JP2006508054A - ヒト好中球エラスターゼ阻害剤として使用するためのジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式(Ｉ)の新規ジヒドロピリジン誘導体、その製造法、および、とりわけ慢性閉塞性肺疾患、急性冠不全症候群、急性心筋梗塞および心不全発症の処置のための医薬としてのその使用に関する。
【化１】

Description

発明の詳細な説明

本発明は、新規ジヒドロピリジン誘導体、その製造法および、とりわけ慢性閉塞性肺疾患、急性冠不全症候群、急性心筋梗塞および心不全発症の処置のための、医薬としてのその使用に関する。

繊維性タンパク質エラスチンは、動脈、ある靱帯、肺および心臓のようないくつかの組織で全タンパク質内容物におけるかなりの割合を成しているが、加水分解され得、またはそうでなければエラスターゼとして分類される酵素のグループにより破壊され得る。ヒト白血球エラスターゼ(HLE, EC 3.4.21.37)は、ヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)としても知られており、グリコシル化される、強い塩基性のセリンプロテアーゼであり、ヒト多形核白血球(ＰＭＮ)のアズール性顆粒に見られる。ＨＮＥは活性化ＰＭＮから放出され、急性および慢性炎症性疾患の病因の原因となって関わっている。ＨＮＥは、エラスチンおよびコラーゲンを含む広範囲のマトリックスタンパク質を分解でき、その結合組織での作用に加えて、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現の上方制御、浮腫形成、粘液腺過形成および粘液過剰分泌を含む、多くの炎症性作用を有する。それはまた、例えば急性心筋梗塞後または心不全の発症中の心臓において、コラーゲン構造の加水分解により組織損傷のメディエーターとして働き、このように内皮細胞を傷害し、内皮細胞に接着する好中球の管外遊出を促進し、接着過程それ自体にも影響する。

ＨＮＥが役割を担うと考えられている肺疾患は、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、喫煙誘発気腫を含む肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および嚢胞性線維症を含む。心臓血管疾患において、ＨＮＥは、急性心筋梗塞後の心筋機能障害に続く虚血性組織傷害の発症の増加、および、心不全の発症中に起こるリモデリング過程に関与する。ＨＮＥはまたリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、癌および好中球の関与が必須である関連した状態に原因として関与している。

したがって、ＨＬＥ活性の阻害剤は、多くの炎症性疾患、とりわけ慢性閉塞性肺疾患の処置に有用である可能性がある[R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52(1999)]。ＨＬＥ活性の阻害剤はまた急性心筋症候群、不安定狭心症、急性心筋梗塞および冠動脈バイパスグラフト(ＣＡＢＧ)[C.P. Tiefenbacher et al., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardial infarction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570(1997); Dinerman et al., Increased Neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute miocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563(1990)]、心不全の発症[S.J. Gilbert et al., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383(1997)]およびアテローム性動脈硬化症[Dollery et al., Neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836(2003)]の処置に有用であり得る。

エチル６−アミノ−１,４−ビス(４−クロロフェニル)−５−シアノ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレートは、A.W. Erian et al., Pharmazie 53(11), 748-751(1998)に記載のように合成され、抗微生物活性の可能性を試験されている。

本発明は、一般式(Ｉ)

〔式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルでさらに置換されていてもよく、
Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはシアノであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびトリ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)−シリルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよく、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケンオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびラジカルＯ(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、

または
Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^６はシアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルであり、ここで、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、トリ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)−シリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよく、
Ｒ^７は水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^９は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルでさらに置換されていてもよく、
そして
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５は、互いに独立してＣＨまたはＮであり、ここで、環は０、１または２窒素原子を含む。〕
の化合物に関する

本発明の化合物はまたその塩、水和物および／または溶媒和物の形で存在できる。
生理学的に許容される塩が、本発明の内容において好ましい。

本発明の生理学的に許容される塩は、式(Ｉ)の化合物と、通常この目的に使用される無機または有機塩基または酸との反応により一般的に入手できる非毒性塩である。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩の非限定的例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウムおよびナトリウム塩、マグネシウムおよびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、例えば、トリエチルアンモニウム塩のような４級アンモニウム塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ジカルボン酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシネート(resorcinates)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、吉草酸塩および医薬目的で使用される他の塩を含む。

本発明の化合物またはその塩の水和物は、例えば半、一、または二水和物のような、化合物と水の化学量論的組成物である。
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物は、化合物と溶媒の化学量論的組成物である。

本発明は、本発明の化合物およびその各々の塩の個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーと、対応するラセミ体またはジアステレオマー混合物の両方を含む。加えて、上記の化合物のすべての可能な互換体が本発明に包含される。ジアステレオマー混合物は、個々の異性体にクロマトグラフ的方法で分離できる。ラセミ体は、個々のエナンチオマーに、キラル相によるクロマトグラフ的手法または分離により分離できる。

本発明の内容において、特記しない限り、一般に置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、一般に１個から６個、好ましくは１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。非限定的例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを含む。同じことが、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルアミノのようなラジカルにも当てはまる。

アルコキシは、実例としてかつ好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、tert.−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを意味する。

アルキルカルボニルは、一般に、１個から６個、結合手の部分にカルボニル官能基を有し、好ましくは１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。非限定的例は、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルを含む。

アルコキシカルボニルは、実例としてかつ好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを意味する。

アルキルアミノは、１個または２個の(独立して選択される)アルキル置換基を有するアルキルアミノラジカルを意味し、実例としてかつ好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert.−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−tert.−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを意味する。

アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の(独立して選択される)アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニルを意味し、実例としてかつ好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert.−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−tert.−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを意味する。

シクロアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合した３個から８個、好ましくは４個から６個の環炭素原子を、１個または２個の(独立して選択される)シクロアルキル置換基と共に有するシクロアルキルアミノカルボニルラジカルを意味し、実例としてかつ好ましくはシクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルおよびシクロヘプチルアミノカルボニルを意味する。

アリールは、一般に６個から１４個の炭素原子を有する単から三環式芳香族性炭素環式ラジカルを意味し、実例としてかつ好ましくはフェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを意味する。

ヘテロアリールそれ自体およびヘテロアリールカルボニル中のヘテロアリールは、一般に５個から１０個、好ましくは５個または６個の環原子と、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族性単または二環式ラジカルを意味し、実例としてかつ好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニルを意味する。

ヘテロアリールカルボニルは、実例としてかつ好ましくはチエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを意味する。

ヘテロシクリルそれ自体およびヘテロシクリルカルボニル中のヘテロシクリルは、一般に４個から１０個、好ましくは５個から８個の環原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２からなる群から選択される３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を含む、単または多環式、好ましくは単または二環式、非芳香族性ヘテロ環式ラジカルを意味する。ヘテロシクリルラジカルは飽和または部分的に不飽和であり得る。実例としてかつ好ましくはテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルのような、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５から８員単環式飽和ヘテロシクリルラジカルが好ましい。

ヘテロシクリルカルボニルは、実例としてかつ好ましくはテトラヒドロフラン−２カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを意味する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ 、Ｙ ^３ 、Ｙ ^４ およびＹ ^５ はＣＨまたはＮと決まった場合、ＣＨはまた置換基Ｒ^３またはＲ^９で置換されている環炭素原子である。
結合の横の記号＊は、その分子中の結合の点を意味する。

他の実施態様において、本発明は、式中、
Ａはアリール環であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立して水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはシアノであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ヘテロシクリルおよびトリ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)−シリルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよく、
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケンオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオおよびラジカル−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、
または
Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^６はシアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびトリ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)−シリルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよいか、
または
Ｒ^６は式

(式中、Ｒ^６Ａは水素およびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から選択され、そしてｎは１または２の整数である)
の基であり、
Ｒ^７は水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アミノカルボニルまたはモノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^９は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルであり、
そして
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５は各々ＣＨである、
一般式(Ｉ)の化合物に関する。

他の実施態様において、本発明は、Ａがフェニルである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の実施態様において、本発明は、Ｒ^１が水素である、一般式(Ｉ)の化合物に関する。

他の実施態様において、本発明は、Ｒ^２がシアノ、とりわけＡがフェニルであり、かつＲ^２がジヒドロピリジン環に対してパラ位に位置するシアノである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。

他の実施態様において、本発明は、Ｒ^３が水素である、一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の実施態様において、本発明は、Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルまたはシアノである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。

他の実施態様において、本発明は、Ｒ^５がメチルである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の実施態様において、本発明は、Ｒ^６がシアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−メチル−またはエチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。

他の実施態様において、本発明は、Ｒ^７および／またはＲ^８が水素である、一般式(Ｉ)の化合物に関する。

他の実施態様において、本発明は、Ｒ^９がトリフルオロメチルまたはニトロである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。

他の実施態様において、本発明は、一般式(II)

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上記で定義の意味を有する。〕
の化合物に関する。

本発明の化合物は、対応するイミンにエノール化できる：

Ｒ^７およびＲ^８が水素である一般式(Ｉ)の化合物は、一般式(III)

〔式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、およびＹ^１からＹ^５は上記で定義の意味を有する。〕
の化合物を、塩基の存在下、一般式(IV)および(Ｖ)

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＡは上記で定義の意味を有する。〕
の化合物との３成分反応により縮合して合成できる。あるいは、第一段階で、一般式(IV)および(Ｖ)の化合物を反応させ、得られた生成物を単離してまたはせずに一般式(III)の化合物と反応させることもできる。

この方法に適当な溶媒は、一般に反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲノ炭化水素を含む。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。この工程に好ましいのはエタノールである。

この方法に適当な塩基は、一般に無機または有機塩基である。これらは好ましくは、例えば、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような環状アミン、または、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような(Ｃ_１−Ｃ_４)−トリアルキル−アミンを含む。好ましいのはピペリジンである。塩基は、１molの一般式(III)の化合物に対して、好ましくは０.１molから１０mol、好ましくは０.１molから１molの量で用いる。

本方法は、一般に＋２０℃から＋１５０℃、好ましくは＋６０℃から＋１３０℃の範囲で行う。

本方法は、一般に常圧で行う。しかしながら、高圧下または減圧下(例えば０.５から５バールの範囲内)で行うことも可能である。

一般式(III)の化合物は、一般式(VI)

〔式中、Ｒ^３、Ｒ^９、およびＹ^１からＹ^５は上記で定義の意味を有する。〕
の化合物を、酸の存在下、一般式(VII)

〔式中、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の意味を有する。〕
の化合物と反応させることにより合成できる。

この方法に適当な溶媒は、一般に反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲノ炭化水素を含む。この方法のために、酢酸を溶媒として用いることもできる。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。この方法に好ましいのは、エタノール、トルエンまたはベンゼンである。

この方法のための適当な酸は、一般に無機または有機酸である。これらは、好ましくは、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、例えば、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を含む。酢酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。酸は、各々１molの一般式(VI)および(VII)の化合物に対して、０.２５molから１００molの量で使用する。

方法は、一般に＋２０℃から＋１５０℃、好ましくは＋６０℃から＋１３０℃の温度版にで行う。

方法は、一般に常圧で行う。しかしながら、高圧下または減圧下で行うことも可能である(例えば０.５から５バールの範囲内で)。

一般式(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)の化合物はそれ自体既知であるか、または慣用法で製造できる。

Ｒ^７がウレイド(アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニル)基である一般式(Ｉ)の化合物は、Ｒ^７が水素である一般式(Ｉ)と、イソシアネート(VIII)の反応により合成できる：

Ｒ^７および／またはＲ^８がアルキルである一般式(Ｉ)の化合物は、Ｒ^７およびＲ^８が水素である一般式(Ｉ)の化合物を、塩基の存在下、一般式(IX)

