JP4825195B2 - 1,4−ジアリール−ジヒドロピリミジン−2オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
1,4−ジアリール−ジヒドロピリミジン−2オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
Aは、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
R1、R2およびR3は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシまたはC1−C6−アルコキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
R5は、C1−C4−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケンオキシ、C1−C6−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C6−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよび基−O−C1−C4−アルキル−O−C1−C4−アルキルからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよいか、
または、
R5はアミノを表し、
[式中、Tは、C1−C6−アルカンジイルまたはC2−C6−アルケンジイル基を表し、
そして、Uは、
・C6−C10−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリール{これらの各々は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールおよび式−V−Wの基(ここで、Vは、結合またはC1−C6−アルカンジイルまたはC2−C6−アルケンジイル基を表し、これらは両方とも、C3−C8−シクロアルキルによりさらに置換されていてもよく、WはC1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す)からなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されている}、
・式−C(=O)−NRa−SO2−Rbの基{ここで、Raは水素またはC1−C6−アルキルを表し、RbはC1−C6−アルキル(これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表すか、または、RbはC6−C10−アリール(これは、C1−C6−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表す}、
・式−C(=O)−NRcRdの基{ここで、Rcは水素またはC1−C6−アルキルを表し、そして、RdはC6−C10−アリール(これは、C1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい)を表す}、
・式−C(=O)−NRe−ORfの基(ここで、ReおよびRfは、相互に独立して水素またはC1−C6−アルキルを表す)、
または、
・C6−C10−アリールアルコキシ(これは、アリール部分で、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい)
を表す]
を表すか、または、
−C3−C8−シクロアルキル(これは、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基により置換されていてもよい)、
−C2−C6−アルケニル(これは、C1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい)、
−C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルキルカルボニル(これらは、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノにより置換されている)、
−C1−C6−アルコキシカルボニル(これは、フェニル−C1−C6−アルコキシカルボニルにより置換されており、フェニル部分において、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい)、
または、
−式−SO2−Rgの基{ここで、Rgは、C1−C6−アルキル(これは、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表すか、または、Rgは、C6−C10−アリール(これは、C1−C6−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルコキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい)を表す}
を表し、
R7は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシまたはC1−C6−アルコキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、相互に独立して、CHまたはNを表し、ここで、該環は、0個、1個または2個の窒素原子を含有する、
の化合物に関する。
本発明によると、生理的に許容し得る塩は、一般に化合物(I)と、この目的で常套に使用される無機または有機の塩基または酸との反応により入手可能な非毒性の塩である。化合物(I)の医薬的に許容し得る塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩(例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩)、アルカリ土類金属塩(マグネシウムおよびカルシウム塩など)、第四級アンモニウム塩(例えば、トリエチルアンモニウム塩)、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩(borates)、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、吉草酸塩、および医療目的に使用される他の塩が含まれる。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本化合物の溶媒との化学量論的組成物である。
アルキルは、一般に、1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同義が、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノなどの基に適用される。
アリールアミノカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、フェニルアミノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
結合に隣接する*記号は、分子中の結合点を示す。
Aが、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
R1、R2およびR3が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシまたはC1−C6−アルコキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
R4が、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、複素環またはシアノを表し、ここで、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニルは、C3−C8−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヘテロアリール、複素環およびトリ−(C1−C6−アルキル)−シリルからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケンオキシ、C1−C6−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C6−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよび基−O−C1−C4−アルキル−O−C1−C4−アルキルからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
[式中、Tは、C1−C4−アルカンジイルまたはC2−C4−アルケンジイル基を表し、
そして、Uは、
・C6−C10−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリール{これらの各々は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、5員もしくは6員のヘテロアリール、式−V−Wの基(ここで、Vは、結合、C2−C6−アルケンジイル基またはC1−C6−アルカンジイル基を表し、これらの後者は、C3−C8−シクロアルキルによりさらに置換されていてもよく、そして、Wは、C1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す)からなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されている}、
