seus produtos de adição de hidroximetilamina isoláveis correspondentes, Bansal et al., J. Pharmaceutical Sci., 1981, 70: (8), 850- 854; Bansal et al., J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 855 - 856; Khan et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 1989, 7 (6), 685- 691. Em alternativa, pró-drogas contendo hidroxialquila podem ser preparadas em dois estágios, primeiramente pela reação da 2,4-pirimidinadiamina ativa com um eletrófilo bis-funcional, tal que um halogeneto da fórmula X1 - CRdRd - X2, em que X1 representa um primeiro halogeneto, X2 representa um segundo halogeneto, e Rd é como previamente definido. Em uma modalidade exemplificativa, o halogeneto pertence à fórmula I- CRdRd-Cl. O halogeneto não- reagido é então hidroxilado para fornecer a pró-droga contendo hidroxialquila usando técnicas convencionais.
[0037] Pró-drogas, nas quais A é O, S ou NR50, podem ser sintetizadas através dos ésteres N-metil fosfato correspondentes. De acordo com esta modalidade, os grupos de éster de fosfato podem ser deslocados com um grupo da fórmula R3- AH, em que R3 e A são como previamente definidos para fornecer a pró-droga, tal como discutido em maiores detalhes abaixo.
[0038] Muitas das pró-drogas nesta descritas, e em particular as pró- drogas da fórmula estrutural (I) são metabolizadas para fornecer compostos 2,4-pirimidinadiamina, que são inibidores potentes de desgranulação de células imunes, tais que células tronco, basófilos, neutrófilos e/ ou eosinófilos. Compostos 2,4-pirimidinadiamina adicionais, que exercem atividades biológicas similares, podem ser formulados como pró-drogas, tal como aqui descrito, e usados nos vários métodos aqui descritos, tal como descrito no pedido U. S. de NC Serial 10/355. 543, depositado em 31 de janeiro de 2003 (US 2004/ 0029902A1), pedido internacional N° PCT/ US03/ 0003022, depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03/ 063794), pedido U. S de N° Serial 10/ 361. 019, depositado em 29 de julho de 2003 ( ), pedido internacional de N° Serial PCT/ US 03/ 24087 (WO 2004/ 014382), pedido U. S. de NC Serial 10/903. 263, depositado em 30 de julho de 2004 (US 2005/ 0234049) e pedido internacional de N° Serial PCT/ US2004/ 24716 (-—), cujas exposições são incorporadas a esta a título referencial. Deste modo, em ainda um ouro aspecto, a presente invenção expõe métodos para regular, e em particular inibir, a desgranulação de tais células. O método envolve, de modo geral, contatar uma célula que é desgranulada com uma quantidade de uma pró-droga adequada nesta descrita, ou um sal aceitável, hidrato, solvato, N- óxido e/ ou composições dos mesmos, eficaz para regular ou inibir a desgranulação da célula. O método pode ser praticado em contextos in vitro, contanto que o contato seja efetuado sob condições, nas quais o pró-grupo (s) seja metabolizado para fornecer o composto 2,4-pirimidinadiamina ativo, ou em contextos in vivo, tais como uma abordagem terapêutica em relação ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por ou associadas com a desgranulação celular.
[0039] Embora não tenhamos a intenção de estar limitados por qualquer teoria de operação, os dados biotécnicos confirmam que muitos destes compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos exercem o seu efeito inibidor  de granulação, pelo menos em parte, através do bloqueio ou inibição da (s) cascata(s) de transdução de sinal iniciada pela reticulação dos receptores Fc de alta afinidade para IgE (“FcεRI”) e/ ou IgG (“FcyRI”) (vide, por exemplo, o pedido U.S. de N° Serial 10/ 631. 029, depositado em 29 de julho de 2003 (- -—), pedido internacional de N° Serial PCT / US 03/ 24087 (WO 2004/ 01382), Pedido U.S de N° Serial 10/ 903.262, depositado em 30 de julho de 2004 (US 2005 / 02340049),e pedido internacional de N° Serial PCT/ US 2004/ 24716 ( ), cujas exposições são incorporadas a este, a título referencial. De fato, estes compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos são inibidores potentes, tanto da desgranulação mediada por FcεRI e por FCYRI. Como uma conseqüência, as pró-drogas aqui descritas podem ser usadas para inibir estas cascatas de sinalização do receptor Fc em qualquer tipo de célula, que expresse tais receptores FcεRI e/ou FCYRI, incluindo, mas não limitados a células macrófagas, tronco, basófilas, neutrófilas e /ou eosinófilas.
[0040] Os métodos também permite a regulação de, e em particular a inibição de, processos a jusante, que resultem como uma conseqüência da ativação de tais cascatas de sinalização de receptor Fc. Tais processos a jusante incluem, mas não estão limitados a, desgranulação mediadas por FcεRI e/ou FcyRI, produção de citoquina e/ ou produção e/ ou liberação de mediadores de lipídeo, tais que leucotrienos e prostaglandinas. O método envolve, de modo geral, colocar em contato uma célula que expresse um receptor Fc, tal que aquelas dos tipos acima discutidos, com uma quantidade de pró-droga nesta descrita, ou um sal aceitável, hidrato, solvente, N-óxido e/ ou composição dos mesmos, eficaz para regular ou inibir a cascata de sinalização do receptor Fc e /ou um processo a jusante, efetuado pela ativação desta cascata de sinalização. O método pode ser praticado em contextos in vitro, deste que o contato seja efetuado sob condições, sob as quais o(s) pró- grupo(s) seja metabolizado para fornecer o composto 2,4- pirimidinadiamina ativo, ou contextos in vivo como uma abordagem terapêutica em relação ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por ou associadas com a cascata de sinalização do receptor Fc, tais como doenças geradas pela liberação de mediadores químicos específicos de grânulos mediante desgranulação, a liberação e/ ou síntese de citoquinas e/ ou a liberação e /ou síntese de mediadores de lipídeo, tais que leucotrienos e prostaglandinas.
[0041] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê métodos para o tratamento e/ ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por ou associadas com a liberação de mediadores químicos como uma conseqüência da ativação de cascatas de sinalização do receptor Fc, tais que as cascatas de sinalização de FcεRI e/ou FCYRI. Os métodos podem ser praticados em animais em contextos veterinários ou humanos. Os métodos envolvem, de modo geral, administrar a um indivíduo animal ou humano uma quantidade de uma pró-droga aqui descrita, ou um sal aceitável, hidrato, solvato, N- óxido e/ ou composição do mesmo, eficaz para tratar ou prevenir a doença. Como previamente discutido, a ativação da cascata de sinalização do receptor FcεRI e/ou FcyRI em certas células imunes conduz à liberação e/ ou síntese de uma variedade de substâncias químicas, que são mediadores farmacológicos de uma ampla variedade de doenças. Quaisquer destas doenças podem ser tratadas ou evitadas de acordo com os métodos da invenção.
[0042] Por exemplo, em células tronco e em células basófilas, a ativação da cascata de sinalização de FcεRI e/ou FcyRI conduz à liberação imediata (por exemplo, dentro de 1-3 minutos de ativação do receptor) de mediadores previamente formados de reações atópicas e/ ou de hipersensibilidade do Tipo I (por exemplo, histamina, proteases, tais que triptase, etc.) através do processo de desgranulação. Tais reações atópicas ou de hipersensibilidade do tipo I incluem, mas não estão limitadas a, reações anafiláticas a alérgenos ambientais ou outros (por exemplo, pólens, venomas de inseto e/ ou animais, alimentos, drogas, corantes para contraste, etc.), e reações anafilactóides, febre do feno, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, asma alérgica, dermatite atópica, eczema, urticária, distúrbios da mucosa, distúrbios de tecido e certos distúrbios gastrintestinais.
[0043] A liberação imediata dos mediadores previamente formados através de desgranulação é seguida pela liberação e/ ou síntese de uma variedade de outros mediadores químicos, incluindo, dentre outras coisas, fator de ativação de plaqueta (PAF), prostaglandinas e leucotrienos (por exemplo, LTC4) e a síntese de novo e a liberação de citoquinas, tais que TNFα, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, etc. O primeiro dos dois processos ocorre aproximadamente em de 3-30 minutos, seguindo-se a ativação do receptor; o último aproximadamente de 30 minutos a 7 horas, seguindo-se à ativação dor receptor. Estes mediadores de”ultimo estágio” são também considerados como sendo, em parte, responsáveis pelos sintomas crônicos das reações de hipersensibilidade atópica e do tipo I, e em adição, são mediadores químicos de inflamação e de doenças inflamatórias (por exemplo, osteoartrite, doença intestinal inflamatória, síndrome, cólon espasmódico), etc, formação de cicatrizes de baixo grau (por exemplo, escleroderma, fibrose aumentada, quelóides, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, injúria de reperfusão e enfarte pós-miocárdio), e complexo ou síndrome de sica. Todas estas doenças podem ser tratadas ou evitadas de acordo com os métodos descritos neste.
[0044] Doenças adicionais, que podem ser tratadas ou evitadas de acordo com os métodos aqui descritos incluem as doenças associadas com a patologia da célula basófila e/ ou célula tronco. Exemplos de tais doenças incluem, mas não estão limitados, a doenças da pela, tais que escleroderma, doenças cardíacas, tais que enfarte pós- miocárdio, doenças pulmonares, tais que alterações musculares pulmonares ou remodelação e doença pulmonar obstrutiva crônica (DOPD), doenças intestinais, tais que síndrome intestinal inflamatória (cólon espasmódico), leucemia mielóide aguda (AML e púrpura trombocitopênica imune.
[0045] Muitos dos compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos são também inibidores potentes da quinase tirosina quinase Syk. Exemplos de tal 2,4-pirimidinadiamina são descritos, por exemplo, no pedido U.S de N° Serial 10/ 355. 543, depositado em 31 de janeiro de 2003 (US 2004/ 0029902A1), pedido internacional de N° Serial PCT/ US03/0322, depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03/ 063794), pedido U. S de N° Serial 10/ 631. 029, depositado em 29 de julho de 2003 ( ), pedido internacional de N° Serial PCT/ US03/ 24087 (WO 2004/ 014382), pedido U.S de N° Serial 10/ 903. 263 depositado em 30 de julho de 2004 (US 2005/ 0234049), e pedido internacional de N° Serial PCT/ US 2004/ 24716 ( ), cujas exposições são incorporadas a este a título referencial Deste modo, em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê métodos para regular, e em particular inibir, a atividade de quinase Syk. O método envolve, de modo geral, contatar uma quinase Syk ou uma célula compreendendo uma quinase Syk com uma quantidade de uma pró-droga adequada, ou um sal aceitável, hidrato, solvato, N- óxido e/ou composição dos mesmos, eficaz para regular ou inibir a atividade de quinase Syk. Em uma modalidade, a quinase Syk é uma quinase Syk endógena ou recombinante, expressa por uma célula, por exemplo uma célula tronco ou uma célula basófila. O método pode ser praticado em contextos in vitro, contanto que o contato seja executado sob condições, sob as quais o (s) pró-grupo (s) seja metabolizado para fornecer o composto 2,4- pirimidinadiamina ativo, ou em contextos in vivo como uma abordagem terapêutica em relação ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por, ou associadas com a atividade de quinase Syk.
[0046] Embora não tenhamos a intenção de estar limitados por qualquer teoria particular de operação, acredita-se que tais compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos inibem a desgranulação celular e/ ou a liberação de outros mediadores químicos, primariamente através da inibição da quinase Syk, que é ativada através do homodímero da cadeia gama de FcεRI. Este homodímero da cadeia gama é compartilhado por outros receptores Fc, incluindo FCYRI, FCYRIII e FcαRI. Para todos estes receptores, a transdução do sinal intracelular é mediada pelo homodímero da cadeia gama comum. A ligação e a agregação daqueles receptores resulta no recrutamento e na ativação de tirosina quinases, tais que quinase Syk. Como uma conseqüência destas atividades de sinalização comuns, a pró-drogas neste descritas, que são metabolizadas para tais compostos 2,4-pirimidinadiamina, podem ser usadas para regular e em particular inibir, as cascatas de sinalização de receptores Fc tendo este homodímero da cadeia gama, tais que FcεRI, FcyRI, FcyRIII e FcαRI, assim como as respostas celulares produzidas através destes receptores.
[0047] A quinase Syk é conhecida como tendo uma função crítica em outras cascatas de sinalização. Por exemplo, a quinase Syk é um efetor de sinalização do receptor da célula B(NCR) (Turner et al., 2000, Immunology Today 21: 148 - 154) e é um componente essencial de sinalização de integrina beta (1), beta (2) e beta (3) em neutrófilos (Mocsai et al., 2002, Immunity 16: 547 - 558). Os compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos, que são inibidores potentes de quinase Syk, podem ser usados para regular, e em particular inibir, qualquer cascata de sinalização em que Syk desempenhe uma função, tais que, por exemplo, cascatas de sinalização do receptor Fc, BCR e integrina, assim como as respostas celulares produzidas através destas cascatas de sinalização. Deste modo, as pró-drogas nesta descritas podem ser metabolizadas para tais compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos podem ser usadas para regular tais atividades. A resposta celular particular regulada ou inibida irá depender, em parte, do tipo de célula específico e da cascata de sinalização do receptor, tal como é conhecido na técnica. Exemplos não limitativos de respostas celulares, que podem ser reguladas ou inibidas com tais pró-drogas incluem um surto respiratório, adesão celular, desgranulação celular, espalhamento celular, migração celular, fagocitose (por exemplo, em macrófagos), fluxo de íon de cálcio (por exemplo em células tronco, basófilos, neutrófilos, eosinífilicos e B), agregação de plaqueta, e maturação celular (por exemplo em células B).
[0048] Deste modo, em outro aspecto, a presente invenção provê métodos de regular e em particular de inibir, cascatas de transdução de sinal, nas quais Syk desempenha uma função. O método envolve, de modo geral, contatar um receptor dependente de Syk ou uma célula que expresse um receptor dependente de Syk com uma quantidade de uma pró-droga adequada nesta descrita, ou um sal aceitável, hidrato, solvato, N- óxido e/ ou composição dos mesmos, eficaz para regular, e em particular inibir, processos a jusante ou respostas celulares produzidas pela ativação da cascata de transdução de sinal dependente de Syk particular. Os métodos podem ser praticados de modo a regular qualquer cascata de transdução de sinal, em que seja agora conhecido ou posteriormente verificado que Syk desempenhe uma função. Os métodos podem ser praticados em contextos in vitro, contato que o contato seja executado sob condições, sob as quais o(s) pró-grupo (s) seja (m) metabolizado(s) para fornecer o composto 2,4- pirimidinadiamina ativo, ou contextos in vivo como uma abordagem terapêutica em relação ao tratamento ou à prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por ou associadas com a ativação da cascata de transdução de sinal dependente de Syk. Exemplos não limitativos de tais doenças incluem aqueles previamente discutidos.
[0049] Estudos recentes demonstraram que a ativação de plaquetas por colágeno é mediada através da mesma via usada pelos receptores imunes, com um motivo de imuno-receptor tirosina quinase no FCRY desempenhando uma função pivotal (Watson & Gibbons, 1998, Immunol. Today 19: 260264), e também que FCRY desempenha uma função pivotal na geração de hiperplasia neoíntima seguindo-se à injúria de balão em camundongos, mais provavelmente através da ativação induzida por colágeno de plaquetas e recrutamento de leucócito (Konishi et al., 2002, Circulation 105: 912- 916). Deste modo, as pró-drogas neste descritas podem ser também usadas para inibir a ativação de plaqueta induzida por colágeno e para tratar ou evitar doenças associadas com ou causadas por tal ativação de plaqueta, tais que, por exemplo, hiperplasia íntima e restenose, seguindo-se à injúria vascular.
[0050] Os dados celulares e animais também confirmam que muitos destes compostos 2, 4- pirimidinadiamina ativos podem ser também usados para tratar ou evitar doenças autoimunes e/ ou sintomas de tais doenças (vide, por exemplo, o pedido U. S de N° Serial 10/ 631. 029m depositado em 29 de julho de 2003 ( ), pedido internacional de N° Serial PCT/ US03/ 24087 (WO 2004/ 014382), pedido U. S. de N_7 Serial PCT/ US 2004 / 24716 ( --), cujas exposições são incorporadas a esta a título referencial. Como uma conseqüência, pró-drogas de tais compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos podem ser igualmente usados para tratar ou evitar doenças e/ ou sintomas autoimunes. Os métodos envolvem, de modo geral, administrar a um indivíduo que sofra de uma doença autoimune ou em risco de desenvolver uma doença autoimune uma quantidade de uma pró-droga nesta descrita, ou um sal aceitável, N- óxido, hidrato, solvato ou composição dos mesmos, eficaz para tratar ou evitar a doença autoimune e/ ou os sintomas associados. Doenças autoimunes, que podem ser tratadas ou evitadas com as pró-drogas incluem aquelas doenças, que estão usualmente com reações de hipersensibilidade não- anafilática (reações de hipersensibilidade Tipo II, Tipo III e/ ou Tipo IV) e/ ou aquelas doenças que são mediadas, pelo menos em parte, pela ativação da cascata de sinalização FCYR em células de monócito. Tais doenças autoimunes incluem, mas não estão limitadas, àquelas doenças autoimunes que são freqüentemente designadas como distúrbios autoimunes do tipo de órgão único ou de célula única e aquelas doenças autoimunes que são freqüentemente designadas como envolvendo distúrbio autoimune sistêmico. Exemplos não- limitativos de doenças freqüentemente designadas como distúrbios autoimunes do tipo de célula única ou de órgão único incluem: tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, mal de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia grave, mal de Grave, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crônica, colite ulcerativa e glomerulopatia membranosa. Exemplos não- limitativos de doenças freqüentemente designadas como envolvendo distúrbio autoimune sistêmico incluem: lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiosite- dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliartrite nodosa, esclerose múltipla e penfingóide bolhoso. Doenças autoimunes adicionais, que podem ser à base de célula β (humoral) ou à base de célula T, incluem alopecia autoimune, diabete inicial juvenil ou tipo I, e tiroidite.
5. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0051] A Figura 1 provê esquemas que ilustram vias metabólicas de pró-drogas contendo fósforo exemplares; A Figura 2 provê um esquema que ilustra uma via metabólica de um pró-droga de éster de fosfato cíclica exemplar; A Figura 3 ilustra uma síntese exemplar de pró-droga de fosfato cíclico exemplar; e As Figuras 4- 11 fornecem gráficos que ilustram vários dados farmacocinéticos para a droga Composto 1 e/ ou pró-droga Composto 4.
6. DESCRIÇÃO DETALHADA 6.1. Definições
[0052] Como aqui usados, os termos que se seguem têm a intenção de Ter os significados que se seguem:
[0053] “Alquila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada, reta ou cíclica, saturado ou insaturado, tendo o número de átomos de carbono acima mencionado (isto, é C1-C6 significa de um a seis átomos de carbono) que é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um ácido de carbono único de um alcano, alqueno ou alquino de origem. Grupos alquila típicos incluem, mas não estão limitados a, metila; etilas, tais que etanila, etenila, etinila; propilas, tais que propan-1-ila, propan-2-ila, ciclopropan-1-ila, prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila, cicloprop-1-en-1-ila; cicloprop-2-en-1-ila; prop-1-in-1-ila, prop-2- in-1-ila, etc.; butilas, tais que butan-1-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan-1-ila, 2-metil-propan-2-ila, ciclobutan-1-ila, but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2- en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1-ila, buta-1,3- dien-2-ila, ciclobut-1- en-1-ila, ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-1-ila, but-1-in-1-ila, but-1-in- 3-ila, but-3- in-1-ila, etc; e os similares. Quando são objetivados níveis específicos de saturação, a nomenclatura”alcanila”,”alquenila” e/ ou”alquinila” é usada, como abaixo definido. Como aqui usado,”alquila inferior” significa alquila (C1-C8).
[0054] “Alcanila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a uma alquila de cadeia reta, ramificada ou cíclica, derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um alcano de origem. Grupos alcanila típicos incluem, mas não estão limitados a, metanil; etanila; propanilas, tais que propan-1-ila, propan-2-ila (isopropila), ciclopropan-1-ila, etc.; butanilas, tais que butan-1-ila, butan-2-ila (sec-butila), 2-metil- propan-1-ila (isobutila), 2- metil- propan-2-ila (t-butila), ciclobutan-1-ila, etc; e os similares. Como aqui usado,” alcanila inferior” significa alcanila (C1- C8).
