CN108588141A - 一种3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种3,4‑二氢嘧啶‑2(1H)‑酮类化合物的制备方法，具体为：将反应底物脂肪醛、β‑二羰基化合物和脲进行混合，然后加入催化剂和溶剂；将上述的混合物放入恒温培养振荡器中进行反应，得到粗产品；将粗产品进行柱色谱分离，干燥，制备得到3,4‑二氢嘧啶‑2(1H)‑酮类化合物。本发明工艺简单、操作简便、条件温和、成本低廉，整个制备系统容易构建且绿色环保，具有推广应用价值。

Description

一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体地说，涉及一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法。
背景技术
Biginelli反应是制备3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类功能化合物的直接方法，该化合物具有多样的治疗和药理学活性，在当前天然及合成有机化学中发挥着较为重要的作用；因此，Biginelli反应重新引起了人们的关注，并成了研究的热点领域。该反应通常以β-二羰基化合物、芳香醛和脲为反应底物，以酸和Lewis酸为催化剂。鉴于酸性催化剂的不足和底物范围的局限性，开发适用范围更广的绿色制备方法具有积极意义。
发明内容
基于此，本发明建立了一种通过Biginelli反应制备3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的绿色方法，该制备方法以α-糜蛋白酶为生物催化剂，以脂肪醛、脲和β-二羰基化合物为反应底物。该反应采用一锅法合成，取得了26％～91％收率，具有反应绿色、条件温和、后处理简单的优点。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将反应底物脂肪醛、β-二羰基化合物和脲进行混合，然后加入催化剂和溶剂；
步骤2、将步骤1中的混合物放入恒温培养振荡器中进行反应，得到粗产品；
步骤3、将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，干燥，制备得到3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物。
可选地，醛、β-二羰基化合物和脲的物质的量之比为1:1-2:1-2。
可选地，醛选自正丁醛、正戊醛、异戊醛、正己醛或庚醛中之一种，β-二羰基化合物选自乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、丙酰乙酸甲酯或丁酰乙酸乙酯中之一种，脲选自尿素、硫脲、甲基脲、二甲基脲或硫代氨基脲中之一种。
可选地，催化剂与醛的质量摩尔比(mg/mmol)为10:1-30:1；溶剂与醛的体积摩尔比(mL/mmol)为1:1-5:1。
可选地，所述的催化剂为α-糜蛋白酶，所述的溶剂为无水乙醇。
可选地，所述的步骤2中的恒温培养振荡器的反应条件为：转速150-250rpm，温度45-60℃，反应时间不低于96h。
可选地，反应时间为96-108h。
可选地，所述的柱色谱分离使用的洗脱剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚。
可选地，所述的干燥温度为75-85℃，干燥时间为3～4h。
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：
1)本发明采用酶作为催化剂，绿色环保，是合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的一条新的路线；
2)本发明的反应条件温和，容易控制，安全性高；
3)本发明后处理简便，目标产物易分离。
总之，本发明工艺简单、操作简便、成本低廉，整个制备系统容易构建且绿色环保，也是一条合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的新方法，与传统的化学催化方法相比，酶催化合成该目标产物产率较高，反应条件更温和。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本发明的实施方式，藉此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
本发明公开了一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将反应底物脂肪醛、β-二羰基化合物和脲进行混合，然后加入催化剂和溶剂；
其中，醛、β-二羰基化合物和脲的物质的量之比为1:1-2:1-2；
醛选自正丁醛、正戊醛、异戊醛、正己醛或庚醛中之一种，β-二羰基化合物选自乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、丙酰乙酸甲酯或丁酰乙酸乙酯中之一种，脲选自尿素、硫脲、甲基脲、二甲基脲或硫代氨基脲中之一种。
催化剂与醛的质量摩尔比(mg/mmol)为10:1-30:1；溶剂与醛的体积摩尔比(mL/mmol)为1:1-5:1。
所述的催化剂为α-糜蛋白酶，所述的溶剂为无水乙醇。
其中，反应底物醛、β-二羰基化合物、脲、催化剂和溶剂的纯度不低于化学纯。
其中，以正丁醛、尿素和乙酰乙酸乙酯为模板反应底物，采用α-糜蛋白酶做催化剂，在最优条件下，产率为87％，不加催化剂时产率仅为13％，采用α-糜蛋白酶做催化剂可以大大提高产率。
α-糜蛋白酶的用量对模板反应产率也有重要影响，α-糜蛋白酶与醛的质量摩尔比(mg/mmol)为25:1时产率为82％。
步骤2、将步骤1中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在45-60℃下，转速150-250rpm，反应96-108h得到粗产品；
在温度为50℃时模板反应的产率为83％，在温度为60℃时模板反应的产率为82％，在温度为45℃时模板反应的产率为55％，在温度为55℃时模板反应的产率为77％，在温度为40℃时模板反应的产率为23％，因此，温度范围为45-60℃能够提高3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的产率。