・式−C(=O)−NH−SO2−Rbの基{ここで、Rbは、C1−C6−アルキル(これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表すか、または、RbはC6−C10−アリール(これはC1−C6−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表す}、
または、
・式−C(=O)−NHRdの基{ここで、Rdは、C6−C10−アリール(これは、C1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい)を表す}、
を表す]
を表すか、または、
R6が、
−C3−C8−シクロアルキル(これは、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基により置換されていてもよい)、
または、
−C2−C6−アルケニル(これは、C1−C6−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい)
を表し、
R7が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシまたはC1−C6−アルコキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が、相互に独立して、CHまたはNを表し、ここで、該環は、0個、1個または2個の窒素原子を含有する、
一般式(I)の化合物に関する。
Aが、フェニル、ナフチルまたはピリジル環を表し、
R1、R2およびR3が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
R4が、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニルまたはシアノを表し、ここで、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびモノ−C1−C4−アルキルアミノカルボニルは、C3−C6−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
R5が、メチルまたはエチルを表し、
[式中、Tは、C1−C4−アルカンジイル基を表し、
そして、Uは、
・フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジル{これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C4−アルキル、チエニル、ピリジルおよび式−V−Wの基(ここで、Vは、結合またはC1−C4−アルカンジイルまたはC2−C4−アルケンジイル基を表し、Wは、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す)からなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されている}、
・式−C(=O)−NH−SO2−Rbの基{ここで、Rbは、C1−C4−アルキル(これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表すか、または、Rbはフェニル(これは、C1−C4−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表す}、
または、
・式−C(=O)−NHRdの基{ここで、Rdはフェニル(これは、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい)を表す}、
を表す]
を表すか、または、
R6が、
−C3−C6−シクロアルキル(これは、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される2個までの基により置換されていてもよい)、
または、
−C2−C4−アルケニル(これは、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている)、
を表し、
R7が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が、各々CHを表す、
一般式(I)の化合物に関する。
Aが、フェニルまたはピリジル環を表し、
R1およびR3が、各々水素を表し、
R2が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
R4が、シアノ、ヒドロキシカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルを表し、ここで、C1−C4−アルキルカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される基で置換されていてもよく、
R5が、メチルを表し、
R6が、式−T−Uの基
[式中、Tは−CH2−基を表し、
そして、Uは、
・フェニル、フリルまたはオキサゾリル{これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C4−アルキルおよび式−V−Wの基(ここで、Vは、結合、−CH2−基または−CH=CH−基を表し、WはC1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す)からなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されている}、
・式−C(=O)−NH−SO2−Rbの基{ここで、Rbは、C1−C4−アルキル(これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表すか、または、Rbはフェニル(これは、C1−C4−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表す}、
または、
・式−C(=O)−NHRdの基{ここで、Rdはフェニル(これは、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい)を表す}、
を表す]
を表すか、または、
R6が、
−C3−C6−シクロアルキル(これは、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される2個までの基により置換されていてもよい)、
または、
−−CH=CH−基(これは、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている)
を表し、
R7が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、各々CHを表す、
一般式(I)の化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R1が水素である一般式(I)による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R2がシアノである一般式(I)による化合物に関し、特にAがフェニルまたはピリジルであり、かつR2が中央のジヒドロピリミジン環に対してパラ位に位置するシアノであるものに関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R3が水素である一般式(I)による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R5がメチルである一般式(I)による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R7がトリフルオロメチルまたはニトロである、特にR7が中央のジヒドロピリミジノン環に対してメタ位に位置するトリフルオロメチルである、一般式(I)による化合物に関する。
一般式(I)または(IA)の化合物は、各々、一般式(II)
の化合物を、一般式(III)
の化合物および一般式(IV)
の化合物と、酸の存在下、三成分/一工程反応で、または連続的に、縮合し、一般式(IB)
の化合物を得、続いて一般式(IB)の化合物を、一般式(V)
R6−X (V)
(式中、R6は、上記の意味を有し、そして、
Xは、ハロゲン、トシラート、メシラートまたはサルフェートなどの脱離基を表す)
の化合物と、塩基の存在下で反応させることにより合成できる。
NC−CH2−CN (VI)
の化合物と、酸の存在下、三成分/一工程反応で、または連続的に、縮合することにより製造できる。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である(例えば0.5ないし5barの範囲)。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である(例えば0.5ないし5barの範囲)。
一般式(II)、(III)、(IV)、(V)および(VI)は、それ自体知られているか、またはそれらは常套の方法により製造できる。