[0055] “Alquenila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a uma alquila de cadeia reta, ramificada ou cíclica tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono, derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um alqueno de origem. O grupo pode apresentar ou a conformação cis ou trans em torno da (s) ligação dupla (s). Grupos alquenila típicos incluem, mas não estão limitados a, etenila; propenilas, tais que prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1- ila, prop-2-en-2-ila, cicloprop-1-en-1-ila, cicloprop-2- en-1-ila; butenilas, tais que but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but- 2-en-2-ila, buta-1,3- dien-1-ila, etc.; e os similares. Como aqui usado,” alquenila inferior” compreende alquenila (C2-8).
[0056] “Alquinila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a uma alquila de cadeia reta, ramificada ou cíclica tendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, derivada pela remoção do átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um alquino de origem. Grupos alquinila típicos incluem, mas não estão limitados a, etinila; propinilas, tais que prop-1-in-1-ila, prop-2- in-1-ila, etc.; butinilas, tais que but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila, etc.; e os similares. Como aqui usado,”alquenila inferior” significa alquinila (C2- C8).
[0057] “Alquildiila” em si mesmo ou como parte de um substituinte refere-se a um grupo hidrocarboneto divalente de cadeira reta, ramificada ou cíclica, saturado ou insaturado, tendo o número de átomos de carbono mencionado (isto é, C1-C6 significa de um a seis átomos de carbono) derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de cada um de dois átomos de carbono diferentes de um alcano, alqueno ou alquino de origem, ou pela remoção de dois átomos de hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um alcano, alqueno ou alquino de origem. Os dois centros de radical monovalentes de cada valência do centro de radical divalente pode formar ligações com os mesmos ou com átomos diferentes. Grupos alquildiila típicos incluem, mas não estão limitados a, metanodiila; etildiilas, tais que etan-1,1- diila, etan-1,2-diila, eten-1,1-diila, eten-1,2-diila; propildiilas, tais que propan- 1,1-diila, propan-1,2-diila, propan 2,2-diila, propan-1,3-diila, ciclopropan-1,1- diila, ciclopropan-1,2-diila, prop-1-en-1,1-diila, prop-1-en-1,2-diila, prop-1- en-1,2-diila, prop-1-en-1,3-diila, cicloprop-1- en-1,2-diila, cicloprop-2-en- 1,2-diila, cicloprop-2-en-1,1-diila, prop-1-in-1,3-diila, etc; ciclobutan-1,2- diila, ciclobutan-1,3-diila, but-1-en-1,1-diila, but-1-en-1,2-diila, but-1-en-1,3- diila, but-1-en-1,4-diila, 2-metil-prop-1-en-1,1-diila, 2-metanilideno- propan- 1,1-diila, buta-1,3-dien-1,1-diila, buta-1,3-dien-1,2-diila, buta-1,3-dien-1,3- diila, buta-1,3- dien-1,4- diila, ciclobut-1-en-1,2-diila, ciclobut-1-en-1,3-diila, ciclobut-2-en-1,2-diila, ciclobuta-1,3-dien-1,2-diila, ciclobuta-1,3- dien-1,3- diila, but-1- in-1,3-diila, but-1- in-1,4-diila, buta-1,3- diin-1,4-diila, etc; e os similares. Quando níveis específicos de saturação são objetivados, a nomenclatura alcanildiila, alquenildiila e/ ou alquinildiila é usada. Quando é especificamente intencionado que as duas valências estejam no mesmo átomo de carbono, a nomenclatura “alquilideno” é usada. Em algumas modalidades, o grupo alquildiila é alquildiila (C1-C8). Modalidades específicas incluem grupo alcanildiila acíclicos, nos quais os centros do radical estão nos carbonos terminais, por exemplo, metanodiila (metano); etan-1,2-diila (etano); propan- 1,3-diila (propano); butan-1,4-diila (butano) e os similares (também referidos como alquilenos, abaixo definidos).
[0058] “Alquileno” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo alquildiila saturado ou insaturado de cadeia reta, tendo dois centros de radical monovalente terminais, derivados pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de cada um dos dois átomos de carbono terminais do alcano, alqueno ou alquino de origem, de cadeia reta. O local de uma ligação dupla ou ligação tripla, se presente, em um alquileno particular, é indicado em parênteses. Grupos alquileno típicos incluem, mas não estão limitados a, metano; etilenos, tais que etano, eteno, etino; propilenos, tais que propano, prop [[1]eno, propa[1,2] dieno, prop[1] ino, etc.; butilenos, tais que butano, but[1]eno, but[[2] eno, buta [1,3] dieno, but[1] inop, but [2] ino, buta [1,3] diino, etc.; e os similares. Quando são objetivados níveis específicos de saturação, é usada a nomenclatura alcano, alqueno e/ ou alquino. Em algumas modalidades, o grupo alquileno é alquileno (C1-C8) ou (C1-C3). Modalidades específicas incluem grupos alcanos saturados de cadeia reta, por exemplo metano, etano, propano, butano e os similares.
[0059] “Heteroalquila”,”Heteroalcamla”,”Heteroalquemla”,”Heteroal quinila”,”Heteroalquildiila” e”Heteroalquileno” em si mesmos ou como parte de outro substituinte referem-se a grupos alquila, alcanila, alquenila, alquinila, alquildiila e alquileno, respectivamente, nos quais um ou mais dos átomos de carbono são, cada qual, independentemente substituídos pelos mesmos ou diferentes heteroátomos ou grupos heteroatômicos. Heteroátomos e/ ou grupos heteroatômicos típicos, que podem substituir os átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, -O-, -S-, -S-O-, NR’-, -PH-, -S(O)-, - S(O)2-, -S(O)NR’-, -S(O)2NR’-, e os similares, incluindo combinações dos mesmos, em que cada R’ é independentemente hidrogênio ou alquila (C1-C8).
[0060] “Cicloalquila” e”Heterocicloalquila” em si mesmos ou como parte de outro substituinte referem-se a versões cíclicas de grupos”alquila” e”heteroalquila”, respectivamente. Para grupos heteroalquila, um heteroátomo pode ocupar a posição que está ligada ao restante da molécula. Grupos cicloalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila; ciclobutilas, tais que ciclobutanila e ciclobutenila; ciclopentilas, tais que ciclopentanila e ciclopentenila; ciclo-hexilas, tais que ciclo-hexanila e ciclo- hexenila; e os similares. Grupos heterocicloalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, tetraidrofuranila (por exemplo, tetraidrofuran-2-ila, tetraidrofuran-3-ila, etc.), piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin- 2-ila, etc.), morfolinila (por exemplo, morfolin-3-ila, morfolin-4-ila, etc.), piperazinila (por exemplo, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, etc.), e os similares.
[0061] “Ponte Heteroatômica Acíclica” refere-se a uma ponte divalente, na qual os átomos da espinha dorsal são exclusivamente heteroátomos e/ ou grupos heteroatômicos. Pontes heteroatômicas acíclicas típicas incluem, mas não estão limitadas a, -O-, -S-, -S-O-, -NR’, -PH, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR’-, -S(O)2NR’, e os similares, incluindo combinações dos mesmos, em que cada R’ é independentemente hidrogênio ou alquila (C1-C8).
[0062] “Sistema de Anel Aromático de Origem” refere-se a um sistema de anel cíclico ou policíclico insaturado tendo um sistema π elétron conjugado. Especificamente incluídos dentro da definição de”sistema de anel aromático de origem” são sistemas de anel fundidos, nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais que, por exemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, tetraidronaftaleno, etc. Sistemas de anel aromático de origem típicos incluem, mas não estão limitados a, acenantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoaneno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaeno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetraidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno, e os similares.
[0063] “Arila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente tendo o número mencionado de átomos de carbono (isto é, C6-C15 significa de 6 a 15 átomos de carbono) derivados pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um sistema de anel aromático de origem. Grupos arila típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoanteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as- indaceno, s- indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e os similares, assim como os vários isômeros hidro dos mesmos.  Em modalidades preferidas, o grupo arila é arila (C6-C15), com (C6-C10) sendo mais típico. Arilas exemplares específicas incluem fenila e naftila.
[0064] “Arilarila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente derivado pela emoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um sistema de anel, no qual dois ou mais sistemas de anel aromáticos de origem idênticos ou não- idênticos são unidos diretamente através de uma ligação única, em que o número de tais junções de anel diretas é um inferior ao número de sistemas de anel aromático de origem envolvido. Grupos arilarila típicos incluem, mas não estão limitados a, bifenila, trifenila, fenil- naftila, binaftila, bifenil- naftila, e os similares. Quando o número de átomos de carbono em um grupo arilarila é especificado, os números referem-se aos átomos de carbono, que compreendem, cada qual, um anel aromático de origem. Por exemplo, arilarila (C6-C15) é um grupo arilarila, no qual cada anel aromático compreende de 6 a 15 carbonos, por exemplo bifenila, trifenila, binaftila, fenilnaftila, etc. Em algumas modalidades, cada sistema de anel aromático de um grupo arilarila é independentemente um aromático (C6 -C15), de modo mais preferido um aromático (C6-C10). Grupos arilarila exemplares específicos incluem aqueles, nos quais todos os sistemas de anel aromático de origem são idênticos, por exemplo bifenila, trifenila, binaftila, trinaftila, etc.
[0065] “Biarila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo arilarila tendo dois sistemas aromáticos de origem idênticos, unidos diretamente, de modo conjunto, através de uma ligação única. Grupos biarila típicos incluem, mas não estão limitados a, bifenila, binaftila, biantracila, e os similares. Em algumas modalidades, os sistemas de anel aromático são anéis aromáticos (C6 -C15), de modo mais típico anéis aromáticos (C6-C10). Um grupo biarila exemplar particular é bifenila.
[0066] “Arilalquila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte  refere-se a um grupo alquila acíclico, no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, de modo típico um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um grupo arila. Grupos arilalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, benzila, 2-feniletan-1-ila, 2-fenileten-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, 2-naftileten-1-ila, naftobenzila, 2- naftofeniletan-1-ila e os similares. Quando são objetivadas porções alquila específicas, a nomenclatura arilalcanila, arilalquenila e/ou arilalquinila é usada. Em algumas modalidades, o grupo arilalquila é (C7 - 21), arilalquila, por exemplo, a porção alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é (C1-C6) e a porção arila é (C6-C15). Em algumas modalidades específicas, o grupo arilalquila é (C7-C13), por exemplo, a porção alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é (C1-C3) e a porção arila é (C6-C10).
[0067] “Sistema de Anel Heteroaromático de Origem” refere-se a um sistema de anel aromático de origem, no qual um ou mais átomos de carbono são, cada qual independentemente, substituídos pelo menos ou diferentes heteroátomos ou grupos heteroatômicos. Heteroátomos ou grupos heteroatômicos típicos para substituir os átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, N, NH, P, O, S, S(O),. S(O)2, Si, etc. Estão especificamente incluídos na definição de”sistemas de anel heteroaromático de origem” os sistemas de anel fundidos, nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais que, por exemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Estão também incluídos na definição de” sistema de anel heteroaromático de origem” aqueles anéis reconhecidos, que incluem substituintes comuns, tais que, por exemplo, benzopirona e 1-metil-1,2,3,4-tetrazol. Especificamente excluídos a partir da definição de” sistema de anel heteroaromático de origem” estão os anéis benzeno fundidos a polialquileno glicóis cíclicos, tais que polietileno glicóis cíclicos. Sistemas de anel heteroaromáticos de origem incluem, mas não estão limitados a, acridina, benzimidazol, benzisoxazol, benzodioxano, benzodioxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxaxina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, β- carblina, cromano, cromeno, cinolina, furano, iidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, pirimidina, fenanridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tizol, tiofeno, triazol, xanteno, e os similares.
[0068] “Heteroarila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo heteroaromático monovalente tendo o número de átomos no anela cima mencionado (por exemplo” 5-14 membros” significa de 5 a 14 átomos no anel) derivados pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo único de um sistema de anel heteroaromático de origem. Grupos heteroarila típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de acridina, benzimidazol, benzisoxazol, benzodioxano, benzodiazol, benzofurano, benzopirona, benzotidiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxazina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, β- carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, permidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinozalina, tetrazol, diadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e os similares, assim como os vários isômeros hidro dos mesmos. Em modalidades preferidas, o grupo heteroarila é heteroarila de 5-14 membros, com heteroarila de 5 a 10 membros sendo particularmente preferido.
[0069] “Heteroarila- Heteroarila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo único de um sistema de anel, no qual dois ou mais sistemas de anel heteroaromáticos de origem idênticos ou não- idênticos são unidos diretamente através de uma ligação simples, em que o número de tais junções de anel diretas é inferior ao número de sistemas de anel heteroaromáticos de origem envolvidos. Grupos heteroarila-heteroarila típicos incluem, mas não estão limitados a, bipiridila, tripiridila, piridilpurinila, bipurinila, etc. Quando o número de átomos é especificado, os números referem-se ao número de átomos compreendendo cada sistema de anel heteroaromático de origem. Por exemplo, heteroarila- heteroarila de 5 a 15 membros é um grupo heteroarila- heteroarila, no qual cada sistema de anel heteroaromático de origem compreende de 5 a 15 átomos, por exemplo bipiridila, tripuridila, etc. Em algumas modalidades, cada sistema de anel heteroaromático de origem é independentemente um heteroaromático de 5- 15 membros, de modo mais típico um heteroaromático de 5- 10 membros. Grupos heteroarila- heteroarila exemplares específicos incluem aqueles, nos quais todos os sistemas de anel heteroaromáticos de origem são idênticos.
[0070] “Bieteroarila” em si mesmo ou como parte de outro substituintes refere-se a um grupo heteroaril- heteroarila tendo dois sistemas de anel heteroaromáticos de origem idênticos, unidos diretamente, de modo conjunto, através de uma ligação simples. Grupos bieteroarila típicos incluem, mas não estão limitados a, bipiridila, bipurinila, biquinolinila, e os similares. Em algumas modalidades, os sistemas de anel heteroaromáticos são anéis heteroaromáticos de 5- 15 membros, de modo mais típico anéis heteroaromáticos de 5 -10 membros.
[0071] “Heteroarilalquila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo alquila acíclico, no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, de modo típico um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um grupo heteroarila. Quando porções alquila específicas são objetivadas, a nomenclatura heteroarilalalcanila, heteroarilalquenila e/ ou heteroarilalquinila é usada. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilalquila é heteroarilalquila de 6- 21 membros, por exemplo a porção alcanila, alquenila ou alquinila do heteroarilalquila é alquila (C1-C6) e a porção heteroarila é heteroarila de 5-15 membros. Em algumas modalidades exemplares específicas, heteroarilalquila é heteroarilalquila de 6 a 13 membros, por exemplo a porção alcanila, alquenila ou alquinila é alquila (C1-C3) e a porção heteroarila é heteroarila de 5 a 10 membros.
[0072] “Halogênio” ou ”Halo” em si mesmos ou como parte de outro substituinte, a não ser que referido de outro modo, referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0073] “Haloalquila” em si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo alquila, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Deste modo, o termo”haloalquila” tem a intenção de incluir monoaloalquilas, dialoalquilas, trialoalquilas, etc. até peraloalquilas. Por exemplo, a expressão”haloalquila (C1-C2) inclui fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 1,1- difluoroetila, 1,2-difluoroetila, 1,1,1-trifluoroetila, perfluoroetila, etc.
[0074] Os grupos acima definidos podem incluir prefixos e/ ou sufixos, que são comumente usados na técnica para criar grupos substituintes bem reconhecidos adicionais. Como exemplos,”arilóxi” ou”alcóxi” refere-se a um grupo da fórmula - OR”,”alquilamina” refere-se a um grupo d fórmula - NHR e”dialquilamina” refere-se a um grupo da fórmula -NR”R”, em que cada R” é independentemente alquila. Como um outro exemplo,”haloalcóxi” ou”haloalquilóxi” refere-se a um grupo da fórmula -OR’’’, em que R’’’ é haloalquila.
[0075] “Substituído”, quando usado para modificar um grupo ou radical especificado, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do  radical ou grupo especificado são, cada qual, independentemente um do outro, substituídos pelo menos ou por substituinte(s) diferentes. Grupos substituintes úteis para a substituição por hidrogênios em átomos de carbono saturados no radical ou grupo especificado incluem, mas não estão limitados a - R60, halo, - O- + 70 70 - + 80 80 70 70 M , =O, -OR , -SR , -S M , = S, -NR R , = NR , =N-OR , trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R70, -S(O)2 O -M+, - S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2 O- M+, -OS(O)2OR70, -P(O) (O-)2 (M+h, - 70 - + 70 70 70 70 70 70 P(O)(OR )OM , -P(O) (OR ) (OR ), -C(O)R , -C(S) R , -C(NR )R , - - + 70 70 80 80 70 80 80 C(O) OM , -C(O)OR , -C(S) OR , -C(O)NR R , -C(NR ) NR R , - OC(O)R70, -OC(S) R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S) OR70, -NR70 C 70 70 70 70 - + 70 70 70 70 (O) R , -NR C (S) R , -NR C(O)O M , -NR C(O)OR , -NR C(S) OR , 70 80 80 70 70 70 70 70 80 80 -NR C (O)NR R - -NR C (NR ) R e -NR C (NR ) NR R , em que R60é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila, cicloalquila, heteroalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; cada R70é independentemente hidrogênio ou R60; cada R80é independentemente R70 ou, em alternativa, os dois R80s, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam ciclo-heteroalquila com 5, 6 ou 7 membros, que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou de heteroátomos adicionais, selecionados a partir do grupo que consiste de O, N e S; e cada M+é um contraíon com uma carga positiva, por exemplo, uma carga positiva independentemente selecionada a partir de K+, Na+, + N(R60)4, e Li+ ou dois de M+são combinados para formar um contraíon divalente, por exemplo um contraíon selecionado a partir de Ca2+, Mg2+ e Ba2+. Como exemplos específicos, -NR80R80tem a intenção de incluir -NH2, - NH- alquila, N-pirrolidinila e N-morfolinila.
[0076] De modo similar, grupos substituintes úteis para a substituição por hidrogênios em átomos de carbono insaturados no grupo ou radical especificado incluem, mas não estão limitados a, a - R60, halo, -O-M+, -OR70, - SR70, -S-M+, -NR80R80, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3,  -S(O)2R70, -S(O)2 O-M+, -S(O)2OR , -OS(O)2R70, -OS(O)2 O - M+, - OS(O)2OR70, -P(O) (O-)2 (M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O) (OR70) (OR70), - 70 70 70 70 - + 70 70 C(O)R , -C(S) R , -C(NR )R , -C(O) OM , -C(O)OR , -C(S)OR , - 80 80 70 80 80 70 70 - + C(O)NR R , -C(NR ) NR R , -OC(O)R , -OC(S) R , -OC(O)O M , - 70 70 70 70 70 70 70 - + OC(O)OR , -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR C(O)O M , - 70 70 70 70 70 80 80 70 70 70 NR C(O)OR , -NR C(S) OR , -NR C (O)NR R - -NR C (NR ) R e - 70 70 80 80 60 70 80 + NR C (NR ) NR R , em que R , R , R e M são como previamente definidos.
[0077] Grupos substituintes, outros que Rp , úteis para a substituição por hidrogênios nos átomos de nitrogênio em grupos heteroalquila e cicloheteroalquila incluem, mas não estão limitados a, - R60, -O-M+ , -OR70, -SR70 , - S -M+ , -NR80R 80, trialometila, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2R 70, -S(O)2 O –M+ , -S(O)2OR70, -OS(O)2R 70, -OS(O)2 O – M+ , -OS(O)2OR70, -P(O) (O- )2 (M+ )2, -P(O)(OR70)O-M+ , -P(O)(OR70) (OR70), -C(O)R70, -C(S)R70 , - C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R 80, -C(NR70) NR80R 80 , - OC(O)R70, -OC(S) R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70 C(O)R70 , - NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70 C(S) OR70, -NR70C (O)NR80R 80 - NR70C (NR70) R70 e -NR70C (NR70) NR80R 80, em que R60, R70, R80 e M+ são como previamente definidos.
[0078] Grupos substituintes a partir das listas acima, úteis para a substituição de outros grupos ou átomos especificados como”substituídos” serão evidentes para aqueles versados na técnica.