〔式中、Ｒ^７およびＲ^８はアルキルであり、Ｘはトリフレートまたはヨウ化物のような脱離基である。〕
の化合物と反応させて合成できる。

この方法に適当な溶媒は、一般に反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲノ炭化水素を含む。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法に好ましいのは、１,２−ジメトキシエタンまたはアセトニトリルである。

アルキル化法に適当な塩基は、一般に無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、例えば、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような環状アミン、または、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような(Ｃ_１−Ｃ_４)−トリアルキル−アミンを含む。ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基は、１molの一般式(Ｉ)の化合物に対して、０.１molから１０mol、好ましくは１molから３molの量で用いる。

方法は、０℃から＋１５０℃、好ましくは０℃から＋８０℃の範囲の温度で行う。

方法は、一般に常圧で行う。しかしながら、高圧下または減圧下(例えば０.５から５バールの範囲)で行うことも可能である。

上記の方法は、以下のスキームにより説明できる：

本発明の化合物は、予知できない、有用な薬理学的および薬物動態的活性スペクトルを示す。したがって、それらはヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用医薬としての使用に適している。

驚くべきことに、本発明の化合物はヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)阻害活性を示し、したがって、ＨＮＥが関与する疾患の処置用医薬の製造に適している。これらは、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、とりわけ肺線維症、嚢胞性線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)のような急性および慢性肺疾患、特に喫煙誘発気腫を含む肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性気管支炎および気管支拡張症のような急性および慢性炎症性過程の処置への効果を提供し得る。本発明の化合物は、さらに急性冠不全症候群、急性心筋梗塞、不安定および安定狭心症、冠動脈バイパスグラフト(ＣＡＢＧ)および心不全発症のような心臓血管虚血性疾患の、アテローム性動脈硬化症、僧帽弁膜症 、心房中隔欠損症、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、心臓切開手術後の炎症の、および肺高血圧の有効な処置を提供し得る。それらはまたリウマチ性関節炎、急性炎症性関節炎、癌、急性膵炎、潰瘍性大腸炎、歯周病、チャーグ・ストラウス症候群(Chury-Strauss syndrome)、急性および慢性アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、水疱性天疱瘡、敗血症、アルコール性肝炎、肺線維症、ベーチェット病、アレルギー性真菌副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、クローン病、川崎病、糸球体腎炎、急性腎盂腎炎、結腸直腸疾患、慢性化膿性中耳炎、慢性静脈下肢潰瘍、炎症性腸疾患、細菌およびウイルス感染、脳外傷、卒中および好中球の関与が必須である他の状態の有効な処置にも有用な可能性がある。

本発明はさらに本発明の化合物の少なくとも一つを、好ましくは１個またはそれ以上の薬理学的に安全な賦形剤または担体物質と共に含む薬剤、および上記の目的へのその使用も提供する。

活性成分は全身性および／または局所性に作用し得る。この目的のために、適当な方法で、例えば経口で、非経腸で、肺に、経鼻で、舌下に、舌側に、口腔に、直腸に、経皮で、結膜に、耳にまたはインプラントとして投与できる。
これらの投与経路に関して、活性成分を適当な投与形で投与できる。

有用な経口投与形は、例えば錠剤(非コーティングおよび、例えば腸溶性コーティングでのコーティング錠)、カプセル、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、溶液およびエアロゾルのような、活性成分を急速に放出する投与形および／または修飾形を含む。

非経腸投与は、吸収段階を避けて(静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内(intralumbarly))、または吸収段階を伴って(筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)行うことができる。有用な非経腸投与形は、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物および滅菌粉末のような注射および輸液製剤を含む。

他の投与経路に適した形は、例えば吸入性医薬形(粉末吸入器、ネブライザーを含む)、点鼻／溶液、スプレー；舌に、舌下にまたは口腔に投与する錠剤またはカプセル、坐薬、点耳および点眼製剤、膣カプセル、水性懸濁液(ローション、振って用いる混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、乳液、ペースト、散布粉末またはインプラントを含む。

活性成分は、それ自体既知の方法で列挙した投与形に変換できる。これは、不活性で非毒性の、薬学的に適した賦形剤を使用して行う。これらはとりわけ担体(例えば微結晶性セルロース)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール)、乳化剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム)、分散剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然バイオポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤)、着色剤(例えば酸化鉄のような無機色素)または味および／または匂いの矯正剤を含む。

ヒトへの使用のために、経口投与の場合、０.００１から５０mg／kg、好ましくは０.０１mg／kgから２０mg／kgの投与量が推奨される。例えば、静脈内または粘膜を通した経鼻、口腔内または吸入のような非経腸投与の場合、０.００１mg／kgから０.５mg／kgの投与量を使用することが推奨される。

それにも関わらず、ある状況下で、体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、製剤の性質、投与を行う時間または間隔の関数として、上記の量から逸脱することが必要である可能性がある。したがって、ある場合には上記の最少濃度より少ない量で十分であり、他の場合には上記記載の上限を超える可能性もある。多い量を投与する場合、この量を１日複数回の単一量に分割することが望ましいであろう。

下記の試験および実施例中のパーセントは、特記しない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。流体／流体溶液について報告する溶媒比、希釈比および濃度は、容量に基づく。

Ａ. 生理学的活性の評価
本発明の化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する可能性を、例えば、下記のアッセイを使用して証明し得る：
Ｉ. ヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)のインビトロ酵素アッセイ
アッセイ内容物
アッセイ緩衝液：０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液、ｐＨ７.４、０.５Ｍ ＮａＣｌ、０.１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度(下記参照)のＨＮＥ(１８Ｕ／mg凍結乾燥物、#20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany)；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度(下記参照)の基質；
アッセイ緩衝液でＤＭＳＯ中の１０mMストック溶液からアッセイ緩衝液で希釈した適当な濃度の試験化合物。

実施例Ａ
蛍光発生基質を使用したＨＮＥのインビトロ阻害(連続的読み出しシグナル、３８４ＭＴＰアッセイフォーマット)：
このプロトコールにおいて、エラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ(#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)を使用する。試験溶液を、１０μlの試験化合物希釈物、２０μlのＨＮＥ酵素希釈物(最終濃度８−０.４μU／ml、慣用的に２.１μU／ml)および２０μlの基質希釈物(最終濃度１mM−１μM、慣用的に２０μM)を各々混合することにより調製する。溶液を、０−２時間、３７℃でインキュベートする(慣用的に１時間)。酵素反応により遊離したＡＭＣの蛍光を３７℃で測定する(TECANスペクトル蛍光・プラス・プレートリーダー)。蛍光の増加の割合(励起３９５nm、放出４６０nm)は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ_５０値を、ＲＦＵ−対−[Ｉ]プロットで決定する。Ｋ_ｍおよびＫ_{ｍ(ａｐｐ.)}値を、Lineweaver-Burkプロットから決定し、DixonプロットによりＫ_ｉ値に変換する。

調製例は、このアッセイで５nM−５μMの範囲のＩＣ_５０値を有した。代表的データを表１に示す：

実施例Ｂ
蛍光発生、不溶性エラスチン基質を使用した、ＨＮＥのインビトロ阻害(非連続的読み出しシグナル、９６ＭＴＰアッセイ形)：
このプロトコールにおいて、エラスターゼ基質エラスチン−フルオレッセイン(#100620, ICN-Biomedicals GmbH, Eschwege, Germany)を使用する。試験溶液を、３μlの試験化合物希釈物、７７μlのＨＮＥ酵素希釈物(最終濃度０.２２Ｕ／ml−２.２mU／ml、慣用的に２１.７μU／ml)および８０μl基質懸濁液(最終濃度２mg／ml)を混合することにより調製する。懸濁液を０−１６時間、３７℃で(慣用的に４時間)、わずかに震盪させた条件下でインキュベートする。酵素反応を停止させるために、１６０μlの０.１Ｍ酢酸を試験溶液に添加する(最終濃度５０mM)。重合体エラスチン−フルオレッセインを、遠心により落とす(Eppendorf 5804遠心機、３.０００rpm、１０分)。上清を新しいＭＴＰに移し、酵素反応による遊離ペプチドフルオレッセインの蛍光を測定する(BMG Fluostarプレートリーダー)。蛍光の割合(励起４９０nm、放出５２０nm)はエラスターゼ活性に比例する。ＩＣ_５０値を、ＲＦＵ−対−[Ｉ]プロットにより決定する。

II. インビトロヒト好中球アッセイ
実施例Ａ
インビトロＰＭＮ−エラストリシスアッセイ：
このアッセイは、ヒト多形核白血球(ＰＭＮ)のエラストリシス能力の決定および好中球エラスターゼによる分解の割合の評価に使用する[Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392(1993)参照]。

懸濁液中でトリチウム化したエラスチンの１０μg／ウェルの濃度で、９６ウェルプレートをコートする。試験および参照[ZD-0892(J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181(1997), WO 95/21855)およびα1プロテアーゼ阻害剤(α1PI)]化合物を、適当な濃度でウェルに添加する。ヒトＰＭＮを、健康ドナーの末梢静脈血から分離し、培養培地に再懸濁する。好中球を、コートしたウェルに１×１０^６から１×１０^５細胞／ウェルの濃度で添加する。ブタ膵臓エラスターゼ(１.３μM)をこのアッセイの陽性コントロールとして使用し、α１ＰＩ(１.２μM)を好中球エラスターゼの陽性阻害剤として使用する。細胞性コントロールは、化合物なしの各々適当な細胞密度のＰＭＮである。細胞と化合物を加湿インキュベーター中で３７℃で４時間インキュベートする。プレートを遠心して細胞上清のみを回収する。上清を７５μl容量で対応する９６ウェルLumaplate(商標)(固体シンチラント含有プレート)に移す。プレートをウェル中に液体が見えなくなるまで乾燥させ、ベータ・カウンターで３分／ウェルで読む。

^３Ｈ−エラスチンのエラストリシスは、上清の計数の増加をもたらす。このエラストリシスの阻害は、細胞性コントロールからの、上清中のトリチウムの減少を示す。α１ＰＩは１.２μM(ｎ＝３.６×１０^５細胞／ウェルで３人の異なるドナー)で、８３.４６±３.９７％(平均±s.e.m.)阻害した。４５.５０±７.７５nM(平均±s.e.m.)のＩＣ_５０値を、対照化合物ＺＤ−０８９２について得た(ｎ＝３.６×１０^５細胞／ウェルで２人の異なるドナー)。

ＺＤ−０８９２が、α１ＰＩ阻害のデータと共にＰＭＮ−エラスターゼの選択的阻害剤であることを考慮すれば、これらの結果は、ＰＭＮによるエラスチン分解の大部分が好中球エラスターゼの遊離によるものであり、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)のような他のエラストリシス性酵素ではないことを示唆する。本発明の化合物を、この好中球エラストリシスのＨＮＥ−依存性モデルにおける阻害活性について評価する。

実施例Ｂ
膜結合エラスターゼのインビトロ阻害：
好中球膜に結合するエラスターゼの阻害の測定を、ヒト好中球アッセイを使用して行う。好中球を、ＬＰＳで３７℃で３５分刺激し、次いで１６００rpmで回転させる。続いて、膜結合エラスターゼを好中球に３％パラホルムアルデヒドおよび０.２５％グルタールアルデヒドで３分、４℃で固定する。次いで、好中球を回転させ、賦形剤と、評価する化合物を添加し、続いて基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ(#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)を２００μMで添加する。２５分、３７℃でのインキュベーション後、反応をＰＭＳＦ(フェニルメタンスルホニルフルオリド)で停止させ、蛍光を励起：４００nmおよび放出：５０５nmで読む。ＩＣ_５０値を、相対的蛍光対阻害剤濃度のプロットから内挿法により測定する。