これらの投与経路のために、活性成分を適する投与形で投与できる。
本発明の化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する能力は、例えば、下記のアッセイを使用して証明し得る:
I. ヒト好中球エラスターゼ(HNE)のインビトロ酵素アッセイ
アッセイ内容物
アッセイ緩衝液:0.1M HEPES−NaOH緩衝液、pH7.4、0.5M NaCl、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン;
アッセイ緩衝液中の適当な濃度(下記参照)のHNE(18U/mg凍結乾燥物、#20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany);
アッセイ緩衝液中の適当な濃度(下記参照)の基質;
DMSO中の10mMストック溶液からアッセイ緩衝液で希釈した適当な濃度の試験化合物。
蛍光発生ペプチド基質を使用するHNEのインビトロ阻害(連続的読み出しシグナル、384MTPアッセイフォーマット):
このプロトコールでは、エラスターゼ基質MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC(#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物10μl、HNE酵素希釈物20μl(最終濃度8−0.4μU/ml、慣用的に2.1μU/ml)および基質希釈物20μl(最終濃度1mM−1μM、慣用的に20μM)を各々混合することにより調製する。溶液を、0−2時間、37℃でインキュベートする(慣用的に1時間)。酵素反応により遊離したAMCの蛍光を37℃で測定する(TECAN スペクトル蛍光・プラス・プレートリーダー)。蛍光の増加速度(励起395nm、放出460nm)は、エラスターゼ活性に比例する。IC50値を、RFU−対−[I]プロットにより決定する。KmおよびKm(app.)値を、Lineweaver-Burk プロットにより決定し、Dixon プロットによりKi値に変換する。
蛍光発生、不溶性エラスチン基質を使用する、HNEのインビトロ阻害(非連続的読み出しシグナル、96MTPアッセイフォーマット):
このプロトコールでは、エラスターゼ基質のエラスチン−フルオレセイン(#100620, ICN-Biomedicals GmbH, Eschwege, Germany)を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物3μl、HNE酵素希釈物77μl(最終濃度0.22U/ml−2.2mU/ml、慣用的に21.7μU/ml)および基質懸濁液80μl(最終濃度2mg/ml)を混合することにより調製する。懸濁液を0−16時間、37℃で(慣用的に4時間)、わずかに震盪させた条件下でインキュベートする。酵素反応を停止させるために、0.1M酢酸160μlを試験溶液に添加する(最終濃度50mM)。重合体エラスチン−フルオレセインを、遠心分離により落とす(Eppendorf 5804 遠心機、3.000rpm、10分間)。上清を新しいMTPに移し、酵素反応による遊離ペプチドフルオレセインの蛍光を測定する(BMG Fluostar プレートリーダー)。蛍光の速度(励起490nm、放出520nm)はエラスターゼ活性に比例する。IC50値を、RFU−対−[I]プロットにより決定する。
実施例II−A
インビトロPMNエラストリシス(elastolysis)アッセイ:
このアッセイは、ヒト多形核白血球(PMN)のエラストリシス能力の決定および好中球エラスターゼによる分解の割合の評価に使用する [Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993) 参照]。
膜結合エラスターゼのインビトロ阻害:
好中球膜に結合しているエラスターゼの阻害の測定を、ヒト好中球アッセイを使用して実施する。好中球を、LPSを用いて37℃で35分間刺激し、次いで1600rpmで回転させる。続いて、膜結合エラスターゼを、3%パラホルムアルデヒドおよび0.25%グルタルアルデヒドを用いて、3分間、4℃で好中球に固定する。次いで、好中球を回転させ、媒体と、評価する化合物を添加し、続いて基質MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC(#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)を200μMで添加する。25分間、37℃でのインキュベーション後、反応をPMSF(フェニルメタンスルホニルフルオリド)で停止させ、蛍光を励起:400nmおよび放出:505nmで読む。IC50値を、相対的蛍光対阻害因子濃度のプロットから内挿法により決定する。
実施例III−A
ラットの急性肺傷害のインビボモデル:
ヒト好中球エラスターゼ(HNE)のラット肺への注入は、急性肺損傷を引き起こす。この傷害の程度を、肺出血の測定により評価できる。
ラットにおける急性心筋梗塞のインビボモデル:
エラスターゼ阻害因子を、ラット糸梗塞モデルで試験する。雄の Wistar ラット(体重>300g)は、アスピリン10mg/kgを手術の30分前に受容する。全手術中、それらをイソフランで麻酔し、通気する(120−130ストローク/分、200−250μlストローク容量;MiniVent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Germany)。第4肋間腔での左開胸に続き、心膜を開き、心臓を短く体外に出す。糸を左冠動脈(LAD)の周りに動脈を塞ぐことなく巻く。糸を動物の首まで皮膚の下を通す。胸郭を閉じ、動物を4日間回復させる。5日目に、ラットをエーテルで3分間麻酔し、糸を結び、LADをECGコントロール下で塞ぐ。試験化合物を、LAD閉塞の前または後に、経口、腹腔内または静脈内(ボーラスまたは持続点滴)で投与する。1時間の閉塞の後、糸を再び緩め、再潅流させる。心臓を摘出し、再閉塞した心臓をエバンス・ブルーで染色し、続いて、2mm心臓切片をTTC(トリフェニルテトラゾリウムクロリド)染色することにより、梗塞部の大きさを48時間後に測定する。正常酸素(Normoxic)(閉塞していない組織)領域は青色に染まり、虚血(閉塞したが生存している組織)領域は赤色に染まり、そして壊死(閉塞し、死滅した組織)領域は白色のままである。各組織切片をスキャンし、梗塞部のサイズをコンピューター面積測定により決定する。
全反応は、特記しない限り、アルゴン雰囲気下で実施する。溶媒は、Aldrich から購入したまま、さらなる精製をせずに使用する。「シリカゲル」または「シリカ」は、Merck KGaA company の Silica gel 60(0.040mm−0.063mm)を示す。融点は、Buechi 512 または類似の融点装置で得、補正しない。
分取HPLCにより精製される化合物は、RP18カラムでアセトニトリルおよび水を溶離剤として用い、1:9ないし9:1の勾配を使用して、精製する。
HPLC方法1
器具:DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;溶離剤A:5mlHClO4/l水、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B;流速:0.75ml/分;オーブン:30℃;UV検出:210nm
器具:DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO45ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→6.5分90%B;流速:0.75ml/分;オーブン:30℃;UV検出:210nm
器具:HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm
器具:DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO45ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→6.5分90%B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm
器具MS:Micromass ZQ;器具HPLC:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
器具MS:Micromass ZQ;器具HPLC:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
器具:HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Platform LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
実施例1A
5−メチル−2−ピリジンカルボニトリル
収量:18g(理論値の73%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.4 (s, 3H), 7.6 (m, 2H), 8.6 (s, 1H) ppm.