[0079] “Grupo de Proteção” refere-se a um grupo de átomos que, quando ligado a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascara, reduz ou evita a reatividade do grupo funcional. De modo típico, um grupo de proteção pode ser seletivamente removido, conforme desejado, durante o curso de uma síntese. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Greene and Wuts, Protectie Groups in Organic Chemistry, 3ª Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e Harrison et al, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vol. 1- 8, 1971 – 1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos de proteção amino representativos incluem, mas não estão limitados a, formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (“CBZ”), tercbutoxicarbonila (“Boc”), trimetilsilila (“TMS”), 2-trimetilsilil- etanossulfonila (“TES”), grupos tritila e tritila substituído, aliloxicarbonila, 9- fluorenilmetiloxicarbonila ”FMOC”), nitroveratriloxicarbonila (“NVOC”) e os similares. Grupos de proteção hidroxila representativos incluem, mas não estão limitados, àqueles em que o grupo hidroxila ou é acilado ou alquilado, tais que os éteres benzílicos e tritílicos, assim como os éteres alquílicos, éteres tetraidropiranílicos, ésteres trialquilsilílicos (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS) e éteres alílicos.
[0080] “Receptor Fc” refere-se a um membro da família das moléculas superficiais da célula, que liga a porção Fc (contendo a região constante específica) de uma imunoglobulina. Cada receptor Fc liga imunoglobulinas de um tipo específico. Por exemplo, o receptor Fcα (“FcαR”) liga IgA, o FcεR liga IgE e o FCYR liga IgG.
[0081] A família FcαR inclui o receptor Ig polimérico envolvido no transporte epitelial de IgA/ IgM, o receptor RcαRI específico miclóide (também denominado CD89), o Fcα/ μR e pelo menos dois receptores IgA alternativos (para uma revisão recente vide Monteiro & van der Winkel, 2003, Annu. Ver. Immunol., publicação-e avançada). O FcαRI é expresso em neutrófilos, eosinófilos, monócitos /macrófagos, células dendríticas e células de Kupfer. O FcαRI inclui uma cadeia alfa e o homodímero gama FcR, que contém um motivo de ativação (ITAM) no domínio citoplasmático e fosforila quinase Syk.
[0082] A família FcεR inclui dois tipos, designados por FcεRI e FcεRII (também conhecido como CD23). O FcεRI é um receptor de alta afinidade (liga IgE com uma afinidade de cerca de 1010M-1)encontrado em células tronco, basófilas e eosinófilas, que ancora IgE monomérico à superfície da célula. O FcεRI possui uma cadeia alfa, uma cadeia beta e o homodímero de cadeia gama, acima discutidos. O FcεRII é um receptor de baixa afinidade expresso em fagócitos mononucleares, linfócitos B, eosinófilos e plaquetas. O FcεRII compreende uma cadeia de polipeptídeo única e não inclui o homodímero da cadeia gama.
[0083] A família FCYRinclui três tipos, designados por FCYRI (também conhecido como CD64), FcyRII (também conhecido como CD32) e FcYRIII (também conhecido como CD16). FCYRI é um receptor de alta afinidade (liga IgG1 com uma afinidade de 108M-1) encontrado em células tronco, basófilas, mononucleares, neutrófilas, eosinófilas, dendríticas e de fagócitas, que ancora o IgG monomérico à superfície da célula. O FcyRI inclui uma cadeia alfa e o dímero da cadeia gama compartilhado por FcαRI e FcεRI.
[0084] O FcyRII é um receptor de baixa afinidade expresso em neutrófilos, monócitos, eosinófilos, plaquetas e linfócitos B. O FcyRII inclui uma cadeia alfa e não inclui o homodímero da cadeia gama acima discutido.
[0085] O FcyRIII é de baixa afinidade (liga IgG1 com uma afinidade de 5 x 105 M-1) expressa em células NK, eosinófilas, macrófagas, neutrófilas e tronco. Ele compreende uma cadeia alfa e o homodímero gama compartilhado por FcαRI, FcεRI e FcyRI.
[0086] Peritos habilitados irão reconhecer que a estrutura da subunidade e as propriedades de ligação destes vários receptores Fc, assim como os tipos de célula que expressam os mesmos, não são completamente caracterizados. A discussão acima reflete simplesmente o estado da técnica corrente no que se refere a estes receptores (vide, por exemplo, Immunobiology: The Immune System in Health &Disease, 5a Edição, janeway et al. Eds, 2001, ISBN 0- 8153- 3642- x, Figura 9,30 na página 371) e não tem a intenção de ser limitativa com relação à miríade de cascatas de sinalização de receptor que podem ser reguladas com as pró-drogas nesta  descritas.
[0087] “Desgranulação Mediada pelo Receptor Fc” ou “Desgranulação Induzida pelo Receptor Fc” refere-se à desgranulação que ocorre através de uma cascata de transdução de sinal de receptor Fc, iniciada pela reticulação de um receptor Fc.
[0088] “Desgranulação Induzida por IgE” ou “Desgranulação Mediada por FcεRI” refere-se à desgranulação que ocorre através da casca de transdução de sinal do receptor IgE iniciada pela reticulação de IgE ligado a FcεR1. A reticulação pode ser induzida através de um alérgeno específico para IgE ou outro agente de ligação multivalente, tal que um anticorpo anti- IgE. Em células tronco e/ ou basófilas, a cascata de sinalização de FcεRI, que conduz à desgranulação, pode ser rompida em dois estágios: a montante e a jusante. O estágio a montante inclui todos os processos que ocorrem antes da mobilização do íon de cálcio. O estágio a jusante inclui a mobilização do íon de cálcio e todos os processos a jusante do mesmo. Compostos que inibem a desgranulação mediada por FcεRI podem atuar em qualquer ponto ao longo da cascata de transdução de sinal mediada por FcεRI. Compostos que inibem, de modo seletivo, a desgranulação mediada por FcεRI agem de modo a inibir aquela porção da cascata de sinalização de FcεRI a montante do ponto em que a mobilização de íon de cálcio é induzida. Em ensaios à base de célula, compostos que inibem, de modo seletivo, a desgranulação mediada por FcεRI inibem a desgranulação de células, tais que células tronco ou células basófilas, que são ativadas ou estimuladas com um alérgeno específico para PgE ou um agente de ligação (tal que um anticorpo anti- IgE), mas não inibem, de modo apreciável, a desgranulação de células, que são ativadas ou estimuladas com agentes de desgranulação, que ultrapassam a via de sinalização de FcεRI, tais que, por exemplo, ionomicina de ionóforos de cálcio e A 23187.
[0089] “Desgranulação induzida por IgG” ou “Desgranulação  Mediada por FCYRI” refere-se à desgranulação que ocorre através da cascata de transdução de sinal de FCYRIiniciada pela reticulação de IgG ligado por FcyRI. A reticulação pode ser induzida por um alérgeno específico para IgG ou outro agente de ligação multivalente, tal que um anti- IgG ou anticorpo de fragmento. Tal como a cascata de sinalização de FcεRI, em células tronco e basófilas, a cascata de sinalização de FcyRI também conduz à desgranulação que pode ser rompida nos mesmos dois estágios: a montante e a jusante. De modo similar à desgranulação mediada por FcεRI, compostos que inibem, de modo seletivo, a desgranulação mediada por FcyRI a montante agem a montante do ponto, no qual a mobilização de íon de cálcio é induzida. Em ensaios à base de célula, compostos que inibem, de modo seletivo, a desgranulação mediada por FcyRI a montante inibem a desgranulação de células, tais que células mestre ou basófilas, que são ativadas ou estimuladas com um alérgeno específico para IgG ou agente de ligação (tal que um anticorpo ou fragmento anti- IgG), mas não inibem, de modo apreciável, a desgranulação de células, que são ativadas ou estimuladas com agentes de desgranulação que ultrapassam a via de sinalização de FcyRI, tais que, por exemplo, a ionomicina de ionóforos de cálcio e A23 187.
[0090] “Desgranulação Induzida por Ionóforo” ou “Desgranulação Mediada por Ionóforo” refere-se à desgranulação de uma célula, tal que uma célula tronco ou basófila, que ocorre mediante exposição a um ionóforo de cálcio, tal que, por exemplo, ionomicina A 23187.
[0091] “Quinase Syk” refere-se à tirosina quinase de proteína de baço do não- receptor 72 kDa (citoplásmico) bem conhecido expressa em células B e outras células hematopoéticas. A quinase Syk inclui dois domínios Src- homologia 2 (SH2) de consenso em série, que ligam a motivos de ativação à base de tirosina de imuno-receptor fosforilada (“ITAMS”), um domínio de”ligação” e um domínio catalítico (para uma revista da estrutura e função de quinase Syk vide Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tóquio) 130: 177- 1896); vide também Turner et al., 2000, Immunology Today 21: 148- 154). A quinase Syk tem sido extensivamente estudada como um efetor de sinalização do receptor de célula B (BCR) (Turner et al, 2000, supra). A quinase Syk é também crítica para a fosforilação de tirosina de proteínas múltiplas, que regulam vias importantes conduzindo a partir de imuno-receptores, tais que a mobilização de Ca2+ e cascatas de proteína ativada por motógeno e desgranulação. A quinase Syk também desempenha uma função importante na sinalização de integrina em neutrófilos (vide, por exemplo, Mocsai et al. 2002, Immunity 16: 546 - 558).
[0092] Como aqui usado, quinase Syk inclui quinases a partir de qualquer espécie de animal, incluindo, mas não limitada a, homo sapiens, siminanos, bovinos, porcos, roedores, etc, reconhecida como pertencendo à família Syk. São especificamente incluídas isoformas, variantes de emenda, variantes alélicas, mutantes, tanto de ocorrência natural como produzidos pelo homem. As seqüências de aminoácidos de tais quinases Syk são bem conhecidas e disponíveis a partir do GENBANK. Exemplos específicos de mRNAs que codificam isoformas diferentes de quinase Syk h podem ser encontrados no acesso do GENBANK N°s gi/21361552/ ref/ Nm -003177. 2/, gi / 496899/ bem/ Z29630. 1/ HSSYKPTK [ 496899] e gi / 15030258/ gb/ BC011399.1/ BC 011399 [ 15030258), que são incorporados a este a título referencial.
[0093] Peritos habilitados irão apreciar que tirosinas quinases, que pertencem a outras famílias, podem possuir sítios ativos ou bolsos de ligação que são similares em estrutura tridimensional àquelas de Syk. Como uma conseqüência desta similaridade estrutural é esperado que tais quinases, referidas nesta como a” simuladores de Syk_” catalisem a fosforilação de substratos fosforilados por Syk. Deste modo, será apreciado que tais simuladores de Syk, cascatas de transdução de sinal, nas quais tais simuladores de Syk desempenham uma função, e respostas biológicas efetuadas por tais similadores de Syk e cascatas de sinalização dependentes de simuladores de Syk possam ser reguladas e em particular inibidas, com muitas das pró-drogas nesta descritas.
[0094] “Cascata de Sinalização Dependente de Syk” refere-se a uma cascata de transdução de sinal, na qual a quinase Sykl desempenha uma função. Exemplos não limitativos de tais cascatas de sinalização dependentes de Syk incluem FcαRI, FcεRI, FCYRI, FCYRIII,BCR e cascatas de sinalização de integrina.
[0095] “Doença Autoimune” refere-se àquelas doenças, que estão comumente associadas com as reações de hipersensibilidade não-alifática (reações de hipersensibilidade Tipo II, Tipo III e Tipo IV), que resultam, de modo geral, como uma conseqüência da resposta humoral do próprio indivíduo e/ou imune mediada por célula a uma ou mais substâncias imunogênicas de origem endógena e/ ou exógena. Tais doenças autoimunes são distintas de doenças associadas com as reações de hipersensibilidade anafilática (Tipo I ou mediada por IgE).
[0096] 6.2. Os Compostos de Pró-droga
[0097] Como descrito no Sumário, a presente exposição provê pró- drogas de compostos 2,4- pirimidinadiamina biologicamente ativos, tais que os vários compostos 2,4- pirimidinadiamina descritos no pedido U. S. de N° Serial 10/ 355. 543 depositado em 31 de janeiro de 2003 (US 2004/ 0029902A1), pedido internacional de N° Serial PCT/ US 03/ 03022, depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03 / 063794), pedido U. S. de N° Serial 10/ 631. 029, depositado em 29 de julho de 2003 ( ), pedido internacional de N° Serial PCT/ US03/ 24087 (WO 2004/ 014382), pedido US de N° Serial 10/ 903. 263, depositado em 30 de julho de 2004 (US 2005/ 0234049), e pedido internacional de N° Serial PCT/ US 2004/ 24716 (-—), cujas exposições são incorporadas a este a título referencial. Pró-drogas destes compostos 2,4-pirimidinadiamina são de interesse particular, pois estes compostos inibem as cascatas de sinalização do receptor Fc a montante, assim como a quinase Syk e as cascatas de sinalização dependentes de quinase Syk. As pró-drogas incluem, de modo geral, tais compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos, nos quais um ou mais dos grupos amina primários ou secundários é mascarado com um pró-grupo Rp, que é metabolizado in vivo para fornecer a droga 2,4- pirimidinadiamina. Como também discutido na seção do Sumário, e como será discutido em mais detalhes abaixo, a natureza do pró-grupo pode variar, e irá depender de, entre outros fatores, da solubilidade em água desejada da pró-droga, de seu modo de administração objetivado e/ou de seu mecanismo intencionado ou sítio de metabolismo para o composto 2,4- pirimidinadiamina ativo. Por exemplo, foi verificado que uma droga 2,4- pirimidinadiamina ativa específica (Composto 1, abaixo) exibe uma solubilidade em água amplamente superior quando formulada como uma pró- droga de fosfato (Composto 4, abaixo).
Figure img0010
[0098] Esta pró-droga Composto 4 também exibe biodisponibilidade superior comparada com a droga ativa correspondente Composto 1 quando administrada oralmente a animais de teste. De fato, diferentemente da droga Composto 1, a absorção da pró-droga Composto 4 não depende da formulação. Em estudos farmacocinéticos executados em ratos, a pró-droga Composto 4 foi igualmente bem absorvida a partir de soluções (por exemplo, soluções de PEG - 400 e soluções de carboximetil celulose) e pó (embalados em cápsulas de gelatina dura). Embora não tenhamos a intenção de estar limitados a qualquer teoria particular de operação, acredita-se que a biodisponibilidade oral aperfeiçoada da pró-droga Composto 4, assim como a sua absorção independente da formulação, se deve, pelo menos em parte, à sua solubilidade em água mais elevada. É esperado que outros compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos, que apresentam solubilidades em água similarmente baixas, e portanto biodisponibilidades orais, irão exibir aumentos similares em solubilidade em água e biodisponibilidade oral quando formulados como pró-drogas de fosfato.
[0099] De modo inverso, seria esperado que a pró-droga de éster de fosfato correspondente da droga ativa Composto ativo 1 apresentasse solubilidade em água mais baixa do que o composto ativo Composto 1. Deste modo, é esperado que as pró-drogas de éster de fosfato dos compostos 2,4- pirimidinadiamina ativa, que possuem solubilidade em água menor do que os compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos correspondentes serão especialmente úteis em aplicações e formulações, em que a solubilidade em água é desejável, tais que as formulações adaptadas para o fornecimento através de inalação.
[00100] É esperado que uma classe de compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos, obtenha benefício a partir da formulação como pródrogas, e em particular como pró-drogas de fosfato, inclui 2, 4- pirimidinodiaminas, nas quais o substituinte N4 da porção 2,4- pirimidinadiamina é um anel heteroarila contendo nitrogênio substituído ou não-substituído da fórmula:
Figure img0011
em que Z¹ e Z² são, cada qual independentemente um do outro, selecionados a partir de CH, e N e Y são selecionados a partir de CH2, NH, O, S, S(O) e S(O)2. Tais pró-drogas podem incluir pró-grupos Rp em: um ou ambos os nitrogênios do anel não-aroma´tico do anel heteroarila, o nitrogênio N2 da porção 2,4- pirimidinadiamina, o átomo de nitrogênio N4 da porção 2,4- pirimidinadiamina e/ ou quaisquer átomos de nitrogênio disponíveis no substituinte ligado ao átomo de nitrogênio N2 da porção 2, 4- pirimidinadiamina.
[00101] Em uma modalidade ilustrativa, as pró-drogas são compostos de acordo com a fórmula estrutural (I):
Figure img0012
incluindo sais, solvatos, hidratos e N-óxidos dos mesmos, em que: Y é selecionado a partir de CH4, NR24, O, S, S(O) e S(O)2; Z1 e Z2são, cada qual, independentemente um do outro, selecionados a partir de CH e N; R2 é selecionado a partir de alquila inferior opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 iguais ou diferentes, cicloalquila inferior opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 iguais ou diferentes, ciclo-heteroalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 iguais ou diferentes, arila (C6-C14) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 iguais ou diferentes, fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 iguais ou diferentes e heteroarila de 5 -15 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 iguais ou diferentes; R5 é selecionado a partir de halo, flúor, ciano, nitro, trialometila e trifluorometila; R8 é selecionado a partir de Ra, Rb, Ra substituído por um ou mais, por exemplo, de um a quatro, dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -ORa substituído por um ou mais dos mesmos u diferentes Ra ou Rb, -B(ORa)2, - cc b a b b b B(NR R )2, -(CH2)m-R , -(CHR )m-R , -O-(CH2)m-R , -S-(CH2)m-R , -Oab ab a b CHR R , -O-CR R , -O-(CHR )m-R , -O- (CH2)m-CH[(CH2)m- bb a b b a CH[(CH2)mR ]R , -S-(CHR )m-R , -C(O)NH-(CH2)m-R , -C(O)NH- (CHR )m-  Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH- (CH2)m-Rb, -O- a ab a ab (^^^x^v )m—C(O)NH—(CHR )m-^v , —S—(^^^x^x )m-^^(^v)lN^i. (^^^x^x )m-^x , —IN^T.— (CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH [(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)- NH— (CH2)m Rb, —NH—C(O)—(CH2)m—CHRbRb e -NH— (CHz)m, C(O)—NH— (CH2)m—xb; R17é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, flúor, alquila inferior e metila ou, em alternativa, R17 pode ser tomado junto com R18 para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono; R18é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, flúor, alquila inferior e metila ou, em alternativa, R18 pode ser tomado junto com R17 para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono; R19é selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior, e metila, ou, em alternativa, R19 pode ser tomado junto com R20 para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono; R20é selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior e metila ou, em alternativa, R20 pode ser tomado junto com R19 para formar um grupo oxo (=O) ou, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um espirociclo contendo de 3 a 7 átomos de carbono; cada Raé, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila inferior, ciclo—hexila, cicloalquilalquila (C4—C11), arila (C6—C10), fenila, arilalquila (C7— C16), benzila, heteroalquila de 2 a 6 membros, ciclo—heteroalquila de 3—8 membros, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, piperidinila, ciclo—heteroalquila de 4 a 11 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e heteroarilalquila de 6 a 16 membros; cada Rbé um grupo adequado, independentemente selecionado  a a a a cc a partir de =O, -OR , haloalcóxi (C1-C3), =S, -SR , =NR , =NOR , -NR R , halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, - a a cc cc a a S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , - a cc a a cc OS(O)2OR , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NH) cc a cc a cc a NR R , -C(NR )NR R , -C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)R , - a cc cc a cc a OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(NH)NR R , -OC(NR )NR R , -[NHC(O)]nR , a a a a a cc - [NR C(O)]nR , -[NHC(O)]nOR , -[NR C(O)]nOR , -[NHC(O)]nNR R , - a cc cc a a cc [NR C(O)]nNR R , -[NHC(NH)]nNR R e -[NR C(NR )]nNR R ; cada Rc é, independentemente dos outros, selecionado a partir de um grupo de proteção e Ra ou, em alternativa, os dois Rc, ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são tomados junto com o átomo de nitrogênio para formar ciclo-heteroalquila ou heteroarila de 5 a 8 membros, que pode opcionalmente incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais e que pode opcionalmente ser substituído por um ou mias, por exemplo de um a quatro, dos mesmos ou diferentes grupos Ra; R21, R22 e R23 são cada qual, independentemente um do outro, selecionados a partir de hidrogênio e de um pró-grupo Rp; R24 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior e pró- grupo Rp; cada m é, independentemente dos outros, um inteiro de 1 a 3; e cada n é, independentemente dos outros, um inteiro de 0 a 3, com a condição de que pelo menos um de R21, R22, R2 e R24 é um pró-grupo.