III. インビボモデル
実施例Ａ
ラットの急性肺傷害モデル：
ヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)のラットへの注入は、急性肺損傷を引き起こす。この傷害の程度を、肺出血により評価できる。

ラットをHypnorm／Hypnovel／水で麻酔し、ＨＮＥまたは生理食塩水を、微小吸入器を使用して肺に送達して注入する。試験化合物を静脈注射、経口胃管栄養または吸入により、ＨＮＥ投与前の設定時間に投与する。エラスターゼの投与６０分後、動物を過剰の麻酔(ペントバルビタールナトリウム)で殺し、肺を２mlヘパリン化リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で洗浄する。気管支肺胞洗浄液(ＢＡＬ)容量を記録し、サンプルを氷上に置く。各ＢＡＬサンプルを、９００r.p.m.で１０分、４−１０℃で遠心する。上清を廃棄し、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁し、サンプルを再び遠沈する。上清を再び廃棄し、細胞ペレットを１ml ０.１％セチルトリメチル−アンモニウムブロミド(ＣＴＡＢ)／ＰＢＳに再懸濁して細胞を溶解する。サンプルを、血液含量をアッセイするまで凍結する。出血アッセイの前にサンプルを融解し、混合する。１００μlの各サンプルを９６ウェル平底プレートの別々のウェルに入れる。全サンプルをデュプリケートで試験する。１００μl ０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳをブランクとして含む。ウェル内容物の吸光度を、分光光度計を使用して４１５nmで測定する。標準曲線を、０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ中の異なる濃度の血液の４１５nmのＯＤの測定により構築する。血液濃度値を、標準曲線との比較(各プレートに含まれる)により計算し、回収したＢＡＬ流体の値に対して標準化する。

本発明の化合物を、このモデルのラットにおけるＨＮＥ誘発出血におけるその阻害活性について、静脈内、経口または吸入により評価する。

実施例Ｂ
ラットにおける急性心筋梗塞のインビボモデル：
エラスターゼ阻害剤を、ラット糸梗塞モデルで試験する。雄Wistarラット(体重＞３００ｇ)に、１０mg／kgアスピリンを手術３０分前に投与する。全手術中、イソフランで麻酔し、通気する(１２０−１３０ストローク／分、２００−２５０μlストローク容量；MiniVent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Germany)。第４肋間間隙での左開胸に続き、心膜をあけ、心臓を短く体外に出す。糸を左冠動脈(ＬＡＤ)の周りを、動脈を塞ぐことなく回す。糸を動物の首まで皮膚の下を通す。胸郭を閉じ、動物を４日間回復させる。５日目に、ラットをエーテルで３分麻酔し、糸を結び、ＬＡＤをＥＣＧコントロール下で塞ぐ。試験化合物を、ＬＡＤ閉塞の前または後に経口、腹腔内または静脈内(ボーラスまたは持続輸液)で投与する。閉塞１時間後、糸を再び緩め、再潅流させる。心臓を摘出し、梗塞部の大きさを、４８時間後に再閉塞した心臓をエバンス・ブルーで染色し、続いて、２mm心臓切片をＴＴＣ(トリフェニルテトラゾリウムクロライド)染色することにより測定する。正常酸素(Normoxic)(閉塞していない組織)領域は青色に染まり、虚血(閉塞したが生存している組織)領域は赤色に染まり、そして壊死(閉塞死滅組織)領域は白色のままである。各組織切片をスキャンし、梗塞部のサイズをコンピューター面積測定により決定する。

Ｂ. 実施例

一般法：
すべての反応は、特記しない限りアルゴン雰囲気下で行った。溶媒はAldrichから購入したまま、さらに精製することなく使用した。“シリカゲル”または“シリカ”は、Merck KGaA社のシリカゲル６０(０.０４０mm−０.０６３mm)を意味する。分取ＨＰＬＣで精製した化合物は、ＲＰ１８−カラムで、アセトニトリルおよび水を溶離剤として、１：９から９：１勾配を使用して精製した。

ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ法：
方法１(ＬＣ−ＭＳ)
装置：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：対称Ｃ１８、５０mm×２.１mm、３.５μm；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：水＋０.１％ギ酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ml／分；ＵＶ−検出：２０８−４００nm

方法２(ＬＣ−ＭＳ)
装置：Finnigan MAT 900S、ＴＳＰ：P4000, AS3000, UV3000HR；カラム：対称Ｃ１８、１５０mm×２.１mm、５.０μm；溶離剤Ａ：アセトニトリル、溶離剤Ｂ：水＋０.３ｇ３５％ＨＣｌ、溶離剤Ｃ：水；勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；オーブン：７０℃；流速：１.２ml／分；ＵＶ−検出：２１０nm

方法３(ＬＣ−ＭＳ)
装置：ＭＳ：Micromass ZQ；装置：ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：対称Ｃ１８、５０mm×２.１mm、３.５μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ml／分；ＵＶ−検出：２１０nm

方法４(ＬＣ−ＭＳ)
装置：Micromass Quattro LCZ、HP1100；カラム：対称Ｃ１８、５０mm×２.１mm、３.５μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ml／分；ＵＶ−検出：２０８−４００nm

方法５(ＬＣ−ＭＳ)
装置：Micromass Platform LCZ、HP1100；カラム：対称Ｃ１８、１５０mm×２.１mm、５μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→９.０分１０％Ａ→１０.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ml／分；ＵＶ−検出：２０８−４００nm

方法６(ＬＣ−ＭＳ)
装置：Micromass Platform LCZ、HP1100；カラム：対称Ｃ１８、５０mm×２.１mm、３.５μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ml／分；ＵＶ−検出：２０８−４００nm

方法７(ＬＣ−ＭＳ)
装置：Waters Alliance 2790 LC；カラム：対称Ｃ１８、５０mm×２.１mm、３.５μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；勾配：０.０分５％Ｂ→５.０分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１.０ml／分；ＵＶ−検出：２１０nm

方法８(ＨＰＬＣ)
装置：ＤＡＤ−検出付きHP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０mm×２mm、３.５μm；溶離剤Ａ：５mlＨＣｌＯ_４／ｌ Ｈ_２Ｏ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；温度：３０℃；流速：０.７５ml／分；ＵＶ−検出：２１０nm

方法９(ＨＰＬＣ)
装置：ＤＡＤ−検出付きHP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０mm×２mm、３.５μm；溶離剤Ａ：５mlＨＣｌＯ_４／ｌ Ｈ_２Ｏ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、１５分９０％Ｂ；温度：３０℃；流速：０.７５ml／分；ＵＶ−検出：２１０nm

方法１０(ＬＣ−ＭＳ)
装置：ＭＳ：Micromass ZQ；装置 ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：対称Ｃ１８、５０mm×２.１mm、３.５μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸；勾配：０.０分５％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１.０ml／分；ＵＶ−検出：２１０nm。

出発物質：
実施例１Ａ
エチル３−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−２−ブタノエート

方法ａ)：
４.０ｇ(３１mmol)エチル３−オキソブタノエート、５.０ｇ(３１mmol)３−トリフルオロメチルアニリンおよび１.８６ｇ(３１mmol)酢酸を、５０mlトルエンに溶解する。反応混合物をDean-Starkトラップで、水を除去しながら一晩還流する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて精製する。
収率：２.２８ｇ(２７％ of th.)
¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.2(t, 3H); 2.0(s, 3H); 4.1(q, 2H); 4.8(s, 1H); 7.5(m, 4H); 10.4(s, 1H)ppm.

方法ｂ)：
３−トリフルオロメチルアニリン(２.５０ｇ、１５.５mmol)およびアセト酢酸エチル(２.３２ｇ、１７.８mmol)を、撹拌棒および還流凝縮器を備えた５００ml丸底フラスコ中、無水エタノールに溶解する。硫酸マグネシウム一水和物(２.５８ｇ、１８.６mmol)および氷酢酸(１４mg、０.２３mmol)を添加する。懸濁液を、還流温度で１６時間、アルゴン雰囲気下で厳しく撹拌する。粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮して油状物を得る。油状物をシリカゲルで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィーし、明黄色油状物を得、それは分析的に純粋である。
収率：１ｇ(２７％ of th.)

実施例２Ａ
３−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−２−ブテンニトリル

３−アミノクロトニトリル(１.０ｇ、１２.２mmol)、３−トリフルオロメチルアニリン(２.０ｇ、１２.４mmol)および酢酸(１.２３ｇ、２０.５mmol)を水(８ml)に溶解する。反応混合物を室温で３０分撹拌する。混合物をトルエンで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて精製する。
収率：０.６４ｇ(２３％ of th.)
¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.2(s, 3H); 4.6(s, 1H); 7.4-7.6(m, 4H); 9.0(s, 1H)ppm.

実施例３Ａ
エチル３−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−２−ヘキセノエート

０.８５ｇ(５.４mmol)エチル３−オキソヘキサノエート、１.０ｇ(６.２１mmol)３−トリフルオロメチルアニリンおよび５mg(０.０８mmol)酢酸を１５mlエタノールに溶解し、０.７８ｇ(６.５mmol)硫酸マグネシウムを添加する。反応混合物を還流温度で一晩撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタン用いて精製する。
収率：０.５５ｇ(３４％ of th.)
¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.8(t, 3H); 1.2(t, 3H); 1.4(m, 2H); 2.3(t, 2H); 4.1(q, 2H); 4.8(s, 1H); 7.4-7.6(m, 4H); 10.3(s, 1H)ppm.

実施例４Ａ
(１Ｒ)−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル３−オキソブタノエート

メチル(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパノエート(５.０ｇ、４８mmol)およびトリエチルアミン(４９mg、０.４８mmol)をトルエン(４０ml)に溶解する。９０℃で、ジケテン(５.２ｇ、６２.４mmol)を滴下する。反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を氷水に注ぐ。相を分離し、水性相をトルエンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて精製する。
収率：８ｇ(８９％ of th.)
¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.4(d, 3H); 2.2(s, 3H); 3.7(s, 3H, s, 2H); 5.1(q, 1H)ppm.

実施例５Ａ
エチル(３Ｓ)−３−(アセトアセチルオキシ)ブタノエート

５.７ｇ(４３.２mmol)エチル(３Ｓ)−３−ヒドロキシブタノエートおよび４４mg(０.４３mmol)トリエチルアミンを４０mlトルエンに溶解する。９０℃で、４.７ｇ(５６.１mmol)ジケテンを滴下する。反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を氷水に注ぐ。相を分離し、水性相を２回トルエンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて精製する。
収率：７.１ｇ(７７％ of th.)
¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.2(t, 3H, d, 3H); 2.2(s, 3H); 2.6(m, 2H); 3.6(s, 2H); 4.1(q, 2H); 5.2(m, 1H)ppm.

実施例６Ａ
１−メチル−２−(４−モルホリニル)エチル３−オキソブタノエート

５.０ｇ(３４.４mmol)１−(４−モルホリニル)−２−プロパノールおよび３５mg(０.３４mmol)トリエチルアミンを４０mlトルエンに溶解する。９０℃で、３.７６ｇ(４４.７７mmol)ジケテンを滴下する。反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を氷水に注ぐ。相を分離し、水相を２回トルエンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて精製する。
収率：５.３４ｇ(６８％ of th.)
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.2(d, 3H); 2.2(s, 3H); 2.3-2.4(m, 6H); 3.5(m, 6H); 5.1(m, 1H)ppm.