5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジンカルボニトリル
収量:5.2g(理論値の35%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.7 (d, 2H), 5.6 (t, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (s, 1H) ppm.
5−ホルミル−2−ピリジンカルボニトリル
収量:0.76g(理論値の77%)
Mp.:80−82℃
HPLC(方法4):Rt=2.13分
MS(ESIpos):m/z=133(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.27 (m, 1H) ppm.
エチル4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジンカルボキシレート
収量:13.4g(理論値の91%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H), 2.0 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 3H), 7.9 (m, 2H), 8.4 (d, 1H) ppm.
アリル4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:18.4g(理論値の50%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.05-5.18 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.82 (dddd, 1H), 7.54-7.92 (m, 8H), 8.41 (d, 1H) ppm.
アリル(4R)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.05-5.18 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.82 (dddd, 1H), 7.54-7.92 (m, 8H), 8.41 (d, 1H) ppm.
[α]20=+25.9°(λ=589nm、メタノール、c=540mg/100ml)
4−{5−アセチル−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−ピリミジニル}ベンゾニトリル
収量:16.8g(理論値の29%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 5.5 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.5 (d, 1H) ppm.
(4R)−4−{5−アセチル−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−ピリミジニル}ベンゾニトリル
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 5.5 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.5 (d, 1H) ppm.
[α]20=+45.9°(λ=589nm、メタノール、c=530mg/100ml)
実施例4A3g(7mmol)を、水50mlおよびエタノール中の5%水酸化カリウム100mlの混合物に溶解する。反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノールを溶離剤として用いて精製する。
収量:1.27g(理論値の45%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 12.5 (s, 1H) ppm.
実施例5A3.00g(6.80mmol)およびモルホリン888mg(10.2mmol)を、アルゴン下でテトラヒドロフラン30mlに室温で溶解する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)392mg(0.34mmol)を添加し、混合物を室温で15分間反応させる。溶媒を真空で蒸発させ、残部を酢酸エチルに溶解し、2N塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を分取RP−HPLCにより水/アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量:1.51g(理論値の52%)
1H−NMR:上記参照
(4R)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジンカルボン酸
収量:理論値の87%
4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジンカルボキサミド
収量:55mg(理論値の28%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.2 (br. s, 1H), 7.4 (br. s, 1H), 7.6 (m, 5H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.1 (d, 1H) ppm.
5−{5−アセチル−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−ピリミジニル}−2−ピリジンカルボニトリル
収量:101mg(理論値の44%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.02 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 5.54 (d, 1H), 7.52-7.90 (m, 4H), 8.08 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.81 (s, 1H) ppm.
(4R)−5−{5−アセチル−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−ピリミジニル}−2−ピリジンカルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.69 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.29-7.50 (m, 2H), 7.57-7.75 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
[α]20=+25.1°(λ=589nm、メタノール、c=505mg/100ml)
4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
収量:249mg(理論値の43%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.4 (d, 1H) ppm.
(4R)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.4 (d, 1H) ppm.
[α]20=−179°(λ=589nm、メタノール、c=530mg/100ml)
アリル4−(6−シアノピリジン−3−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:21.1g(理論値の68%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H), 4.5 (d, 2H), 5.1 (m, 2H), 5.5 (d, 1H), 5.8 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.8 (m, 1H) ppm.
