CN1688553A - 化学方法 - Google Patents

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CN1688553A CNA038141698A CN03814169A CN1688553A CN 1688553 A CN1688553 A CN 1688553A CN A038141698 A CNA038141698 A CN A038141698A CN 03814169 A CN03814169 A CN 03814169A CN 1688553 A CN1688553 A CN 1688553A
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Abstract

本发明描述了用作VEGFR2抑制剂的嘧啶衍生物的制备方法，本发明还包括嘧啶衍生物以及其在治疗高增生疾病中的使用方法。

Description

化学方法
                      背景技术
本发明涉及嘧啶衍生物，它们的盐和溶剂化物以及它们的制备方法。本发明尤其涉及二氨基取代的嘧啶、它们的无水、水合和盐形式以及它们的制备方法。
血管生成过程是由预先存在的脉管系统发育新血管，正常的血管生成在由胚胎发育至成熟的组织生长时期是活跃的，在成人期则进入相对静止的时期。同样，正常血管生成在创伤康复期和在女性生殖周期的某些阶段被活化。不适当或病态血管生成与若干疾病症状，包括各种视网膜病、局部缺血疾病、动脉硬化、慢性炎性疾病和癌症有关。在疾病症状中血管生成的作用在例如Fan等，Trends in PharmacolSci.16：54-66；Shawver等DDT Vol.2，No.2 February 1997；Folkmann，1995，Naturemedicine 1：27-31中讨论。
血管生成过程的中枢是血管内皮生长因子(VEGF)和其受体，称为血管内皮生成因子受体(VEGFR)。VEGF和VEGFR在固体肿瘤的血管形成、造血癌症的进展和血管渗透性的调节中所起的作用在科学界引起了很大兴趣。VEGF是多肽，它与不适当或病态的血管生成相关联(Pinedo，H.M.等The Oncologist，Vol.5，No.90001，1-2，April2000)。VEGFR是蛋白质酪氨酸激酶(PTK)，它催化包含在细胞生长、区分和生存调节中的蛋白质中特定酪氨酸残基的磷酸化过程。(A.F.Wilks，Progress ingrowth Factor Research，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.1，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6)，377-387； R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。
尤其感兴趣的是VEGFR2，它是首次在内皮细胞中表达的横跨膜受体PTK，VEGF-2被VEGF的活化是引发肿瘤血管生成的信号转导途径的关键步骤。VEGF表达将构成肿瘤细胞，也能向上调节对某些刺激的响应。一种该刺激物是缺氧症，其中在肿瘤和相关的宿主组织中VEGF表达向上调节。VEGF配体通过结合于其细胞外VEGF细胞结合位活化VEGFR2，这导致VEGFR的受体二聚和在VEGFR2的细胞内激酶域中酪氨酸残基的自磷酸化。激酶域操作将磷酸盐由ATP转移到酪氨酸残基，从而提供用于VEGFR-2信号蛋白质下游的结合位，最终导致血管生成。(Ferrara and Davis-Smyth，Endocrine Reviews，18(1)：4-25，1997；mcMahon，g.，The Oncologist，Vol.5，No.90001，3-10，April 2000.)。
因此，VEGFR2激酶域的对抗作用将阻断酪氨酸残基的磷酸化，用于中断血管生成的引发。在VEGFR2激酶域的ATP结合位的抑制尤其将防止ATP结合，避免酪氨酸残基的磷酸化。因而这种与VEGFR2有关的前血管生成信号转导途径的中断将抑制肿瘤血管生成，从而提供癌症和其它与不适当血管生成有关的疾病的有效治疗。
本发明发现了二氨基取代的嘧啶、它们的盐和溶剂化物以及它们的制备方法。该嘧啶衍生物是VEGFR2活性抗氧剂，用于治疗疾病，包括与不适当血管生成有关的癌症。
                      发明内容
在一个方面，本发明提供制备式(R)化合物的方法：
Figure A0381416900071
其包括步骤：
使式(Q)化合物：
与烷基化剂反应，
其中
X1是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或芳烷基；和
X3是氢或卤素。
在第二方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法：
其包括步骤：
使式(Q’)化合物：
Figure A0381416900082
与烷基化剂反应以制备式(R’)化合物，
Figure A0381416900083
其中
X1是氢或C1-C4烷基；
X2是C1-C4烷基或苄基；
X4是氢或C1-C4烷基；
Q1是A1或A2；
当Q1是A2时，Q2是A1，当Q1是A1时，Q2是A2；
其中
A1是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基，和
A2是由-(Z)m-(Z1)-(Z2)定义的基团，其中
Z是C(R’)(R”)，其中R’和R”分别选自-H或C1-C4烷基，或R’和R”和与它们相连的碳一起形成C3-C7环烷基，和m是0、1、2或3；
Z1是S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2是C1-C4烷基、NR1R2、芳基、芳基氨基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，
R1和R2分别选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R3和-C(O)R3；和
R3是C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
在第三方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法：
其包括步骤：
(i)使式(Q’)化合物：
与烷基化剂反应以制备式(R’)化合物，
；和
(ii)将式(R’)化合物转化为式(I)化合物，所述转化步骤包括与式(A’)化合物缩合和随后与式(A”)化合物缩合：
Figure A0381416900103
其中
X1是氢或C1-C4烷基；
X2是C1-C4烷基或苄基；
X4是氢或C1-C4烷基；
Q1是A1或A2；
当Q1是A2时，Q2是A1，当Q1是A1时，Q2是A2；
其中
A1是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基，和
A2是由-(Z)m-(Z1)-(Z2)定义的基团，其中
Z是C(R’)(R”)，其中R’和R”分别选自-H或C1-C4烷基，或R’和R”和与它们相连的碳一起形成C3-C7环烷基，和m是0、1、2或3；
Z1是S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2是C1-C4烷基、NR1R2、芳基、芳基氨基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，
R1和R2分别选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R3和-C(O)R3；和
R3是C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
                      发明详述
用于本文的术语“有效量”是指药物或药物制剂的数量，它将引起被例如研究者或临床医生察觉的组织、系统、动物或人体的生理学或医学响应。此外，术语“治疗有效量”是指任何数量，它与未接受该数量的相应患者相比，产生疾病、症状或副作用的改善治疗、康复、预防或减轻，或降低疾病或症状的进展速率。在其范围数量内该术语还包括有效提高正常生理机能。
用于本文的术语“低级”是指含有1-6个碳的基团。
用于本文的术语“烷基”是指含有1-12个碳原子，任选被取代基取代的直链或支链烃基，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基(sulfan基)、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基或低级全氟烷基，多程度的取代是允许的。用于本文的“烷基”的实例包括，但不限于，正丁基、正戊基、异丁基和异丙基等。
用于本文的术语“C1-C4烷基”是指如上定义的烷基，它含有至少1个，至多4个碳原子，用于本发明的“C1-C4烷基”的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。同样，术语“C1-C3烷基”是指如上定义的烷基，它分别含有至少1个，至多3个碳原子，用于本发明的“C1-C3烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
用于本文的术语“亚烷基”是指含有1-10个碳原子，任选被取代基取代的直链或支链烃基，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素和低级全氟烷基，多程度的取代是允许的。用于本文的“亚烷基”的实例包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。
用于本文的术语“C1-C4亚烷基”是指如上定义的亚烷基，它分别含有至少1个，至多4个碳原子，用于本发明的“C1-C4亚烷基”的实例包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚正丙基和亚正丁基。
用于本文的术语“卤素”或“卤代”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
用于本文的术语“C1-C4卤代烷基”是指含有至少1个，至多4个碳原子被至少一个卤素取代的直链或支链烃基，卤素是如上定义的。用于本发明的直链或支链“C1-C4卤代烷基”的实例包括，但不限于，分别被一个或多个卤素，例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
同样，术语“C1-C3卤代烷基”是指分别含有至少1个，至多3个碳原子被至少一个卤素取代的直链或支链烃基，卤素是如上定义的。用于本发明的直链或支链“C1-C3卤代烷基”的实例包括，但不限于，分别被一个或多个卤素，例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、正丙基和异丙基。
用于本文的术语“羟基”是指基团-OH。
用于本文的术语“C1-C4羟基烷基”是指含有至少1个，至多4个碳原子被至少一个羟基取代的直链或支链烃基，羟基是如上定义的。用于本发明的直链或支链“C1-C4羟基烷基”的实例包括，但不限于，分别被一个或多个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
用于本文的术语“C3-C7环烷基”是指含有3-7个碳原子的非芳环烃基，它任选包括通过其连接的C1-C4烷基亚烷基。举例性的“C3-C7环烷基”包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
用于本文的术语“杂环”或术语“杂环基”是指饱和的或带有一个或多个不饱和度，含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子取代的，任选被取代基取代的3-12元非芳香环，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，多程度的取代是允许的。该环可以任选稠合于一个或多个其它“杂环”环或环烷基环。“杂环”的实例包括，但不限于，四氢呋喃、吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢硫代吡喃、四氢噻吩等。
用于本文的术语“芳基”是指任选取代的苯环或稠合于一个或多个任选取代苯环以形成例如蒽、菲或萘环系的任选取代的苯环系。举例性的任选取代基包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基、杂芳基或芳基，多程度的取代是允许的。“芳基”的实例包括，但不限于，苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基以及它们的取代衍生物。
用于本文的术语“芳烷基”是指通过低级亚烷基链连接的本文定义的芳基或杂芳基，包括未取代和取代的物质，其中低级亚烷基是如本文定义的。用于本文的术语“杂芳烷基”包括在术语“芳烷基”的范围内。术语杂芳烷基定义为通过低级亚烷基链连接的本文定义的杂芳基，低级亚烷基如本文定义。包括“杂芳烷基”的“芳烷基”的实例包括，但不限于，未取代和取代的苄基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-异噁唑基甲基、5-甲基-3-异噁唑基甲基、2-咪唑基己基。取代的物质，例如取代的苄基被在上述芳基和杂芳基定义中提到的任选取代基的至少一个基团取代。
用于本文的术语“芳基氨基”是指通过氨基-NR2-连接的本文定义的芳基或杂芳基，其中R2是如本文定义的。