[00102] Nas pró-drogas aqui descritas, e em particular nas pró-drogas da fórmula estrutural (I), R21, R22 e R23 representam, cada qual, ou hidrogênio ou um pró-grupo RP. Além disso, R24 representa hidrogênio, alquila inferior ou um pró-grupo Rp. Deste modo, as pró-drogas podem incluir um pró-grupo Rp único, dois pró-grupos Rp, três pró-grupos Rp, ou ainda mais pró-grupos Rp, dependendo em parte, da identidade de Y e de se o substituinte R2 inclui quaisquer pró-grupos Rp. Em algumas modalidades, é preferido que as pró-  drogas aqui descritas, e em particular as pró-drogas da fórmula estrutural (I), incluam apenas um grupo Rp. Sem a intenção de estarmos limitados por qualquer teoria de operação, é possível que os diferentes grupos Rp, nas pró- drogas que incluem mais do que um pró-grupo Rp, possam ser metabolizadas em diferentes taxas. Pró-drogas que incluem um único pró-grupo Rp iriam evitar uma tal cinética metabólica diferencial. Uma modalidade específica de pró-drogas de acordo com a fórmula estrutural (I), que incluem um pró-grupo Rp são os compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ia):
Figure img0013
em que Y1 é selecionado a partir de CH2, NR24, O, S, S(O) e S(O)2; e Z2, R2, R5, R17, R18, R19, R20, R24 e RP são como previamente definidos, com a condição de que R2 não inclua quaisquer grupos RP.
[00103] A identidade de quaisquer pró-grupos Rp presentes nas pró- drogas aqui descritas não é crítica para o sucesso, contanto que sejam hidrolisados sob as condições de uso para fornecer o composto 2,4- pirimidinadiamina ativo. Foi recentemente verificado que uma pró-droga contendo fosfato de acordo com a estrutura abaixo ilustrada:
Figure img0014
e metabolizada para o Composto ativo 1 através do intermediário hidroximetilamina correspondente, abaixo ilustrado:
Figure img0015
[00104] Embora não tenhamos a intenção de estar limitados por qualquer operação teórica particular, acredita-se que esta pró-droga é metabolizada para o Composto ativo 1 através do intermediário hidroximetilamina correspondente, abaixo ilustrado:
Figure img0016
[00105] Tais compostos hidroximetilamina são conhecidos como sendo instáveis sob condições fisiológicas e vários pHs estão situados em faixas, em que eles são hidrolisados in vivo para fornecer o formaldeído e a substância da droga ativa. Com base nesta observação, acredita-se que as pró-drogas, que incluem grupos de”proteção” hidroxila, que podem ser metabolizados in vivo, por exemplo pelas condições ácidas do estômago e/ ou enzimas presentes no trato digestivo ou outros órgãos e/ ou tecidos ou fluidos no interior do corpo para fornecer o intermediário hidroximetilamina acima ilustrado, irão igualmente metabolizar a droga 2, 4-pirimidina diamina ativa.
[00106] Além disso, é esperado que os análogos amino e tio deste intermediário hidroximetilamina, serão similarmente instáveis em condições fisiológicas e serão também hidrolisados in vivo para a droga 2,4- pirimidinadiamina ativa. Deste modo, é também esperado que os compostos amino e tio correspondentes, assim como os compostos, nos quais os grupos α-amino e α-tio sejam mascarados com grupos de”proteção”, que são removidos sob condições fisiológicas para fornecer os grupos α- amino e α- tio, irão igualmente produzir pró-drogas adequadas.
[00107] Deste modo, em algumas modalidades, o(s) pró-grupo(s) Rp nas pró-drogas das fórmulas estruturais (I) e Ia) pertencem à fórmula -CRdRd- A-R3, em que cada Rd é, independentemente um do outro, selecionado a partir de hidrogênio, ciano, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRcRe, -C(ORe) (ORe), alquila (C1-C20) opcionalmente substituído, perfluoroalquila (C1-C20), arialquila (C7-C30) opcionalmente substituído, e heteroarilalquila de 6- 30 membros, em que cada Re é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila (por exemplo alquila inferior), arila (por exemplo fenila ou naftila, arilalquila (por exemplo benzila), heteroarila e heteroarilalquila; A é selecionado a partir de O, S e NR50, em que R50é selecionado a partir de Rd e cicloalquila, ou em alternativa, é tomado junto com R3, de tal modo que R50 e R3, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formem um anel de três a sete membros; e R3 é um grupo que, junto com A, é metabolizado sob as condições de uso para fornecer um grupo intermediário da fórmula -CRdRdAH, em que Rd e A são como previamente definidos. Como acima mencionado, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), nos quais os grupos Rp pertencem à fórmula - CRdRdAH, são espontaneamente hidrolisados in vivo para fornecer a droga 2,4-pirimidinadiamina.
[00108] O mecanismo pelo qual o grupo R3 é metabolizado para fornecer o grupo intermediário -CRdRdA-H não é crítico, e pode ser causado por, por exemplo, hidrólise sob as condições ácidas do estômago, e / ou pelas enzimas presentes no trato digestivo e/ ou tecidos de um órgão do corpo. De fato, o(s) grupo (s) R3 pode ser selecionado de modo a que seja metabolizado em um sítio específico no interior do corpo. Por exemplo, muitos ésteres são clivados sob as condições ácidas encontradas no estômago. As pró-drogas projetadas para serem clivadas quimicamente no estômago para a 2,4- pirimidinadiamina ativa podem empregar pró-grupos que incluem tais ésteres. De modo alternativo, os pró-grupos podem ser projetados para que sejam metabolizados na presença de enzimas, tais que esterases, amidases, lipolases, fosfatases, incluindo ATPases e quinase, etc., para fornecer o grupo intermediário da fórmula CRdRdA-H. Pró-grupos, que incluem ligações capazes de serem metabolizadas in vivo para fornecer um tal grupo intermediário são bem conhecidos, e incluem, a título de exemplo, e não de limitação, éteres, tioéteres, éteres silila, ésteres, tioésteres, carbonatos, tiocarbonatos, carbamatos, tiocarbamatos, uréias, tiouréias, carboxamidas, etc.  Em alguns casos, um grupo”precursor” que é oxidado pelas enzimas oxidativas, tais que, por exemplo, o citocromo P 450 do fígado, a um grupo metabolizável, podem ser selecionados.
[00109] A identidade do grupo R3pode ser também selecionada de modo a conferir à pró-droga características desejáveis. Por exemplo grupos lipofílicos podem ser usados para diminuir a solubilidade em água e grupos hidrofílicos podem ser usados para aumentar a solubilidade em água. Deste modo, pró-drogas especificamente adaptadas para modos de administração selecionados podem ser obtidas. O grupo R3 pode ser também projetado para conferir à pró-droga outras propriedades, tais que, por exemplo, a absorção intestinal passiva aperfeiçoada, a absorção intestinal mediada por transporte aperfeiçoada, proteção contra o metabolismo rápido (pró-drogas de liberação lenta),. Distribuição seletiva ao tecido, enriquecimento passivo em tecidos alvo, transportadores específicos para o alvo, etc. Grupos capazes de conferir às pró-drogas estas características são bem conhecidos, e são descritos, por exemplo, em Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47 (10: 2393- 2404), cuja exposição é incorporada a esta, a título referencial. Todos os vários grupos descritos nestas referências podem ser utilizados nas pró-drogas nesta descritas.
[00110] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de -Rf, - C(O)NRfRf e -SiRfRfRf, em que os grupos Rf são selecionados de modo a conferir às pró-drogas as propriedades de biodisponibilidade, clivagem e/ ou objetivação desejadas. Em uma modalidade específica, os grupos Rf são selecionados de modo a conferir à pró-droga a solubilidade em água mais alta do que a droga 2, 4-pirimidinadiamina ativa subjacente. Deste modo, em algumas modalidades, os grupos Rf são selecionados de um modo tal que eles, quando tomados junto com o heteroátomo ou grupo ao qual estes estão ligados, possuam um caráter hidrofílico. Tais grupos hidrofílicos podem ser carregados ou descarregados, tal como é conhecido na técnica. Como exemplos específicos, os grupos Rf podem ser selecionados a partir de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, heteroalquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquila inferior opcionalmente substituído, heterocicloalquila inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído (C6- C10), heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, arilalquila opcionalmente substituído (C7-C18) e heteroarilalquila de 6 a 18 membros opcionalmente substituído. A natureza de quaisquer dos presentes substituintes pode variar amplamente, como é conhecido na técnica. Em algumas modalidades, quaisquer substituintes presentes são, independentemente um do outro, selecionado a partir de Rb, acima definido.
[00111] Em uma modalidade específica, os pró-grupos nas pró-drogas da fórmula (I) e/ ou (Ia) pertencem à fórmula - CRdRd -A-R3, em que R3é selecionado a partir de - (CH2)i-Rb, -C(O)Ra, -C(O)-(CH2)iRb, -C(O)O- R3 e - C(O)O- (CH2)i- Rb, -C(O)O-Ra e -C(O) O- (CH2)i - Rb, em que X, Ra, Rb e Rd são como previamente definidos, e i é um inteiro na faixa de 0 a 6. Exemplos não limitativos, específicos, de pró-grupos que aumentam a solubilidade em água exemplares incluem, a título de exemplo e não de limitação, grupos hidrofílicos, tais que alquila, arila, arilalquila ou ciclo-heteroalquila substituídos por um ou mais de uma amina, álcool, um ácido carboxílico, um ácido fosforoso, um sulfóxido, um açúcar, um aminoácido, um tiol, um poliol, um éter, um tioéter e um sal de amina quaternária.
[00112] Uma classe importante de pró-grupos inclui os pró-grupos que contêm um grupo fosfato, por exemplo pró-grupos contendo fosfato da fórmula -(Rd Rd)y-O- P (O) (OH)2, em que Rdé como acima definido e y é um inteiro na faixa de 1 a 3, de modo típico de 1 ou 2. Em uma modalidade específica, cada Rdé, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior substituído ou não- substituído, arila (C6-C14) substituído ou não- substituído ou arialquila (C7- C20) substituído ou não- substituído.
[00113] Embora não tenhamos a intenção de estar limitados por qualquer teoria de operação, acredita-se que tais pró-grupos contendo fosfato Rp agem como substratos, tanto para enzimas fosfatase alcalinas e ácidas, conduzindo à sua remoção a partir das pró-drogas sob condições fisiológicas de uso. Como fosfatasses alcalinas são abundantes no trato digestivo de humanos, pró-grupos contendo fosfato Rp, que são clivados na presença de fosfatases alcalinas, são particularmente adequados para a formulação de pró- drogas contendo fosfato, destinadas à administração oral. Exemplos específicos de pró-grupos contendo fosfato Rp, adequados para o uso em pró- drogas destinadas à administração oral incluem, mas não estão limitados a, grupos da fórmula - (Rd Rd)y- OP(O)(OH)2, nos quais R4é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio e de alcanila inferior não- substituído. Modalidades exemplares de tais pró-grupos contendo fosfato incluem, mas não estão limitadas a, -CH2-O- P(O) (OH)2 e - CH2CH2-O- P (O) (OH)2.
[00114] Embora pró-drogas contendo fosfato, adequadas para a administração oral, sejam de interesse, peritos versados na técnica irão apreciar que pró-drogas, que incluem pró-grupos contendo fosfato Rp, podem ser administradas através de outras vias de administração, pois as fosfatases são distribuídas em todo o corpo. Por exemplo, foi verificado que a pró-droga exemplar Composto 4 metaboliza a droga ativa Composto 1 em experimentos in vitro executados com plasma de rato, assim como com preparações microssômicas intestinais e hepáticas de rato, indicando que as fosfatases estão também presentes no plasma. Deste modo, o único requerimento é o de que o pró-grupo contendo fosfato particular Rp selecionado deve ser removível sob as condições objetivadas para o uso.
[00115] Embora não tenhamos a intenção de estar limitados por qualquer teoria de operação, acredita-se que, quando y é 1, pró-drogas contendo fosfato, tais que aquelas de acordo com a fórmula estrutural (a), são metabolizadas para o composto 2,4-pirimidinadiamina ativo através da hidroximetilamina correspondente. Este metabolismo é ilustrado na Figura 1 A. Com referência à Figura 1 A, a remoção de ácido fosfórico a partir da pró- droga de fosfato 16 através de hidrólise enzimática fornece a hidroximetilamina correspondente 18, que é submetida à hidrólise in vivo, para fornecer formaldeído e o composto 2,4-pirimidinadiamina ativo 10.
[00116] Com referência à Figura 1 B, quando y é 2, acredita-se que a hidrólise in vivo da pró-droga de fosfato 26 forneça a 2,4-pirimidinadiamina ativa 10 e fosfato de enol, que é então hidrolisado in vivo para acetaldeído e ácido fosfórico.
[00117] Com referência à figura 1A, o perito versado na técnica irá apreciar que, embora a hidroximetilamina 18 seja metabolizada sob condições fisiológicas para fornecer o composto 2,4-pirimidinadiamina 10, ela permanece estável em pH 7 e pode, portanto, ser preparada e administrada como uma pró-droga contendo hidroxialquila do composto ativo 10. Deste modo, em algumas modalidades das pró-drogas da fórmula estrutural (I), Rpé um pró-grupo contendo hidroxialquila da fórmula -CRdRd- OH, em que Rdé como previamente definido. Em uma modalidade exemplar específica, Rpé - CH2OH.
[00118] Ainda com referência à Figura 1A, aqueles versados na técnica irão apreciar que pró-drogas de fosfato podem ser geradas através da hidrólise in vivo de pró-drogas de éster de fosfato, tais que as pró-drogas de éster de fosfato 20 e/ ou através da oxidação in vivo de pró-drogas de fosfita, tais que as pró-drogas de fosfita 24. Tal éster de fosfato e pró-drogas de fosfita podem, por sua vez, ser geradas ou pela oxidação in vivo ou pela hidrólise de pró- drogas de éster de fosfita, tais que as pró-drogas de éster de fosfita 22. O éster de fosfato correspondente, fosfita e pró-drogas de éster de fosfita da pró-droga de fosfato 26 são ilustrados na Figura 1B como os compostos 30, 34 e 32, respectivamente. Deste modo, como será apreciado por aqueles versados na técnica, pró-drogas que incluem precursores de fosfato, que podem ser metabolizadas para grupos fosfato in vivoestão também incluídas na presente invenção.
[00119] Em algumas modalidades de tais pró-drogas, o pró-grupo contendo fósforo Rp compreende um grupo fosfita. Uma modalidade exemplar específica de tais pró-drogas contendo fosfita inclui compostos de pró-droga, nos quais o pró-grupo Rp pertence à fórmula -(CRdRd)y-O- P (OH) (OH), em que Rd e y são como previamente definidos.
[00120] Em outras modalidades de tais pró-drogas, o pró-grupo Rp contendo fósforo compreende um éster de fosfato acíclico ou um grupo de éster de fosfita. Modalidades exemplares específicas de tais pró-drogas de éster de fosfita e de éster de fosfato acíclico incluem pró-drogas Rp da fórmula- (CRdRd)y -O- P (O) (OH) (ORe), -(CRdRd)y -O- P (O)(ORe)2, - (CRdRd)y -O- P(OH) (ORe) e -(CRdRd)y - O (OReh, em que Re é selecionado a partir de alquila inferior substituído ou não- substituído, arila (C6 -C14) substituído ou não- substituído (por exemplo, fenila, naftila, alcoxifenila 4- inferior, 4-metoxifenila), arilalquila (C7- C20) substituído ou não- substituído (por exemplo, benzila, 1- feniletan-1-ila, 2-feniletan—1-ila), -(CRdRd)y-ORf, dd f dd f dd f -(CR R )y-O-C(O)R, -(CR R )y-O-C(O)OR, -(CR R )y-S-C(O)R, - dd f dd f dd f (CR R )y-S-C(O)OR, -(CR R )y-NH-C(O)R, -(CR R )y-NH-C(O)OR, e Si(Rd)2, em que cada Rf é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior substituído ou não- substituído, arila (C6 - C14) substituído ou não- substituído e arilalquila (C7-C20) substituído ou não- substituído, e Rd e y são como previamente definidos.
[00121] Em ainda outras modalidades, pró-drogas contendo fósforo, que incluem precursores de fosfato, são pró-drogas, nas quais o pró-grupo contendo fósforo Rp compreende um éster de fosfato cíclico da fórmula:
Figure img0017
em que cada Rg é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio e de alquila inferior; cada Rh é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior substituído ou não- substituído, ciclo-heteroalquila inferior substituído ou não- substituído, arila (C6-C14 substituído ou não- substituído, arialquila (C7 - C20) substituído ou não- substituído ou heteroarila de 5 a 14 membros substituído ou não- substituído; z é um inteiro na faixa de 0 a 2; e Rd e y são como previamente definidos.
[00122] Em ainda outras modalidades, pró-drogas contendo fósforo, que incluem precursores de fosfato, são pró-drogas, nas quais o pró-grupo Rp contendo fósforo compreende um éster de fosfita cíclico da fórmula:
Figure img0018
em que Rg, Rh, Rd, y e z são como previamente definidos.
[00123] Em algumas modalidades, os substituintes Rh em tais pró- drogas de éster de fosfita e éster de fosfato cíclico são selecionados de tal modo que o pró-grupo seja metabolizado in vitro por enzimas esterase. Exemplos específicos de tais pró-grupos de éster de fosfita e de éster de fosfato incluem aqueles, nos quais cada Rh é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio, alquila inferior, metila, etila e propila. Em algumas modalidades, tais pró-grupos são selecionados a partir de:
Figure img0019
[00124] Muitos destes ésteres de fosfato e ésteres de fosfita são de rótulo ácido e, quando administrados oralmente, são metabolizados para os fosfatos e fosfitas correspondentes, sob as condições ácidas do estômago e / ou intestino.
[00125] Deste modo, nas pró-drogas contendo fósforo aqui descritas, a identidade dos pró-grupos contendo fósforo particulares Rp empregados pode ser selecionada para ajustar as pró-drogas a modos particulares de distribuição, etc.
[00126] A adequabilidade de qualquer pró-grupo Rp para um modo de administração desejado pode ser confirmada em ensaios bioquímicos. Por exemplo, se uma pró-droga tiver que ser administrada através de injeção a um tecido ou órgão particular, e as identidades das várias fosfatases expressas no tecido ou órgão forem conhecidas, a pró-droga particular pode ser testada quanto ao metabolismo em ensaios bioquímicos com a (s) fosfatase(s) isolada(s). Em alternativa, a pró-droga particular pode ser testada quanto ao metabolismo para o composto 2,4-pirimidinadiamina com extratos de tecido e/ ou órgão. O uso de extratos de tecido e/ ou órgão pode ser de conveniência particular quando a(s) identidade (s) das fosfatases expressas nos tecidos ou órgão alvo forem desconhecidas, ou em casos quando as fosfatases isoladas não estiverem convenientemente disponíveis. Aqueles versados na técnica serão capazes de selecionar prontamente pró-grupos Rp tendo propriedades metabólicas (tais que cinéticas) adequadas para aplicações particulares usando tais testes in vitro. Naturalmente, pró-drogas específicas podem ser também testadas quanto ao metabolismo adequado em modelos animais in vitro.
[00127] Em algumas modalidades, as pró-drogas são pró-drogas de acordo com a fórmula estrutural (I) ou Ia) e possuem uma ou mais características selecionadas a partir de: R5é flúor; (ii) R2é fenila opcionalmente substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8; (iii)R2 é 3,4,5-tri(alcóxi inferior) fenila; (iv) R2 é 3,4,5- trimetoxifenila; (v) Y ou Y1 é O; Z1 é CH, Z2 é N; R17 e R18 são cada qual metila; e R19 e R20 são tomados juntos para formar um grupo oxo; e (vi) Rp é um pró-grupo contendo hidroxialquila da fórmula - CH2OH, ou um pró-grupo contendo fosfato da fórmula -(CRdRd)y -O- P (O) (OH)2, ou uma fosfita ou éster de fosfita análogo do mesmo, em que y é 1 ou 2 e cada Rd é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio e de alquila inferior não- substituído, ou (vii) Rp é selecionado a partir de -CH2OH, CH2-SH, -CH2- NH2-NHR50, -CH2-N (R50)2, -CH2-A-Rf, -CH2-A-C(O)Rf, -CH2-A-C(O)ORf e -CH2-A-C(O)NRfRf, em que A, R50 e Rf são como previamente definidos.