実施例３Ａと同様に、以下の化合物を製造する：

実施例２１Ａ
３−(４−モルホリニル)−３−オキソプロパンニトリル

５００mg(５.８８mmol)シアノ酢酸を３０mlジメチルホルムアミドに溶解し、５６３mg(６.４７mmol)モルホリン、７９４mg(５.８８mmol)１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および７１８mg(５.８８mmol)４−ジメチルアミノピリジンを添加する。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで１.１２ｇ(５.８８mmol)１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドを添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルを添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：２４９mg(２８％ of th.)
¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.3(m, 2H); 3.4(m, 2H); 3.6(m, 4H); 4.0(s, 2H)ppm.

実施例２２Ａ
２−シアノ−Ｎ−(２−メトキシエチル)アセトアミド

０.５ｇ(４.４２mmol)シアノ酢酸エチルおよび０.３７ｇ(４.８６mmol)２−メトキシエチルアミンを１０mlエタノールに溶解し、還流温度で一晩撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、生成物をエタノール／ジエチルエーテルから結晶化する。
収率：０.４４ｇ(７０％ of th.)
¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.2(s, 3H, m, 2H); 3.3(m, 2H); 3.6(s, 2H); 8.3(s, 1H)ppm.

実施例２３Ａ
２−シアノ−Ｎ−プロピルアセトアミド

５００mg(５.８８mmol)シアノ酢酸を３０mlジメチルホルムアミドに溶解し、３８２mg(６.４７mmol)ｎ−プロピルアミン、８７４mg(６.４７mmol)１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および７１８mg(５.８８mmol)４−ジメチルアミノピリジンを添加する。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで１.２４ｇ(６.４７mmol)１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドを添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルを添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：１７２mg(２３％ of th.)
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.8(t, 3H); 1.4(sext, 2H); 3.0(q, 2H); 3.6(s, 2H; 8.2(s, 1H)ppm.

実施例２４Ａ
エチル２−シアノ−３−(５−シアノ−２−ピリジニル)−２−プロペノエート

実施例３３Ａの化合物(４２１mg、３.２mmol)、シアノ酢酸エチル(３６０mg、３.２mmol)およびピペリジン(８.１mg、０.０９５mmol)を無水エタノール(７.５ml)に溶解し、室温で３時間撹拌する。この間に沈殿ができ、これを濾過し、最小量のさらなるエタノール(１ml)で洗浄する。
収率：３９５mg(５０％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)＝４.１８分
MS(ESIpos): m/z = 228(M+H)^+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.21(d, 1H); 8.54(dd, 1H); 8.46(s, 1H); 8.12(d, 1H); 4.35(q, 2H); 1.32(t, 3H)ppm.

実施例２５Ａ
４−[(Ｚ)−２−シアノ−２−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル)エテニル]ベンゾニトリル

実施例３４Ａの化合物(粗生成物；５２７mg)および４−シアノベンズアルデヒド(２００mg、１.５mmol)をエタノール(５ml)に溶解する。ピペリジン(３.５mg、０.０４６mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。粗反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ(５ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＥおよびＺ幾何異性体の混合物として得る。
収率：１９４mg(５１％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝３.７０分＋４.１４分
ＬＣ−ＭＳ(方法４)：Ｒ_ｔ＝３.９６分＋４.１１分
MS(EI): m/z = 252(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.24(s, 6H); 4.10(s, 2H); 7.41(d, 1H); 7.78(d, 2H); 7.96(d, 1H); 8.07(d, 1H)ppm.

実施例２６Ａ
４−[(Ｚ)−２−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−シアノエテニル]ベンゾニトリル

ベンゾチアゾール−２−アセトニトリル(７５０mg、４.３mmol)および４−シアノベンズアルデヒド(５６４mg、４.３mmol)をエタノール(２０ml)に溶解する。ピペリジン(１１mg、０.１３mmol)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。沈殿ができ、それを濾過し、さらにエタノール(５ml)で洗浄する。固体を真空デシケーターで一晩乾燥し、さらに精製することなく使用する。
収率：１.１２ｇ(９１％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.９４分
MS(EI): m/z = 288(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47-7.69(m, 2H); 8.08(d, 3H); 8.23(d, 3H); 8.53(s, 1H)ppm.

実施例２７Ａ
エチル(２Ｅ)−４,４,４−トリフルオロ−３−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−２−ブタノエート

Stanforth et al. [(a)Latham, E.J., Stanforth, S.P., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1997, 2059; (b)Stanforth, S.P., Tetrahedron, 2001, 57, 1833; (c)Latham, E.J., Murphy, S.M., Stanforth, S.P., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3395]の方法にしたがい製造する：
エチル(トリフェニルホスホロアニリデン)アセテート(６７７mg、１.９５mmol)および２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(実施例３５Ａ；５００mg、１.９５mmol)をトルエンに溶解し、一晩(１８時間)還流温度(１２０℃)で撹拌する。粗反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィーし、黄色油状物を得、それは分析的に純粋である。
収率：２７０mg(２７％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝５.３８分
MS(EI): m/z = 328(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, CDCl₃): δ = 1.32(t, 3H); 4.22(q, 2H); 5.43(s, 1H); 7.36(d, 1H); 7.41-7.47(m, 2H); 7.48-7.49(m, 2H)ppm.

実施例２８Ａ
エチル(２Ｚ)−２−シアノ−３−(４−シアノフェニル)−２−プロペノエート

シアノ酢酸エチル(２.５９ｇ、２２.８８mmol)および４−ホルミルベンゾニトリル(３.０ｇ、２２.８８mmol)をエタノール(１００ml)に溶解する。ピペリジン(１００mg、１.１４mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて精製する。
収率：５.０ｇ(９７％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.４７分
MS(DCI): m/z = 244(M+NH₄)^+
1H-NMR(300 MHz, CDCl₃): δ = 1.41(t, 3H); 4.41(q, 2H); 7.79(d, 2H); 8.05(d, 2H); 8.24(s, 1H)ppm.

実施例２９Ａ
エチル(２Ｅ)−４,４,４−トリフルオロ−３−｛[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]アミノ｝−２−ブタノエート

実施例３７Ａの化合物(４２５mg、１.６５mmol)およびエチル(トリフェニルホスホロアニリデン)アセテート(５７３.６mg、１.６５mmol)をトルエン(８.５ml)にアルゴン雰囲気下溶解する。反応混合物を一晩還流する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル７：１→５：１混合物を用いて精製する。
収率：２５７mg(４８％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.８３分
MS(DCI): m/z = 346(M+NH₄)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04(t, 3H); 3.93(q, 2H); 5.77(s, 1H); 7.61(s, 1H); 8.49-8.62(m, 2H); 9.49(s, 1H)ppm.

実施例３０Ａ
６−メチルニコチノニトリル−１−オキシド

Ashimore et al. [Ashimore, A., Ono, T., Uchida, T., Fkaya, C., Watanabe, M., Yokoyama, K., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446]の方法にしたがい製造する：
６−メチルニコチノニトリル(３.６８ｇ、３１.１５mmol)をクロロホルム(６０ml)に溶解する。３−クロロペルオキシ安息香酸(７.５３ｇ、３２.７１mmol)を、クロロホルム(６０ml)中の溶液として滴下し、溶液を室温で一晩撹拌する。亜硫酸ナトリウム(２.９２ｇ、２３.１７mmol)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、生成物をクロロホルム(５００ml)で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をさらに精製することなく使用する。
収率：３.２ｇ(７７％ of th.)
¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.40(s, 3H); 7.68(d, 1H); 7.73(d, 1H); 8.90(s, 1H)ppm.

実施例３１Ａ
(５−シアノ−２−ピリジニル)メチルアセテート

無水酢酸(３.２ｇ、３１.３１mmol)を、１１５℃にアルゴン雰囲気下加熱する。実施例３０Ａの化合物(７００mg、５.２２mmol)を添加し、溶液を還流温度で１時間撹拌する。エタノール(３ml、５１.１２mmol)をその混合物に滴下し、還流を１０分続ける。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。水性相をジエチルエーテルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して黒色油状物を得る。油状物をジメチルスルホキシド(８ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：２３３mg(２５％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝３.１５分
MS(EI): m/z = 177(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.14(s, 3H); 5.23(s, 2H); 7.62(d, 1H); 8.33(dd, 1H); 8.99(d, 1H)ppm.

実施例３２Ａ
６−(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル

実施例３１Ａの化合物(１８０mg、１.０２mmol)をテトラヒドロフラン(８ml)に溶解する。水酸化リチウム(４８.９４mg、２.０４mmol)を水(５ml)に溶解し、ＴＨＦ溶液に添加する。反応物を室温で２時間撹拌する。混合物を水および酢酸エチルで希釈する。水性相を３回酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をさらに精製することなく使用する。
収率：１２５mg(９１％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝１.１７分
MS(DCI): m/z = 152(M+NH₄)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.63(d, 2H); 5.64(t, 1H); 7.65(d, 1H); 8.29(dd, 1H); 8.92(d, 1H)ppm.

実施例３３Ａ
６−ホルミルニコチノニトリル

塩化オキサリル(９３６mg、７.３８mmol)をジクロロメタン(８ml)にアルゴン雰囲気下溶解し、−７８℃にアセトンドライアイス浴中冷却する。ジメチルスルホキシド(１.１５３ｇ、１４.７６mmol)を滴下し、混合物を２０分、−７８℃で撹拌する。実施例３２Ａの化合物(９００mg、６.７１mmol)を、ジクロロメタン(７ml)溶液として滴下する。反応物をさらに２時間、−７８℃で撹拌する。トリエチルアミン(３.０５ｇ、３０.１９mmol)を添加し、反応物を−７８℃に１０分維持し、次いで室温に暖める。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製する。
収率：４２４mg(４８％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝１.１９分
MS(EI): m/z = 132(M)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.69(t, 1H); 7.65(d, 1H); 8.31(dd, 1H); 8.93(d, 1H)ppm.

実施例３４Ａ
(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル)アセトニトリル

Jnaneshware et al. [(a)Jnaneshware, G.K., Deshpande, V.H., Bedekar, A.V., J. Chem. Res. Synop. 1999, 4, 252. (b)Jnaneshware, G.K., Deshpande, V.H., Lalithambika, T., Ravindranathan, T., Bedekar, A.V., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 459]の方法にしたがい製造する：
ジシアノメタン(５００mg、７.６mmol)、２−アミノ−２−メチルプロパノール(６７５mg、７.６mmol)およびモンモリロナイトK-10(１３５mg)をトルエン(１５０ml)に溶解／懸濁する。混合物を加熱還流し、この温度で一晩(１８時間)撹拌する。混合物を室温に冷却し、濾過する。固体をさらなるトルエンおよびアセトンで洗浄し、濾液を真空で濃縮して暗色油状物を得、それを次段階にさらに精製することなく使用する。
収率：７８１mg(７５％ of th.)

実施例３５Ａ
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド

３−(トリフルオロメチル)アニリン(４.０３ｇ、２５mmol)およびピリジン(４.３５ｇ、５５mmol)を塩化メチレン(２５０ml)に溶解する。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ無水酢酸(５.３ｇ、２５mmol)を添加する。溶液を室温で一晩撹拌する。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、飽和水性塩化アンモニウム溶液および飽和水性硫酸銅溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム一水和物で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１混合物を用いて精製する。
収率：６.３ｇ(９８％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.６８分
MS(EI): m/z = 258(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.59(d, 1H); 7.67(t, 1H); 7.96(d, 1H); 8.08(s, 1H); 11.52(br. s, 1H)ppm.