用于本文的术语“杂芳基”是指单环5-7元芳环，或指含有两个这种单环5-7元芳环的稠合双环芳香环系。这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫和/或氧杂原子，其中N-氧化物和硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代，可被至多3个取代基任选取代，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基、杂芳基或芳基，多程度的取代是允许的。用于本文的“杂芳基”的实例包括呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑和其取代的物质。
用于本文的术语“烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra是如上定义的烷基，和术语“C1-C2烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra是如上定义的C1-C2烷基。
用于本文的术语“卤代烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra是如上定义的卤代烷基，和术语“C1-C2卤代烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra是如上定义的C1-C2卤代烷基。
用于本文的术语“芳烷氧基”是指基团RbRaO-，其中Ra是亚烷基，Rb是芳基，均如上定义。
用于本文的术语“烷基硫基”是指基团RaS-，其中Ra是如上定义的烷基。
用于本文的术语“烷基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是如上定义的烷基。
用于本文的术语“烷基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是如上定义的烷基。
用于本文的术语“氧代”是指基团＝O。
用于本文的术语“巯基”是指基团-SH。
用于本文的术语“羧基”是指基团-COOH。
用于本文的术语“氰基”是指基团-CN。
用于本文的术语“氰基烷基”是指基团-RaCN，其中Ra是如上定义的C1-C3亚烷基。用于本发明的举例性“氰基烷基”包括，但不限于，氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基。
用于本文的术语“氨基磺酰基”是指基团-SO2NH2。
用于本文的术语“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。
用于本文的术语“硫基”是指基团-S-。
用于本文的术语“亚磺酰基”是指基团-S(O)-。
用于本文的术语“磺酰基”是指基团-S(O)2-或-SO2-或-S(O2)。
用于本文的术语“酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是本文定义的烷基、环烷基或杂环基。
用于本文的术语“芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是本文定义的芳基。
用于本文的术语“杂芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是本文定义的杂芳基。
用于本文的术语“烷氧基羰基”是指基团RaOC(O)-，其中Ra是本文定义的烷基。
用于本文的术语“酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是本文定义的烷基、环烷基或杂环基。
用于本文的术语“芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是本文定义的芳基。
用于本文的术语“杂芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是本文定义的杂芳基。
用于本文的术语“任选”是指随后描述的事件可或可不发生，包括发生事件和不发生事件。
用于本文的术语“生理学官能衍生物”是指本发明化合物的任何可药用的衍生物，例如酯或酰胺，在向哺乳动物给药时，能够提供(直接或间接)本发明的化合物或其活性代谢物。该衍生物对本领域技术人员是清楚的，无需不适当的实验，参考Burger′smedicinal ChemistryAnd Drug Discovery，第5t版，Vol 1：Principles and Practice的教导，列为本文作为参考其教导生理学官能衍生物的范围。
用于本文的术语“溶剂化物”是指通过溶质(在本发明中式(I)化合物或其盐或生理学官能衍生物)和溶剂形成的各种化学计算配合物。用于本发明的溶剂不会干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括，但不限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂是可药用的溶剂，合适可药用的溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂是水。
式(I)化合物具有结晶成超过一种形式的能力，一种称为多晶现象的特性，应理解该多晶型物在式(I)的范围内。多晶现象通常可作为响应于温度或压力或两者的变化而发生，还可由于结晶过程的变化而产生。多晶型物可通过各种现有技术中已知的物理特征，例如X-射线衍射图、溶解性和熔点区别。
用于本文的术语“取代的”是指被指定的取代基或指定的多个取代基取代，多程度的取代是允许的，除非另有说明。
本文描述的某些化合物可含有一个或多个手性原子，或另外能够存在两种对映体。因此，本发明的化合物包括对映体混合物以及纯对映体或对映体富集的混合物。在本发明的范围内同样包括如上式(I)表示的化合物的单个异构体以及其任何全部或部分平衡的混合物。本发明还包括上述通式表示的化合物的单个异构体，作为与其一个或多个手性中心被转化的异构体的混合物。
还应注意式(I)化合物可形成互变异构体，应理解式(I)化合物的所有互变异构体和化合物互变异构体的混合物包括在本发明的范围中。
本发明包括制备式(R)化合物的方法：
Figure A0381416900161
通常X1是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；优选X1是C1-C4烷基；更优选X1是甲基；
X2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或芳烷基；优选X2是C1-C4烷基或芳烷基。在一优选实施方案中，X2是苄基。在另一优选实施方案中，X2是甲基或己基，优选甲基。
X3是氢或卤素，优选氢。
在一实施方案中，式(R)是
Figure A0381416900171
式R化合物通过使式(Q)化合物：
与烷基化剂反应制备。
式(Q)的X1和X2是如上述式(R)中所述。
用于式(Q)化合物的N-2烷基化条件通常是适合于进行该N-2烷基化的任何条件。合适的烷基化剂例如在Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis；Paquette，L.A.，Ed.；John Wiley Et Sons，1995中描述。实例包括，但不限于，(1)使式(Q)化合物与三烷基氧鎓盐，例如三甲基氧鎓或三乙基氧鎓盐在有机溶剂，例如丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯和硝基甲烷中反应，尤其三甲基氧鎓盐，例如三甲基氧鎓四氟硼酸盐和三乙基氧鎓盐，例如三乙基氧鎓四氟硼酸盐(Meerwein盐)可用作合适的烷基化剂(该三烷基氧鎓盐是本领域已知的)；(2)使式(Q)化合物与硫酸和硫酸二甲酯在有机溶剂，例如DMSO和二氯甲烷中反应；和(3)使式(Q)化合物与三甲基原甲酸酯和三氟化硼醚(就地形成的Borsch试剂)在有机溶剂，例如二氯甲烷中反应。
本发明还包括制备式(I)化合物的方法
Figure A0381416900181
X1是氢或C1-C4烷基；优选C1-C4烷基；更优选甲基。
X2是C1-C4烷基或苄基；优选甲基、乙基或苄基；更优选甲基。
X4是氢或C1-C4烷基；优选甲基或乙基，更优选甲基。
Q1是A1或A2；其中当Q1是A2时，Q2是A1，当Q1是A1时，Q2是A2；优选当Q1是A1时，Q2是A2；其中A1是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-O(C1-C4烷基)，优选A1是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-O(C1-C4烷基)，更优选A1是C1-C3烷基，最优选甲基和A2是由-(Z)m-(Z1)-(Z2)定义的基团，其中
Z是C(R’)(R”)，其中R’和R”分别选自-H或C1-C4烷基，或R’和R”和与它们相连的碳一起形成C3-C7环烷基，和m是0、1、2或3；
Z1是S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2是C1-C4烷基、NR1R2、芳基、芳基氨基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，
R1和R2分别选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R3和-C(O)R3；和
R3是C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
在一实施方案中，Q1是A2和Q2是A1；A1是H，m是1和A2是-(Z)m-(Z1)-(Z2)，其中Z是C(R’)(R”)，其中R’和R”分别是氢；Z1是S(O)2和Z2是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基。
在一实施方案中，Q1是A1时，Q2是A2，A1是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基，m是0，和A2是由-(Z1)-(Z2)；其中Z1是S(O)2和Z2是NR1R2，其中R1和R2分别选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R3和-C(O)R3；其中R3是如上定义的；优选R1和R2分别选自氢或甲基；优选每个R1和R2是氢。
在另一实施方案中，制备式(I)化合物的方法包括步骤：
(i)使式(Q’)化合物：
Figure A0381416900191
与烷基化剂反应以制备式(R’)化合物，
X1、X2和烷基化剂是如上定义的。
该方法还可含有步骤(ii)，其中通过与式(A’)化合物缩合和随后与式(A”)化合物缩合，式(R’)化合物转化为式(I)化合物：
Figure A0381416900193
Q1和Q2是如上定义的。
在另一实施方案中，方法包括另一步骤(ii’)还原式(R’)化合物成式(R”)化合物：
该步骤(ii’)通常在步骤(ii)之前或与步骤(ii)同时进行。
在另一实施方案中，方法包括另一步骤(iii’)烷基化式(S)化合物成式(T)化合物：
Figure A0381416900203
如方案1中所示，该步骤(ii’)通常在第二缩合步骤之前或与第二缩合步骤同时进行。烷基化采用本领域已知的方法进行，参见Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis；Paquette，L.A.，Ed.；John Wiley Et Sons，1995，在方案1和如下实施例中进一步描述。
在另一实施方案中，方法包括另一步骤(iii)将式(I)化合物转化为式(I)化合物的盐和/或溶剂化物形式。
方案1描述制备式(I)化合物的方法。取代的6-硝基吲唑Q’用合适的烷基化剂(参见如上)进行烷基化反应得到N2-烷基化的硝基吲唑R’，使用标准条件(例如SnCl2，含水酸或10％Pd/C、甲醇、甲酸铵)还原硝基，随后与2，4-二氯嘧啶缩合得到氯嘧啶S。在合适烷基化条件下(例如Mel，Cs2CO3或NaH，DMF)烷基化双芳基胺的氮得到中间体T，它随后与合适取代的苯胺(A”)进行随后的缩合得到式(I)化合物，X1、X2、X4、Q1和Q2是如上定义的。
方案1
在另一方面，本发明提供式(I)化合物：
或其盐、溶剂化物或生理学官能衍生物：
其中
X1是氢、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基；
X2是C1-C4烷基或苄基；
X4是氢或C1-C4烷基；
Q1是A1或A2；
当Q1是A2时，Q2是A1，当Q1是A1时，Q2是A2；
其中
A1是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-O(C1-C4烷基)，和
A2是由-(Z)m-(Z1)-(Z2)定义的基团，其中
Z是C(R’)(R”)，其中R’和R”分别选自-H或C1-C4烷基，或R’和R”和与它们相连的碳一起形成C3-C7环烷基，和m是0、1、2或3；
Z1是S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2是C1-C4烷基、NR1R2、芳基、芳基氨基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，
R1和R2分别选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R3和-C(O)R3；和
R3是C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
在一实施方案中，X1是氢或C1-C4烷基；优选C1-C4烷基；更优选甲基。
在一实施方案中，X2是C1-C4烷基或苄基；优选甲基、乙基或苄基；更优选甲基。
在一实施方案中，X4是氢或C1-C4烷基；优选甲基或乙基，更优选甲基。
在一实施方案中，Q1是A1或A2；其中当Q1是A2时，Q2是A1，当Q1是A1时，Q2是A2；优选当Q1是A1时，Q2是A2；其中A1是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-O(C1-C4烷基)，优选A1是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-O(C1-C4烷基)，更优选A1是C1-C3烷基，最优选甲基和A2是由-(Z)m-(Z1)-(Z2)定义的基团，其中