[00128] Em algumas modalidades, as pró-drogas das fórmulas estruturais (I) e (Ia) possuem duas ou três das características acima delineadas. Em uma modalidade específica, as pró-drogas possuem as características (i), (iii) e (v). Em outra modalidade específica, as pró-drogas possuem as características (i), (iv) e (v). Em ainda uma outra modalidade específica, as pró-drogas possuem as características (i), (iii), (v) e (vi) ou (vii). Em ainda outra modalidade específica, as pró-drogas possuem as características (i), (iv), (v) e (Vi) ou (Vii). Em ainda outra modalidades específica, Rpé um pró-grupo contendo fosfato da fórmula -(CRdRd)y-O- P (O) (OH)2.
[00129] Em todos os compostos descritos nesta, que incluem alternativas de substituinte que podem ser substituídos, tais que, por exemplo, algumas das alternativas de substituinte delineadas para R4, Re, Rf, Rg, Rh, Ri e Rj, as substituições são, independentemente uma da outra, selecionadas a partir de hidroxila, alcóxi inferior, arilóxi (C6- C14), alcoxialquila inferior, metoximetila, metoxietila, etoximetila, etoxietila e halogênio.
[00130] Aqueles de habilidade na técnica irão apreciar que muitas das pró-drogas aqui descritas, assim como as várias espécies de pró-droga especificamente descritas e/ ou ilustradas nesta, podem exibir fenômenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico e/ ou isomerismo óptico. Por exemplo, as pró-drogas podem incluir um ou mais centros quirais e/ ou ligações duplas e como uma conseqüência podem existir como estereoisômeros, tais que isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos) enanciômeros e diastereômeros e misturas dos mesmos, tais que misturas racêmicas. Como outro exemplo, as pró-drogas podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a forma ceto e misturas das mesmas. Como os vários nomes de compostos, as fórmulas e desenhos dentro da especificação e reivindicações podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, isoméricas conformacionais, isoméricas ópticas ou isoméricas geométricas, deve ser entendido que a invenção abrange quaisquer formas tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica e/ ou geométrica das pró-drogas tendo uma ou mais utilidades aqui descritas, assim como misturas destas várias formas isoméricas diferentes. Em casos de rotação limitada em torno da porção 2,4-pirimidinadiamina, isômeros atrópicos são também possíveis e estão especificamente incluídos nos compostos da invenção.
[00131] Além disso, aqueles versados na técnica irão apreciar que, quando listas de substituintes alternativos incluem membros que, devido a requerimentos de valência ou a outras razões, não podem ser suados para substituir um grupo particular, a lista tem a intenção de lida no contexto para incluir aqueles membros da lista que são adequados para a substituição do grupo particular. Por exemplo, peritos versados na técnica irão apreciar que, embora todas as alternativas listadas para Rb possam ser usadas para substituir um grupo alquila, certas das alternativas, tais que =O, não podem ser usadas para substituir um grupo fenila. Deve ser entendido que apenas as combinações possíveis de pares de grupo substituintes são intencionadas.
[00132] A pró-drogas descritas nesta podem ser identificadas, seja pela sua estrutura química ou pelo seu nome químico. Quando a estrutura química e o nome químico estão em conflito, a estrutura química é determinante da identidade da pró-droga específica.
[00133] Dependendo da natureza dos vários substituintes, as pró- drogas nesta descrita podem estar sob a forma de sais. Tais sais incluem sais adequados para usos farmacêuticos (“sais farmaceuticamente aceitáveis), sais adequados para usos em veterinária, etc. Tais sais podem ser derivados a partir de ácidos ou bases, como é bem conhecido na técnica.
[00134] Em uma modalidade, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. De modo geral, sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles sais que retêm substancialmente uma ou mais das atividades farmacológicas desejadas do composto de origem e que são adequados para a administração a humanos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos adequados para a formação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, a título de exemplo e não de limitação, ácido de hidroalogeneto (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodrídico, etc), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e os similares. Ácidos orgânicos, adequados para a formação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, a título de exemplo e não de limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfônicos (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, etc), ácidos arilsulfônicos (por exemplo, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenosuslfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, etc.), 4-metilbiciclo -oct-2-eno-1- carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e os similares.
[00135] Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais formados quando um próton ácido, presente no composto de origem, ou é substituído por um íon metálico (por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio) ou é coordenado com uma base orgânica (por exemplo, etanolamina dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).
[00136] As pró-drogas aqui descritas, assim como os sais das mesmas, podem também estar sob a forma de hidratos, solvatos e N-óxidos, como é bem conhecido na técnica. A não ser que especificamente indicado de ouro modo, a expressão”pró-droga” tem a intenção de abranger tais sais, hidratos, solvatos e/ ou N-óxidos. Sais exemplares específicos incluem, mas não estão limitados a, sais mono- e dissódicos, sais mono- e di- potássicos, sais de mono- e di-lítio, sais de mono- e di- alquilamino, sais de mono- magnésio, sais de mono-cálcio e sais de amônio.
6.3 Métodos de Síntese
[00137] As pró-drogas aqui descritas, assim como intermediários para as mesmas, podem ser sintetizadas através de uma variedade de diferentes vias sintéticas, usando materiais de partida comercialmente disponíveis e/ ou materiais de partida preparados através de métodos sintéticos convencionais. Métodos exemplares adequados, que podem ser usados de modo rotineiro e/ ou adaptados para sintetizar compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos, podem ser encontrados na Patente U.S. N° 5. 958. 935, pedido U.S. de N° serial PCT/ US03/ 003022, depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03/ 063794), pedido U. S. de N° serial 10/ 631. 029, depositado em 29 de julho de 2003 (— ---), pedido internacional de N° serial PCT/ US03/ 2487 (WO 2004 / 014382(pedido U. S. de N° Serial 10 / 903. 263, depositado em 30 de julho de 2004 (US 2005/ 0234049), e pedido internacional de N° Serial PCT/ US 2004/ 24716 ( ), cujas exposições são incorporadas a esta, a título referencial. Estes compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos podem ser usados como materiais de partida para sintetizar as pró-drogas. Exemplos específicos, que descrevem a síntese da pró-droga de fosfato Composto 4, assim como um intermediário sintético para a mesma, são providos na seção de Exemplos. Todas as pró-drogas aqui descritas podem ser sintetizadas através de adaptação de rotina deste método.
[00138] Por exemplo, algumas modalidades de pró-drogas de acordo  com a fórmula estrutural (I) e/ ou (Ia) podem ser preparadas através da reação dos compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos (isto é, compostos de acordo com as fórmulas estruturais (I) e/ ou (Ia), nas quais cada Rpé hidrogênio) com um aldeído ou uma cetona para fornecer uma α-hidroximetil amina, que pode ser então reagida com um eletrófilo para fornecer uma pró-droga. Uma síntese exemplar deste tipo é ilustrada no Esquema (I), abaixo: Esquema (I)
Figure img0020
[00139] No Esquema (I), Y1, Z1, Z2, R2, R5, R17, R18, R19 e R20são como definidos para a fórmula estrutural (I) ou (Ia). R3 e Rd são como definidos no texto, supra. De acordo com o Esquema (I), a 2, 4- pirimidinadiamina 10 é reagida com a cetona 12 para fornecer uma mistura de quatro produtos: material de partida 10 não- reagido (não ilustrado) e compostos 14a, 14b e 14c. Neste estágio, os produtos podem ser isolados um do outro usando técnicas cromatográficas convencionais. A reação com o eletrofólico R3fornece as pró-drogas 15a, 15 b e 15 c.
[00140] Como acima ilustrado, α-hidrometilaminas 14a, 14b e 14c podem ser convertidas em uma variedade de diferentes tipos de pró-drogas 15a, 15 b e 15c. Por exemplo, as α-hidroximetilaminas podem ser reagidas com um álcool, na presença de um catalisador ácido forte, um halogeneto contendo carbono (por exemplo, CH3Br), para fornecer os derivados de éter correspondentes (por exemplo, compostos nos quais R3 é Rf, em que Rf é como previamente definidos).
[00141] A reação de α-hidroximetilaminas 14a, 14b e 14 c com um ácido carboxílico, na presença de um catalisador de ácido forte ou um anidrido de ácido carboxílico ou um halogeneto de ácido carboxílico (por exemplo, com um varredor de ácido apropriado) fornece os derivados de éster correspondentes (por exemplo, compostos nos quais R3 é -C(O)Rf, em que Rf é como acima definido).
[00142] A reação de α-hidroximetilaminas 14a, 14b e 14c com um éster de haloformiato (por exemplo, Cl C(O)OCH3 fornece os derivados de carbonato correspondentes (por exemplo, compostos nos quais R3 é - C(O)ORf, em que Rf é como previamente definido).
[00143] A reação de α-hidroximetilaminas 4a, 14b, e 14c com um haloformamida (por exemplo, Cl- C(O) N (CH3)2 fornece os derivados de carbamato correspondentes ou os derivados de uretano (por exemplo, compostos, nos quais R3 é -C(O)NRfRf é como previamente definido).
[00144] Como será reconhecido por aqueles versados na técnica, outros grupos de proteção hidroxila poderiam ser também usados, incluindo, por exemplo, os vários grupos de proteção hidroxila diferentes descritos em Green &Wuts,” Protective Groups in Organic Chemistry”, 2 aEdição, John Wiley & Sons, Nova York, págs. 10 -142, cuja exposição é incorporada a esta a título referenciai.
[00145] Em alternativa, pró-drogas de acordo com as fórmulas estruturais (I) e (Ia) podem ser sintetizadas através da substituição nucleofílica dos ésteres de fosfato correspondentes. Um exemplo desta via sintética é ilustrada no Esquema (II), abaixo: Esquema (II)
Figure img0021
[00146] De acordo com o Esquema (II), 2,4-pirimidinadiamina ativa 10 é reagida com clorometilfosfato de di-terc-butila 13, na presença de carbonato de césio, para fornecer uma mistura de quatro produtos: material de partida 10 (não ilustrado) e ésteres de fosfato 17a, 17 b e 17 c, que são, em si mesmos, pró-drogas como aqui descrito. Quando R2 é o éster de 3,4,5-trimetoxifenil fosfato, 17a é o produto principal. A reação deste éster de fosfato 17a com R3- AH (em que A é O, S, ou NR50) fornece a pró-droga 19. Os ésteres de fosfato secundários 17 b e 17 c podem ser reagidos, de modo similar, para fornecer as pró-drogas correspondentes.
[00147] O clorometil fosfato de di-terc-butila 13 pode ser preparado a partir de fosfato de di-terc-butila, conforme ilustrado no Esquema (III), abaixo: Esquema (III)
Figure img0022
[00148] De acordo com o esquema (III), fosfato de di-terc-butila 9 é  obtido a partir da di-terc-butil fosfita 7, como descrito em Krise et al. 1990, J. Med. Chem, 42: 3793- 3794. A reação do fosfato 9 com clorossulfato de clorometila 11 (disponível de Synergetica, Inc., Sickerville, NJ 08081), conforme descrito em Mantyla et al., 2002, Tet. Lett. 43: 3793 - 3794 fornece o clorometil fosfato de di-terc-butila 13, que pode ser usado no Esquema (II) acima, bruto, sem purificação.
[00149] Embora os Esquemas acima ilustrados ilustrem a síntese de pró-drogas que incluem um pró-grupo único, pró-drogas tendo uma pluralidade de pró-grupos poderiam ser obtidas através do ajuste do número de equivalentes do reagente 12 ou 13 usados.
[00150] Como uma outra alternativa ao Esquema (I), a hidroximetilamina 14a pode ser preparada em um processo de dois estágios, primeiramente pela reação da 2,4-pirimidinadiamina ativa 10 com um eletrófilo bis funcional, tal que, por exemplo, cloro-iodometano (I- CH2Cl) para fornecer um intermediário clorometila, que pode ser então hidroxilado pela reação com hidróxido básico ou reagido com vários reagentes nucleofílicos, tais que alcóxidos, aminas ou sulfeto, para produzir Rp. Condições especificas para executar reações deste tipo, que podem ser usadas para sintetizar as pró-drogas aqui descritas, por exemplo em Bansal et al., 1981, J. Pharm. Sci. 70 (8): 850- 854 e Bansal et al., 1981, J. Pharm. Sci 70 (8): 855- 857, cujas exposições são incorporadas a esta, a título referencial.
[00151] Uma via exemplar, que pode ser usada para sintetizar uma pró- droga de fosfato exemplar de acordo com a fórmula estrutural (Ia) é ilustrada no Esquema (IV), abaixo. Este método pode ser adaptado, de modo rotineiro, para sintetizar toda a faixa de pró-drogas de fosfato aqui descritas. Esquema (IV)
Figure img0023
[00152] No Esquema (IV), Y1, Z1, Z2, R2, R5, R17, R18, R19 e R20são como definidos para a fórmula estrutural (I) ou (Ia). De acordo com o Esquema (IV), a 2,4-pirimidinadiamina ativa 10 é reagido com clorometil fosfato de di-terc-butila 13, na presença de carbonato de césio, para fornecer uma mistura de quatro produtos: o material de partida 10 não- reagido (não ilustrado) e os compostos 17a, 17 b e 17c. Quando R2 é 3,4,5-trimetoxifenila, o composto 17 a é o produto principal. Neste estágio, o principal produto pode ser isolado a partir de produtos secundários, usando técnicas cromatográficas convencionais. A remoção dos grupos terc-butila fornece uma mistura do produto 16 desejado e das impurezas 18 e 10. O produto 16 desejado pode ser isolado usando técnicas convencionais.
[00153] Um método alternativo de obtenção da pró-droga de fosfato 16 é ilustrado no Esquema (V) abaixo. Esquema (V)
Figure img0024
[00154] De acordo com o Esquema (V), a reação da 2,4- pirimidinadiamina ativa 10 fornece de novo uma mistura de quatro produtos: pirimidinadiamina não- reagida 10 (não ilustrada), o produto principal 17a e produtos secundários 17b e 17c. O produto principal 17a pode ser isolado através de cristalização (vide seção de Exemplos quanto a condições adequadas), dissolvidos em uma mistura de ácido acético e água (4: 1 AcOH: H2O) e aquecido a 65°C durante aproximadamente 3 horas, para fornecer a pró-droga de fosfato 16 como o produto principal.
[00155] Embora os Esquemas (IV) e (V) ilustrem a síntese de uma pró- droga de fosfato, na qual o pró-grupo de fosfato é -CH2-O- P(O) (OH)2, peritos versados na técnica irão apreciar que as pró-drogas de fosfato, que incluem outros pró-grupos de fosfato, poderiam ser prontamente obtidas de acordo com os mesmos métodos, usando o éter de fosfato apropriado, fosfita e halogenetos de éster de fosfita 13. Métodos exemplares para a sintetização de pró-drogas de éster de fosfato cíclicas, que podem ser usadas como pró- drogas nos vários métodos aqui descritos, ou convertidas em pró-drogas de fosfato, são ilustradas na Figura 3. Além disso, embora os Esquemas (I) e (III) ilustrem o composto 16 como sendo o produto desejado, as pró-drogas tendo pró-grupos em outras posições dentro da molécula de pró-droga poderiam ser prontamente obtidas através do isolamento, por exemplo o produto secundário 71 a ou 17 b e/ ou através do ajuste do número de equivalentes do reagente 13 usados.
[00156] Com referência à Figura 3, os dióis 21 são convertidos aos fosfatos cíclicos correspondentes 23 usando procedimentos da literatura, conforme ilustrado. Os fosfatos cíclicos 23 são convertidos aos ésteres de clorometil fosfato correspondentes 25 em qualquer dos três modos ilustrados. O composto 1 é convertido aos derivados de éster de fosfato cíclicos 27, 29 e 31, através da adição de 25, sob condições tais que previamente descritas para a síntese dos compostos 17a -c. Derivados de éster de fosfato cíclicos 27, 29 e 31, são convertidos ao derivados de fosfato correspondentes através de tratamento sob condições ácidas, tal como descrito para a síntese do composto 16, ou través de hidrogenação usando, por exemplo, catalisador de paládio.
[00157] Aqueles versados na técnica irão reconhecer que, em alguns casos, os compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos, usados como materiais de partida, podem incluir grupos funcionais, que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo (s) de proteção usado(s) irá depender da identidade do grupo funcional sendo protegido, e será evidente para aqueles versados na técnica. A orientação quanto à seleção de grupos de proteção apropriados, assim como estratégias sintéticas para a sua ligação e remoção, pode ser encontrada, por exemplo, em Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York (1999) e as referências neste citadas (a seguir”Greene & Wuts”).
6. 4 Inibição de Cascatas de Sinal de Receptor Fc
[00158] Muitas das pró-drogas aqui descritas, e em particular as pró- drogas de acordo com as fórmulas estruturais (I) e (Ia) são metabolizadas para compostos 2,4-pirimidinadiamina, que inibem cascatas de sinalização do receptor Fc, que conduzem a, dentre outras coisas, desgranulação de células.  Como um exemplo específico, estes compostos ativos inibem as cascatas de sinal FcεRI e/ ou FCYRI,que conduzem à desgranulação de células imunes, tais que neutrófilos, eosinófilos, células tronco e/ ou basófilas. Tanto células tronco, como basófilas, desempenham uma função central em distúrbios induzidos por alérgeno, incluindo, por exemplo, rinite alérgica e asma. Mediante a exposição a alérgenos, que podem ser, dentre outras coisas, pólen ou parasitas, anticorpos IgE específicos para alérgenos são sintetizados através de células B ativadas por IL- 4 (ou IL-13) e outros mensageiros, para a troca para a síntese de anticorpo específico para a classe IGE. Estes IgEs específicos para alérgenos são ligados ao FcεRI de alta afinidade. Mediante ligação do antígeno, IgEs ligados a FcεRI são reticulados e a via de transdução de sinal de receptor de IgE é ativada, o que conduz à desgranulação das células e à conseqüente liberação e/ ou síntese de um hospedeiro de mediadores químicos, incluindo histamina, proteases (por exemplo triptase e quimase), mediadores de lipídeo, tais que leucotrienos (por exemplo, LTC4), fato de ativação de plaqueta (PAF) e prostaglandinas (por exemplo, PGD2) e uma série de citoquinas, incluindo TNF-α, IL—4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF e TGF- β. A liberação e/ ou síntese destes mediados a partir de células tronco e/ ou basófilas é tida em consideração para as respostas de estágio precoce e tardio induzidas por alérgenos, e está diretamente ligada a eventos a jusante, que conduzem a um estado inflamatório sustentado.
[00159] Os eventos moleculares na via de transdução de sinal FcεRI, que conduz à liberação de mediadores previamente formados através da desgranulação e liberação e/ ou síntese de outros mediadores químicos são bem conhecidos. O FcεRI é um receptor heterotetramérico compostos de uma subunidade alfa de ligação a IgE, uma subunidade beta, e duas subunidades gama (homodímero gama). A reticulação de IgE ligado a FcεRI através de agentes de ligação multivalentes (incluindo, por exemplo, alérgenos específicos para IgE ou fragmentos ou anticorpos anti- IgE) induz a associação rápida e a ativação da quinase relacionada a Src Lyn. Lyn fosforila os motivos de ativação à base de tirosina do imuno-receptor (ITAMS) nas subunidades beta e gama intracelulares, o que conduz a um recrutamento de Lyn adicional para a subunidade beta e quinase Syk para o homodímero gama. Estas quinases associadas a receptor, que são ativadas através de fosforilação intra- e intermolecular, fosforilam os outros componentes da via, tais que a quinase Btk, LAT e fosfolipase C- gama PLC- gama). PLC-gama ativado inicia as vias que conduzem à ativação de proteína quinase C e à mobilização de Ca2+, ambas as quais são requeridas para a desgranulação. A reticulação de FcεRI também ativa as três principais classes de proteína quinases (MAP) ativadas por mitógeno, isto é, ERK1/2, JNK 1 /2, e p38. A ativação destas vias é importante na regulação transcricional de mediadores pró-inflamatórios, tais que TNF-α e IL-6, assim como do mediador de lipídeo leucotrieno C4 (LTC C4).
[00160] A cascata de sinalização FCYRIé tida como compartilhando alguns elementos comuns com a cascata de sinalização FcεRI. De modo importante, tal como FcεRI, FcyRI inclui um homodímero gama, que é fosforilado e recruta Syk, e como FcεRI, a ativação da cascata de sinalização de FcyRI conduz, dentre outras coisas, à desgranulação. Outros receptores Fc, que compartilham o homodímero gama, e que podem ser regulados pelos compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos, incluem, mas não estão limitados a, FcαRI e FcyRIII.