4−(6−シアノピリジン−3−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
収量:15.5g(理論値の91%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.8 (m, 1H) ppm.
4−(6−シアノピリジン−3−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキサミド
収量:7.1g(理論値の46%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.5 (br. s, 1H), 7.1 (br. s, 1H), 7.4 (br. s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 3H), 8.8 (s, 1H) ppm.
4−(6−シアノピリジン−3−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
収量:5.23g(理論値の84%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H), 5.5 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.9 (m, 1H) ppm.
4−{5−(2−フロイル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル
収量:287mg(理論値の18.4%)
HPLC(方法1):Rt=4.51分、λmax=234nm
MS(ESIpos):m/z=452(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.53 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 5.50-5.44 (m, 1H), 1.56 (s, 3H) ppm.
4−{6−メチル−2−オキソ−5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル
収量:804mg(理論値の19%)
HPLC(方法1):Rt=4.05分、λmax=194nm
MS(ESIpos):m/z=463(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.70-7.20 (m, 9H), 5.80 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 1.52 (s, 3H) ppm.
メチル[5−アセチル−6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセテート
収量:2.37g(理論値の69%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.01 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.56-7.92 (m, 8H) ppm.
アリル3−(2−tert.−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:985mg(理論値の78%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 3.88 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 5.09-5.15 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.71-5.92 (m, 1H), 7.60-7.93 (m, 8H) ppm.
[5−アセチル−6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]酢酸
収量:1.66g(理論値の74%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.83 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.63-7.76 (m, 4H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 12.70 (br. s, 1H) ppm.
[5−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]酢酸
収量:112mg(理論値の83%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.55 (ddd, 2H), 5.12 (ddt, 1H), 5.17 (ddt, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.82 (ddt, 1H), 7.60-7.90 (m, 8H) ppm.
tert.−ブチル[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセテート
収量:138mg(理論値の73%)
HPLC(方法1):Rt=5.07分、λmax=234nm
MS(ESIpos):m/z=566(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.76-7.36 (m, 9H), 7.22 (m, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm.
[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]酢酸
収量:35mg(理論値の39%)
LC−MS(方法5):Rt=2.37分
MS(ESIpos):m/z=510(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (br. s, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.88-7.58 (m, 7H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 1.55 (s, 3H) ppm.
tert.−ブチル[6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセテート
収量:111mg(理論値の52.6%)
LC−MS(方法3):Rt=2.76分
MS(ESIpos):m/z=577(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.80-7.30 (m, 9H), 5.66 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 9H) ppm.
[6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]酢酸
収量:22mg(理論値の33%)
LC−MS(方法5):Rt=2.20分
MS(ESIpos):m/z=521(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.7 (br. s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.90-7.63 (m, 8H), 7.54-7.46 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 1.45 (s, 3H) ppm.
2−[(tert.−ブトキシカルボニル)アミノ]エチルメタンスルホネート
収量:1.3g(理論値の87%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 9H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 7.1 (br t, 1H) ppm.
4−{5−イソブチリル−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル
収量:1.91g(理論値の14%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.92-7.52 (m, 8H), 5.47 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.81 (d, 3H) ppm.
tert.−ブチル[6−(4−シアノフェニル)−5−イソブチリル−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセテート
収量:44mg(理論値の79%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98-7.46 (m, 8H), 5.68 (s, 1H), 4.17-3.87 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.58-0.77 (m, 6H) ppm.
[6−(4−シアノフェニル)−5−イソブチリル−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]酢酸
収量:500mg(理論値の91%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.68 (s, 1H), 7.96-7.48 (m, 8H), 5.71 (s, 1H), 4.27-3.73 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.84 (d, 3H) ppm.
実施例1
メチル3−{[5−アセチル−6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾエート
収量:106mg(理論値の52%)
LC−MS(方法6):Rt=2.59分
MS(ESIpos):m/z=548(M+H)+
tert.−ブチル(6R)−3−{[5−アセチル−6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾエート
収量:181mg(理論値の31%)
LC−MS(方法6):Rt=2.92分
MS(ESIpos):m/z=590(M+H)+
4−{[5−アセチル−6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}安息香酸
収量:56mg(理論値の94%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.2 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 5.6 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 5H), 12.9 (br. s, 1H) ppm.
5−{[5−アセチル−6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}−2−フラン酸(furanoic acid)
収量:45mg(理論値の77%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.4 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 3H), 13.0 (br. s, 1H) ppm.
