KR20050042190A - 급성 및 만성 염증성, 허혈성 및 재형성 과정에 대한 치료제로서의 피리미디논 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 헤테로시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 약제에서의 그의 용도, 특히 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

급성 및 만성 염증성, 허혈성 및 재형성 과정에 대한 치료제로서의 피리미디논 유도체 {PYRIMIDINONE DERIVATIVES AS THERAPEUTIC AGENTS AGAINST ACUTE AND CHRONIC INFLAMMATORY, ISCHAEMIC AND REMODELLING PROCESSES}
A. 생리적 활성의 평가
호중구 엘라스타제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 잠재력은, 예를 들어 하기 분석법을 이용하여 증명할 수 있다:
1. 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 시험관내 효소 분석
분석 내용물
분석 완충액: 0.1 M HEPES-NaOH 완충액 pH 7.4, 0.5 M NaCl, 0.1％ (w/v) 소 혈청 알부민;
적합한 농도 (하기 참조)의 분석 완충액 중 HNE (18 U/mg 동결건조물, #20927.01, 독일 하이델베르크 소재의 세르바 엘렉트로포레시스 게엠베하(SERVA Electrophoresis GmbH));
적합한 농도 (하기 참조)의 분석 완충액 중 기질;
적합한 농도의 DMSO 중 10 mM 원액으로부터 분석 완충액으로 희석된 시험 화합물.
실시예 A
형광 펩티드 기질을 이용한 HNE의 시험관내 억제 (연속 판독 신호, 384 MTP 분석 포맷):
상기 프로토콜에서는, 엘라스타제 기질 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (#324740, 독일 다름스타드트 소재의 칼비오켐-노바바이오켐 코퍼레이션, 머크 KGaA(Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA))을 사용하였다. 시험 용액은 각각 시험 화합물 희석액 10 ㎕, HNE 효소 희석액 20 ㎕ (최종 농도 8 - 0.4 μU/ml, 일상적으로는 2.1 μU/ml) 및 기질 희석액 20 ㎕ (최종 농도 1 mM - 1 μM, 일상적으로는 20 μM)을 혼합하여 제조하였다. 용액을 37℃에서 0 내지 2시간 (일상적으로는 1시간) 동안 인큐베이션하였다. 효소 반응으로 인한 유리 AMC의 형광을 37℃에서 측정하였다 (테칸(TECAN) 스펙트럼 플루오르 플러스 플레이트 판독기). 형광 (ex. 395 nm, em. 460 nm)의 증가율은 엘라스타제 활성과 비례하였다. IC50 값은 RFU-대-[I] 플롯으로 결정하였다. Km 및 Km(app.) 값은 라인위버-부르크(Lineweaver-Burk) 플롯으로 결정하고, 딕손(Dixon) 플롯으로 Ki값으로 전환하였다.
제조 실시예 화합물은 상기 분석으로 5 nM 내지 5 μM의 범위의 IC50 값을 가졌다. 대표적인 데이타를 표 1에 기재하였다.
실시예 B
형광 불용성 엘라스틴 기질을 이용한 HNE의 시험관내 억제 (불연속 판독 신호, 96 MTP 분석 포맷):
상기 프로토콜에서는, 엘라스타제 기질 엘라스틴-플루오레세인 (#100620, 독일 에쉐베게 소재의 ICN 바이오메디칼스 게엠베하(ICN Biomedicals GmbH))을 사용하였다. 시험 용액은 시험 화합물 희석액 3 ㎕, HNE 효소 희석액 77 ㎕ (최종 농도 0.22 U/ml - 2.2 mU/ml, 일상적으로는 21.7 μU/ml) 및 기질 희석액 80 ㎕ (최종 농도 2 mg/ml)을 혼합하여 제조하였다. 현탁액을 약한 진탕 조건하에서 37℃에서 0 내지 16시간 (일상적으로는 4시간) 동안 인큐베이션하였다. 효소 반응을 중지하기 위하여, 0.1 M 아세트산 160 ㎕를 시험 용액에 첨가하였다 (최종 농도 50 mM). 중합체성 엘라스틴-플루오레세인을 원심분리 (에펜도르프 5804 원심분리, 3.000 rpm, 10분)로 침강시켰다. 상청액을 새로운 MTP로 이동시키고, 효소 반응으로 인해 유리된 펩티드 플루오레세인의 형광을 측정하였다 (BMG 플루오스타(Fluostar) 플레이트 판독기). 형광 (ex. 490 nm, em. 520 nm) 비율은 엘라스타제 활성과 비례하였다. RFU-대-[I] 플롯으로 IC50 값을 결정하였다.