[00161] Ensaios celulares e in vitro, adequados para confirmar a atividade de um composto 2,4- pirimidinadiamina particular, são descritos, em detalhe, no pedido U.S. de N° Serial 10/ 355. 543, depositado em 31 de janeiro de 2003 (US 2004/ 0029902A1), pedido internacional de N° Serial PCT/ US03/ 03022 depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03/ 063794), pedido U. S de N° Serial 10/ 631. 029, depositado em 29 de julho de 2002 (—  ), pedido internacional de N° Serial PCT/ US03/ 24087 (WO 2004/ 014382), pedido U. S de N° Serial 10/ 903. 263 depositado em 30 de julho de 2004 (US 2005/ 0234049), e pedido internacional de N° Serial PCT/ US 2004/ 24716 ( ).
[00162] A capacidade de uma pró-droga particular para ser metabolizada para um composto 2,4- pirimidinadiamina ativo, sob as condições de uso desejadas, pode ser confirmada em ensaios in vitro e/ ou in vivo, tal como previamente descrito.
[00163] 6.5 Usos e Composições
[00164] Como previamente discutido, as pró-drogas aqui descritas, tais que as pró-drogas de acordo com as fórmulas estruturais (i) e (Ia) são metabolizadas quando administradas a animais e a seres humanos em compostos ativos, que inibem as cascatas de sinalização do receptor Fc, em especial aqueles receptores Fc, que incluem um homodímero gama, tais que as cascatas de sinalização FcεRI, a FCYRI,que conduzem a, dentre outras coisas, à liberação e/ ou síntese de mediadores químicos a partir de células, ou através de desgranulação ou de outros processos. Como também discutido, os compostos ativos são também inibidores potentes de quinase Syk. Como uma conseqüência destas atividades, pró-drogas destes compostos ativos podem ser também usadas em uma variedade de contextos in vitro, in vivo e ex vivo para regular ou inibir a quinase Syk, cascatas de sinalização, nas quais a quinase Syk desempenha uma função, cascatas de sinalização de receptor Fc, e as respostas biológicas efetuadas por tais cascatas de sinalização. Por exemplo, em uma modalidade, as pró-drogas podem ser usadas para inibir a quinase Syk, seja in vitro ou in vivo, em virtualmente qualquer tipo de célula que expresse a quinase Syk. Elas podem ser também usadas para regular as cascatas de transdução de sinal, nas quais a quinase Syk desempenha uma função. Tais cascatas de transdução de sinal dependentes de Syk incluem, mas não estão limitadas a FcεRI, a FcyRI, FcyRIII, BCR e cascatas de transdução de sinal de integrina. As pró-drogas podem ser também usadas in vitro ou in vivo para regular e em particular para inibir, respostas celulares ou biológicas efetuadas por tais cascatas de transdução de sinal dependentes de Syk. Tais respostas celulares ou biológicas incluem, mas não estão limitadas a, surto respiratório, adesão celular, desgranulação celular, espalhamento celular, migração celular, agregação celular, fagocitose, liberação e síntese de citoquina, maturação celular e fluxo de Ca2+. De modo importante, as pró- drogas podem ser usadas para inibir a quinase Syk in vivo como uma abordagem terapêutica em relação ao tratamento ou prevenção de doenças mediadas, seja no todo ou em parte, por uma atividade de quinase Syk. Exemplos não - limitativos de doenças medidas por quinase Syk podem ser tratados ou evitados com as pró-drogas são aqueles discutidos em maiores detalhes, abaixo.
[00165] Em outra modalidade, as pró-drogas podem ser usadas para regular ou inibir as cascatas de sinalização do receptor Fc e/ ou desgranulação medidas por FcεRI e/ou FCYRI como uma abordagem terapêutica em relação ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por e/ ou associadas com a liberação ou síntese de mediadores químicos de tais cascatas de sinalização do receptor Fc ou desgranulação. Tais tratamentos podem ser administrados animais em contextos veterinários ou a seres humanos. Doenças que são caracterizadas por, causadas por, ou associadas com tal liberação de mediador, síntese ou desgranulação, e que podem, portanto, ser tratadas ou evitadas com os compostos ativos incluem, a título de exemplo e não de limitação, atopia ou hipersensibilidade anafilática ou reações alérgicas, alergias (por exemplo, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, asma atópica, dermatite atópica, e alergias alimentares), formação de cicatrizes de baixo grau (por exemplo, de escleroderma, fibrose aumentada, quelóides, cicatrizes pós - cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos, enxaqueca, injúria de reperfusão e enfarto pós miocárdico), doenças associadas com a destruição de tecido (por exemplo, de COPD, cardiobronquite e enfarto pós- miocárdico), doenças associadas com a inflamação de tecido (por exemplo, síndrome intestinal irritável, cólon espasmódico, e doenças intestinal inflamatória) inflamação e formação de cicatrizes.
[00166] Estudos recentes demonstraram que a ativação de plaquetas por colágeno é mediada através da mesma via usada por receptores imunes, com um motivo tirosina quinase de imuno-receptor no FCRY desempenhando uma função rotativa (Watson & Gibbons, 1998, Immunol. Today 19: 260264), e também que FCRY desempenha uma função pivotal na geração de hiperplasia neoíntima seguindo-se à injúria de balão em camundongos, mais provavelmente através da ativação induzida por colágeno de plaquetas e recrutamento de leucócito (Konishi et al., 2002, Circulation 105: 912- 916). Deste modo, as pró-drogas aqui descritas podem ser também usadas para inibir a ativação de plaqueta induzida por colágeno e para tratar ou evitar doenças associadas com, ou causadas por tal ativação de plaqueta, tais que, por exemplo, hiperplasia íntima e restenose, seguindo-se à injúria vascular.
[00167] Em adição à miríade de doenças acima discutidas, dados empíricos celulares e animais confirmam que os compostos 2,4- pirimidinadiamina ativos descritos no pedido U. S. de N° Serial 10/ 631. 029, depositado em 29 de julho de 2003 ( ), pedido internacional de N° Serial PCT/ US 03/ 24087 (WO 2004 / 014381(pedido U. S de N° Serial N° PCT / US 2004/ 24716 ( ) e são também úteis para o tratamento ou a prevenção de doenças autoimunes, assim como os vários sintomas associados a tais doenças. Deste modo, pró-drogas destes compostos ativos são úteis para o tratamento ou a prevenção de tais doenças e/ ou sintomas. Os tipos de doenças autoimunes, que podem ser tratados ou ativados com tais pró-drogas incluem, de modo geral, aqueles distúrbios que envolvem a injúria de tecido, que ocorre como o resultado de uma resposta mediada por célula e/ ou humoral a imunógenos ou antígenos de origem endógena e/ ou exógena. Tais doenças são freqüentemente referidas como a doenças que envolvem reações de hipersensibilidade não- anafiláticas (isto é, Tipo II, Tipo III e/ ou Tipo IV).
[00168] Como previamente discutido, as reações de hipersensibilidade do Tipo I resultam a partir da liberação de substâncias farmacologicamente ativas, tais que histamina, a partir de células tronco e/ ou basófilas, seguindo- se ao contato com um antígeno exógeno específico. Como acima mencionado, tais reações do Tipo I desempenham uma função em numerosas doenças, incluindo asma alérgica, rinite alérgica, etc.
[00169] As reações de hipersensibilidade do Tipo II (também referidas como reações de hipersensibilidade de estimulação celular dependentes de complemento citolítico, citotóxico) resultam quando imunoglobulinas reagem com componentes antigênicos de células ou tecido, ou com um antígeno ou hapteno que se tornou mais intimamente acoplado a células ou tecido. Doenças que são comumente associadas com as reações de hipersensibilidade do tipo II incluem, mas não estão limitadas a, anemia hemolítica autoimune, eritroblastose fetal e mal de Goodpasture.
[00170] As reações de hipersensibilidade do Tipo III (também referidas como a complexo tóxico, complexo solúvel ou reações de hipersensibilidade do complexo imune) resultam a partir da deposição de complexos de antígeno- imunoglobulina circulantes solúveis em vasos ou nos tecidos, com reações inflamatórias agudas concomitantes no sítio de deposição do complexo imune. Exemplos não limitativos de doenças de reação do Tipo III prototípicas incluem a reação de Arthus, artrite reumatóide, doença do soro, lupus eritematoso sistêmico, certos tipos de glomerulonefrite, esclerose múltipla e penfingóide bolhoso.
[00171] Reações de hipersensibilidade do Tipo IV (freqüentemente denominadas celulares, mediadas por célula, retardadas ou do tipo tuberculina) são causadas por linfócitos T sensibilizados, que resultam a partir do contato com um antígeno específico. Exemplos não limitativos das doenças citadas, que envolvem reações do Tipo IV, são dermatite de contato e rejeição de aloenxerto.
[00172] Doenças autoimunes associadas com quaisquer das reações de hipersensibilidade não- anafilática podem ser tratadas ou evitadas com as pró- drogas de acordo com as fórmulas estruturais (I) e (Ia). Em particular, os métodos podem ser usados para tratar ou evitar doenças autoimunes freqüentemente caracterizadas como distúrbios autoimunes do tipo de célula única ou de órgão único incluindo, mas não limitados a: tiroidite de Hasimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doenças de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia grave, mal de Grave, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crônica, colite ulcerativa e glomerulopatia membranosa, assim como aquelas doenças autoimunes freqüentemente caracterizadas como envolvendo distúrbio autoimune sistêmico, que incluem, mas não estão limitadas a: lupus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiosite - dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliartrite nodosa, esclerose múltipla e penfingóide bolhoso.
[00173] Será apreciado por aqueles versados na técnica que muitas as doenças autoimunes acima citadas estão associadas com sintomas severos, cuja melhora provê um benefício terapêutico significativo, mesmo em casos em que a doença autoimune subjacente não possa ser melhorada. Muitos destes sintomas, assim como os seus estados de doença subjacentes, resultam como uma conseqüência da ativação da cascata de sinalização de FCYR em células de monócito. À medida em que as pró-drogas das fórmulas estruturais (I) e (a) são metabolizadas para compostos 2,4-pirimidinadiamina, que são inibidores potentes de sinalização de FCYR em monócitos e outras células, os métodos encontram uso no tratamento e/ ou prevenção de uma miríade de sintomas adversos, associados com as doenças autoimunes acima relacionadas.
[00174] Como um exemplo específico, a artrite reumatóide (RA) resulta, de modo típico, em intumescência, dor, perda do movimento e fragilidade das juntas objetivadas em todo o corpo. A RA é caracterizada pela inflamação crônica do sinóvio, que é densamente carregado com linfócitos. A membrana sinovial, que possui, de modo típico, uma espessura de camada celular, se torna intensamente celular e assume uma forma similar ao tecido linfóide, incluindo células dendríticas, células T, B e NK, macrófagos e aglomerados de células plasmáticas. Este processo, assim como uma plêiade de mecanismos imunopatológicos, que incluem a formação de complexos de antígeno-imunoglobulina, resultam eventualmente na destruição da integridade da junta, resultando e deformidade, perda permanente da função e/ ou erosão óssea na ou próximo à junta. Os métodos podem ser usados para tratar ou melhorar qualquer um, vários, ou todos estes sintomas de RA. Deste modo, no contexto de RA, os métodos são considerados como provendo efeito terapêutico (discutido de modo mais genérico, abaixo) quando uma redução ou melhora de qualquer dos sintomas comumente associados com RA é alcançada, independentemente de se os resultados de tratamento em um tratamento concomitante de RA subjacente e/ ou uma redução na quantidade de fator reumatóide circulante (“RF”).
[00175] O American College of Rheumatology (ACR) desenvolveu critérios para a definição de aperfeiçoamento e remissão clínica em RA. Um tal parâmetro, o ACR 20 (critérios ACR para 20% de melhora clínica) requer um aperfeiçoamento de 20% na contagem de junta fragilizada e intumescida, assim como uma melhora de 20% em 3 dos 5 parâmetros que se seguem: avaliação global do indivíduo, avaliação global do médico, avaliação de dor do indivíduo, grau de incapacitação, e nível de reagente de fase aguda. Estes critérios foram expandidos para 50% e 70% de melhora em ACR50 e ACR70, respectivamente. Outros critérios incluem os critérios de Paulus e a progressão radiográfica (por exemplo, a graduação Sharp).
[00176] Em algumas modalidades, o benefício terapêutico em indivíduos que sofrem de RA é alcançado quando o indivíduo exibe um ARC20. Em modalidades específicas, ARCs de ARC50 ou até mesmo ARC70 podem ser alcançados.
[00177] O lupus eritematoso sistêmico (“SLE” está associado, de modo típico, com sintomas tais que febre, dor nas juntas (artralgias), artrite, e serosite (pleurisia ou pericardite). No contexto de SLE, os métodos são considerados como provendo um benefício terapêutico quando uma redução ou melhora de quaisquer dos sintomas comumente associados com SLE são alcançados, independentemente de se o tratamento resulta em um tratamento concomitante da SLE subjacente.
[00178] A esclerose múltipla (“MS”) incapacita o indivíduo pelo distúrbio da acuidade visual; pelo estímulo a visão dupla; pela perturbação de funções motoras, que afetam o andar e o uso das mãos; pela produção da incontinência intestinal e da bexiga; espasmocidade; e déficits sensórios (toque, dor e sensibilidade à temperatura). No contexto de MS, os métodos são considerados como provendo efeito terapêutico quando um aperfeiçoamento ou uma redução na progressão de um ou mais dos efeitos de incapacitação comumente associados com MS são alcançados, independentemente de se o tratamento resulta em um tratamento concomitante do MS subjacente.
[00179] Quando usadas para tratar ou prevenir tais doenças, as pró- drogas nesta descritas podem ser administradas singularmente, como misturas de uma ou mais pró-drogas ou em mistura ou combinação com outros agentes úteis para o tratamento destas doenças e/ ou sintomas associados com tais doenças. As pró-drogas podem ser também administradas em mistura ou em combinação com agentes úteis para tratar outros distúrbios ou doenças, tais que esteróides, estabilizadores de membrana, inibidores de 5LO, síntese de leucotrieno e inibidores de receptor, inibidores de alteração do isotipo IgE ou de síntese de IgE, alteração do isotipo IgG ou síntese de IgG, agonistas β, inibidores de triptase, aspirina, inibidores de COX, metotrexato, drogas anti- TNF, retuxina, inibidores de PD4, inibidores de p38, inibidores de PDE4, e anti- histaminas, apenas para nomear algumas. As pró-drogas podem ser administradas sob a forma de compostos per se, ou como composições farmacêuticas que compreendem uma pró-droga.
[00180] Composições farmacêuticas, que compreendem a(s) pró- drogas, podem ser manufaturadas através de processos de misturação convencional, dissolução, granulação, pulverização para a produção de drágeas, emulsificação, encapsulação, retenção ou liofilização. As composições podem ser formuladas de modo convencional, usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, diluentes, excipientes ou auxiliares, que facilitem o processamento das pró-drogas sob a forma de preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.
[00181] A pró-droga pode ser formulada na composição farmacêutica em si mesma, ou sob a forma de um hidrato, solvato, N- óxido ou sal farmaceuticamente aceitável, tal como previamente descrito. De modo típico, tais sais são mais solúveis em soluções aquosas do que as bases e ácidos livres correspondentes, mas sais tendo solubilidade mais baixa do que as bases e ácidos livres correspondentes podem ser também formados.
[00182] As composições farmacêuticas podem assumir uma forma adequada para virtualmente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, injeção, transdérmica, retal, vaginal, etc., ou uma forma adequada para a administração através de inalação ou insuflação.
[00183] Para a administração tópica, a(s) pró-droga(s) pode(m) ser formulada(s) como soluções, géis, ungüentos, cremes, suspensões, etc., como é bem conhecido na técnica.
[00184] Formulações sistêmicas incluem aquelas designadas para a administração através de injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitonial, assim como aquelas designadas para a administração transdérmica, através da mucosa, ou pulmonar.
[00185] Preparações injetáveis úteis incluem suspensões estéreis, soluções ou emulsões do(s) composto(s) ativo(s) em veículos oleosos ou aquosos. As composições podem também conter agentes de formulação, tais que um agente de suspensão, estabilização e/ ou dispersão. As formulações para a injeção podem ser apresentadas em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de várias doses, e podem incluir a adição de conservantes.
[00186] Em alternativa, a formulação injetável pode ser provida sob a forma de pó para a reconstituição com um veículo adequado, incluindo, mas não limitado a, água isenta de pirogênio estéril, tampão, solução de dextrose, etc., antes do uso. Para este fim, o(s) composto (s) ativo (s) pode ser secado através de qualquer técnica conhecida na técnica, tal que liofilização, e reconstituído antes do uso.
[00187] Para a administração através da mucosa, agentes de penetração, apropriados para a barreira a ser permeada, são usados na formulação. Tais agentes de penetração são conhecidos na técnica.
[00188] Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de, por exemplo, pastilhas, comprimidos ou cápsulas, preparados através de meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais que agentes de ligação (por exemplo amido de milho previamente gelatinizado, polivinil pirrolidona ou hidroxipropil metil celulose); cargas (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato, talco ou sílica); agentes de desintegração (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico); ou agentes de umectação (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos através de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, açúcares, filmes ou revestimentos entéricos. Pró-drogas de fosfato, nas quais o(s) pró-grupo(s) pertencem à fórmula - (CRdRd)y-O- P (O) (OH)2, em que cada R4é, independentemente dos outros, selecionado a partir de hidrogênio e alquila inferior, e y é 1 ou 2, e que exibe uma solubilidade em água na faixa de cerca de 0,1 a 1000 mg/ml em pH fisiológico são especialmente adequados para a administração oral através de comprimidos e cápsulas. Quando administrada a ratos Sprague- Dawley oralmente a partir de cápsulas, a pró-droga Composto 4 exibe uma biodisponibilidade da droga Composto 1 de cerca de 30% (vide Figura 6). É esperado que outros pró-drogas de fosfato tendo propriedades de solubilidade em água similares àquelas da pró-droga Composto 4 exibam propriedades farmacocinéticas similares.
[00189] Uma formulação para comprimido exemplar específica para a pró-droga Composto 4 (assim como outras pró-drogas contendo fosfato) contém cerca de 50- 400 mg de composto da pró-droga (ou um sal do mesmo), cerca de 0,05 a 0,5%, em peso, de dióxido de silício coloidal, cerca de 0, 5 a 5,0%, em peso, de croscarmelose sódica, cerca de 0,25 a 5, 0%, em peso, de estearato de magnésio e cerca de 20 a 80%, em peso, de celulose microcristalina. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um filme, tal que um filme de hipromelose, carboximetil celulose ou frutose, que pode, de modo opcional, conter agentes de coloração, tais que, por exemplo FD & C azul # 1, PD&C verde #3, FD & C amarelo # 6, e dióxido de titânio.
[00190] Preparações líquidas para a administração oral podem assumir a forma de, por exemplo elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas através de meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais que agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não- aquosos (por exemplo, óleos de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etílico, Cremophore™ ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico). As preparações podem também conter sais tamponantes, conservantes, aromatizantes, agentes colorantes e adoçantes, conforme apropriado.
[00191] As preparações para a administração oral podem ser formuladas, de modo adequado, para proporcionar a liberação controlada da pró-droga, como é bem conhecido.
[00192] Para a administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas, formulados de um modo convencional.
[00193] Para as vias de administração retal e vaginal, a(s) pró-droga(s) pode(m) ser formulada(s) como soluções (para enemas de retenção), supositórios ou ungüentos contendo bases de supositório convencionais, tais que manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[00194] Para a administração nasal ou administração através de inalação ou insuflação, a(s) pró-droga(a) pode ser convenientemente fornecida (s) sob a forma de uma pulverização em aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetafluoroetano, fluorocarbonetos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada pelo provimento de uma válvula para fornecer uma quantidade dosada. Cápsulas e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador (por exemplo, cápsulas e cartuchos que compreendem gelatina) podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, tal que lactose ou amido.