Z是C(R’)(R”)，其中R’和R”分别选自-H或C1-C4烷基，或R’和R”和与它们相连的碳一起形成C3-C7环烷基，和m是0、1、2或3；
Z1是S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2是C1-C4烷基、NR1R2、芳基、芳基氨基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，
R1和R2分别选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R3和-C(O)R3；和
R3是C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
在一实施方案中，Q1是A2和Q2是A1；A1是H，m是1和A2是-(Z)m-(Z1)-(Z2)，其中Z是C(R’)(R”)，其中R’和R”分别是氢；Z1是S(O)2和Z2是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基。
在另一实施方案中，Q1是A1时，Q2是A2，A1是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基，m是0，和A2是由-(Z1)-(Z2)；其中Z1是S(O)2和Z2是NR1R2，其中R1和R2分别选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R3和-C(O)R3；其中R3是如上定义的；优选R1和R2分别选自氢或甲基；优选每个R1和R2是氢。
在另一实施方案中，其提供用于制备式(I)化合物的中间体的化合物：
2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑
2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑
Figure A0381416900232
N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺
和
N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺
尽管用于治疗时治疗有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物可能作为原化学物质给药，但它可以是药物组合物中存在的活性成分。因此，本发明还提供药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物和其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物，和一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物和其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物是如上所述的，载体、稀释剂或赋形剂从与配方中的其它成分相容考虑必须是可接受的，对患者是无害的。根据另一方面，本发明还提供了制备药物组合物的方法，其包括混合式(I)化合物和其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物与一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
药物制剂可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式存在，根据所治疗的症状、给药途径和患者的年龄、体重和症状，该单位可含有，例如0.5mg-1g，优选1mg-700mg式(I)化合物。优选的单位剂量制剂可以是含有本文所述的或其合适部分的活性成分的日剂量或亚剂量。此外，该药物制剂可通过制药领域已知的任何方法制备。
药物制剂可适合于通过合适途径，例如通过口服(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、鞘内或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给药。该制备可通过制药领域的任何已知方法制备，例如使活性成分与载体或赋形剂混合。
适合于口服给药的药物制剂可作为分散的单位，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒；在含水或非水液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或whips；或油包水乳液或水包油乳液存在。
例如，对于口服给药的片剂或胶囊形式，活性药物组分可与口服、无毒可药用的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等混合。粉末通过粉碎化合物至合适的细尺寸，并与类似粉碎的药物载体，例如食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇混合制备，还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂或色素。
胶囊通过制备如上所述的粉末混合物，填充入成型的明胶外壳制备。增滑和润滑剂，例如胶体氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇可在填充操作前加入粉末混合物中。也可加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊消化药物的可利用度。
此外，如果需要或必需，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和色素也可加入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类，例如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄著胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于该单位剂量的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物，造粒或撞击、加入润滑剂和崩解剂和压制成片配制。粉末混合物通过混合合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质，和任选的粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮、溶液抑制剂，例如石蜡、再吸收加速剂，例如季盐和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙制备。粉末混合物可通过用粘合剂，例如糖浆、淀粉浆、acadia胶水或纤维素或聚合物溶液增湿，压制通过筛子造粒。作为另一种造粒方法，粉末混合物可通过压片机，结果未完全成形的小块破碎成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油，可润滑颗粒以避免粘附于压片模子中，润滑的混合物随后压制成片。本发明的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需经过造粒或撞击步骤直接压制成片。可提供由虫漆的密封涂层、糖类或聚合物涂层和石蜡光泽涂层组成的透明或遮光保护涂层，在这些涂层中可加入染料以区分不同的单位剂量。
口服溶液，例如溶液、糖浆和酏剂可以单位剂量形式制备，从而一定的数量含有预定数量的化合物。糖浆可通过将化合物溶解在合适的加入调味剂的水溶液中制备，而酏剂通过使用无毒醇载体制备。悬浮液可通过将化合物分散在无毒载体中配制，还可加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂基醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂、香料添加剂，例如薄荷油或天然增甜剂或糖精或其它人造增甜剂等。
如果需要，用于口服给药的单位剂量制剂可以是微胶囊的，制剂还可制备成延长或延迟释放，例如通过涂覆或将微粒物质埋藏在聚合物、石蜡等中。
式(I)化合物和其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物还可配制成脂质体供给体系，例如小单层囊、大单层囊和多层囊。脂质体可由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂基胺或卵磷脂形成。
式(I)化合物和其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物还可通过使用偶合化合物分子的单克隆抗体作为单独的载体供给。化合物还可与用作靶向给药载体的溶解性聚合物偶合，该聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯多熔素。此外，化合物可与一种可生物降解的聚合物偶合以获得可控的药物释放，例如聚乳糖、polepsilon己内酯、多羟基丁酸、聚原酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性分子嵌段共聚物。
适用于皮内给药的药物制剂可作为分散片存在，它用于保持与患者的表皮紧密接触延长的时间。例如活性成分可如PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中一般描述的那样，通过离子电渗疗法由片供给。
适用于局部给药的药物制剂还配制成软膏、乳油、悬浮液、洗液、粉剂、溶液、浆状物、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油。
用于治疗眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤时，制剂优选作为局部软膏或乳液施用。当配制成软膏时，活性成分可与链烷烃或水混溶的软膏基质一起使用。此外，活性成分可用水包油乳液基质或油包水乳液基质配制成乳液。
用于向眼睛局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适载体，尤其是含水溶剂中。
适用于在嘴内局部给药的药物制剂包括糖锭、锭剂和漱口液。
适用于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂存在。
适用于鼻内给药其中载体是固体的药物制剂包括粒度在例如20-500微米范围的粗粉末，它通过用鼻子吸的方式给药，即通过由持有靠近鼻子的粉末容器迅速吸入通过鼻道。其中载体是液体的合适制剂是包括活性成分的含水或油溶液的液体，作为鼻喷雾或滴鼻剂给药。
适用于通过吸入给药的药物制剂包括细微粒粉末或薄雾，它可通过各种类型的计量、剂量加压气溶胶、喷雾器或吹入器产物。
适用于鞘内给药的药物制剂可作为阴道栓剂、棉塞、乳液、凝胶、浆料、泡沫或喷雾制剂存在。
适用于肠胃外给药的药物制剂包括含水或非水无菌注射液，它可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与所需患者的血液等渗的溶质；和含水和非水无菌悬浮液，它可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可在单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中存在，可以冻干状态存在，它在使用前仅需要即时加入用于注射的无菌液体载体，例如水。临时的溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
应理解，除上述具体成分外，制剂可包括针对所需制剂本领域常规的其它成分，例如适用于口服给药的其它成分可包括调味剂。
本发明的治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如动物的年龄和体重、所需治疗的确切症状和其严重程度、制剂的性质和给药途径，最终由在场的医师和兽医判断。然而，用于治疗肿瘤生长，例如结肠或乳腺肿瘤的式(I)化合物的有效量通常在每天0.1-100mg/kg患者(哺乳动物)体重范围，更常用在1-50mg/kg体重范围内。因此，对于70kg成年哺乳动物，每天的实际数量通常是约70-700mg，该数量可以每天单一剂量或更常见的是以每天多次(例如2、3、4、5或6)亚剂量给药使得总日剂量相同。它们的盐、溶剂化物或生理学官能衍生物的有效量可作为式(I)化合物本身的有效量比例确定，可以想象类似剂量将适用于治疗上述其它症状。
本发明的化合物和其盐和溶剂化物和生理学官能衍生物可单独施用或与用于治疗上述症状的其它治疗药物结合使用。尤其是，在癌症治疗中，与其它化学疗法、激素或抗体药物的结合可以预料，以及与手术治疗和放射治疗的结合。根据本发明，结合治疗包括给药至少一种式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或生理学官能衍生物，和采用至少一种其它癌症治疗方法。根据本发明，结合治疗优选包括给药至少一种式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或生理学官能衍生物，和至少一种其它药物活性物质，优选抗肿瘤药。式(I)化合物和其它药物活性物质可一起或单独给药，当单独给药时，它可同时或以任何顺序的先后进行。选择式(I)化合物和其它药物活性成分的数量和给药的相对时间以获得所需的结合治疗效果。