II. 시험관내 인간 호중구 분석
실시예 A
시험관내 PMN 엘라스틴분해(elastolysis) 분석:
본 분석은 인간 다형핵 세포 (PMN)의 엘라스틴분해 잠재력을 결정하고, 호중구 엘라스타제로 인한 분해의 비율을 평가하기 위해 사용하였다 [cf. Z. W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993)].
현탁액 중의 삼중수소화(Tritiated) 엘라스틴을 1웰 당 10 ㎍으로 96 웰 플레이트상에 코팅하였다. 시험 및 참고 [ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181 (1997), WO 95/21855) 및 α1 프로테아제 억제제 (α1PI)] 화합물을 적절한 농도로 웰에 첨가하였다. 인간 PMN을 건강한 기증자의 말초 정맥 혈액으로부터 분리하고, 배양 매질에 재현탁시켰다. 호중구를 1웰 당 1 x 106 내지 1 x 105개 세포 범위의 농도로 코팅된 웰에 첨가하였다. 돼지 췌장 엘라스타제 (1.3 μM)를 분석에 대한 양성 대조군으로서 사용하고, α1PI (1.2 μM)를 호중구 엘라스타제의 양성 억제제로서 사용하였다. 세포 대조군은 각각의 적절한 세포 농도에서 화합물을 함유하지 않은 PMN이었다. 화합물을 함유한 세포를 37℃에서 4시간 동안 습윤 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 원심분리하여 세포 상청액만을 수거하였다. 상청액을 75 ㎕ 부피로 96 웰 루마플레이트(Lumaplate)TM (고체 섬광 함유 플레이트)의 상응하는 웰로 이동시켰다. 플레이트를 웰에 액체가 보이지 않을 때까지 건조시키고, 1웰 당 3분 동안 베타 카운터로 판독하였다.
3H-엘라스틴의 엘라스틴분해로 인해 상청액에서의 계수가 증가하였다. 상기 엘라스틴분해의 억제는 세포 대조군으로부터 상청액 중 삼중수소의 감소를 나타내었다. α1PI는 1.2 μM에서 83.46 ±3.97％ (평균 ±표준편차) 억제를 나타냈다 (n = 1웰 당 3.6 x 105개의 세포로 3명의 상이한 기증자). 참고 화합물 ZD-0892에 대해 45.50 ±7.75 nM (평균 ±표준편차)의 IC50 값을 수득하였다 (n = 1웰 당 3.6 x 105개의 세포로 2명의 상이한 기증자).
α1PI 억제로부터의 데이타와 함께, ZD-0892가 PMN 엘라스타제의 선택적 억제제임을 고려할 때, 상기 결과는 PMN에 의한 엘라스틴 분해의 대부분이 호중구 엘라스타제의 방출 때문이며, 기질 메탈로프로테아제 (MMP)와 같은 다른 엘라스틴분해 효소 때문이 아님을 암시한다. 본 발명의 화합물은 호중구 엘라스틴분해의 상기 HNE-의존 모델에서 그의 억제 활성에 대해 평가하였다.
실시예 B
막 결합 엘라스타제의 시험관내 억제:
호중구 막에 결합된 엘라스타제의 억제의 측정은 인간 호중구 분석을 이용하여 수행하였다. 호중구를 37℃에서 35분 동안 LPS로 자극시킨 후, 1600 rpm으로 회전시켰다. 그 후, 막 결합 엘라스타제를 4℃에서 3분 동안 3％ 파라포름알데히드 및 0.25％ 글루타르알데히드로 호중구에 고정시켰다. 이어서, 호중구를 회전시키고, 비히클 및 평가중인 화합물을 첨가한 후, 기질 MeOSuc-Ala-Ala-ProVal-AMC (#324740, 독일 다름스타드트 소재의 칼비오켐-노바바이오켐 코퍼레이션, 머크 KGaA)를 200 μM로 첨가하였다. 37℃에서 25분 동안 인큐베이션한 후, PMSF (페닐메탄술포닐 플루오라이드)로 반응을 종결시키고, ex: 400 nm 및 em: 505 nm에서 형광을 판독하였다. 상대 형광 대 억제제 농도의 플롯으로부터 보간(interpolation)에 의해 IC50 값을 결정하였다.
III. 생체내 모델
실시예 A
래트에서 급성 폐 손상의 생체내 모델:
래트 폐로 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 점적하여 급성 폐 손상을 야기시켰다. 상기 손상의 정도는 폐 출혈을 측정함으로써 평가할 수 있었다.