[00195] Para a administração ocular, a (s) pró-droga (s) pode (m) ser formulada (s) como uma solução, emulsão, suspensão, etc., adequada para a administração ao olho. Uma variedade de veículos, adequados para a administração de compostos ao olho, é conhecida na técnica. Exemplos não limitativos específicos são descritos na Patente U.S. N° 6. 261. 547; Patente U.S. N°. 6. 197. 934; Patente U.S. N° 6. 056. 950; Patente U. S. N° 5.800. 807; Patente U. S. N° 5. 776. 445; Patente U.S. N° 5. 698. 219; Patente U. S. N° 5. 521. 222; Patente U. S. N° 5. 403. 841; Patente U.S. N° 5. 077. 033; Patente U. S. N° 4. 882. 150; e Patente U. S. N° 4.738. 851.
[00196] Para a distribuição prolongada, a(s) pró-droga(s) pode(m) ser formulada (s) como uma preparação de depósito para a administração através de implantação ou injeção intramuscular. A(s) pró-droga(s) pode(m) ser formulada(s) com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou como resinas de troca iônica, ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo como um sal fracamente solúvel. Em alternativa, sistemas de distribuição transdérmicos, manufaturados como um disco ou curativo adesivo, que libera lentamente a (s) pró-droga(s) para a absorção percutânea, podem ser usados. Para este fim, agentes de intensificação da permeação podem ser usados para facilitar a penetração transdérmica da(s) pró-droga(s). Curativos transdérmicos adequados são descritos, por exemplo, na Patente U. S. N° 5. 407. 713; Patente U.S. N° 5. 352. 456; Patente U.S N° 5.332. 213; Patente U.S. N° 5. 336. 168; Patente U.S. N° 5. 290. 561; Patente U. S. N° 5.254. 346; Patente U. S. N° 5.164. 189; Patente U.S. N° 5.163. 899; Patente U.S. N° 5. 088. 977; Patente U.S. N° 5. 087. 240; Patente U.S. N° 5.008. 110; e Patente U. S. N° 4.921. 475.
[00197] Em alternativa, outros sistemas de distribuição farmacêutica podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de distribuição, que podem ser usados para distribuir a(s) pró-droga(s). Certos solventes orgânicos, tais que sulfóxido de dimetila (DMSO) podem ser também empregados, embora usualmente ao custo de uma toxicidade mais alta.
[00198] As composições farmacêuticas podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo de distribuição, que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo a(s) pró-droga(s). A embalagem pode, por exemplo, compreender folha plástica ou metálica, tal que uma embalagem de bolha. A embalagem do dispositivo de distribuição pode ser acompanhada por instruções para a administração.
Dosagens eficazes
[00199] A(s) pró-droga(s) aqui descrita (s), ou composições da(s) mesma(s), serão usadas, de modo geral, em uma quantidade eficaz para que seja alcançado o resultado intencionado, por exemplo em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença particular sendo tratada. A(s) pró- droga(s) pode(m) ser administrada(s) terapeuticamente de modo a que seja alcançado o benefício terapêutico ou profilaticamente, de modo a que seja alcançado o beneficio profilático. Por benefício terapêutico é compreendida a erradicação ou a melhora do distúrbio subjacente sendo tratado e/ ou a erradicação ou melhora de um ou mais sintomas associados com o distúrbio subjacente, de tal modo que o indivíduo relate uma melhora na sensação ou condição, apesar do fato de que o indivíduo possa ainda estar afligido com o distúrbio subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um indivíduo que sofra de uma alergia provê o benefício terapêutico não apenas quando a resposta alérgica é erradica ou melhorada, mas também quando o indivíduo relata um decréscimo na severidade ou duração dos sintomas associados com a alergia seguindo-se à exposição ao alérgeno. Como um outro exemplo, o benefício terapêutico no contexto de asma inclui um aperfeiçoamento na respiração seguindo-se ao início de um ataque asmático, ou a uma redução na freqüência ou severidade de episódios asmáticos. O benefício terapêutico no contexto de RA também inclui o ACR 20, ACR50 ou ACR 70, tal como previamente descrito. O benefício terapêutico também inclui, de modo geral, a interrupção ou o retardo da progressão da doença, independentemente de se a melhora é efetuada.
[00200] Para a administração profilática, a(s) pró-droga(s) pode(m) ser administrada(s) a um indivíduo, que esteja em risco de desenvolver uma das doenças previamente descritas. Por exemplo, se for desconhecido se um indivíduo é alérgico a uma droga particular, a (s) pró-droga (s) pode(m) ser administrada(s) antes da administração da droga, de modo a evitar ou melhorar uma resposta alérgica à droga. Em alternativa, a administração profilática pode ser aplicada, de modo a evitar o início de sintomas em um indivíduo, que tenha sido diagnosticado com o distúrbio subjacente. Por exemplo, a(s) pró-droga(s) pode ser administrada a uma pessoa que sofra de alergia, antes da exposição esperada ao alérgeno. A(s) pró-droga(s) pode ser também administradas de modo profilático a indivíduos saudáveis, que estão repetidamente expostos a agentes conhecidos de uma das doenças acima descritas, de modo a evitar o início do distúrbio. Por exemplo, a(s) pró- droga(s) pode(m) ser administrada(s) a um indivíduo saudável, que esteja repetidamente exposto a um alérgeno conhecido como induzindo alergias, tal que látex, em um esforço para evitar com que o indivíduo venha a desenvolver uma alergia. Em alternativa, a(s) pró-droga(s) pode(m) ser administrada(s) a um indivíduo que sofra de asma, antes que este participe de atividades que provocam ataques de asma, de modo a diminuir a severidade de, ou a evitar, de todo, um episódio asmático.
[00201] A quantidade de pró-droga(s) administrada(s) irá depender de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular sendo tratada, o modo de administração, em que o beneficio desejado é profilático ou terapêutico, a severidade da indicação sendo tratada e a idade e o peso do indivíduo, a biodisponibilidade da (s) pró-droga(s) particulares, a taxa de conversação e a eficiência em composto de droga ativa, sob a vida de administração selecionada, etc. A determinação da dose eficaz de pró- droga(s) para o uso particular e o modo de administração são bem conhecidos dentro das capacidades daqueles versados na técnica.
[00202] Dosagens eficazes podem ser estimadas inicialmente a partir de ensaios de metabolismo e atividade in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial de pró-droga para o uso em animais pode ser formuladas, de modo a que seja alcançada uma concentração no soro ou no sangue circulante do composto ativo do metabólito, que está na ou acima de uma IC50 do composto particular conforme medido em um ensaio in vitro, tal que no CHMC ou BMMC in vitro eoutros ensaios in vitrodescritos no pedido U.S. de N° Serial 10/ 355. 543, depositado em 31 de janeiro de 2003 (US 2004/ 0029902 A1), pedido internacional N° Serial PCT/ US 03/ 03022, depositado em 31 de janeiro de 2003 (WO 03/ 063794), pedido U. S. de N° Serial 10/ 631. 029 depositado em 29 de julho de 2003 ( ), pedido internacional de N° Serial PCT/ US03/ 24087 (WO 2004/ 014382), Pedido U. S de N° Serial 10/ 903. 263, depositado em 30 de julho de 2004 (US 2005/ 0234049), e pedido internacional de N° Serial PCT / US 2004/ 24716 ( ). O cálculo das dosagens para alcançar tais concentrações no soro ou no sangue circulante, tendo em consideração a biodisponibilidade da pró-droga particular através da via de administração desejada está bem dentro das capacidades daqueles versados na técnica. Para a orientação, faz-se referência ao leitor a Fingl & Woodbury,”General Principles”, em: Goodman and Gilman’s: The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, págs. 1-46, ultima edição, Pagamonon Press, e às referências citadas neste.
[00203] Dosagens iniciais de pró-droga podem ser também estimadas a partir de dados in vivo, tais que modelos animais. Modelos animais, úteis para testar a eficácia de metabólitos ativos para tratar ou prevenir as várias doenças acima descritas são bem conhecidas na técnica. Modelos animais de hipersensibilidade ou de reações alérgicas são descritos em Foster, 1995, Allergy 50 (21 Suppl.): 6-9, discussão 34- 38 e Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107 (6): 1025- 1033. Modelos animais adequados de rinite alérgica são descritos em Szelenyi et al., 2000 Arzneimittelforschung 50 (11): 1037- 42; Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24 (3): 238- 244 e Sugimoto et al, 2000, Immunopharmacology 48 (1): 1-7. Modelos animais adequados de conjuntivite alérgica são descritos em Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77 (8): 509- 514; Saiga et al., 1992, Ophthalmic Res. 24 (1): 45- 50; e Kunert et al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (11): 24832489. Modelos animais adequados de mastocitose sistêmica são descritos em O’ Keefe et al., 1987, J. Vet. Intern. Med 1 (2): 75 - 80 e Beab- Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26 (1) 90:92. Modelos animais adequados de síndrome de IgE hiper são descritos em Claman et al., 1990, Clin. Immunopathol. 56 (1): 46- 53. Modelos animais adequados de linfoma de célula B são descritos em Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13853- 13858 e Hakim et al., 1996, J. Immmunol. 157 (12): 5503- 5511. Modelos animais adequados de distúrbios atópicos, tais que dermatite atópica, eczema atópico e asma atópica são descritos em Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117 (4); 977 - 983 e Suto et al., 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120 (Suppl. 1): 70 - 75. Modelos animais adequados para testar a biodisponibilidade e / ou o metabolismo de pró-drogas em metabólitos ativos são também bem conhecidos. Peritos de habilidade ordinária podem adaptar tal informação, de modo rotineiro, para determinar dosagens de pró-drogas particulares, adequadas para a administração humana. Modelos animais adequados adicionais são descritos na seção de Exemplos.
[00204] Quantidades de dosagens deverão estar, de modo típico, na faixa de cerca de 0,0001 mg/ kg/ dia, 0,001 mg/ kg / dia ou de 0,01 mg/ kg/ dia a cerca de 100 mg/ kg / dia, mas podem ser mais altas ou mais baixas, dependendo, entre outros fatores, da atividade do composto do metabólito ativo, da biodisponibilidade da pró-droga, de sua cinética de metabolismo e de outras propriedades farmacocinéticas, do modo de administração e de vários outros fatores, acima discutidos. A quantidade e o intervalo da dosagem podem ser ajustados individualmente para prover níveis de plasma da(s) pró-droga(s) e/ ou do (s) composto do metabólito ativo, que sejam suficientes para manter o efeito terapêutico ou profilático. Por exemplo, as pró-drogas podem ser administradas uma vez por semana, várias vezes por semana (por exemplo, em dias alternados), uma vez por dia ou várias vezes por dia, dependendo, entre outras coisas, do modo de administração, da dosagem específica sendo tratada e do julgamento do médico assistente. Em casos de administração local ou de absorção seletiva, tais que a administração tópica local, a concentração local eficaz de pró-droga (s) e/ ou do(s) composto(s) do(s) metabólito(s) ativo (s) pode não estar relacionada à concentração de plasma. Peritos versados serão capazes de otimizar dosagens locais eficazes sem a experimentação indevida.
[00205] De modo preferido, as pró-drogas serão metabolizadas em composto(s) ativo(s), que irão prover benefício terapêutico ou profilático, sem causar toxicidade substancial. A toxicidade do metabólito ativo e de outros metabólitos, assim como da pró-droga não- metabolizada pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos convencionais. A razão da dose entre o efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. Pró-droga (s), que exibem altos índices terapêuticos, são preferidas.
[00206] Tendo sido descrita a presente invenção, os exemplos que se seguem são oferecidos a título de ilustração, e não de limitação.
7. EXEMPLOS Síntese do Composto de Pró-droga 4
[00207] N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butil fosfonóxi) metil]-3-oxo-5- pirido [1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2- (3,4,5- trimetoxifenil)-2,4-pirimidino- diamina (Composto 3).
Figure img0025
[00208] N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H- 5-pirido[1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro- N2- (3,4,5-trimetoxifenil)-2,4- pirimidinadiamina (1, 1,0 g, 2, 12 mol), Cs2CO3 (1,0 g, 3, 07 mmol) e clorometil fosfato de di- terc-butila (2, 0, 67 g, 2, 59 mmol) em acetona (20 ml) foram agitados, em temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado por LC/MS. A mistura da reação bruta exibiu três picos de produto com tempos de retenção próximos com M+ + H 693 (secundário -1), 693 (principal; 3) e 477 (secundário; 2) além do material de partida (Composto 1). Mediante agitação do conteúdo durante 4 dias (70% do consumo), a mistura da reação foi concentrada e diluída com água. O precipitado amarelo pálido resultante foi coletado através de filtração e secado. O sólido bruto foi purificado através de sílica gel (previamente tratada com 10% de Net3/ CH2Cl2 seguido por eluição com hexanos), cromatografia de coluna através de eluição de gradiente com 70% de EtOAc/ hexanos - 100% de EtOAc). As frações contendo o Composto 1 e M+ + H 693 foram coletadas e concentradas. O sólido branco bruto resultante foi novamente submetido à purificação, em um modo similar ao descrito previamente através da eluição com 30% - 50% - 75% - 100% de EtO Ac/ hexanos. O pico do produto principal com M+ + H 693 foi coletado como um sólido branco (270 mg, 18%) e foi caracterizado como N4- (2,2-dimetil-4- [(di-terc-butil fosfonóxi)metil]-3-oxo-5-pirido [1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2- (3,4,5-trimetóxifenil)-2,4- pirimidinadiamina (Composto 3).
[00209] RMN iR (DMSO-d6): δ 9, 21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J =2, 6 Hz), 7,76 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7, 02 (s, 2H), 5,78 (d, 1H, J3PH = 6,1 Hz), 3, 64 (s, 6H), 3, 58 (s, 3H), 1, 45 (s, 6H), 1,33 (s, 9H). LCMS: tempo de retenção: 14, 70 minutos; pureza: 95%; MS (m/e): 693 (MH+)
[00210] RMN 3ip (DMSO-d6): 11, 36.
[00211] N4- (2,2-dimetil-4-[(di-hidrogeno fosfonóxi)metil]-3-oxo-5- pirido [1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2- (3,4,5- trimetoxifenil)-2,4- pirimidinadiamina (Composto 4).
[00212] Ácido trifluoroacético (1,5 ml) foi adicionado, em gotas, como um líquido, durante 5 minutos, a N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc butil fosfonóxi)metil]-3-oxo-5-pirido [1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2- (3,4,5- trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Composto 3, 120 mg, 0, 173 mmol) dissolvido em CH2Cl2(10 ml), a 0°C, sob atmosfera de nitrogênio. Os conteúdos foram deixados em agitação durante 1, 5 horas. O progresso da mistura da reação foi monitorado por LC/ MS. Após o consumo completo do material de partida, a mistura da reação foi concentrada, secada e triturada com éter. A camada etérea foi decantada e secada para prover o sólido bruto. A análise de LC/ MS do sólido bruto exibiu três picos com M+ H 581, 471 e 501. O pico correspondente a M+ + H 581 foi coletado através de purificação cromatográfica por HPLC. As frações foram liofilizadas e secadas para prover 53 mg (52%) do sólido fofo branco bege e caracterizadas como N4- (2,2- dimetil-4- [(di-hidrogeno fosfonóxi) metil]—3-oxo-5- pirido [1,4] oxazin-6- il)-5-fluoro- N2- (3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Composto 4).
[00213] RMN iR (DMSO -d6): δ 9, 21 (br s, 2H), 8, 16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7, 93 (d, 1 H, J= 8,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (s, 2 H), 5, 79 (d, 1H, J3PH = 6, 6 Hz), 3, 67 (s, 6H), 3, 59 (s, 3H), 1, 44 (s, 6H). LCMS: tempo de retenção: 8, 52 minutos; pureza: 95%; MS (M/e): 581 (MH+). RMN 31P (DMSO-d6): 2, 17.
7. 2. Síntese Alternativa do Composto da Pró-droga 4
[00214] Um método alternativo de síntese da pró-droga Composto 4, que diminui a necessidade quanto à cromatografia de coluna e purificação por HPLC é provido abaixo. 7..2.1 Síntese de N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butil fosfonóxi) metil]-3-oxo- 5-pirido [1,4] oxazin-6-il)-5- fluoro-N2- (3,4,5-trimetoxifenil)-2,4- pirimidinadiamina (Composto 3)
Figure img0026
[00215] N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4] oxazin-6-il)-5- fluoro- N2- (3,4,5-trimetoxifenil)-2,4- pirimidinadiamina (Composto 1, 19,73 g, 41, 97 mmol), Cs2CO3 (15,04 g, 46,16 mmol) e clorometil fosfato de di-terc- butila (13,0 g, 50,38 mmol) em DMF (100 ml) foi agitado, em temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado através de LC/ MS em processo. A mistura da reação bruta exibiu dois picos de produto (razão 1: 6: 5) com períodos de tempo de retenção próximos exibindo M+ + H 693 (secundário) e 693 (principal) além do material de partida (Composto 1). A mistura da reação amarela inicial tornou-se verde oliva à medida em que a reação progrediu. O processamento é executado como se segue:
[00216] 1) Mediante agitação do conteúdo durante 30 horas (92% do consumo), a mistura da reação foi despejada sobre água gelada (400 ml) e o conteúdo agitado pela adição de solução de salmoura (200 ml). Um sólido castanho amarelo fino foi filtrado, lavado com água, e secado durante a noite.
[00217] 2) O sólido (35 g) foi dissolvido em MTBE (500 ml) e lavado com água (400 ml). A camada aquosa foi extraída com MTBE (2 x 350 ml) até a ausência de UV em TLC. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro e decantadas.
[00218] Nota: o estágio 2 pode ser executado diretamente, no entanto, a extração de DMF de volta à solução conduz à dificuldade no estágio de cristalização.
[00219] 3) A solução clara vermelho escura foi submetida a um tratamento com 10 g de carvão ativado, aquecida até a ebulição e filtrada.
[00220] 4) A solução clara vermelho escura foi concentrada, através de aquecimento normal, a 400 ml de seu volume e deixada para a cristalização. O sólido cristalizado como grânulos foi filtrado, os grânulos amassados a um pó, lavados com MTBE (400 ml) e secados sob alto vácuo. Vide o estágio 7 quanto ao processamento do licor mãe. O peso do sólido: 17 g; pureza: 90% (Composto 3), 6, 26% (Composto 1), 1, 8% (secundário M + 693).
[00221] 5) Neste estágio, o sólido foi absorvido em 500 ml de etileno e aquecido até a ebulição. Resfriado e filtrado para a remoção do material não- dissolvido. O filtrado foi concentrado.
[00222] 6) O concentrado acima foi submetido à cristalização em MTBE (300 ml). O sólido branco formado foi filtrado, lavado com MTBE (100 ml) e secado, sob alto vácuo, para prover N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc- butil fosfonóxi) metil]-3-oxo -5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5- trimetoxifenil) -2,4- pirimidinadiamina (Composto 3) em 97% e pureza.
[00223] RMN 1 (DMSO-d6): δ 9, 21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (s, 2H), 5, 78 (d, 1H), J3PH = 6,1 Hz), 3,64 (s, 6H), 3, 58 (s, 3H), 1, 45 (s, 6H), 1,33 (s, 9H). LCMD: tempo de retenção: 14, 70 minutos; pureza: 95%; MS (m/ e): 693 (MH+).
[00224] RMN 3Φ (DMSO-d6): 11,36. Peso do sólido: 15, 64 g (rendimento: 55%); pureza: 97% (R935787), 3% (Composto 1).
[00225] 7) O licor mãe foi concentrado e os estágios 5 e 6 foram repetidos para prover o Composto 3.
[00226] 7..2.2 Síntese de N4-(2,2-dimetil-4-(di-hidrogeno fosfonóxi)metil]-3-oxo-5-pirido [1,4] oxazin-6-il)-5- fluoro-N2-(3,4,5- trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Composto 4).
[00227] N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butil fosfonóxi) metil]-3-oxo-5- pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2- (3,4,5-trimetoxifenil)-2,4- pirimidinadiamina (Composto 3); (15,0 g, 21,67 mmol) dissolvido em AcOH: H2O (225 ml, 4:1) foi aquecido a 65°C (temperatura do banho de óleo). O progresso da reação foi monitorado por LC/MS em processo. A mistura da reação foi transformada a um sólido branco curtido desbotado após 1 hora de aquecimento. Neste ponto, a maior parte do Composto 3 foi convertida ao produto t-butila mono des. Após 3 horas de aquecimento, o consumo de SM e a conversão completa do intermediário (mono des t-butilado) para o produto foi observada.
[00228] A mistura da reação foi resfriada, despejada sobre água gelada (200ml), agitada durante 20 minutos, e filtrada. A torta do filtro branca clara foi lavada com água (600ml) e acetona (200 ml) sucessivamente, secada durante 2 horas, seguida pela secagem sob alto vácuo com P2O5 em um dessecador.