在反应时间为96h时模板反应的产率为83％，在反应时间为108h时模板反应的产率为82％，在反应时间为84h时模板反应的产率为77％，因此，时间范围为96-108h能够提高3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的产率。
步骤3、将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:1，在75-85℃下干燥3-4h制备得到3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物。
实施例1
一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
1)取一10mL反应瓶，加入1mmol正丁醛、1.5mmol乙酰乙酸乙酯、1.5mmol尿素、20mgα-糜蛋白酶和3mL无水乙醇；
2)将步骤1中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在50℃下，转速200rpm，反应96h得到粗产品；
3)将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:1，在80℃下干燥3-4h制备得到目标产物。
实施例2
一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，具体包括以下步骤：
1)取一10mL反应瓶，加入1mmol正戊醛、1mmol乙酰乙酸乙酯、2mmol尿素、10mgα-糜蛋白酶和5mL无水乙醇；
2)将步骤1中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在45℃下，转速250rpm，反应108h得到粗产品；
3)将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:1，在75℃下干燥4h制备得到目标产物。
实施例3
一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，具体包括以下步骤：
1)取一10mL反应瓶，加入1mmol正己醛、2mmol乙酰乙酸乙酯、1mmol尿素、30mgα-糜蛋白酶和1mL无水乙醇；
2)将步骤1中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在60℃下，转速150rpm，反应102h得到粗产品；
3)将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:1，在85℃下干燥3h制备得到目标产物。
实施例4
一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，具体包括以下步骤：
1)取一10mL反应瓶，加入1mmol正庚醛、1.5mmol乙酰乙酸乙酯、1.5mmol尿素、20mgα-糜蛋白酶和3mL无水乙醇；
2)将步骤1中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在50℃下，转速200rpm，反应96h得到粗产品；
3)将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:1，在80℃下干燥3-4h制备得到目标产物。
底物对本发明合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的产率影响较大，其产率影响见表1。
表1底物对本发明合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物产率的影响
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将反应底物脂肪醛、β-二羰基化合物和脲进行混合，然后加入催化剂和溶剂；
步骤2、将步骤1中的混合物放入恒温培养振荡器中进行反应，得到粗产品；
步骤3、将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，干燥，制备得到3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，醛、β-二羰基化合物和脲的物质的量之比为1:1-2:1-2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，醛选自正丁醛、正戊醛、异戊醛、正己醛或庚醛中之一种，β-二羰基化合物选自乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、丙酰乙酸甲酯或丁酰乙酸乙酯中之一种，脲选自尿素、硫脲、甲基脲、二甲基脲或硫代氨基脲中之一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化剂与醛的质量摩尔比(mg/mmol)为10:1-30:1；溶剂与醛的体积摩尔比(mL/mmol)为1:1-5:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为α-糜蛋白酶，所述的溶剂为无水乙醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中的恒温培养振荡器的反应条件为：转速150-250rpm，温度45-60℃，反应时间不低于96h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，反应时间为96-108h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的柱色谱分离使用的洗脱剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥温度为75-85℃，干燥时间为3～4h。
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