래트를 히프노름(Hypnorm)/히프노벨(Hypnobel)/물로 마취시키고, 미세분사기로 HNE 또는 식염수를 점적하여 폐로 전달하였다. 시험 화합물을 HNE 투여 전 설정된 시간에 정맥내 주사, 경구 위관영양법 또는 흡입으로 투여하였다. 엘라스타제 투여 후 60분에, 동물을 마취제 과잉투여 (나트륨 펜토바르비톤)로 죽이고, 폐를 헤파린화 인산염 완충 식염수 (PBS) 2 ml로 세척하였다. 기관지폐포 세척 (BAL) 용량을 기록하고, 샘플을 얼음중에 보관하였다. 각 BAL 샘플을 4 내지 10℃에서 10분 동안 900 r.p.m.으로 원심분리하였다. 상청액을 따라내고, 세포 펠렛을 PBS 중에 재현탁시키고, 샘플을 다시 회전시켰다. 상청액을 다시 따라내고, 세포 펠렛을 0.1％ 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB)/PBS 1 ml 중에 재현탁시켜 세포를 용해시켰다. 혈액 내용물을 분석할 때까지 샘플을 동결시켰다. 출혈 분석 전에, 샘플을 해동시키고 혼합하였다. 각 샘플 100 ㎕를 96 웰 편평바닥 플레이트의 별개의 웰에 놓았다. 모든 샘플을 2벌로 시험하였다. 0.1％ CTAB/PBS 100 ㎕를 블랭크로서 포함시켰다. 웰 내용물의 흡광도를 415 nm에서 분광광도계를 이용하여 측정하였다. 0.1％ CTAB/PBS 중 여러가지 농도의 혈액에 대한 415 nm에서의 OD를 측정하여 표준 곡선을 구축하였다. 혈액 내용물 값을 (각 플레이트에 포함된) 표준 곡선과 비교하여 계산하고, 회수된 BAL 유체의 부피에 대해 정규화하였다.
본 발명의 화합물을 상기 모델에서 래트에서의 HNE-유도성 출혈을 억제하는 그의 활성에 대해 정맥내, 경구 또는 흡입으로 평가하였다.
실시예 B
래트에서 급성 심근 경색증의 생체내 모델:
엘라스타제 억제제를 래트 실(thread) 경색 모델로 시험하였다. 수컷 위스타(Wistar) 래트 (체중 > 300 g)에게 수술 30분 전에 10 mg/kg 아스피린을 투여하였다. 상기 래트를 이소플루란으로 마취하고, 전체 수술 동안 산소공급(ventilation)시켰다 (120-130 박출/분, 200-250 ㎕ 박출량; 미니벤트(MiniVent) 타입 845, 독일 소재의 휴고 사흐스 엘렉트로닉(Hugo Sachs Elektronik)). 제4 늑간 공간에서의 좌측 흉곽절개술 후, 심장막을 열고, 심장을 간단히 꺼내었다. 동맥을 폐색시키지 않으면서, 실로 좌측 관상동맥 (LAD) 둘레를 회전시켰다. 실을 피부 밑으로 동물의 목으로 통과시켰다. 흉곽을 닫고, 동물을 4일 동안 회복시켰다. 제5일에, 래트를 에테르로 3분 동안 마취시키고, 실을 묶고, LAD를 ECG 조절하에 폐색시켰다. LAD 폐색 전 또는 후에 시험 화합물을 경구, 복강내 또는 정맥내 투여하였다 (볼러스 또는 영구적 주입). 1시간 폐색 후, 실을 다시 풀어 재관류시켰다. 심장을 적출하고, 48시간 후에 2 mm 심장 부위에 대한 에반스 블루(Evans blue), 이어서 TTC (트리페닐테트라졸륨 클로라이드) 염색법으로 재폐색된 심장을 염색함으로써 경색 크기를 결정하였다. 정상산소분압(normoxic) (폐색되지 않은 조직) 영역은 청색으로 염색되고, 허혈 (폐색되었으나 살아있는 조직) 영역은 적색으로 염색되고, 괴사 (폐색되어 죽은 조직) 영역은 백색으로 남아 있었다. 각 조직 부위를 스캔하고, 경색 크기를 컴퓨터 면적측정법으로 결정하였다.
B. 실시예
약어:
aq. 수성
conc. 농축
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
ESI 전자분무 이온화 (MS에서)
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC-MS 질량 분광기와 연결된 액체 크로마토그래피
Mp. 융점
MS 질량 분광기
NMR 핵자기 공명 분광기
of th. 이론치 (수율)의
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
THF 테트라히드로푸란
일반적 방법:
모든 반응은 달리 언급하지 않는 한 아르곤 분위기하에서 수행하였다. 용매는 알드리치(Aldrich) 제품으로서 추가의 정제 없이 사용하였다. '실리카겔' 또는 '실리카'는 머크 KGaA 회사 제조의 실리카겔 60 (0.040 mm-0.063 mm)을 의미한다. 뷔히(Buechi) 512 또는 유사한 융점 측정기로 융점을 수득하였고, 이를 교정하지 않았다.