[00229] Peso do sólido: 12, 70 g; pureza: 97% (Composto 3) e 3%  (Composto 1).
[00230] RMN !H indicou a presença de ácido acético (1:1).
[00231] Para remover o ácido acético, o sólido foi absorvido em acetonitrila (300 ml) e concentrado por vácuo através de rotovapor. Este processo foi repetido 2 vezes com acetonitrila e tolueno (3 x 300 ml). O sólido obtido foi secado sob alto vácuo a 50°C.
[00232] Finalmente, o sólido foi absorvido em acetona (400 ml), filtrado e secado para prover N4-(2,2- dimetil-4-[(di-hidrogeno fosfonóxi) metil]3-oxo-5-pirido [1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4- pirimidinadiamina (Composto 4).
[00233] RMN >H (DMSO-d6): δ 9, 21 (br s, 2H), 8, 16 (d, 1H, J = 2, 6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7, 39 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,05 (s, 2H), 5, 79 (d, 1H, J3PH = 6,6 Hz), 3, 67 (s, 6H), 3, 59 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).
[00234] LCMS: tempo de retenção: 8,52 minutos; pureza: 95%; MS (m/e): 581 (MH+)
[00235] RMN 31P (DMSO-d6): -2,17. 7.3 Síntese do sal monocálcico de N4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogeno fosfonóxi) metil]-3-oxo-5-pirido [1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5- trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Composto 6)
Figure img0027
[00236] Solução de NaHCO3 (10ml) aquosa (0,17 g, 2,02 mmol) foi  adicionada, em gotas, a uma suspensão de N4- (2,2-dimetil-4-[(di-hidrogeno fosfonóxi) metil]-3-oxo-5-pirido [1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5- trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (0,5 g, 0,86 mmol) em água (5 ml), em temperatura ambiente, enquanto sob agitação do conteúdo. A solução clara formada foi tratada com 10 ml de CaCl2 aquoso (0, 11 g em 10 ml de água, 0,99 mmol), em um modo em gotas, em temperatura ambiente. A adição resultou na precipitação de um sólido branco a partir da mistura da reação. Quando a adição foi completada, os conteúdos foram agitados durante um período de 30 minutos, filtrados, lavados com água (40 ml) e secados. O sólido branco claro foi absorvido em água (30 ml) e aquecido em uma placa de agitação até a ebulição. A solução foi resfriada, filtrada e secada. O sólido branco foi coletado e adicionalmente secado sob alto vácuo a 80°C, durante 32 horas, de modo a prover 0,41 g (83%) do sal monocálcico de N4-(2,2- dimetil-4-[(di-hidrogeno fosfonóxi) metil]-3-oxo-5-pirido [1,4]oxazin-6-il)-5- fluoro-N2-(3,4,5)-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Composto 6). 7.4. Síntese da Pró-droga Composto 8
Figure img0028
[00237] N4-(2,2-dimetil-4-[(di-terc-butil fosfonóxi) metil]-3-oxo-5- pirido [1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2- (3,4,5-trimetoxifenil)-2,4- pirimidinadiamina (preparado como descrito acima) (0,2 g, 0, 29 mmol) foi adicionado a uma mistura de MeOH (5 ml) e Et2O (5 ml). NaOH aquoso 2 N (0,023 g, 0,58 mmol) foi adicionado, de uma única vez, enquanto sob agitação do conteúdo, sob temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por LV/ MS. Após 8 horas de agitação, o sólido precipitado foi filtrado e secado para prover N4- (2,2- dimetil-4- metoximetil-3-oxo-5-pirido [1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2- (3,4,5- trimetoxifenil)-2,4- pirimidinadiamina  (Composto 8) como um sólido branco (0,11 g, 74%).
[00238] RMN >H (DMSO-d6): δ 9, 47 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3, 8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,03 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 3, 66 (s, 6H), 3, 59 (s, 3H), 3, 27 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tempo de retenção: 12, 88 minutos; pureza: 92%; MS (m/e): 515 (MH+).
[00239] Os compostos 2,4-pirimidinadiamina ativos são tolerados em animais
[00240] A capacidade de numerosos compostos 2,4-pirimidinadiamina biologicamente ativos exercerem sua atividade em doses abaixo daquelas que exibem toxicidade em animais foi previamente demonstrado (vide, por exemplo, pedido U. S. de N° Serial 10/ 355. 543, depositado previamente em 31 de janeiro de 2003 (US 2004/ 0029902A1), pedido internacional de N° Serial PCT/ US 03/ 03022 depositado em 31 de janeiro de 2003, pedido internacional N° 10/ 631. 029 depositado em 29 de julho de 2003 ( ), pedido internacional de N° Serial PCT/ US03/ 24087 (WO 2004/ 014382), pedido U. S de N° Serial 10/ 903. 263, depositado em 30 de julho de 2004 (US 2005/ 0234049) e pedido internacional de N° Serial PCT/ US 2004/ 24716 ( ).
[00241] A segurança farmacológica do Composto ativo 1 foi estudada em uma bateria de estudos de núcleo (respiratório, CNS, cardiovascular e HERG). Uma ligeira redução na taxa cardíaca e aumento no intervalo de RR foi observada em um estudo cardiovascular de 50 mg/ kg e um ligeiro efeito sobre alguns parâmetros comportamentais em 50 mg/ kg foi também observado no estudo de CNS (Irwin). Por outro lado, os estudos de segurança farmacológica determinaram que o Composto 1 foi bem tolerado. Estudos toxicológicos de GLP incluíram estudos de clastogenicidade e mutagenicidade negativos (Ames, aberração cromossômica, e micronúcleo de camundongo). Em estudos de toxicidade de 28 dias em ratos e macacos, doses mais altas evidenciaram um efeito reversível em hematologia, transaminase do fígado (efeito brando apenas no rato, baço e tamanho do timo (apenas no rato) e celularidade da medula espinhal (rato e macaco). A imunofenotipia no estudo de reato revelou um decréscimo significativo de células CD3+ em ratos em alta dose, enquanto que um aumento significativo em células CD45RA+ foi observado na recuperação que se seguiu. A histopatologia foi valiosa apenas quanto a reduções suaves na celularidade da medula em altas doses. Não houve evidência quanto a efeitos desfavoráveis sobre a imunidade humoral na avaliação do anticorpo anti- KLH. O Nível de Efeito Adverso Não observado (NOAEL) é de 10-30 mg/ kg/ dia para ratos e de 100 mg/ kg/ dia para macacos.
7.6. A droga composto 1 é biologicamente ativa em ensaios IN VITRO
[00242] O composto 1 bloqueia a ativação dependente de FcεRI de Células Tronco Humanas Primárias Derivadas da Medula (CHMC) em um modo dependente de dose, com uma EC50 de aproximadamente 43 nM, conforme determinado pela medição da atividade de triptase liberada mediante desgranulação. O composto 1 não inibe a desgranulação induzida por inonomicina de CHMCs. A ionomicina é um ionóforo de cálcio, que induz a desgranulação de CHMC ultrapassando a sinalização de FCR precoce, deste modo indicando que o Composto 1 é específico para a sinalização de FcR, e não a desgranulação per se. O composto 1 também inibe a produção dependente de FcεRI e a liberação de LTC4 (EC50 = 39 nM) e todas as citoquinas testadas (EC50 na faixa de 158 nN- 462 nM).
[00243] A droga composto 1 é eficaz em modelos animais de artrite reumatóide
[00244] A atividade biológica do Composto 1 em edema vascular mediado por IC (reação de Arthus no rato), em artrite induzida por anticorpo de colágeno no camundongo, e em um modelo de rato de artrite induzida por colágeno.
7.71 Reação de Arthus
[00245] A injúria do tecido inflamatório aguda mediada por IC está implicada em uma variedade de doenças autoimunes humanas, incluindo vasculite, doença do soro, lupus eritematoso sistêmico, RA, e glomerulonefrite. O modelo experimental clássico para a injúria de tecido mediada por IC é a reação de Arthus Passiva Reversa (RPA). A injeção intravenosa de antígeno (ovalbumina, OVA) seguindo-se à injeção intradérmica de anticorpos específicos para OVA (IgG anti- OVA de coelho) resulta na deposição perivascular de IC e em uma resposta inflamatória rápida, caracterizada por edema, infiltração de neutrófilo, e hemorragia nos sítios de injeção (Szalai, et al., 2000, J. Immunol. 164 (1): 463 - 468).
[00246] Um tratamento oral único de ratos com o Composto 1, uma hora antes da administração do antígeno/ anticorpo reduziu a reação de RPA cutânea e o edema inflamatório em um modo dependente de dose. A administração de 10 mg/ kg do Composto 1 oral inibiu o vazamento extravascular do corante azul Evans (OD610) a partir de biópsias de tecido em 80%, comparada com o controle do veículo.
Artrite Induzida por Anticorpo de Colágeno
[00247] A atividade antiinflamatória do Composto 1 foi avaliada no modelo de artrite induzida por anticorpo de colágeno de camundongo (CAIA), no qual o coquetel de anticorpo de colágeno anti- tipo II é aplicado de modo a induzir a artrite (Teroto et al., 1992, J. Immunol. 148 (7): 2103 - 2108; McCoy et al., 2002, J. Clin. Invest. 110 (5): 651- 658; Kagari et al., 2002, J. Immunol. 169 (3): 1459 - 1466). Este modelo passivo difere da artrite induzida por colágeno de roedor tradicional (CIA) pelo fato de que os sintomas da doença aparecem rapidamente (desenvolvendo-se dentro de 2448 horas após uma injeção IV de anticorpos), a artrite pode se induzida tanto em cepas de camundongo resistentes a CIA e suscetíveis a CIA, e ela permite a avaliação da inflamação, que é independente da produção de anticorpo.
[00248] CAIA foi induzido em camundongos Balb/ c através de injeção intravenosa de Arthrogen-CIA® Monoclonal Antibody Blend (Chemicon International, Inc. Temecula, CA), através da veia da cauda, seguida 2 dias após, pela injeção intraperitonial de LPS. O tratamento do Composto 1 oral foi iniciado dentro de 4 horas a partir da administração do anticorpo (Dia 0). A severidade da artrite nas patas traseiras foi avaliada diariamente (escala de 0-4 por pata, soma de classificações para ambas as patas traseiras). No dia 5, ambos os grupos de controle, a solução salina e o veículo, alcançaram a sua classificação clínica de pico com uma incidência de doença de 100%.
[00249] A inflamação reduzida e a intumescência foram evidentes em animais tratados com o Composto 1, e a artrite progrediu mais lentamente. O tratamento com o Composto 1 (b..i.d.) reduziu, de modo significativo, a artrite clínica (p < 0,05) comparado com animais tratados apenas com o veículo, enquanto que níveis de dose mais baixos do Composto 1 apresentaram uma tendência em direção à severidade da artrite reduzida, incidência de doença, e tempo de início; no entanto, as diferenças não foram significativas (p > 0,05).
Artrite Induzida por Colágeno
[00250] Um dos modelos experimentais de injúria de tecido mediada por IC é Cia em roedores (Leinau et al., 2000, J. Exp. Med. 191: 1611 - 1616). A injeção de colágeno do tipo II (CII) em roedores produz uma reação imune, que envolve, de modo característico, a destruição inflamatória da cartilagem e do osso das juntas distais com a intumescência concomitante de tecidos circundantes. CIA em ratos é comumente usado para avaliar compostos, que podem ser de uso potencial como drogas para o tratamento de artrite reumatóide e outras condições inflamatórias crônicas e é induzido em cepas suscetíveis ou de camundongos ou ratos, através da injeção de CII em adjuvante de Freund incompleto (IFA). A administração desta emulsão dá origem à poliartrite, caracterizada pela hiperplasia sinovial, infiltração de células monocucleares, formação de panus e destruição de cartilagem e osso. Foi previamente bem documentado que anticorpos para CII constituem um requisito prévio para CIA em camundongos, pois camundongos deficientes em célula B não desenvolvem artrite (Svensson et al., 1998, Clin. Exp. Immmunol. 111: 521 - 526).
[00251] Ratos LOU singenéicos foram imunizados no Dia 0 com CII/ IFA de galinhas nativas. O tratamento oral foi iniciado no início dos sintomas de artrite (dia 10). Um total de 59 ratos foram tratados, ou com um controle de veículo ou com o Composto 1 em níveis de uma a quatro doses (1, 3, 10 e 30 mg/ kg, q..d. através de suprimento ao estômago por via oral). As patas traseiras foram classificadas diariamente quanto à severidade da artrite clínica, usando um método padronizado, com base no grau de inflamação das juntas. Radiografias digitais de alta resolução das patas traseiras foram obtidas na conclusão do estudo (Dias 28). Estes membros foram também analisados quando a alterações histopatológicas. Anticorpos IgG para CII nativo foram medidos em quadruplicata por ELISA. Houve uma redução significativa (p< 0,05) na severidade da artrite, que foi evidenciada dentro de 7 dias após o início da terapia no grupo em alta dose (30 mg/ kg), que continuou a ser aumentada durante todo o estudo. No Dia 28, a classificação clínica nos animais tratados apenas com o veículo foi de 6,08 ± 0, 67 comparada a 2, 54 ± 0,98 no Composto 1, 30 mg/ kg por grupo (p< 0,001). Radiografias cegas em um término do estudo (Dia 28), demonstraram uma redução significativa no dano da junta: 3, 66 ± 0, 71 (veículo) contra 1, 63 ± 0, 67 (Composto1) (p< 0,02) (E, Brahn. 2004). Estudos histopatológicos compósitos cegos confirmaram a regressão de panus e erosões: fontes de Mankin modificadas médias foram de 11, 8 ± (veículo) contra 3, 7 ± 0,9 (30 mg/ kg do Composto 1) (p < 0,001). Anticorpos para o CII nativo não foram diminuídos em ratos tratados com o Composto 1.
[00252] Os compostos da pró-droga estão oralmente biodisponíveis
[00253] O composto da pró-droga 4 foi testado quanto à biodisponibilidade oral. Para o estudo, a pró-droga foi dissolvida em vários veículos (por exemplo, solução de PEG 400 e suspensão de CMC) para a dosagem intravenosa e oral nos ratos. Quando indicado, o composto (droga) Composto 1 do metabólito ativo foi formulado e administrado nos mesmos veículos. Seguindo-se à administração da pró-droga e/ ou da droga, foram obtidas e extraídas amostras de plasma. As concentrações de plasma da pró- droga e/ ou da droga foram determinadas através de cromatografia líquida de alto desempenho e espectrometria de massa (LC/ MS/ MS). Análises farmacocinéticas foram realizadas com base nos dados de concentração de plasma. Os parâmetros farmacocinéticos de interesse incluem Eliminação (CL), Volume de distribuição em estado estável (Vss), meia vida terminal (t ^), e biodisponibilidade oral (% F).
[00254] Os resultados destes vários experimentos farmacocinéticos estão ilustrados nas Figuras 4- 12.
[00255] Referindo-se à Figura 4, os perfis PK são apresentados para a administração IV e PO em ratos Sprague-Dawley. Para a administração IV, o Composto 4 foi dissolvido em PEG- 400 e administrado em uma dose de 1 mg/ kg. O rápido desaparecimento da pró-droga Composto 4 foi observado e a droga Composto 1 foi encontrada em amostras de plasma obtidas a partir da veia jugular. Fornecidos oralmente no mesmo veículo, nenhuma pró-droga Composto 4 estava presentes sistemicamente, mas altos níveis de Composto 1 do metabólito da droga foram observadas.
[00256] A Figura 5 sumaria os parâmetros de PK para o estudo descrito na Figura 4. A pró-droga Composto 4 é rapidamente eliminada e, em parte, convertida à droga Composto 1. Fornecido oralmente em uma dose de 4 mg/kg, a biodisponibilidade foi determinada como sendo de 29,9%. O índice de biodisponibilidade é baseado nos dos obtidos a partir de um estudo prévio (dados não mostrados), nos quais a droga Composto 1 foi administrada como uma dose de bolo IV, em 1 mg/ kg.
[00257] A Figura 6 compara a exposição da droga Composto 1 em ratos Sprague- Dawley seguindo-se à administração oral ou da droga Composto 1 (2,5 mg/ kg em PEG- 400) ou da pró-droga Composto 4 (4 mg/ kg em PEG - 400). Os valores para o AUC/ dose são quase idênticos, indicando que a pró-droga Composto 4 é igualmente absorvida, assim como a droga Composto 1.
[00258] Figura 7 mostra um gráfico de cLogD contra pH, calculado usando previsões in situ, tanto para o Composto 1 como para o Composto 4. O Composto 1 é altamente lipofílico e apenas fracamente ionizável (a solubilidade medida é inferior a 1 mcg/ ml em tampão de fosfato em pH = 7,5, dados não mostrados). Em contraste, o Composto 4 é altamente polar em pH neutro. Os valores de solubilidade medidos são consistentes com os valores de cLogD previstos em pH = 7, 5, dados não mostrados). Em contraste, o Composto 4 é altamente polar em pH neutro. Os valores de solubilidade medidos são consistentes com os valores de cLogD previstos em pH = 7, 5.
[00259] A Figura 8 demonstra que a pró-droga Composto 4 é estável sob condições ácidas e neutras a 37° C.
[00260] A Figura 9 ilustra a conversão da pró-droga Composto 4 para o Composto 1 em preparações de microssoma. A pró-droga Composto 4 falhou em converter a droga Composto 1 em preparações microssômicas obtidas a partir de Xenotec. Em estudos de monitoração usando microssomas intestinais e hepáticos obtidos a partir de uma fonte diferente, foi observada a conversão do Composto 4 para o Composto 1 (dados não mostrados).
[00261] A Figura 10 ilustra que a pró-droga Composto 4 é instável em plasma de rato- a hidrólise para a droga Composto 1 é observada e a conversão para o Composto 1 é tida como sendo catalisada pelas enzimas fosfatase. A presença de atividade fosfatase em plasma de rato foi confirmada usando fosfato de p-nitrofenila - um substrato conhecido para fosfatase.
[00262] A Figura 11 ilustra a absorção da pró-droga Composto 4 a partir de diferentes veículos. Diferentemente da droga Composto 1, a absorção da pró-droga Composto 4 não depende da formulação. A pró-droga Composto 4 é absorvida igualmente bem em formulações de solução (PEG- 400) e carboximetilcelulose (CMC) e como um pó em cápsulas de gelatina dura.
[00263] Com base nos dados farmacocinéticos, a biodisponibilidade oral (% F) da pró-droga Composto 4 de todos os três veículos testados (solução de PEG- 400; Solução de CMC; e pó em cápsulas) foi determinada como sendo de aproximadamente 30%.

Claims (25)

1. Composto, caracterizadopelo fato de ser da fórmula estrutural:
Figure img0029
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou N-óxido do composto ou sal.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de ser um sal de metal alcalino.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser um sal mono- ou dissódico.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser um sal dissódico.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser
Figure img0030
em água.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser um sal mono- ou dipotássico.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser um sal dipotássico.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser um sal de metal alcalino terroso.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser um sal mono-cálcio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser um sal de mono-magnésio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser um sal mono- ou dialquilamino.
13. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser um sal de amônio.
14. Composição, caracterizado pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser adaptada para administração oral.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para inibir a desgranulação celular em um indivíduo.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de uma doença selecionada dentre uma doença alérgica, formação de cicatrizes de baixo grau, uma doença associada com a destruição de tecido, uma doença associada com a inflamação de tecido, inflamação e formação de cicatrizes.
18. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de artrite reumatóide.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para inibir a atividade de uma quinase Syk em um indivíduo.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para inibir a cascata de transdução de sinal do receptor Fc em um indivíduo.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o receptor Fc é selecionado dentre FcαRI, FCYRI, FeyRDI e FcεRI.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de doença autoimune em um indivíduo.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a doença autoimune é selecionada dentre doenças autoimunes que são freqüentemente designadas como distúrbios autoimunes do tipo célula única ou órgão único e doenças autoimunes que são freqüentemente designadas como envolvendo um distúrbio autoimune sistêmico.
24. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a doença autoimune é selecionada dentre tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, mal de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia grave, mal de Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crônica, colite ulcerativa, glomerulopatia membranosa, lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiosite - dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliartrite nodosa, esclerose múltipla e penfingóide bolhoso.
25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral do composto.
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