実施例３６Ａ
５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジンアミン

Barlin et al. [Barlin, G.B., Jiravinyu, C., Aust. J. Chem., 1990, 43, 1175]の方法にしたがい製造する：
３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン(３.０ｇ、１６.５２mmol)を水(６７.５ml)に懸濁し、塩化銅(Ｉ)(８.１８ｇ、８２.６２mmol)で処理する。アンモニア溶液(２５％、６７.５ml)を添加し、反応物を４８時間、１７０℃でオートクレーブ中撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、３回ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して分析的に純粋な生成物を得る。
収率：２.０９ｇ(７８％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝１.７３分
MS(DCI): m/z = 180(M+NH₄)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.85(s, 2H); 7.16(s, 1H); 8.02(s, 1H); 8.17(s, 1H)ppm.

実施例３７Ａ
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]アセトアミド

実施例３６Ａの化合物(１ｇ、６.２mmol)、トリフルオロ無水酢酸(１.３０ｇ、６.２mmol)およびピリジン(０.５４ｇ、６.８mol)をテトラヒドロフラン(２０ml)に、アルゴン雰囲気下溶解する。溶液を撹拌し、リチウムジイソプロピルアミド(３.０mlのＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ溶液、６.０mmol)を滴下しながら−７８℃に冷却する。反応混合物を室温に暖め、次いで室温で一晩撹拌する。反応を水でクエンチし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて精製する。
収率：１.０５ｇ(６６％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.２３分
MS(EI): m/z = 259(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.46(s, 1H); 8.84(s, 1H); 9.10(s, 1H); 11.80(s, 1H)ppm.

実施例３８Ａ
２−(トリメチルシリル)エチルシアノアセテート

２０００mg(１６.９１mmol)２−(トリメチルシリル)エタノールを１６０mlジエチルエーテルに溶解する。１３０７mg(１５.３８mmol)シアノ酢酸、３４８９mg(１６.９１mmol)Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび２２７mg(１.５４mmol)４−(１−ピロリジニル)ピリジンを添加する。混合物を室温で３時間、アルゴン雰囲気下撹拌し、室温に一晩維持する。懸濁液を濾過し、濾液を２回５％水性酢酸でおよび２回水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発する。残渣を１０mlヘキサンに再溶解し、懸濁液を１ｇシリカで濾過する。溶媒の蒸発後、０.５１mbarでの蒸留により、所望の生成物を得る。
収率：１.６３ｇ(５７％ of th.)
Ｂｐ.：７６−７８℃／０.５１mbar
ＨＰＬＣ(方法９)：Ｒ_ｔ＝４.６７分
MS(DCI): m/z = 203(M+NH₄)^+
1H-NMR(300 MHz, CDCl₃): δ = 0.04(s, 9H); 0.99-1.09(m, 2H); 3.40(s, 2H); 4.24-4.33(m, 2H)ppm.

実施例３９Ａ
２−(トリメチルシリル)エチル３−オキソブタノエート

５.０ｇ(４２.２８mmol)２−(トリメチルシリル)エタノールおよび０.２０ｇ(１.９９mmol)トリエチルアミンの混合物に、３.５５ｇ(４２.２８mmol)４−メチレン−２−オキシエタノンを５０−６０℃で滴下する。混合物を９５℃で３時間撹拌し、次いで約５℃に一晩放置する。反応混合物を蒸留により精製する。
収率：８.０６ｇ(９４％ of th.)
Ｂｐ.：８０℃／０.４６mbar
MS(EI): m/z = 220(M+NH₄)^+
1H-NMR(300 MHz, CDCl₃): δ = 0.00(s, 9H); 0.92-1.01(m, 2H); 2.22(s, 3H); 3.37(s, 2H); 4.14-4.23(m, 2H)ppm.

実施例４０Ａ
２−(トリメチルシリル)エチル３−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−２−ブタノエート

３.７５ｇ(１.５mmol)の実施例３９Ａの化合物の５５mlベンゼン溶液に、３ｇ(１８.５mmol)３−(トリフルオロメチル)アニリンおよび１.１ｇ(１８.５mmol)酢酸を添加する。混合物を還流下一晩、Dean-Starkトラップを使用して撹拌し、水を除去する。溶媒の真空での除去後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：YMC C18 ODS-AQ ２５０mm×３０mm、１１μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水；勾配：０分１０％Ａ、３分１０％Ａ、１１分９０％Ａ、１３分９０％Ａ、１３.２分１０％Ａ、１５分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約９００μlエタノール溶液；注入回数：６)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：１.８６ｇ(２９％ of th.)
MS(EI): m/z = 346(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.00(s, 9H); 0.87-0.96(m, 2H); 2.01(s, 3H); 4.06-4.14(m, 2H); 4.70(s, 1H); 7.40-7.48(m, 3H); 7.49-7.57(m, 1H); 10.42(s, 1H)ppm.

実施例４１Ａ
メチル３−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−２−ブタノエート

３.４８ｇ(３０mmol)メチル３−オキソブタノエートの９０mlベンゼン中の溶液に、４.８３ｇ(３０mmol)３−(トリフルオロメチル)アニリンおよび１.８０ｇ(３０mmol)酢酸を添加する。混合物を還流温度で４時間、Dean-Starkトラップを使用して撹拌し、水を除去する。溶媒の真空での除去後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：YMC C18 ODS-AQ ２５０mm×３０mm、１１μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水；勾配：０分１０％Ａ、３分１０％Ａ、１１分９０％Ａ、１３分９０％Ａ、１３.２分１０％Ａ、１５分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約９００μlエタノール溶液；注入回数：８)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：２.５６ｇ(３３％ of th.)
MS(EI): m/z = 260(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.06(s, 3H); 2.35(s, 3H); 5.10(s, 1H); 7.49-7.57(m, 4H); 10.41(s, 1H)ppm.

実施例４２Ａ
イソプロピル３−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−２−ブタノエート

４.３３ｇ(３０mmol)イソプロピル３−オキソブタノエートの９０mlベンゼン溶液に、４.８３ｇ(３０mmol)３−(トリフルオロメチル)アニリンおよび１.８０ｇ(３０mmol)酢酸を添加する。混合物を還流温度で４時間、Dean-Starkトラップを使用して撹拌し、水を除去する。溶媒の真空での除去後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：YMC C18 ODS-AQ ２５０mm×３０mm、１１μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水；勾配：０分１０％Ａ、３分１０％Ａ、１１分９０％Ａ、１３分９０％Ａ、１３.２分１０％Ａ、１５分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約９００μlエタノール溶液；注入回数：８)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：２.８３ｇ(３３％ of th.)
MS(EI): m/z = 288(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.19(s, 6H); 2.05(s, 3H); 4.74(s, 1H); 4.85-5.02(m, 1H); 7.47-7.56(m, 4H); 10.46(s, 1H)ppm.

実施例４３Ａ
２−メトキシエチル３−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−２−ブタノエート

４.８１ｇ(３０mmol)２−メトキシエチル−３−オキソブタノエートの９０mlベンゼン溶液に、４.８３ｇ(３０mmol)３−(トリフルオロメチル)アニリンおよび１.８０ｇ(３０mmol)酢酸を添加する。混合物を還流温度で４時間、Dean-Starkトラップを使用して撹拌し、水を除去する。溶媒の真空での除去後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：YMC C18 ODS-AQ ２５０mm×３０mm、１１μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水；勾配：０分１０％Ａ、３分１０％Ａ、１１分９０％Ａ、１３分９０％Ａ、１３.２分１０％Ａ、１５分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約９００μlエタノール溶液；注入回数：９)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：２.６８ｇ(２９％ of th.)
MS(EI): m/z = 304(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.06(s, 3H); 3.27(s, 3H); 3.53(t, 2H); 4.15(t, 2H); 4.80(s, 1H); 7.50-7.56(m, 4H); 10.39(s, 1H)ppm.

製造実施例：
実施例１
ジエチル２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−(３−メチルフェニル)−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジン−ジカルボキシレート

アルゴン下、１００mg(０.４６mmol)エチル(２Ｅ)−３−[(３−メチルフェニル)アミノ]−２−ブタノエート(実施例１Ａと同様に製造)、５９.８０mg(０.４６mmol)４−ホルミルベンゾニトリルおよび５１.５８mg(０.４６mmol)シアノ酢酸エチルを２mlエタノールに溶解する。７７.６６mg(９０μl、０.９１mmol)ピペリジンを混合物に添加し、それを還流温度で一晩撹拌する。反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣで、続いて溶離剤としてジクロロメタンを使用したシリカのカラムクロマトグラフィーで精製する。
収率：１６mg(８％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法２)：Ｒ_ｔ＝３.０５分
MS(EI): m/z = 446(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.05-1.16(m, 6H); 1.95(s, 3H); 2.39(s, 3H); 3.89-4.10(m, 4H); 4.95(s, 1H); 6.72(br. s, 2H); 7.15-7.27(m, 2H); 7.32-7.40(m, 1H); 7.46(d, 3H); 7.76(d, 2H)ppm.

実施例２
ジエチル２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジン−ジカルボキシレート

方法ａ)：
化合物を、実施例１記載のように、１００mg(０.３７mmol)の実施例１Ａの化合物、４８mg(０.３７mmol)４−ホルミルベンゾニトリル、４１.４０mg(０.３７mmol)シアノ酢酸エチルおよび６２.３２mg(７２μl、０.７３mmol)ピペリジンの２mlエタノール溶液から製造する。混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：７２mg(３９％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.６３分
MS(EI): m/z = 500(M+H⁺)
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04-1.16(m, 6H); 1.92(s, 3H); 3.89-4.09(m, 4H); 4.96(s, 1H); 6.85(br. s, 2H); 7.49(d, 2H); 7.74(d, 3H); 7.83(d, 2H); 7.93(d, 1H)ppm.

方法ｂ)：
シアノ酢酸エチル(２.０７ｇ、１８.３mmol)および４−シアノベンズアルデヒド(２.４０ｇ、１８.３mmol)をエタノール(１２５ml)に、アルゴン雰囲気下溶解する。ピペリジン(４６.７mg、０.５５mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。実施例１Ａの化合物(５.００ｇ、１８.３mmol)のエタノール(３００ml)溶液およびさらなるピペリジン(０.１５６ｇ、１.８３mmol)を添加し、反応混合物を還流温度でさらに１６時間撹拌する。粗反応生成物を真空で濃縮し、シリカゲルでのシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を使用したクロマトグラフィーにより、浅黄色油状物を得る。
収率：４.６ｇ(４３％ of th.)

以下の化合物を、実施例１の記載と同様に製造する：

実施例４
２−アミノ−５−シアノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド

アルゴン下、１００mg(０.４４mmol)の実施例２Ａの化合物、５７.９７mg(０.４４mmol)４−ホルミルベンゾニトリルおよび３７.１７mg(０.４４mmol)２−シアノアセトアミドを２mlエタノールに溶解する。３.７６mg(４.４μl、０.０４mmol)ピペリジンを添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌する。生成物が反応混合物から４℃で結晶化する。形成された結晶を濾過し、２回エタノールで洗浄し、乾燥する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール１００：１を用いて精製する。
収率：６３mg(３４％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法６)：Ｒ_ｔ＝４.２１分
MS(EI): m/z = 424(M+H)⁺
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝３.９９分
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.68(s, 3H); 4.76(s, 1H); 6.42(br. s, 2H); 7.24(br. s, 2H); 7.63(d, 2H); 7.77(d, 2H); 7.82-7.95(m, 4H)ppm.