정제용 HPLC로 정제한 화합물을 RP18-컬럼상에서 용리액으로서 아세토니트릴 및 물을 사용하여 1:9 내지 9:1 구배를 이용하여 정제하였다.
LC-MS/HPLC 방법:
LC-MS 방법 1
기구: 마이크로매스 쿼트로(Micromass Quattro) LCZ, HP 1100; 컬럼: 업티스피어(Uptisphere) HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 ㎛; 용리액 A: 물 + 0.05％ 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산; 구배: 0.0분 100％ A →0.2분 100％ A →2.9분 30％ A →3.1분 10％ A →4.5분 10％ A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8 ml/분; UV-검출: 208-400 nm.
LC-MS 방법 2
기구: 워터스 알리안스(Waters Alliance) 2790 LC; 컬럼: 시메트리(Symmetry) C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 용리액 A: 물 + 0.1％ 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산; 구배: 0.0분 5％ B →5.0분 10％ B →6.0분 10％ B; 온도: 50℃; 유속: 1.0 ml/분; UV-검출: 210 nm.
LC-MS 방법 3
기구: 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ, HP 1100; 컬럼: 아쿠아실(Aquasil) C-18, 50 mm x 2.0 mm, 3 ㎛; 용리액 A: 물 + 0.05％ 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산; 구배: 0.0분 100％ A →0.2분 100％ A →2.9분 30％ A →3.1분 10％ A →4.5분 10％ A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8 ml/분; UV-검출: 208-400 nm.
HPLC 방법 4
기구: HP 1100 및 DAD-검출기; 컬럼: 크로마실(Kromasil) RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 ㎛; 용리액: A = 5 ml HClO4/l H20, B = 아세토니트릴; 구배: 0분 2％ B, 0.5분 2％ B, 4.5분 90％ B, 6.5분 90％ B; 유속: 0.75 ml/분; 온도: 30℃; UV-검출: 210 nm.
LC-MS 방법 5
기구: 마이크로매스 TOF-MUX-인터페이스 4-배 평행 주사 및 HPLC 워터스 600; 컬럼: 업티스피어 HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ㎛; 용리액 A: 1 l 물 + 1 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 1 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 100％ A →0.2분 100％ A →2.9분 30％ A →3.1분 10％ A →4.5분 10％ A →4.6분 100％ A →6.5분 100％ A; 오븐: 실온; 유속: 0.8 ml/분; UV-검출: 210 nm.
LC-MS 방법 6
기구: 마이크로매스 플랫폼 LCZ 및 HPLC 아길런트 시리(Agilent Serie) 1100; 컬럼: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ㎛; 용리액 A: 1 l 물 + 1 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 1 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 100％ A →0.2분 100％ A →2.9분 30％ A →3.1분 10％ A →4.5분 10％ A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8 ml/분; UV-검출: 208-400 nm.
LC-MS 방법 7
기구: 마이크로매스 쿼트로 LCZ 및 HPLC 아길런트 시리 1100; 컬럼: 업티스피어 HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 ㎛; 용리액 A: 1 l 물 + 1 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 1 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 100％ A →0.2분 100％ A →2.9분 30％ A →3.1분 10％ A →4.5분 10％ A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8 ml/분; UV-검출: 208-400nm.
출발 물질:
실시예 1A
2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘
6-브로모-3-피리딘카르브알데히드 (500 mg, 2.7 mmol) 및 1,2-에탄디올 (200 mg, 3.2 mmol)을 환류 응축기 및 딘-스타크 트랩이 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 앰버리스트(Amberlyst) 15 (100 mg)와 함께 톨루엔 (50 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밤새 환류 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 0.489 g (이론치의 79％)
HPLC (방법 4): 3.46분
실시예 2A
5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-피리딘카르보니트릴
실시예 1A (2.8 g, 12.5 mmol), 시안화아연 (1.6 g, 13.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.4 g, 1.3 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ml) 중에 용해시키고, 80℃에서 밤새 (18시간) 교반하였다. 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1 g)을 첨가하고, 반응물을 다시 80℃에서 밤새 (18시간) 교반한 후, 실온에서 2일 (48시간) 동안 정치시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 잔류물을 물 (100 ml)에 취하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (1 l)로 추출하였다. 유기상을 염수 (200 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 일수화물로 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
수율: 0.94 g (이론치의 42％)
HPLC (방법 4): 3.21분
실시예 3A
5-포르밀-2-피리딘카르보니트릴
방법 a):
도드, 디.(Dodd, D.) 등의 방법 [J. Org. Chem. 1992, 57, 7226-7234]과 유사하게 제조함: 아세톤/물 85:15 (59.5 ml) 중 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-피리딘카르보니트릴 (실시예 2A; 850 mg, 4.8 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 (102 mg, 0.59 mmol)을 취하였다. 반응물을 밤새 (18시간) 환류 교반한 후, 추가의 p-톨루엔술폰산 (50 mg) 및 물 (5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 추가의 48시간 동안 환류 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하고, 황산마그네슘 일수화물상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다.