式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学官能衍生物和至少一种附加癌症治疗可以与该其它抗癌治疗任何治疗合适结合同时或依次结合采用。在一实施方案中，其它抗癌治疗是至少一种附加化学治疗，包括给药至少一种抗肿瘤药物。根据本发明，式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学官能衍生物的结合给药可用于(1)包括两种化合物的单一药物组合物或(2)分别包括一种化合物的单独的药物组合物的同时给药的组合。此外，结合可以是以依次的方式单独给药，其中首先给药一种抗肿瘤药，其次是第二种，反之亦然，该顺序给药可时间较短或时间较长。
抗肿瘤药可以细胞周期特异方式引起抗肿瘤效果，即阶段特异的，在细胞周期的特异阶段发生作用，或结合DNA，以非细胞周期特异方式发生作用，即是非细胞周期特异的，以其它机理操作。
用于与式I化合物和其盐、溶剂化物或生理学官能衍生物的抗肿瘤药包括如下：
(1)细胞周期特异抗肿瘤药包括，但不限于，diterpenoids，例如紫衫醇和其类似的docetaxel；长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱、长春地辛和维诺利宾；表鬼臼毒素，例如依托泊苷和表臼噻吩苷；氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和氟脱氧尿苷；抗代谢物，例如别嘌呤醇、fludurabine、甲氨喋呤、cladrabine、阿糖胞苷、巯基嘌呤和硫鸟嘌呤；和喜树碱，例如9-氨基喜树碱、irinotecan、CPT-11和7-(4-甲基哌啶子基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光形式；
(2)细胞毒素化学治疗药，包括，但不限于，烷基化剂、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、六甲基三聚氰胺、白消安、亚硝脲氮芥、罗氮芥和达卡巴嗪；抗肿瘤抑制剂，例如阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素；和铂配位化合物，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂；和
(3)其它化学治疗药，包括，但不限于，抗雌激素药，例如它莫西芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene；progestrogens，例如乙酸甲地孕酮；aromatase抑制剂，例如anastrozole、letrazole、伏罗唑和依西美坦；抗雄激素药，例如氟利坦、尼鲁米特、bicalutamide和乙酸环丙孕酮；LHRH激动剂和拮抗剂，例如乙酸性瑞林和luprolide、睾丸激素5α-二氢还原酶抑制剂，例如非那甾胺；金属蛋白酶抑制剂，例如marimastat；抗孕激素药；尿激酶血浆酶原活化剂受体功能抑制剂；环氧合酶2型(COX-2)抑制剂，例如celecoxib；其它血管生成抑制剂，例如除本文所述的其它VEGFR抑制剂和TIE-2抑制剂；生长因子功能抑制剂，例如肝细胞生长因子功能抑制剂；erb-B2、erb-B4、表皮生长因子受体(EGFr)、血小板生产的生长因子受体(PDGFr)、纤维原细胞生长因子受体(FGFr)、除本发明描述之外的血管内皮生长因子受体(VEGFR)和TIE-2；和其它酪氨酸激酶抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖抑制剂，例如CDK2和CDK4抑制剂。
由于蛋白质激酶VEGFR2和它对生长依赖于VEGFR2蛋白质激酶活性的选择细胞系的效果，式(I)化合物和其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物被认为具有抗癌活性。
因此，本发明还提供用于医学治疗，尤其用于治疗由不适当VEGFR2活性传递的疾病的式(I)化合物和其可药用的盐或溶剂化物或生理学官能衍生物。
本文所提到的不适当VEGFR2活性是偏离具体哺乳动物宿主预期的正常VEGFR2活性的任何VEGFR2活性，不适当的VEGFR2活性可采取如下形式，例如活性异常增加或VEGFR2活性的定时和/或控制的失常。因此，该不适当活性会由例如蛋白质激酶或配体的过度表达或突变而导致受体不适当或失控活化而引起。此外，还应理解，有害的VEGFR2活性会存在于不正常的来源中，例如癌，即，VEGFR2活性的水平不一定是不正常至所考虑的不适当，而是由不正常来源产生的活性。同样，本文所提到的不适当血管生成是偏离具体哺乳动物宿主预期的正常血管生成活性的任何血管生成活性，不适当血管生成可采取如下形式，例如活性异常增加或血管生成活性的定时和/或控制的失常。因此，该不适当活性会由例如蛋白质激酶或配体的过度表达或突变而导致血管生成不适当或失控活化而引起。此外，还应理解，有害的血管生成活性会存在于不正常的来源中，例如癌，即，血管生成活性的水平不一定是不正常至所考虑的不适当，而是由不正常来源产生的活性。
本发明涉及调节、调整或抑制VEGFR2以避免和/或治疗与失调的VEGFR2活性有关的疾病的方法。具体地说，本发明的化合物还可用于治疗某些形式的癌症，此外，本发明的化合物可用于提供对某些现有癌症化学治疗和放射治疗的附加或协同效果，和/或用于恢复某些现有癌症化学治疗和放射治疗的效果。
本发明的化合物还用于治疗在与血管再生和/或血管渗透性相关的疾病方面以细胞增殖为特征的一种或多种患病哺乳动物，所述疾病包括血管增生疾病，包括关节炎和再狭窄；纤维变性疾病，包括肝硬化和动脉硬化症；肾小球系膜细胞增殖疾病，包括血管球性肾炎、糖尿病肾炎、恶性肾硬化、血栓形成微血管综合症、增生视网膜病、器官移植排异和肾小球病；和代谢疾病，包括牛皮癣、糖尿病、慢性创伤康复、炎性和神经变性疾病。
本发明的另一方面提供治疗患有由不适当VEGFR2活性传递的疾病，包括恶性肿瘤的方法，其包括向所述患者给药有效量的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或生理学官能衍生物。在优选实施方案中，疾病是癌症。
本发明的另一方面提供治疗患有癌症的哺乳动物的方法，其包括向所述患者给药有效量的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或生理学官能衍生物。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或生理学官能衍生物在制备用于治疗以不适当VEGFR2活性为特征的疾病的药物中的用途。在优选实施方案中，疾病是癌症。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或生理学官能衍生物在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
需要用本发明化合物治疗的哺乳动物通常是人体。
在另一实施方案中，治疗有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学衍生的衍生物和抑制生长因子受体功能的药物可同时向哺乳动物给药以治疗由不适当VEGFR2活性传递的疾病，例如用于治疗癌症。该生长因子受体包括，例如EGFR、FGFR、PDGFR、erbB2、erbB4、VEGFR和/或TIE-2。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药物在例如Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818和在Shawver等DDT Vol 2，No.2 February 1997中描述。
式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学官能衍生物和用于抑制生长因子受体功能的药物可同时或以任何适当组合的治疗顺序结合使用。根据本发明，结合可用于(1)包括两种化合物的单一药物组合物或(2)分别包括一种化合物的单独的药物组合物的同时给药的组合。此外，结合可以是以依次的方式单独给药，其中首先给药第一种，其次是第二种，反之亦然，该顺序给药可时间较短或时间较长。
在本发明的另一方面，其提供治疗哺乳动物疾病的方法，所述疾病由不适当血管生成传递，其包括向所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学官能衍生物。在一实施方案中，不适当血管生长活性是由于不适当VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3或TIE-2活性的至少一种。在另一实施方案中，不适当血管生成活性是由于不适当VEGFR2和TIE-2活性。在另一实施方案中，方法还包括与本发明的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学官能衍生物一起给药治疗有效量的TIE-2抑制剂，优选疾病是癌症。
在本发明的另一方面，其提供式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学官能衍生物在制备用于治疗哺乳动物疾病的药物中的用途，所述疾病以不适当血管生成为特征。在一实施方案中，不适当血管生长活性是由于不适当VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3或TIE-2活性的至少一种。在另一实施方案中，不适当血管生成活性是由于不适当VEGFR2和TIE-2活性。在另一方面，用途还包括使用TIE-2抑制剂以制备所述药物。
根据本发明，式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学官能衍生物和TIE-2抑制剂的结合可用于(1)包括两种化合物的单一药物组合物或(2)分别包括一种化合物的单独的药物组合物的同时给药的组合。此外，结合可以是以依次的方式单独给药，其中首先给药第一种，其次是第二种，反之亦然，该顺序给药可时间较短或时间较长。
本发明的化合物可通过各种方法制备，包括标准化学。任何先前定义的变量继续具有先前定义的含义，除非另有说明。如下给出说明性一般合成方法，随后在工作实施例中制备本发明的具体化合物。
如以下合成方案部分说明，通式(I)化合物可用有机合成领域的已知方法制备。通常，如下方案使用通式(I)化合物说明，但应理解该方案容易地被熟练技术人员适用于制备式(I)化合物，包括式(I’)和(I”)化合物。还应认识到在所有如下描述的方案中，应理解根据化学一般原理，如果需要，采用敏感或活性基团的保护基团。保护基团根据有机合成的标准方法使用(T.W.Green andP.G.M.Wuts(1991)Protectinggroups in Organic Synthesis，JohnWiley Et Sons)。这些基团在化合物合成的方便阶段采用本领域技术人员容易理解的方法除去。方法的选择以及反应条件和其完成顺序应与式(I)化合物的制备一致。本领域技术人员将理解，在式(I)化合物中是否存在立体中心。因此，本发明同时包括可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，而且包括单个的对映体。当需要化合物是单一对映体时，它可通过立体特异合成方法得到或通过最终产物或任何方便的中间体拆分得到。最终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的合适方法进行，参见例如 Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel，S.H.Wilen，and L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)。
现有仅用实施例的方式说明本发明的某些实施方案，所举例化合物的给出的物理数据与这些化合物所确定的结构一致。
                        实施例
用于本文中，用于这些方法、方案和实施例的符号和习惯与当代科学文献，例如American Chemical Society or theJournal ofBiological Chemistry中使用的一致。标准单字母或三字母缩写通常用于指示氨基酸残基，它被假定为L构型，除非另有说明。除非另有说明，所有原料由商业来源获得，无需进一步纯化而使用。具体地说，如下缩写用于实施例和整个说明书：
g(克)                                      mg(毫克)
L(升)                                      mL(毫升)
μL(微升)                                  psi(每平方英尺磅)
M(摩尔)                                    mM(毫摩尔)
i.v.(静脉内)                               Hz(赫兹)
MHz(兆赫)                                  mol(摩尔)
mmol(毫摩尔)                               RT(室温)
分(分钟)                                   h(小时)
mp(熔点)                                   TLC(薄层色谱法)
Tr(滞留时间)                              RP(可逆相)
MeOH(甲醇)                                 i-PrOH(异丙醇)
TEA(三乙胺)                                TFA(三氟乙酸)
TFAA(三氟乙酸酐)                           THF(四氢呋喃)
DMSO(二甲基亚砜)                           EtOAc(乙酸乙酯)