実施例５
エチル６−アミノ−５−(アミノカルボニル)−４−(４−シアノフェニル)−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

アルゴン下、１００mg(０.３７mmol)の実施例１Ａの化合物、４８.００mg(０.３７mmol)４−ホルミルベンゾニトリルおよび３０.７７mg(０.３７mmol)２−シアノアセトアミドを２mlエタノールに溶解する。１.５６mg(１.８１μl、０.０２mmol)ピペリジンを混合物に添加し、それを還流温度で撹拌する。１時間後、さらに９.３５mg(１０.８６μl、０.１１mmol)ピペリジンを添加し、反応混合物を還流温度で一晩撹拌する。反応が完了した後、混合物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール１００：１→８０：１を用いて精製する。
収率：４０mg(２３％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.１８分
MS(EI): m/z = 471(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.19(t, 3H); 1.87(s, 3H); 4.06(q, 2H); 4.90(s, 1H); 6.45(br. s, 2H); 7.03(br. s, 2H); 7.61(d, 2H); 7.68(d, 2H); 7.72-7.79(m, 3H); 7.89(d, 1H)ppm.

実施例６
エチル２−アミノ−５−シアノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

アルゴン下、１００mg(０.４４mmol)の実施例２Ａの化合物、５７.９７mg(０.４４mmol)４−ホルミルベンゾニトリルおよび５０.０１mg(０.４４mmol)シアノ酢酸エチルを２mlエタノールに溶解する。３.７６mg(４.４μl、０.０４mmol)ピペリジンを添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌する。室温に冷却後、形成された結晶を濾過し、２回エタノールで洗浄する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて精製する。
収率：６３mg(３２％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.８９分
MS(EI): m/z = 453(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.97(t, 3H); 1.72(s, 3H); 3.88(q, 2H); 4.59(s, 1H); 7.04(br. s, 2H); 7.56(d, 2H); 7.76-7.86(m, 4H); 7.91-7.96(m, 1H); 7.98(s, 1H)ppm.

実施例７
５−シアノ−４−(４−シアノフェニル)−２−イミノ−Ｎ,Ｎ,６−トリメチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド

アルゴン下、１００mg(０.４４mmol)の実施例２Ａの化合物、５７.９７mg(０.４４mmol)４−ホルミルベンゾニトリルおよび４９.５７mg(０.４４mmol)２−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを２mlエタノールに溶解する。３.７６mg(４.４μl、０.０４mmol)ピペリジンを添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌する。室温に冷却後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル２０：１、１０：１、８：１、６：１、４：１、２：１、１：１、１：２およびジクロロメタン／メタノール１００：１、５０：１、２０：１を用いて精製する。生成物含有フラクションを分取ＨＰＬＣで再精製する。
収率：７０mg(３５％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法３)：Ｒ_ｔ＝２.４９分
MS(EI): m/z = 452(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.90(s, 3H); 2.89(s, 3H); 3.14(s, 3H); 4.12-4.17(m, 1H); 4.28-4.33(m, 1H); 7.60(d, 2H); 7.66-7.85(m, 4H); 7.89(d, 2H); 8.52(s, 1H)ppm.

以下の化合物を、実施例４の記載と同様に製造する：

実施例１１
エチル４−(４−シアノフェニル)−５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−６−イミノ−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

アルゴン下、２００mg(０.７３mmol)の実施例１Ａの化合物、９５.９８mg(０.７３mmol)４−ホルミルベンゾニトリルおよび８２.０７mg(０.７３mmol)２−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを４mlエタノールに溶解する。６.２３mg(７.２４μl、０.０７mmol)ピペリジンを添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌する。室温に冷却後、粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル２：１およびジクロロメタン／メタノール１００：１、４０：１を用いて精製する。
収率：２９mg(８％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法４)：Ｒ_ｔ＝３.３１分。
MS(EI): m/z = 498(M)^+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04(t, 3H); 2.08(s, 3H); 2.89(s, 3H); 3.21(s, 3H); 3.97(q, 2H); 4.20(s, 1H); 4.35(s, 1H); 7.54(d, 2H); 7.59-7.65(m, 2H); 7.67-7.76(m, 2H); 7.83(d, 2H); 8.27(s, 1H)ppm.

実施例１２
５−アセチル−６−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル

アルゴン下、１００mg(１.２０mmol)５−メチルイソキサゾールを２mlエタノールに溶解し、８１.９０mg(１.２０mmol)ナトリウムエーテル化合物を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。次いで２７２.２４mg(１.２０mmol)の実施例２Ａの化合物、１５７.８２mg(１.２０mmol)４−ホルミルベンゾニトリルおよび１０.２５mg(１１.９０μl、０.１２mmol)ピペリジンを混合物に添加し、それを還流温度で一晩撹拌する。反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：４４mg(９％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法６)：Ｒ_ｔ＝４.４０分。
MS(EI): m/z = 423(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.68(s, 3H); 1.80(s, 3H); 4.80(s, 1H); 7.60(d, 2H); 7.81(d, 2H); 7.87(d, 2H); 7.94(d, 2H)ppm.

以下の化合物を、実施例４の記載と同様に製造する：

実施例１９および実施例２０
３−エチル５−[(１Ｓ)−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル]２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

実施例１３の二つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣで分離する。

実施例１９−ジアステレオマー１：
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.1(t, 3H); 1.3(d, 3H); 2.0(s, 3H); 3.6(s, 3H); 4.0(m, 2H); 4.9(q, 1H); 5.0(s, 1H); 6.9(br. s, 2H); 7.5(m, 2H); 7.8(m, 3H); 7.9(m, 3H)ppm.

実施例２０−ジアステレオマー２：
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.1(t, 3H); 1.4(d, 3H); 1.9(s, 3H); 3.5(s, 3H); 4.0(m, 2H); 5.0(m, 1H); 5.0(s, 1H); 6.9(br. s, 2H); 7.5(m, 2H); 7.8(m, 3H); 7.9(m, 3H)ppm.

実施例２１
３−エチル５−[(１Ｒ)−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル]２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

アルゴン下、１００mg(０.３０mmol)の実施例１３Ａの化合物および３９.５８mg(０.３０mmol)４−ホルミルベンゾニトリルを２mlエタノールに溶解する。この混合物に、３４.１４mg(０.３０mmol)シアノ酢酸エチルおよび２.５７mg(２.９９μl、０.０３mmol)ピペリジンを添加する。反応混合物を室温で３０分、および還流温度で一晩撹拌する。室温に冷却後、形成された結晶を濾過する。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール１００：１、４０：１を用いて精製する。
収率：ジアステレオマーの混合物として５５mg(３４％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.６３分
MS(EI): m/z = 558(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.10(t, 6H); 1.3(d, 3H); 1.4(d, 3H); 1.91(s, 3H); 1.96(s, 3H); 3.54(s, 3H); 3.63(s, 3H); 3.92-4.05(m, 4H); 4.85-4.96(m, 2H); 4.98(s, 2H); 6.83(br.s, 4H); 7.51(m, 4H); 7.73(m, 6H); 7.77-7.93(m, 6H)ppm.

実施例２２および実施例２３
３−エチル５−[(１Ｒ)−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル]２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

実施例２１の二つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣで分離する。

実施例２２−ジアステレオマー１：
¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.1(t, 3H); 1.4(d, 3H); 1.9(s, 3H); 3.6(s, 3H); 4.0(m, 2H); 5.0(m, 1H); 5.0(s, 1H); 6.9(br. s, 2H); 7.5(m, 2H); 7.7(m, 3H); 7.8(m, 2H); 7.9(m, 1H)ppm.

実施例２３−ジアステレオマー２：
¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.1(t, 3H); 1.3(d, 3H); 1.9(s, 3H); 3.7(s, 3H); 4.0(m, 2H); 4.9(q, 1H); 5.0(s, 1H); 6.9(br. s, 2H); 7.5(m, 2H); 7.7(m, 3H); 7.8(m, 1H); 7.9(m, 2H)ppm.

以下の化合物を、実施例４の記載と同様に製造する：

実施例４１
エチル６−アミノ−５−シアノ−４−(４−シアノフェニル)−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

この化合物を、実施例４に記載のように、１００mg(０.３７mmol)の実施例１Ａの化合物、４８mg(０.３７mmol)４−ホルミルベンゾニトリル、２４.１８mg(０.３７mmol)マロノニトリルおよび３.１２mg(３.６μl、０.０４mmol)ピペリジンの２mlエタノール溶液から製造する。生成物をＨＰＬＣで精製する。
収率：３３mg(２０％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.９１分。
ＬＣ−ＭＳ(方法７)：Ｒ_ｔ＝３.５９分。
MS(EI): m/z = 453(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04(t, 3H); 1.94(s, 3H); 3.96(q, 2H); 4.60(s, 1H); 5.53(s, 2H); 7.50(d, 2H); 7.66(d, 1H); 7.72-7.91(m, 5H)ppm.

実施例４２
２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボニトリル

アルゴン下、７５０mg(３.３２mmol)の実施例２Ａの化合物、４３４.７９mg(３.３２mmol)４−ホルミルベンゾニトリルおよび２１９.０４mg(３.３２mmol)マロノニトリルを５mlエタノールに溶解する。２８.２３mg(３３μl、０.３３mmol)ピペリジンを添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌する。生成物が０℃で反応混合物から結晶化する。形成された結晶を濾過し、２回冷エタノールで洗浄し、乾燥する。
収率：１.１７ｇ(８３％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法７)：Ｒ_ｔ＝３.２０分。
MS(EI): m/z = 406(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.73(s, 3H); 4.55(s, 1H); 5.78(s, 2H); 7.65(d, 2H); 7.76(d, 2H); 7.91(d, 4H)ppm.

以下の化合物を、実施例２の記載と同様に製造する：

実施例４４
ジエチル４−(４−シアノフェニル)−２−｛[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ｝−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

実施例２の化合物(１００mg、０.２０mmol)のアセトニトリル(５ml)中の撹拌した溶液に１−イソシアナートエタン(１４.２３mg、０.２０mmol)をアルゴン雰囲気下添加する。混合物を還流温度で一晩撹拌する(１８時間)。この後、さらに１−イソシアナートエタン(４２.６９mg、０.６０mmol)を添加する。混合物を還流温度で２４時間撹拌し、室温で２日間(４８時間)放置する。水(１００μl)およびジメチルスルホキシド(５ml)を添加し、混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：９.７mg(８％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法４)：Ｒ_ｔ＝４.９分
MS(EI): m/z = 571(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.85(t, 3H); 1.13-1.26(m, 6H); 2.01(s, 3H); 3.95-4.29(m, 6H); 5.11(s, 1H); 6.36(t, 1H); 7.35(d, 2H); 7.49-7.56(m, 1H); 7.59(d, 3H); 7.76-7.83(m, 3H)ppm.

以下の化合物を、実施例２の記載と同様に製造する：

実施例４７
ジエチル４−(４−シアノフェニル)−２−(ジメチルアミノ)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

実施例２の化合物(３００mg、０.６０mmol)およびＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(１７０.７８mg、１.３２mmol)を１,２−ジメトキシエタン(７.５ml)にアルゴン雰囲気下溶解する。混合物を０℃に冷却し、メチルトリフルオロメタンスルホネート(２１６.８４mg、１.３２mmol)を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃に一晩(１８時間)暖める。さらにメチルトリフルオロメタンスルホネート(５当量)およびＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(５当量)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。水性相を酢酸エチルで３回洗浄する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗油状物を分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：１４３mg(４５％ of th.)
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝５.４５分
MS(EI): m/z = 528(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.19(t, 3H); 1.26(t, 3H); 2.34(s, 3H); 2.39(s, 6H); 4.11-4.24(m, 4H); 4.94(s, 1H); 6.61(s, 1H); 7.32(d, 1H); 7.41(d, 2H); 7.55-7.68(m, 2H); 7.75(d, 2H)ppm.