エチル3−(3−ブロモベンジル)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:568mg(理論値の81.5%)
LC−MS(方法6):Rt=3.02分
HPLC(方法1):Rt=5.62分、λmax=198nm
MS(ESIpos):m/z=598(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.74-7.56 (m, 4H), 7.55-7.34 (m, 6H), 7.23-7.13 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.07 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.16 (q, 2H), 3.91 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.22 (t, 3H) ppm.
エチル3−(4−ブロモベンジル)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:565mg(理論値の81.2%)
LC−MS(方法6):Rt=3.04分
HPLC(方法1):Rt=5.56分、λmax=198nm
MS(ESIpos):m/z=598(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.74-7.56 (m, 4 H), 7.55-7.36 (m, 6H), 7.19-7.11 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.11 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.82 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.21 (t, 3H) ppm.
エチル4−(4−シアノフェニル)−3−{3−[(1E)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]ベンジル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:210mg(理論値の40.7%)
LC−MS(方法6):Rt=3.00分
HPLC(方法2):Rt=5.57分、λmax=198nm
MS(ESIpos):m/z=618(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.75-7.56 (m, 5H), 7.55-7.20 (m, 8H), 6.42 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.45 (s, 1H), 5.14 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.28 (q, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.93 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.20 (t, 3H) ppm.
エチル4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−[3−(2−チエニル)ベンジル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:30.2mg(理論値の61.4%)
LC−MS(方法6):Rt=3.10分
HPLC(方法2):Rt=5.71分、λmax=198nm
MS(ESIpos):m/z=602(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.80-7.05 (m, 15H), 5.49 (s, 1H), 5.19 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 4.24-4.04 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.39-1.12 (m, 3H) ppm.
3−{3−[(E)−2−カルボキシビニル]ベンジル}−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
収量:23.6mg(理論値の47.7%)
LC−MS(方法3):Rt=2.37分
HPLC(方法2):Rt=4.57分、λmax=226nm
MS(ESIpos):m/z=562(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (br. s, 2H), 7.89-7.25 (m, 13H), 6.48 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.45 (s, 1H), 4.93 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 2.02 (s, 3H) ppm.
エチル4−(4−シアノフェニル)−3−{4−[(1E)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]ベンジル}−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:366mg(理論値の66%)
LC−MS(方法6):Rt=3.01分
HPLC(方法2):Rt=5.48分、λmax=284nm
MS(ESIpos):m/z=618(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.76-7.17 (m, 13H), 6.44 (d, 1H, J = 16 Hz), 5.44 (s, 1H), 5.19 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 4.28 (q, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.86 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.19 (t, 3H) ppm.
3−{4−[(E)−2−カルボキシビニル]ベンジル}−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
収量:16.2mg(理論値の14.5%)
LC−MS(方法3):Rt=2.37分
HPLC(方法2):Rt=4.56分、λmax=282nm
MS(ESIpos):m/z=578(M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.5 (br. s, 2H), 8.00-7.23 (m, 13H), 6.52 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.43 (s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 2.02 (s, 3H) ppm.
(2E)−3−(4−{[6−(4−シアノフェニル)−5−(エトキシカルボニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アクリル酸
収量:9.9mg(理論値の10%)
LC−MS(方法5):Rt=2.76分
MS(ESIpos):m/z=589(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (br. s, 1H), 7.90-7.50 (m, 12H), 7.32 (d, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.44 (s, 1H), 4.91 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.08-3.96 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, 3H) ppm.
tert.−ブチル3−{[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾエート
収量:68mg(理論値の62%)
LC−MS(方法3):Rt=3.13分
MS(ESIneg):m/z=640(M−H)−
HPLC(方法1):Rt=5.43分、λmax=204nm
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99-7.65 (m, 9H), 7.62-7.38 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.90 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 1.54 (s, 12H) ppm.
3−{[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}安息香酸
収量:27.8mg(理論値の61%)
LC−MS(方法3):Rt=2.57分
MS(ESIpos):m/z=586(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.91 (br. s, 1H), 7.94-7.64 (m, 9H), 7.62-7.39 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 1.54 (s, 3H) ppm.
2−[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]−N−[(4−シアノフェニル)スルホニル]アセトアミド
収量:35mg(理論値の34%)
LC−MS(方法5):Rt=2.68分
MS(ESIpos):m/z=674(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15-7.98 (m, 5H), 7.94 (m, 1H), 7.85-7.46 (m, 8H), 7.35 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 1.51 (s, 3H) ppm.
2−[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]−N−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド
収量:32mg(理論値の31%)
LC−MS(方法5):Rt=2.90分
MS(ESIpos):m/z=655(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (m, 1H), 7.90-7.51 (m, 9H), 7.41 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.70-4.47 (m, 2H), 4.29 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 1.58 (s, 3H) ppm.
tert.−ブチル3−{[6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾエート
収量:49mg(理論値の34%)
LC−MS(方法5):Rt=3.00分
MS(ESIpos):m/z=653(M+H)+
HPLC(方法1):Rt=5.06分、λmax=198nm
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (d, 1H), 8.74-8.67 (m, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.85-7.65 (m, 7H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.43 (s, 3H) ppm.