DME(1，2-二甲氧基乙烷)                     DCM(二氯甲烷)
DCE(二氯乙烷)                              DMF(N，N-二甲基甲酰胺)
DMPU(N，N′-二甲基亚丙基脲)                (CDI(1，1-羰基联咪唑)
IBCF(氯甲酸异丁基酯)                       HOAc(乙酸)
HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)                     HOBT(1-羟基苯并三唑)
mCPBA(m-氯过苯甲酸)                        EDC(乙基碳化二亚胺盐酸盐)
BOC(叔丁氧基羰基)                          FMOC(9-芴基甲氧基羰基)
DCC(二环己基碳化二亚胺)                    CBZ(苄氧基羰基)
Ac(乙酰基)                                 atm(大气)
TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)               TMS(三甲基甲硅烷基)
TIPS(三异丙基甲硅烷基)                     TBS(t-丁基二甲基甲硅烷基)
DMAP(4-二甲基氨基吡啶)                     Me(甲基)
OMe(甲氧基)                                Et(乙基)
HPLC(高压液相色谱)                         BOP(二(2-氧代-3-噁唑烷基)次
                                           膦酰氯
TBAF(四正丁基氟化铵)                       Et(乙基)
tBu(叔丁基)
所有提及的醚是乙醚，盐水是指氯化钠的饱和水溶液。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示，所有反应在惰性气氛下在室温进行，除非另有说明。
1H NMR光谱用Varian VXR-300、Varian Unity-300、VarianUnity-400装置或General Electric QE-300记录，化学位移用每百万份数(ppm，δ单位)表示，偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂类型描述明显的峰裂数，指定为s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。
低分辨质谱(MS)用JOELJMS-AX505HA、JOEL SX-102或SCIEX-Apliii分光计记录，高分辨MS用JOEL SX-102A分光计记录。所有质谱和电喷雾离子化(ESI)、化学离子化(CI)、电子碰撞(EI)或快速原子轰击(FAB)方法得到，红外(IR)光谱用Nicolet 510 FT-IR分光计采用1-mmNaCl管得到。所有反应用0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)的薄层色谱法监测，用VU光，5％乙醇磷钼酸或对茴香醛溶液显示。快速柱色谱法用硅胶(230-400目，Merck)进行，旋光性用PerkinElmermodel 241偏光计得到，熔点用Mel-Temp II设备测定，未校准。
如下实施例描述具体用于合成本发明的式(I)化合物的中间体的合成：
中间体实施例1
2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的制备
Figure A0381416900341
方法1：
向18.5g(0.11mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑在350ml丙酮中的搅拌溶液中在室温下加入20g(0.14mol)三甲基氧鎓四氟硼酸盐。在溶液在氩气下搅拌3小时后，减压除去溶剂。向得到的固体中加入含水NaHCO3(600mL)和氯仿-异丙醇的4∶1混合物(200ml)，搅拌混合物，分层。水相用附加的氯仿∶异丙醇(4×200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)合并的有机相。过滤和除去溶剂得到褐色固体。固体用乙醚(200mL)洗涤得到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑黄色固体(15.85g，73％)。1HNMR(300mHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，4.14(s，3H)，2.67(s，3H)。MS(ES+，m/z)192(M+H)。
方法2：
将原甲酸三甲酯(11mmol，1.17g)在2分钟内加入冷却到-30℃的三氟化硼醚合物(12.5mmol，1.77g)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中，混合物温热到0℃15分钟，随后冷却到-70℃。将硝基吲唑(10mmol，1.77g)在二氯甲烷(30mL)中成浆状物，一次加入冷却的混合物中。混合物在-70℃搅拌15分钟，在室温搅拌17小时。在17小时后，混合物是红色和多相的，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)骤冷，分离有机层。水层用二氯甲烷(30mL)提取，合并二氯甲烷氢，用水(30mL)提取。减压蒸馏二氯甲烷层直至保留约10mL。加入丙醇(10mL)，减压除去残留的二氯甲烷，得到黄色浆状物。经过滤分离产物得到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑浅黄色粉末。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，4.14(s，3H)，2.67(s，3H)。MS(ES+，m/z)192(M+H)。
方法3：
在250mL圆底烧瓶中将3-甲基-6-硝基吲唑(7.27mmol，1.28g)在搅拌下溶解在DMSO(4.0mL)中，用浓硫酸(7.27mmol，0.73g)处理得到粘稠浆状物。将浆状物用硫酸二甲酯(21.1mmol，2.66g)处理，混合物在氮气下在50℃加热72小时。72小时后，得到粘稠黄色浆状物。将浆状物冷却，缓慢地用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理。混合物用二氯甲烷(2×20mL)提取，合并二氯甲烷层，用水(20mL)反提取。二氯甲烷层用丙醇(10mL)处理，减压蒸馏除去二氯甲烷。过滤分离固体，黄色固体用庚烷(5mL)洗涤，空气干燥。得到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑产物(70％，0.97g)浅黄色固体。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，4.14(s，3H)，2.67(s，3H)。MS(ES+，m/z)192(M+H)。
方法4：
在250mL 3颈圆底烧瓶中加入3-甲基-6-硝基-1H-吲唑硫酸盐(5.0g，18.2mmol)和二氯甲烷(25mL)，混合物在25℃搅拌，用DMSO(5mL)处理。经注射器加入硫酸二甲酯(6.7g，5.0mL，53.0mmol)，反应物在70℃浴中回流加热。7小时后，HPLC分析显示9％原料。此时停止加热，开始处理。在室温下向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液(35mL)，分层，水层用二氯甲烷(25mL)提取，合并二氯甲烷层，用水(2×25mL)洗涤。减压蒸馏二氯甲烷层直至除去一半体积。加入丙醇(25mL)，持续减压蒸馏直至除去所有二氯甲烷。这得到黄色浆状物，使其在25℃下搅拌1小时。经过滤除去产物，得到的黄色固体用庚烷(10mL)洗涤，得到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(70％，2.43g)黄色固体。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，4.14(s，3H)，2.67(s，3H)。MS(ES+，m/z)192(M+H)。
中间体实施例2
2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑的制备
方法1：
向2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(1.13g)在2-甲氧基乙基醚(12ml)的搅拌溶液中在0℃下在5分钟内滴加4.48g氯化锡(II)在8.9ml浓盐酸中的溶液。在加完后，除去冰浴，使溶液搅拌30分钟。向反应物中加入约40ml乙醚，导致形成沉淀。过滤分离得到的沉淀，用乙醚洗涤，得到黄色固体(1.1g，95％)，2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐1HNMR(300mHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.88(m，1H)，4.04(s，3H)，2.61(s，3H)。MS(ES+，m/z)162(M+H)。
方法2：
2L的3颈圆底烧瓶装备氮气入口和出口及机械搅拌器。输入中等氮气流，在反应器中加入10％Pd/C(50％含水，6.0g)，开始搅拌，在反应器中加入甲醇(750mL)和中间体实施例1的产物(50g)。将甲酸铵(82.54g)溶解在水(120mL)中，将甲酸铵水溶液以一加入速率加入反应溶液中，保护反应温度在或处于25-30℃之间，使反应在25℃进行。6小时后，基于HPLC分析判断反应结束，过滤混合物，用甲醇(50mL)洗去催化剂。甲醇层合并，减压除去溶剂。残余物溶解在水(200mL)中，用二氯甲烷(3×250mL)提取。合并二氯甲烷层，减压除去溶剂至除去约一半溶剂。加入庚烷(400mL)，持续真空蒸馏直至保留约300mL反应产物浆状物。过滤分离产物，在5℃真空干燥4小时得到2，3-二甲基-6-氨基-2 H-吲唑游离碱(40.76g，96.7％)。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，6.45(d，J＝8.9Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.95 (s，br，2H)，3.85(s，3H)，2.44(s，3H)。MS(ES+，m/z)162(M+H)。
中间体实施例3
N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺的制备
Figure A0381416900371
方法1
在室温下向中间体实施例2的产物(2.97g，.015mol)和NaHCO3(5.05g，.06mol)在THF(15mL)和乙醇(60mL)中的搅拌溶液中加入2，4-二氯嘧啶(6.70g，.045mol)，在反应物在85℃搅拌4小时后，将悬浮液冷却到室温，过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。减压浓缩滤液，得到的固体用乙酸乙酯研制得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺(89％，3.84g)。1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.8Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.18(brs，1H)，3.84(s，3H)，2.43(s，3H)。MS(ES+，m/z)274(M+H)。
方法2
向配备空气驱动的机械搅拌器、温度计和氮气入口/出口的1L3颈烧瓶中加入中间体实施例2的产物(32.89g，0.204mol，1.0当量)在425mL(13体积)EtOH/THF(4/1)中的溶液、碳酸氢钠(51.42g，0.612mol，3.0当量)和2，4-二氯嘧啶(45.59g，0.306mol，1.5当量)。烧瓶加热到75℃，在74-76℃保持6-7小时。反应进程用HPLC检测(中间体实施例2的产物＜2％)。将反应物在30分钟内冷却到20-25℃，在20-25℃保持30分钟。随后将反应物在30分钟内再冷却到10-12℃，在该温度下保持10分钟。过滤反应物，滤饼用EtOAc(2×100mL，3.0体积)和软化水(514mL，15.6体积)洗涤。随后在真空烘箱中在35℃干燥滤饼过夜得到所需产物白色固体44.75g(80.1％)。1HNMR(400mHz，DMSO-d6)δ7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.8Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.18(brs，1H)，3.84(s，3H)，2.43(s，3H)。MS(ES+，m/z)274(M+H)。
中间体实施例4
N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺的制备
方法1