実施例４８
ジエチル４−(４−シアノフェニル)−２−メチル−６−(メチルアミノ)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

この化合物は、実施例４７の製造中の副産物として形成する。
収率：２０.４mg(７％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法６)：Ｒ_ｔ＝４.３５分
MS(EI): m/z = 514(M+H)^+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.02-1.09(m, 6H); 2.09(s, 3H); 2.64(s, 3H); 3.97-4.04(m, 2H); 4.19-4.28(m, 2H); 4.59(s, 1H); 4.80(s, 1H); 7.37-7.49(m, 2H); 7.58(d, 2H); 7.70(d, 2H); 7.80(d, 2H)ppm.

実施例４９
ジエチル２'−アミノ−５−シアノ−６'−メチル−１'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１',４'−ジヒドロ−２,４'−ビピリジン−３',５'−ジカルボキシレート

実施例１Ａの化合物(２８０mg、０.８７mmol)および実施例２４Ａの化合物(２００mg、０.８７mmol)をエタノール(６ml)に溶解する。ピペリジン(１０mg、８.６μl、０.０９mmol)を添加し、混合物を８５℃で一晩撹拌する。粗反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、ジメチルスルホキシド(５ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：１３０mg(２７％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法６)：Ｒ_ｔ＝５.１０分
MS(EI): m/z = 501(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.08-1.16(m, 6H); 1.93(s, 3H); 3.93-4.09(m, 4H); 5.03(s, 1H); 6.78(br. s, 2H); 7.42(d, 1H); 7.80-7.93(m, 4H); 8.18(dd, 1H); 8.94(d, 1H)ppm.

実施例５０
エチル６−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−５−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル)−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

実施例４９と同様に、本化合物を２５０mg(０.５９mmol)の実施例１Ａの化合物および１５０mg(０.５９mmol)の実施例２５Ａの化合物から製造する。
収率：２１mg(７％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法７)：Ｒ_ｔ＝２.３６分
MS(EI): m/z = 525(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.06-1.18(m, 9H); 1.96(s, 3H); 3.69(d, 1H); 3.86(d, 1H); 4.03(q, 2H); 4.98(s, 1H); 5.74(s, 1H); 6.74(br. s, 2H); 7.47(d, 2H); 7.65(d, 1H); 7.69-7.79(m, 3H); 7.89(d, 1H)ppm.

実施例５１
エチル６−アミノ−５−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−４−(４−シアノフェニル)−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

実施例４９と同様に、本化合物を２５０mg(０.５９mmol)の実施例１Ａの化合物および１７０.９mg(０.５９mmol)の実施例２６Ａの化合物から製造する。
収率：１１６mg(３５％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法６)：Ｒ_ｔ＝５.８５分。
MS(EI): m/z = 561(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.24(t, 3H); 1.96(s, 3H); 4.14(q, 2H); 5.02(s, 1H); 7.15(t, 1H); 7.32(t, 1H); 7.59(d, 2H); 7.64(d, 3H); 7.77(d, 2H); 7.80-7.87(m, 3H); 7.95(d, 2H)ppm.

実施例５２
ジエチル２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−(トリフルオロメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

実施例２７Ａの化合物(１７０mg、０.５２mmol)および実施例２８Ａの化合物(１１７mg、０.５２mmol)をジオキサン(２０ml)に溶解する。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)(７.９１mg、０.０５mmol)を添加し、混合物を８０℃でアルゴン雰囲気下一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、ジメチルスルホキシド(５ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：１３mg(５％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法１０)：Ｒ_ｔ＝４.１６分。
MS(EI): m/z = 554(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.04(t, 3H); 1.11(t, 3H); 3.94-4.03(m, 2H); 4.10-4.21(m, 2H); 4.92(s, 1H); 7.08(br.s, 2H); 7.46(d, 1H); 7.64(s, 2H); 7.69(d, 2H); 7.77(t, 1H); 7.86(d, 2H)ppm.

実施例５３
ジエチル２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−５',６−ビス(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,３'−ビピリジン−３,５−ジカルボキシレート

アルゴン下、実施例２９Ａの化合物(１８０mg、０.４０mmol)および実施例２８Ａの化合物(９０.３６mg、０.４０mmol)をジオキサン(５ml)に溶解する。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)(６.０８mg、０.０４mmol)を添加し、得られた溶液を８５℃で一晩撹拌する。粗混合物を室温に冷却し、直接分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：３８mg(１７％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法７)：Ｒ_ｔ＝３.９１分。
MS(EI): m/z = 555(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, CDCl₃): δ = 1.14(dt, 6H); 4.06(q, 2H); 4.16(q, 2H); 5.04(s, 1H); 6.17(br. s, 2H); 7.42(d, 2H); 7.66(d, 2H); 7.82(s, 1H); 8.79(s, 1H); 9.01(s, 1H)ppm.

実施例５４
ジエチル２−アミノ−６−メチル−４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

２００mg(０.７３mmol)の実施例１Ａ、８０.６mg(０.７３mmol)５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド、８２.８mg(０.７３mmol)シアノ酢酸エチルおよび６.２３mg(０.０７mmol)ピペリジンの２mlエタノール中の混合物を、還流温度で４時間アルゴン雰囲気下撹拌する。６.２３mg(０.０７mmol)ピペリジンを添加し、還流下の撹拌を一晩続ける。混合物を室温で２４時間放置し、次いで還流温度で４時間撹拌する。さらに６.２３mg(０.０７mmol)ピペリジンを添加し、混合物を還流する。２４時間後、さらに６.２３mg(０.０７mmol)ピペリジンを添加し、還流温度での撹拌をさらに８時間続ける。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。１５mgの不純生成物を回収し、シリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア１５：１：０.１を用いて再精製する。
収率：５.５mg(１.６％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法５)：Ｒ_ｔ＝３.３１分。
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.３２分。
MS(EI): m/z = 479(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.17(t, 6H); 1.91(s, 3H); 2.21(s, 3H); 3.88-4.12(m, 4H); 4.80および5.05(s, 1H); 6.41-6.82(m, 2H); 7.30(s, 1H); 7.70-7.96(m, 2H); 8.05(d, 1H); 8.42(d, 1H); 11.41(s, 1H)ppm.

実施例５５
エチル６−アミノ−５−(アミノカルボニル)−４−(４−シアノ−２−メチルフェニル)−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

１００mg(０.３７mmol)の実施例１Ａ、５３.１２mg(０.３７mmol)４−ホルミル−３−メチルベンゾニトリル、３０.８mg(０.３７mmol)２−シアノアセトアミドおよび９.３５mg(０.１１mmol)ピペリジンの１０mlエタノール中の混合物を、還流温度で一晩アルゴン雰囲気下撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。２６.４mgの不純生成物を単離し、シリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール５０：１を用いて再精製する。
収率：１６.６mg(９.２％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法５)：Ｒ_ｔ＝３.６２分。
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝４.２６分。
MS(EI): m/z = 485(M+H)^+
1H-NMR(互換体の混合物; 400 MHz, CDCl₃): δ = 1.10および1.20(t, 3H); 1.89および2.17(s, 3H); 2.48および2.52(s, 3H); 3.49(m, 1H); 4.02-4.19(m, 2H); 4.88(br. s, 1H); 5.06および5.23(s, 1H); 6.40および6.66(br. s, 2H); 7.38-7.60(m, 5H); 7.68-7.85(m, 2H)ppm.

実施例５６
５−エチル３−[２−(トリメチルシリル)エチル]２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

３００mg(１.１０mmol)の実施例１Ａ、１５２mg(１.１０mmol)４−ホルミルベンゾニトリル、２０３mg(１.１０mmol)の実施例３８Ａおよび２８.１mg(０.３３mmol)ピペリジンの混合物を還流温度で２４時間アルゴン雰囲気下撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。
収率：１６３mg(２６％ of th.)
ＬＣ−ＭＳ(方法７)：Ｒ_ｔ＝４.６９分。
ＨＰＬＣ(方法８)：Ｒ_ｔ＝５.０２分。
MS(EI): m/z = 572(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.00(s, 9H); 0.81-0.91(m, 2H); 1.11(t, 3H); 1.91(s, 3H); 3.92-4.07(m, 4H); 5.00(s, 1H); 6.81(br. s, 2H); 7.47(d, 2H); 7.65-7.77(m, 3H); 7.78-7.86(m, 2H); 7.90(d, 1H)ppm.

実施例５７
５−[(１Ｓ)−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル]−３−メチル−２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

１９.８２mg(０.２０mmol)シアノ酢酸メチルの２−ブタノール(１ml)溶液に、２６.２３mg(０.２０mmol)４−ホルミルベンゾニトリルおよび５.１１mg(０.０６mmol)ピペリジンを添加する。混合物を室温で３０分撹拌する。次いで６６.２６mg(０.２０mmol)の実施例８Ａの化合物を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌する。冷却後、５００μlジメチルホルムアミドを添加し、混合物を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：Macherey Nagel Nucleosil 100-5C18 Nautilus ２０mm×５０mm、５μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水；勾配：０分１０％Ａ、２分１０％Ａ、６分９０％Ａ、７分９０％Ａ、７.１分１０％Ａ、８分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約５００μl；注入回数：１)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：４mg(３.７％ of th.)
MS(EI): m/z = 544(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.40(d, 3H); 2.06(s, 3H); 3.54(d, 3H); 3.65(d, 3H); 4.8-5.0(m, 2H); 6.84(br. s, 2H); 7.47-7.54(m, 4H); 7.74(d, 2H); 7.80-7.85(m, 2H); 7.93(d, 1H)ppm.

実施例５８
３−エチル５−[２−(トリメチルシリル)エチル]２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

０.６８ｇ(５.１５mmol)４−シアノベンズアルデヒドの９mlエタノール溶液に、０.５８ｇ(５.１５mmol)２−シアノ酢酸エチルおよび５１μl(０.５２mmol)ピペリジンを添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１.７８ｇ(５.１５mmol)の実施例４０Ａの化合物を添加する。反応混合物を６.５時間還流し、急速冷凍冷蔵庫に４８時間貯蔵する。沈殿を濾取し、母液を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：YMC C18 ODS-AQ ２５０mm×３０mm、１１μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水；勾配：０分１０％Ａ、３分１０％Ａ、１１分９０％Ａ、１３分９０％Ａ、１３.２分１０％Ａ、１５分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約１０００および２０００μlエタノール溶液；注入回数：７)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：４７７mg(１６.２％ of th.)
MS(EI): m/z = 572(M)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.00(s, 9H); 0.80-0.95(m, 2H); 1.11(t, 3H); 1.93(s, 3H); 3.89-4.20(m, 4H); 4.99(s, 1H); 6.84(br. s, 2H); 7.49(d, 2H); 7.67-7.9(m, 5H); 7.93(d, 1H)ppm.

実施例５９
２−(トリメチルシリル)エチル−６−アミノ−５−(アミノカルボニル)−４−(４−シアノフェニル)−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

０.４５ｇ(５.４０mmol)２−シアノアセトアミドの５mlエタノール溶液に、０.７１ｇ(５.４０mmol)４−ホルミルベンゾニトリル、１.８７ｇ(５.４０mmol)の実施例４０Ａの化合物の６mlエタノール溶液および０.１６ｇ(１.８９mmol)ピペリジンを添加する。混合物を還流下、３.５時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：YMC C18 ODS-AQ ２５０mm×３０mm、１１μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水；勾配：０分１０％Ａ、３分１０％Ａ、１１分９０％Ａ、１３分９０％Ａ、１３.２分１０％Ａ、１５分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約２０００μl；注入回数：８)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：７４１mg(２５％ of th.)
MS(EI): m/z = 543(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.00(s, 9H); 0.86-1.09(m, 2H); 1.88(s, 3H); 4.11(t, 2H); 4.90(s, 1H); 6.44(br. s, 2H); 7.03(br. s, 2H); 7.61(d, 2H); 7.67(d, 2H); 7.73-7.82(m, 3H); 7.89(d, 1H)ppm.