メチル2−{[6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート
収量:30mg(理論値の23%)
LC−MS(方法6):Rt=2.19分
MS(ESIpos):m/z=602(M+H)+
HPLC(方法2):Rt=4.37分、λmax=200nm
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.82 (d, 1H), 8.75-8.69 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.77 (d, 3H), 7.76-7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.43 (s, 3H) ppm.
メチル2−{[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート
収量:43mg(理論値の32%)
LC−MS(方法6):Rt=2.34分
MS(ESIpos):m/z=591(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.72 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.54 (s, 3H) ppm.
メチル5−{[6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}−2−フロエート
収量:20mg(理論値の12%)
HPLC(方法1):Rt=4.56分、λmax=194nm
MS(ESIpos):m/z=601(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) ppm.
メチル5−{[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}−2−フロエート
収量:40mg(理論値の27%)
LC−MS(方法6):Rt=2.50分
MS(ESIpos):m/z=590(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-7.64 (m, 7H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.52 (s, 3H) ppm.
5−{[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}−2−フロ酸
収量:19mg(理論値の63%)
LC−MS(方法5):Rt=2.27分
MS(ESIpos):m/z=576(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 3H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.86 (d, 1H), 1.52 (s, 3H) ppm.
2−{[6−(4−シアノフェニル)−5−(2−フロイル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸
収量:24mg(理論値の80%)
LC−MS(方法5):Rt=2.34分
MS(ESIpos):m/z=577(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.90-7.66 (m, 6H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 1.54 (s, 3H) ppm.
3−{[6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}安息香酸
収量:30mg(理論値の78%)
HPLC(方法1):Rt=4.36分、λmax=196nm
LC−MS(方法3):Rt=2.46分
MS(ESIpos):m/z=597(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (br. s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.88-7.77 (m, 5H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 1.42 (s, 3H) ppm.
2−[6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]−N−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド
収量:37mg(理論値の55%)
HPLC(方法1):Rt=4.38分、λmax=234nm
LC−MS(方法5):Rt=2.68分
MS(ESIpos):m/z=666(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (d, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.92-7.61 (m, 8H), 7.54-7.46 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.31 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.45 (s, 3H) ppm.
2−[6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]−N−[(4−シアノフェニル)スルホニル]アセトアミド
収量:18mg(理論値の47%)
LC−MS(方法5):Rt=2.58分
MS(ESIpos):m/z=685(M+H)+
HPLC(方法1):Rt=4.39分、λmax=234nm
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.11-7.97 (m, 5H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.74-7.53 (m, 5H), 7.52-7.42 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.55 (d, 2H), 4.17 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.41 (s, 3H) ppm.
アリル(4R)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:37mg(理論値の54%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 5.12-5.23 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 5.90 (ddt, 1H), 7.10-7.90 (m, 13H) ppm.
(4R)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
収量:97mg(理論値の21%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 (s, 3H), 4.40 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.78-7.89 (m, 3H), 12.62 (br. s, 1H) ppm.
1−[6−(4−シアノフェニル)−5−(エトキシカルボニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]シクロプロパンカルボン酸
収量:10mg(理論値の12%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.55 (m, 7H), 2.02 (s, 3H), 3.98-4.10 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.56-7.87 (m, 8H), 12.1 (br. s, 1H) ppm.
3−(1−カルボキシシクロプロピル)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.20 (m, 1H), 1.32-1.56 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 7.55-7.90 (m, 8H), 12.30 (br. s, 2H) ppm.
アリル4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(2−オキソ−2−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}エチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:90mg(理論値の93%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.46-4.67 (m, 4H), 5.08-5.20 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.75-6.90 (m, 1H), 7.60-7.93 (m, 8H) ppm.
4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(2−オキソ−2−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}エチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
収量:73mg(理論値の55%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (s, 3H), 3.75 (br. d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.52-4.70 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 12.12 (br. s, 1H) ppm.
2−ヒドロキシエチル4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(2−オキソ−2−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}エチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:5.5mg(理論値の9%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (s, 3H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.01 (dt, 2H), 4.15-4.35 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.72 (t, 2H), 7.77-7.90 (m, 3H) ppm.
4−{[5−[(アリルオキシ)カルボニル]−6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]スルホニル}安息香酸
収量:28mg(理論値の19%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.02 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.95 (ddt, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.63-7.91 (m, 7H), 7.95 (d, 2H) ppm.