向中间体实施例3的产物(7.37g)在DMF(50ml)中的搅拌溶液中在室温下加入Cs2CO3(7.44g，2当量)和碘甲烷(1.84ml，1.1当量)，混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物倾倒至冰水浴中，经过滤收集沉淀，用水洗涤。沉淀物经空气干燥得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺灰白色固体(6.43g，83％)。1HNMR(400mHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.0Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.24(d，J＝6.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.42(s，3H)，2.62(62，3H)。MS(ES+，m/z)288(M+H)。
方法2
在配备空气驱动的机械搅拌器、温度计、添加漏斗和氮气入口/出口的3L3颈烧瓶中在搅拌下加入DMF(272mL，5体积)和中间体实施例3的产物(54.4g，0.20mol，1.0当量)。在反应混合物中加入碳酸铯(194.5g，0.60mol，3.0当量)，期间保持反应温度在20-25℃。反应混合物在20-25℃搅拌10分钟，在10分钟内加入碘甲烷(45.1g，0.32mol，1.6当量)，期间保持温度在20-30℃。反应混合物在20-30℃搅拌(通常反应在1-2小时内完成)。在30分钟内加入软化水(925mL，17体积)，期间保持温度在25-40℃，反应混合物在20-25℃搅拌40分钟。经过滤分离产物，随后滤饼用H2O/DMF(6∶1，252mL，4.6体积)洗涤。湿滤饼在40-45℃下真空干燥，分离N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(51.7g，90.4％)黄色固体。1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ7.94 (d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.0Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.24(d，J＝6.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.42(s，3H)，2.62(s，3H)。MS(ES+，m/z)288(M+H)。
中间体实施例5
5-氨基-2-甲基苯磺酰胺的制备
Figure A0381416900391
方法1
向2-甲基-5-硝基苯磺酰胺(4.6g，0.021mol)在2-甲氧基乙基醚(43mL)的搅拌溶液中在0℃在15分钟内滴加16.1g氯化锡(II)在32mL浓盐酸中的溶液。在加完后，移去冰浴，溶液再搅拌30分钟。向反应物中加入约130mL的乙醚，混合物剧烈搅拌1小时。混合物用NaOH和NaHCO3溶液碱化，用乙酸乙酯(x3)提取。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到粗产物，粗产物用甲醇研制得到2.4g纯5-氨基-2-甲基苯磺酰胺浅棕色固体。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ7.11-7.10(m，3H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.1&2.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，2.36(s，3H)。MS(ES+，m/z)187(M+H)。
中间体实施例6
4-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺的制备
Figure A0381416900401
方法1
在乙醇(460mL，约0.4M)中混合4-硝基苄基溴(40g，0.185mol)和亚磺酸钠(19.5g，1当量)，混合物在80℃回流加热，3小时后，将反应混合物冷却至室温，过滤收集灰白色固体。固体用乙醇洗涤两次，空气干燥得到甲基4-硝基苄基砜。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，4.71(s，2H)，2.96(s，3H)。MS(ES+，m/z)216(M+H)。
在乙酸乙酯(220mL，约0.2M)中混合甲基4-硝基苄基砜(9.5g，0.044mol)和10％Pd/C(0.95g，0.1w/w)，混合物放置在40psi氢气的Parr摇动器中。在约3小时后，将反应混合物倾倒入50％meOH/EtOAc(400mL)中，剧烈搅拌30分钟。混合物通过C盐和硅胶垫过滤。取出在垫上的黑色物质，放置在80％meOH/EtOAc(200mL)中，剧烈搅拌30分钟。重复过程几次，合并所有滤液，蒸发和干燥。用乙酸乙酯研制得到纯4-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(d，J＝8.6Hz，2H)，5.20(s，2H)，4.20(s，2H)，2.79(s，3H)。MS(ES+，m/z)186(M+H)。
方法2
向配备磁性搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶(1.0L)中加入4-硝基苄基溴(40g，0.185mol，1.0当量)、亚磺酸钠(21.7g，0.213mol，1.15当量)和乙醇(400mL，200标准强度，10体积)。在80℃回流加热混合物2小时。用快速HPLC检测反应进程(当HPLC显示4-硝基苄基溴＜0.5％时，认为反应完成)。冷却反应混合物至室温，过滤并用乙醇(40mL)洗涤滤饼，湿滤饼(15g，46.2mmol)用于下一氢化步骤，无需纯化。
向500mL氢化烧瓶中加入上述滤饼甲基4-硝基苄基溴砜(15g，46.2mmol，直接使用)、10％Pd/C(0.1g，1％w/w)和乙醇(120mL，200标准强度)和水(40mL)。用氢气交换反应器气氛(3次)，在下，在室温下摇动反应器30分钟，在50℃下2小时。用HPLC检测反应进程(当HPLC显示甲基4-硝基苄基溴砜＜0.2％时，认为反应完成)。加热混合物至80℃，通过C盐(2.0g)垫过滤热溶液，用EtOH(10mL)漂洗垫。将滤液转移到结晶圆底烧瓶(500mL)中，在普通(house)真空下在60℃蒸馏浆状物直至留下60mL体积。经真空过滤分离结晶，用乙醇(10mL)洗涤容器和结晶。在普通真空下在50℃干燥至恒重，得到灰白色固体(7.3g)。对于HPLC测定的99％纯度的产物，合并两步的收率是85％。
中间体实施例7
4-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基胺的制备
向1-(溴甲基)-4-硝基苯(3.0g，17.4mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入2-硫代丙酸钠(2.7g，17.4mmol)，12小时后，减压除去溶剂，残留的残余物用EtOAc稀释，过滤除去残留的盐。溶剂在MgSO4上干燥，减压除去，产物用于下一步骤无需进一步纯化。随后，硫化物用二氯甲烷(50mL)稀释，分批加入间氯过氧苯甲酸(约70％)(6.6g，38.4mmol)。反应用TLC判断已完成，减压除去溶剂。残留的残余物用EtOAc稀释，用1MNaOH(2×100mL)洗涤。溶剂在MgSO4上干燥，减压除去，产物用于下一步骤无需进一步纯化。随后，残余物用甘醇二甲醚(8.0mL)稀释，滴加SnCl2(13.8g，69mmol)在HCl(8.0mL)中的溶液。使溶液搅拌2小时，用TLC判断反应完成。反应混合物用Et2O稀释，产生产物盐酸盐的沉淀。收集固体，用Et2O(2×100mL)洗涤得到纯苯胺(约2.4g，65％)。1H NMR(300mHz，d6DMSO+NaHCO3)δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.18-3.09(m，1H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)。
中间体实施例8
4-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺的制备
向1-(溴乙基)-4-硝基苯(3.0g，13.0mmol)在乙醇(70mL)中的溶液中加入硫代甲醇钠(1.0g，14.0mmol)，12小时后，减压除去溶剂，残留的残余物用EtOAc稀释，过滤除去残留的盐。溶剂在MgSO4上干燥，减压除去，产物用于下一步骤无需进一步纯化。随后，硫化物用二氯甲烷(100mL)稀释，分批加入间氯过氧苯甲酸(约70％)(8.2g，38.8mmol)。反应用TLC判断已完成，减压除去溶剂。残留的残余物用EtOAc稀释，用1MNaOH(2×100mL)洗涤。溶剂在MgSO4上干燥，减压除去，产物用于下一步骤无需进一步纯化。随后，将残余物加入在Parr摇动容器中的钯/碳(10mol％)在EtOAc(50mL)中的浆状物中，反应处于40atm的氢气下。使溶液振荡2小时，用TLC判断反应完成。反应混合物用C盐垫过滤，用EtOAc洗涤，减压除去溶剂得到粗固体。混合物在热EtOAc中重结晶得到纯苯胺(约1.8g，69％)。1H NMR(300mHz，d6DMSO+NaHCO3)δ6.93(d，J＝8.2Hz，2H)，6.87(d，J＝8.2Hz，2H)，5.09(bs，2H)，3.31-3.26(m，2H)，2.92(s，3H)，2.84-2.79(m，2H)。
中间体实施例9
制备4-[1-(甲基磺酰基)乙基]苯胺
向4-硝基苯基carbonol(3.0g，17.9mmol)和三乙胺(3.5mL，21.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.7mL，21.0mmol)。1小时后用TLC判断反应完成，用饱和含水NaHCO3骤冷。反应混合物用EtOAc稀释，分离有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。得到的残余物溶解在乙醇(100mL)中，分批加入硫代甲醇钠(15g，21.0mmol)，12小时后，减压除去溶剂，残留的残余物用EtOAc稀释，过滤除去残留的盐。溶剂在MgSO4上干燥，减压除去，产物用于下一步骤无需进一步纯化。随后，硫化物用二氯甲烷(100mL)稀释，分批加入间氯过氧苯甲酸(约70％)(10.8g，62mmol)。反应用TLC判断已完成，减压除去溶剂。残留的残余物用EtOAc稀释，用1MNaOH(2×100mL)洗涤。溶剂在MgSO4上干燥，减压除去，产物用于下一步骤无需进一步纯化。随后，将残余物加入在Parr摇动容器中的钯/碳(10mol％)在EtOAc(50mL)中的浆状物中，反应处于40atm的氢气下。使溶液振荡2小时，用TLC判断反应完成。反应混合物用C盐垫过滤，用EtOAc洗涤，减压除去溶剂得到粗固体。混合物在热EtOAc中重结晶得到纯苯胺(约2.0g，57％)。1H NMR(300MHz，d6DMSO+NaHCO3)δ7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(d，J＝8.5Hz，2H)，5.21(s，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.21(d，J＝7.1Hz，3H)。
中间体实施例10
制备4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]苯胺
向叔丁醇盐(5.76g，0.051mol)在THF中的搅拌溶液中加入甲基4-硝基苄基砜(5g，0.023mol)，随后加入碘甲烷(2.89ml，0.046mol)。混合物在室温下搅拌1小时，加入附加的叔丁醇盐(2.9g)和碘甲烷(0.5ml)。混合物在室温下再搅拌1小时，混合物用EtOAc稀释，用6NHCl酸化。混合物用乙酸乙酯(x3)提取，合并的乙酸乙酯层用无水MgSO4干燥，过滤和蒸发。用乙醇研制固体得到纯1-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-4-硝基苯。
向1-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-4-硝基苯(3.32g，0.014mol)在2-甲氧基乙基醚(70mL)的搅拌溶液中在0℃在15分钟内滴加10.35g氯化锡(II)在20.5mL浓盐酸中的溶液。在加完后，移去冰浴，溶液再搅拌30分钟。向反应物中加入约70mL乙醚，混合物剧烈搅拌1小时。形成沉淀，经过滤收集。将固体溶解在二氯甲烷中，用1NNaOH洗涤。混合物用二氯甲烷(x3)提取，合并的二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]苯胺灰白色固体。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.6Hz，2H)，5.23(s，2H)，2.58(s，3H)，1.64(s，6H)。
实施例1
5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}-氨基)-2-甲基苯磺酰胺
Figure A0381416900442
方法1
向中间体实施例4(200mg，0.695mmol)和5-氨基-2-甲基苯磺酰胺(129.4mg，0.695mmol)在异丙醇(6ml)中的溶液中加入4滴浓盐酸。混合物回流加热过夜，将混合物冷却到室温，用乙醚(6ml)稀释。经过滤收集沉淀，用乙醚洗涤。分离5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐灰白色固体。1H NMR(400mHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.50(brs，1H)，8.55(brs，1H)，7.81(d，J＝6.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(m，1H)7.43(s，1H)，7.23(s，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(m，1H)，5.74(d，J＝6.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.48(s，3H)，2.61(s，3H)，2.48(s，3H)。MS(ES+，m/z)438(M+H)。