実施例６０
６−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−５−(エトキシカルボニル)−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸

４１０mg(０.７２mmol)の実施例５８の化合物の１.４ml無水テトラヒドロフラン溶液に、１.４３ml(１.４３mmol)のテトラヒドロフラン中のＮ,Ｎ,Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムフルオリドの１Ｍ溶液をアルゴン下０℃で添加する。５分、０℃の後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール１００：１→１００：６混合物を用いて精製する。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。残渣を２５０ml酢酸エチルに溶解し、３回１０％クエン酸溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣の酢酸エチルでのトリチュレーションにより表題生成物を得る。
収率：２８８mg(８５％ of th.)
MS(EI): m/z = 472(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.12(t, 3H); 1.94(s, 3H); 3.98(q, 2H); 4.99(s, 1H); 6.81(br. s, 2H); 7.49(d, 2H); 7.65-7.79(m, 3H); 7.80-7.87(m, 2H); 7.92(d, 1H); 12.29(br. s, 1H)ppm.

実施例６１
６−アミノ−５−(アミノカルボニル)−４−(４−シアノフェニル)−２−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸

６５０mg(１.２mmol)の実施例５９の化合物の２.４mlジメチルホルムアミド溶液に、１.２ml(１.２mmol)のテトラヒドロフラン中のトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロ(トリメチル)シリケートの１Ｍ溶液を、アルゴン下０℃で添加する。反応混合物を１５分、０℃で撹拌後、撹拌を室温で一晩続ける。反応混合物を水で希釈し、４回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：YMC C18 ODS-AQ ２５０mm×３０mm、１１μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水；勾配：０分１０％Ａ、３分１０％Ａ、１１分９０％Ａ、１３分９０％Ａ、１３.２分１０％Ａ、１５分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約１０００μlおよび２０００μlメタノール溶液；注入回数：２)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：１１２mg(２１％ of th.)
MS(EI): m/z = 443(M+H)^+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.89(s, 3H); 4.93(s, 1H); 6.43(br. s, 2H); 7.02(br. s, 2H); 7.58-7.67(m, 3H); 7.72-7.83(m, 4H); 7.87(d, 1H)ppm.

実施例６２
エチル２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−５−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

２３.５７mg(０.０５mmol)の実施例６０の化合物の１００μlジメチルホルムアミド溶液に、１６.２２mg(０.１０mmol)１−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル)−１Ｈ−イミダゾールおよび１２.２２mg(０.２０mmol)２−アミノエタノールを添加する。１５分撹拌後、反応混合物を室温で２日間放置する。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：Agilent Zorbax Extend C18 ２０mm×５０mm、５μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０.１％トリエチルアミン；勾配：０分１０％Ａ、２分１０％Ａ、６分９０％Ａ、７分９０％Ａ、７.１分１０％Ａ、８分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約５００μl；注入回数：１)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：３.５mg(１４％ of th.)
MS(EI): m/z = 515(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.00(t, 3H); 1.53(s, 3H); 2.95-3.12(m, 2H); 3.19-3.33(m, 2H); 3.80-4.01(m, 2H); 4.56(t, 1H); 4.80(s, 1H); 6.85(br. s, 2H); 7.44(d, 2H); 7.68-7.77(m, 6H); 7.90(d, 1H)ppm.

実施例６３
２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド

２２.１mg(０.０５mmol)の実施例６１の化合物の１００μlジメチルホルムアミド溶液に、１６.２２mg(０.１０mmol)１−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル)−１Ｈ−イミダゾールを添加する。室温で２時間撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：Agilent Zorbax Extend C18 20mm×５０mm、５μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０.１％トリエチルアミン；勾配：０分１０％Ａ、２分１０％Ａ、６分９０％Ａ、７分９０％Ａ、７.１分１０％Ａ、８分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約５００μl；注入回数：１)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：３mg(１２％ of th.)
MS(EI): m/z = 493(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36(s, 3H); 4.88(s, 1H); 6.43(br. s, 2H); 7.04(s, 1H); 7.13(br. s, 2H); 7.55-7.61(m, 3H); 7.73-7.78(m, 4H); 7.88(tr, 1H); 7.93(s, 1H); 8.17(s, 1H)ppm.

実施例６４
エチル２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

８４.８mg(０.１８mmol)の実施例６０の化合物の４５０μlジメチルホルムアミド溶液に、５８.３mg(０.３６mmol)１−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル)−１Ｈ−イミダゾールを添加する。２０分撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：Agilent Zorbax Extend C18 ２０mm×５０mm、５μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０.１％トリエチルアミン；勾配：０分１０％Ａ、２分１０％Ａ、６分９０％Ａ、７分９０％Ａ、７.１分１０％Ａ、８分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約５００μl；注入回数：１)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：６４mg(６８％ of th.)
MS(EI): m/z = 522(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.01(t, 3H); 1.36(s, 3H); 3.91(q, 2H); 4.84(s, 1H); 6.95(br. s, 2H); 7.02(s, 1H); 7.48(d, 2H); 7.54(s, 1H); 7.73(d, 2H); 7.81(tr, 2H); 7.92(d, 1H); 8.08(s, 1H); 8.20(s, 1H)ppm.

実施例６５
３−エチル５−(２−ヒドロキシエチル)２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート

アルゴン下、２８mg(０.０５mmol)の実施例６４の化合物を１mlエチレングリコールに溶解する。１０μlトリエチルアミンの添加後、混合物を１００℃で１時間撹拌する。溶液を５００μlジメチルホルムアミドで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：Agilent Zorbax Extend C18 ２０mm×５０mm、５μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０.１％トリエチルアミン；勾配：０分１０％Ａ、２分１０％Ａ、６分９０％Ａ、７分９０％Ａ、７.１分１０％Ａ、８分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約７５０μl；注入回数：２)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：２３mg(８３％ of th.)
MS(EI): m/z = 516(M+H)^+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.08(t, 3H); 1.91(s, 3H); 3.52(q, 2H); 3.87-4.08(m, 4H); 4.73(t, 1H); 4.99(s, 1H); 6.82(br. s, 2H); 7.52(d, 2H); 7.72(d, 3H); 7.82(tr, 2H); 7.92(d, 1H)ppm.

実施例６６
エチル２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−５−[(エチルアミノ)カルボニル]−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート

アルゴン下、６４mg(０.１２３mmol)の実施例６４の化合物を１mlジメチルホルムアミドに溶解する。２４５μl(０.２４５mmol)のテトラヒドロフラン中のエチルアミンの２Ｍ溶液の添加後、混合物を６０℃で２日間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する(カラム：Agilent Zorbax Extend C18 ２０mm×５０mm、５μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０.１％トリエチルアミン；勾配：０分１０％Ａ、２分１０％Ａ、６分９０％Ａ、７分９０％Ａ、７.１分１０％Ａ、８分１０％Ａ；波長：２２０nm；注入容量：約５００μl；注入回数：１)。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮する。
収率：１４.１mg(２３％ of th.)
MS(EI): m/z = 499(M+H)^+
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.85(t, 3H); 1.05(t, 3H); 1.51(s, 3H); 2.98(quin, 2H); 3.88(m, 2H); 4.80(s, 1H); 6.85(br. s, 2H); 7.43(d, 2H); 7.70-7.77(m, 5H); 7.82(tr, 1H); 7.91(d, 1H)ppm.

以下の化合物を実施例５７と同様に製造する：

Ｃ. 医薬組成物に関する具体例
本発明の化合物を、以下のように医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
１００mgの実施例１の化合物、５０mgのラクトース(一水和物)、５０mgのメイズスターチ(天然)、１０mgのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ２５)(BASF, Ludwigshafen, Germany)および２mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２mg、直径８mm、曲率半径１２mm。

製造：
活性成分、ラクトースおよびスターチの混合物をＰＶＰの５％水溶液(ｍ／ｍ)と共に顆粒状にする。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分混合する。この混合物を慣用の錠剤機を使用して成形する(錠剤の形は上記参照)。適用する成形力は、典型的に１５kNである。

経口投与可能懸濁液：
組成：
１０００mgの実施例１の化合物、１０００mgのエタノール(９６％)、４００mgのRhodigel(FMC, Pennsylvania, USAからのキサンタンガム)および９９ｇの水。
本発明の化合物の１００mgの１回投与量が、１０mlの経口懸濁液により提供される。

製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、活性成分を懸濁液に添加する。水を撹拌しながら添加する。撹拌を、約６時間、Rhodigelの膨張が完全になるまで続ける。

Claims (20)

1. 一般式(Ｉ)
   

   

   〔式中、
   Ａはアリールまたはヘテロアリール環であり、
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルでさらに置換されていてもよく、
   Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはシアノであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびトリ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)−シリルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよく、
   Ｒ^５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケンオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルおよびラジカル−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、
   または
   Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルであり、
   Ｒ^６はシアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルであり、ここで、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、トリ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)−シリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよく、
   Ｒ^７は水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルであり、
   Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
   Ｒ^９は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシは、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルでさらに置換されていてもよく、
   そして
   Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５は、互いに独立してＣＨまたはＮであり、ここで、環は０、１または２窒素原子を含む。〕
   の化合物。
2. 式中、
   Ａはアリール環であり、
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立して水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
   Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはシアノであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ヘテロシクリルまたはトリ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)−シリルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよく、
   Ｒ^５はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケンオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオおよびラジカル−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、
   または
   Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルであり、
   Ｒ^６はシアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびトリ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)−シリルからなる群から選択される１個から３個の同一または異なるラジカルで置換されていてもよいか、
   または
   Ｒ^６は式
   

   

   (式中、Ｒ^６Ａは水素およびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から選択され、そしてｎは１または２の整数である)
   の基であり、
   Ｒ^７は水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アミノカルボニルまたはモノ−またはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルであり、
   Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、
   Ｒ^９は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルであり、
   そして
   Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５は各々ＣＨである、
   請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
3. Ａがフェニルである、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
4. Ｒ^１が水素である、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
5. Ｒ^２がシアノである、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
6. Ｒ^３が水素である、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
7. Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルまたはシアノである、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
8. Ｒ^５がメチルである、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
9. Ｒ^６がシアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−メチル−または−エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
10. Ｒ^７および／またはＲ^８が水素である、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
11. Ｒ^９がトリフルオロメチルまたはニトロである、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
12. 一般式(II)
    

    

    〔式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、請求項１または２で定義の意味を有する。〕
    である、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
13. Ｒ^７およびＲ^８が水素である、請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物の合成法であり、一般式(III)
    

    

    〔式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、かつＹ^１からＹ^５は、請求項１または２で定義の意味を有する。〕
    の化合物を、塩基の存在下、一般式(IV)および(Ｖ)
    

    

    〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＡは、請求項１または２で定義の意味を有する。〕
    の化合物と縮合することを含む、方法。
14. 請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物の少なくとも一つと、薬理学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物。
15. 急性および慢性炎症性、虚血性および／またはリモデリング過程の処置のための、請求項１４に記載の組成物。
16. 請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物と慣用の助剤を適当な投与形にすることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の組成物の製造法。
17. 請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物の、医薬の製造における使用。
18. 急性および慢性炎症性、虚血性および／またはリモデリング過程の処置用医薬の製造における、請求項１７に記載の使用。
19. 過程が慢性閉塞性肺疾患、急性冠不全症候群、急性心筋梗塞または心不全の発症である、請求項１８に記載の使用。
20. 好中球エラスターゼ阻害量の、請求項１または２に記載の化合物の少なくとも一つを投与することによる、ヒトおよび動物における慢性閉塞性肺疾患、急性冠不全症候群、急性心筋梗塞または心不全の発症をコントロールする方法。