アリル3−[N−(tert.−ブトキシカルボニル)グリシル]−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
収量:120mg(理論値の19%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.70 (d, 2H), 5.18-5.28 (m, 2H), 5.92 (ddt, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.48 (br. s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (d, 2H) ppm.
5−アリル1−[2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル]6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1,5(2H)−ジカルボキシレート
収量:139mg(理論値の48%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 4.65-4.78 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.16-5.28 (m, 4H), 5.93 (ddt, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.70 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (d, 2H) ppm.
4−{5−アセチル−3−アリル−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル
収量:67mg(理論値の61%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.1 (dd, 1H), 5.2 (dd, 1H), 5.6 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H) ppm.
tert.−ブチル{2−[5−アセチル−6−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]エチル}カルバメート
収量:137mg(理論値の6%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 9H), 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 6.9 (br t, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H) ppm.
メチル2−{[6−(4−シアノフェニル)−5−イソブチリル−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート
収量:34mg(理論値の28%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.72 (s, 1H), 7.95-7.54 (m, 8H), 5.78 (s, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.98-0.78 (m, 6H) ppm.
2−[6−(4−シアノフェニル)−5−イソブチリル−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]−N−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド
収量:43mg(理論値の36%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95-7.54 (m, 9H), 5.68 (s, 1H), 4.69-4.48 (m, 2H), 4.34-3.77 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 0.94 (d, 3H), 0.84 (d, 3H) ppm.
2−{[6−(4−シアノフェニル)−5−イソブチリル−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]メチル}−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸
収量:23mg(理論値の86%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.91-7.52 (m, 8H), 5.76 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.92-0.78 (m, 6H) ppm.
本発明による化合物を、以下のように医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、メイズスターチ(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、PVPの5%水溶液(m/m)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して成形する(錠剤の形状は上記参照)。適用する成形力は、典型的に15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(FMC, Pennsylvania, USA からのキサンタンガム)400mgおよび水99g。
本発明による化合物の単回用量100mgが、10mlの経口懸濁液によりもたらされる。
Rhodigelをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。撹拌を、約6時間、Rhodigelの膨張が完了するまで継続する。
Claims (11)
- 一般式(I)
Aは、フェニルまたはピリジル環を表し、
R1およびR3 は、各々水素を表し、
R2 は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
R4 は、シアノ、ヒドロキシカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルを表し、ここで、C1−C4−アルキルカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される基で置換されていてもよく、
R5 は、メチルを表し、
R6 は、式−T−Uの基
[式中、Tは−CH2−基を表し、
そして、Uは、
・フェニル、フリルまたはオキサゾリル{これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C4−アルキルおよび式−V−Wの基(ここで、Vは、結合、−CH2−基または−CH=CH−基を表し、WはC1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す)からなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されている}、
・式−C(=O)−NH−SO2−Rbの基{ここで、Rbは、C1−C4−アルキル(これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表すか、または、Rbはフェニル(これは、C1−C4−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)を表す}、
または、
・式−C(=O)−NHRdの基{ここで、Rdはフェニル(これは、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい)を表す}、
を表す]
を表すか、または、
R6 は、
−C3−C6−シクロアルキル(これは、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される2個までの基により置換されていてもよい)、
または、
−−CH=CH−基(これは、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている)
を表し、
R7 は、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、各々CHを表す、
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはその互変異性体。 - R2がシアノである、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R4が、ヒドロキシにより置換されていることもあるC1−C4−アルコキシカルボニルであるか、または、R4が、C1−C4−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはシアノである、請求項1または請求項2に記載の一般式(I)の化合物。
- 請求項1に記載の一般式(I)の化合物の合成方法であって、
一般式(II)
の化合物を、一般式(III)
の化合物および一般式(IV)
の化合物と縮合し、一般式(IB)
の化合物を得、続いて一般式(IB)の化合物を、一般式(V)
R6−X (V)
(式中、R6は、請求項1に記載の意味を有し、そして、
Xは脱離基を表す)
の化合物と、塩基の存在下で反応させることによる、方法。 - 少なくとも1種の請求項1に記載の一般式(I)の化合物と、薬理的に許容し得る希釈剤を含有する、医薬組成物。
- 急性または慢性炎症および/または虚血の処置のための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の一般式(I)の化合物を、慣用の助剤と一緒に適する投与形にすることを特徴とする、請求項6または請求項7に記載の医薬組成物の製造方法。
- 医薬を製造するための、請求項1に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 急性または慢性炎症および/または虚血の処置用の医薬を製造するための、請求項9に記載の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全の処置用の医薬を製造するための、請求項9に記載の使用。
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