方法2
在配备磁性搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口/出口的250-mL3颈烧瓶中在搅拌下加入乙醇(60mL，10体积)、中间体实施例4的产物(6.00g，20.85mmol，1.0当量)和5-氨基-2-甲基苯磺酰胺(4.00g，21.48mmol，1.03当量)。反应混合物加热到70℃，在68-72℃搅拌反应混合物3小时后，在约2分钟内加入在二噁烷中的4MHCl(0.11mL，0.44mmol，0.02当量)，反应混合物在68-72℃搅拌直至经HPLC分析残留的中间体实施例4的起始产物的面积＜1.5％(通常该反应在超过8小时后完成)。将反应混合物在30分钟内冷却到20℃，在20-22℃搅拌40分钟。经过滤分离产物，滤饼用乙醇(20mL，3.3体积)洗涤，湿滤饼在真空下45-50℃干燥，分离5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺(9.52g，96.4％)单盐酸盐灰白色固体。1H NMR(400mHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.50(br s，1H)，8.55(br s，1H)，7.81(d，J＝6.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.43(s，1H)，7.23(s，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(m，1H)，5.74(d，J＝6.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.48(s，3H)，2.61(s，3H)，2.48(s，3H)。MS(ES+，m/z)438(M+H)。
方法3：
向中间体实施例4的产物(1.1g，3.8mmol)在14mL MeOH的搅拌悬浮液中在室温下加入5-氨基-2-甲基苯磺酰胺(0.78g，4.2mmol，1.1当量)。反应混合物回流加热3小时，随后分批加入1，4-二噁烷中的4M盐酸(19μL，0.076mmol)。在4小时后，冷却悬浮液至室温，过滤。得到的固体用10mL MeOH洗涤，真空干燥得到1.3g(72％)5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.95(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64-7.59(m，2H)，7.40(m，3H)，6.93(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.08(s，3H)，3.57(s，3H)，2.65(s，3H)，2.56(s，3H)。
方法4
向中间体实施例4的产物(1.1g，3.7mmol)在10mL THF中的搅拌悬浮液中在室温下加入5-氨基-2-甲基苯磺酰胺(0.70g，3.8mmol，1.0当量)，反应混合物回流加热3小时，随后分批加入在1，4-二噁烷中的4M盐酸(18μl，0.072mmol)。5小时后，将悬浮液冷却到室温，过滤。得到的固体用16mL of THF洗涤，空气干燥得到1.6g(92％)5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐浅黄色固体。
方法5
向中间体实施例4的产物(1.0g，3.6mmol)在10mL CH3CN中的搅拌悬浮液中在室温下加入5-氨基-2-甲基苯磺酰胺(0.70g，3.8mmol，1.0当量)。反应混合物回流加热3小时，随后分批加入在1，4-二噁烷中的4M盐酸(18μL，0.076mmol)。在20小时后，将悬浮液冷却到室温并过滤。得到的固体用10mL CH3CN洗涤，空气干燥得到1.3g(73％)5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐灰白色固体。
方法6
制备5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺甲磺酸盐
在250mL烧瓶中，实施例1，方法1的产物(1.0g，2.29mmol)在水(19mL)中成浆，一次加入甲磺酸(0.231g，2.4mmol)，混合物回流加热5分钟。将混合物在1小时内冷却到0℃，随后过滤分离，空气干燥。得到5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺甲磺酸盐(1.03g，84％)白色固体，mp＝247-248℃。
方法7：
制备5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺甲磺酸盐
在圆底烧瓶中加入2.6g实施例1，方法1的任何形式的单盐酸盐，随后加入39mL异丙醇(15体积)，混合物在油浴中在75℃加热，随后加入14mL 0.05N含水HCl(5.4体积)。冷却透明溶液至65℃，随后用实施例1，方法的单盐酸盐的单水合物(0.05-0.1wt％)接种。混浊的溶液在65℃下搅拌60分钟，随后以约0.25-0.5℃/分钟冷却到0℃。过滤得到的白色固体，在室温真空干燥至恒重得到88％收率的5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐单水合物。
如下实施例根据实施例1中所述的一般方法使用中间体实施例4和合成苯胺制备。合适苯胺使用类似于中间体实施例5-10中所述的方法制备。
实施例2
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2，4-二胺
1H NMR(300mHz，Na2CO3+DMSO-d6)δ9.37(bs，1H)，7.88(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.47(s，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8 & 1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝6.1Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.09(s，3H)，3.51(s，3H)，2.88(s，3H)，2.65(s，3H)。MS(ES+，m/z)437(M+H)，435(M-H)。
实施例3
3-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+NaHCO3)δ9.58(brs，1H)，8.55(brs，1H)，7.83(d，J＝6.2Hz，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.43(s，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.2 (s，2H)，6.86(m，1H)，5.77(d，J＝6.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.48(s，3H)，2.61(s，3H)。MS(ES+，m/z)424(M+H)。
实施例4
2-[4-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙磺酰胺
1H NMR(300mHz，Na2CO3+DMSO-d6)δ9.10(brs，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝1.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86-6.89(m，3H)，5.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.46(s，3H)，3.21(m，2H)，2.91(m，2H)，2.62(s，3H)。MS(ES+，m/z)452(M+H)。
实施例5
2-[4-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺
Figure A0381416900491
1H NMR(300mHz，Na2CO3+DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝1.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94(q，J＝5.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8 & 1.6Hz，1H)，5.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.46(s，3H)，3.22(m，2H)，2.84(m，2H)，2.62(s，3H)，2.59(d，J＝5.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z＝466[M+H]+。
实施例6
2-[3-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]乙磺酰胺
1H NMR(300MNHz，Na2CO3+DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，7.84(d，J＝5.9Hz，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.12(m，1H)，6.89-6.86(m，3H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.77(d，J＝6.0Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.47(s，3H)，3.20(m，2H)，2.92(m，2H)，2.62(s，3H)。MS(ESI)m/z＝452[M+H]+。
实施例7
2-氯-5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
Figure A0381416900501
1H NMR(300mHz，Na2CO3+DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，8.76(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46-7.45(m，3H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.49(s，3H)，2.62(s，3H)。MS(ESI)m/z＝458[M+H]+。
实施例8
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[1-(甲基磺酰基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
Figure A0381416900502
1H NMR(300mHz，d6-DMSO)δ9.24(s，1H)，7.92(3，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.75(d，J＝9.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.19(dd，J＝7.9和7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(d，J＝5.9Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，1H)4.05(s，3H)，3.47(s，3H)，2.75(s，3H)，2.62(s，3H)，1.57(d，J＝5.7 Hz，3H)ppm。MS(ESI)m/z＝451[M+H]+。
实施例9
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{4-[1-(甲基磺酰基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
Figure A0381416900511
1H NMR(300mHz，d6-DMSO)δ9.25(s，1H)，7.86(d，J＝5.8，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝6.9Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，5.81(d，J＝5.8Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2，Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.47(m，3H)，2.76(s，3H)，2.63(s，3H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)ppm。MS(ESI)m/z＝451[M+H]+。
实施例10
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{4-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
Figure A0381416900512
1H NMR(300mHz，Na2CO3+DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.77-7.72(m，3H)，7.44(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.8 Et 1.5Hz，1H)，5.83(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.47(s，3H)，2.63(s，6H)，1.69(s，6H)。MS(ESI)m/z＝465[M+H]+。
实施例11
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}苯基)-2，4-嘧啶二胺
1H NMR(300mHz，Na2CO3+DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.84(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43-7.37(m，3H)，6.93-6.86(m，3H)，5.79(d，J＝6.0Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.06(s，3H)，3.45(s，3H)，2.63(s，3H)，2.39(s，3H)。MS(ESI)m/z＝513[M+H]+。
实施例12
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]甲基}苯基)-2，4-嘧啶二胺
1H NMR(300mHz，Na2CO3+DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，7.81(d，J＝5.8Hz，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.64(dd，J＝9.0 & 2.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8 & 1.6Hz，1H)，5.76(d，J＝5.9Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.05(s，3H)，3.76(s，3H)，3.45(s，3H)，2.84(s，3H)，2.62(s，3H)。MS(ESI)m/z＝467[M+H]+。
实施例13
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-(4-{[(1-甲基乙基)磺酰基]甲基}苯基)-2，4-嘧啶二胺
1H NMR(300mHz，d6DMSO+TFA)δ10.7(bs，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.8 & 1.8Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.43(bs，1H)，4.08(s，3H)，3.56(s，3H)，3.20(m，1H)，2.65(s，3H)，1.27(m，6H)。MS(ES+，m/z)465(M+H)。
实施例14
1-[3-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]甲磺酰胺
1H NMR(300mHz，d6DMSO+TFA)δ10.64(bs，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(bs，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.19(bs，1H)，6.94(dd，J＝8.8&1.6Hz，1H)，6.90(bs，1H)，4.34(s，1H)，4.30(bs，1H)，4.08(s，3H)，3.56(s，3H)，2.65(s，3H)。MS(ES+， m/z)438(M+H)。
实施例15
1-[4-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]甲磺酰胺
1H NMR(300mHz，d6DMSO+TFA)δ10.63(bs，1H)，7.85(m，2H)，7.60(m，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.8 & 1.8Hz，1H)，6.86(bs，1H)，4.30(s，1H)，4.25(bs，1H)，4.08(s，3H)，3.56(s，3H)，2.65(s，3H)。MS(ES+，m/z)438(M+H)。
实施例16
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}嘧啶-2，4-二胺
1H NMR(300mHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.11(s，1H)，7.83(d，J＝6.1Hz，1H)，7.769d，J＝7.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.7 & 1.5Hz，1H)，5.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.46(s，3H)，3.41-3.26(m，2H)，2.95(s，3H)，2.94-2.89(m，2H)，2.63(s，3H)。MS(ES+，m/z)450.9(M+H)。
实施例17
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[2-(甲基磺酰基)乙]苯基}嘧啶-2，4-二胺
1H NMR(300mHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.54(bs，1H)，7.84(d，J＝6.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(bs，1H)，7.49(bs，2H)，7.19(bs，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，2H)，5.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.46(s，3H)，3.41-3.26(m，2H)，2.95(s，3H)，2.94-2.89(m，2H)，2.63(s，3H)。MS(ES+，m/z)451(M+H)。
                     生物学数据
本发明显示重要和可测量的药理学响应，如以下VEGFR2 HTRF试验所述，在实施例部分描述的每个化合物以高亲合力(IC50＜1μM)结合于VEGFR2受体的激酶域。除结合于VEGFR2的激酶域外，本发明举例的化合物还可测量和明显地抑制内皮细胞的增殖，该细胞由VEGF活化刺激生长。抑制细胞增生的数据在如下表1中给出。
VEGFR2 HTRF试验
该试验在96-孔黑板中进行，在75μM ATP，5mMMgCl2，0.3mM DTT，0.1mg/ml BSA和0.1mHEPES(pH7.5)存在下用10nM hVEGFR2磷酸化0.36μM肽(Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK)，在反应中加入10μl 0.5mEDTA作为负对照。没有或有在5％DMSO中的抑制剂的50μl激酶反应在室温下进行45分钟，随后用40μl 125mM EDTA停止。在0.1mg/ml BSA，0.1M HEPES(pH7.5)存在下加入2.4μg/ml Streptavidin-APC和0.15μg/ml Eu-α-pγ至140μl的最终体积。板在室温(22℃)下培养10分钟，用时间分辨荧光模式的Victor，通过在340nm激发测量，读出在665nm的发射。
试剂来源：
肽来自Synpep(Dublin，CA)
ATP、MgCl2、DTT、BSA、HEPES、EDTA、DMSO来自Sigma
Streptavidin-APC来自Molecular Probes(Eugene，Oregon)
Eu-α-pY来自EG&G Wallac(Gaithersburg，MD)
缩写：
ATP 腺苷三磷酸盐
Streptavidin-APC Streptavidin，别藻蓝蛋白，交联共轭体
DMSO 二甲基亚砜
DTT 二硫苏糖醇
BSA 胎牛血清
HTRF 均相时间分辨荧光
EDTA 亚乙基二次氮基四乙酸
HEPES N-2-羟基乙基哌嗪N-乙磺酸
Eu-α-pY 铕标记的抗磷酪氨酸抗体
人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)增殖试验(BrdU结合)
材料
HUVEC细胞和EGM-MV(内皮细胞生长介质-微血管)由Clonetics(San Diego，CA)购买，VEGF和bFGF由R&DSystems(Minneapolis，MN)购买，抗BrdU抗体由ChemiconInternational(Temecula，CA)得到。
方法
将HUVEC按惯例保持在EGM-MV培养基中，在传代7内使用。HUVEC在含有5％FBS(Hyclone)的M199培养基中以2500细胞/孔的密度放置在I型胶原质涂覆的板(Becton Dickinson)上，板在37℃培养过夜。经抽吸除去培养基，在每个孔中以0.1ml/孔的体积加入在无M199培养基的血清中的试验化合物。化合物浓度从1.5nM-30微摩尔，板在37℃培养30分钟。另加入0.1ml无M199培养基的含有BSA和VFGF(或bFGF)的血清以得到0.1％BSA和10ng/ml VEGF(0.3ng/ml bFGF)的最终浓度。板在37℃下培养72小时，在最初的48小时后，在每个孔中加入BrdU得到10微摩尔的浓度。根据制造商(Roche molecularSciences)的说明进行比色ELISA试验，检测在450nm的吸光率读数。结果以试验化合物浓度相对吸光率画曲线得到抑制BrdU结合的IC50值。
表1＝HUVEC增殖的抑制(IC50，nM：1-200nM＝++++；201-500nM＝+++；501-100nM＝++；＞1000＝+)
         表1
  实施例编号     IC50
    1-17     ++++
本说明书和权利要求书构成部分的申请用作任何随后申请的优先权的基础，该随后的申请的权利要求可涉及本文描述的任何特征或特征组合。它们可以是产物、组合物、方法或用途权利要求形式，包括，借助于实施例和非限制的，一个或多个如下权利要求：

Claims (3)

1.制备式(R)化合物的方法：
其包括步骤：
使式(Q)化合物：
Figure A038141690002C2
与烷基化剂反应，
其中
X1是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或芳烷基；和
X3是氢或卤素。
2.制备式(I)化合物的方法：
其包括步骤：
使式(Q’)化合物：
与烷基化剂反应以制备式(R’)化合物，
其中：
X1是氢或C1-C4烷基；
X2是C1-C4烷基或苄基；
X4是氢或C1-C4烷基；
Q1是A1或A2；
当Q1是A2时，Q2是A1，当Q1是A1时，Q2是A2；
其中
A1是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基，和
A2是由-(Z)m-(Z1)-(Z2)定义的基团，其中
Z是C(R’)(R”)，其中R’和R”分别选自-H或C1-C4烷基，或R’和R”和与它们相连的碳一起形成C3-C7环烷基，和m是0、1、2或3；
Z1是S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2是C1-C4烷基、NR1R2、芳基、芳基氨基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，
R1和R2分别选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R3和-C(O)R3；和
R3是C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
3.制备式(I)化合物的方法：
其包括步骤：
(i)使式(Q’)化合物：
与烷基化剂反应以制备式(R’)化合物，
；和
(ii)将式(R’)化合物转化为式(I)化合物，所述转化步骤包括先与式(A’)化合物缩合和随后与式(A”)化合物连续缩合：
Figure A038141690005C1
其中：
X1是氢或C1-C4烷基；
X2是C1-C4烷基或苄基；
X4是氢或C1-C4烷基；
Q1是A1或A2；
当Q1是A2时，Q2是A1，当Q1是A1时，Q2是A2；
其中
A1是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基，和
A2是由-(Z)m-(Z1)-(Z2)定义的基团，其中
Z是C(R’)(R”)，其中R’和R”分别选自-H或C1-C4烷基，或R’和R”和与它们相连的碳一起形成C3-C7环烷基，和m是0、1、2或3；
Z1是S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2是C1-C4烷基、NR1R2、芳基、芳基氨基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，
R1和R2分别选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R3和-C(O)R3；和
R3是C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
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