수율: 0.66 g (이론치의 93％)
Mp.: 80-82℃
HPLC (방법 4): 2.13분
방법 b):
염화옥살릴 1.04 g (8.2 mmol)을 디클로로메탄 8 ml에 용해시켰다. -78℃에서, 디메틸술폭시드 1.28 g (16.4 mmol)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 7 ml에 용해된 실시예 5A의 화합물 1 g (7.46 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 추가의 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 트리에틸아민 3.4 g (33.6 mmol)을 적가하고, 실온으로 가온한 후, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액 시클로헥산 내지 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다.
수율: 0.76 g (이론치의 77％)
분석 데이타: 상기 참조.
실시예 4A
5-메틸-2-피리딘카르보니트릴
2-브로모-5-메틸피리딘 36 g (209 mmol) 및 시안화구리 37.5 g (418 mmol)을 디메틸포름아미드 500 ml 중에서 2시간 동안 환류하였다. 50℃로 냉각시킨 후, 교반하면서 10％ 암모니아 수용액 (500 ml)을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하였다:
수율:18 g (이론치의 73％)
실시예 5A
5-(히드록시메틸)-2-피리딘카르보니트릴
실시예 4A의 화합물 (13 g, 110 mmol)을 테트라클로로메탄 400 ml 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 29.4 g (165 mmol) 및 디벤조일퍼옥시드 0.4 g (1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 용액을 수성 티오황산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 디옥산 200 ml 및 물 200 ml에 용해시키고, 탄산칼슘 (44 g, 440 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 상분리 후, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 용리액 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다.
수율 : 5.2 g (이론치의 35％)
제조예:
실시예 1
에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 7.0 g (34.29 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 8.99 g (68.58 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 8.92 g (68.58 mmol) 및 폴리인산 에틸 에스테르 20 g을 THF 250 ml에 현탁시켰다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 13.4 g (91％)
실시예 2
4-{5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-4-피리미디닐}벤조니트릴
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 265 mg (1.3 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 131 mg (1.0 mmol), 및 2,4-펜탄디온 100 mg (1.0 mmol)을 THF 2 ml에 현탁시키고, 촉매량의 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 29 mg (7％)
실시예 3
에틸 4-(4-브로모페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 204 mg (1.0 mmol), 4-브로모벤즈알데히드 142 mg (0.77 mmol), 및 에틸 3-옥소부타노에이트 100 mg (0.77 mmol)을 THF 2 ml에 현탁시키고, 촉매량의 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 23 mg (6％)
실시예 4
에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[4-플루오로페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
N-[4-플루오로페닐]우레아 154 mg (1.0 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 101 mg (0.77 mmol), 및 에틸 3-옥소부타노에이트 100 mg (0.77 mmol)을 THF 2 ml에 현탁시키고, 촉매량의 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 40 mg (14％)
실시예 5
에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-클로로페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
N-[3-클로로페닐]우레아 170 mg (1.0 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 100 mg (0.77 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 100 mg (0.77 mmol)을 THF 2 ml에 현탁시키고, 촉매량의 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 13 mg (4％)
실시예 6
(1S)-2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 200 mg (0.98 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 129 mg (0.98 mmol), (1S)-2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸 3-옥소부타노에이트 92 mg (0.49 mmol), 및 폴리인산 에틸 에스테르 295 mg을 THF 3 ml에 현탁시켰다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다.
수율: 96 mg (40％)
실시예 7
4-{6-메틸-5-(4-모르폴리닐카르보닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]- 1,2,3,4-테트라히드로-4-피리미디닐}벤조니트릴
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 150 mg (0.73 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 96 mg (0.73 mmol), 4-(4-모르폴리닐)-4-옥소-2-부타논 63 mg (0.37 mmol) 및 폴리인산 에틸 에스테르 220 mg을 THF 3 ml에 현탁시켰다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 28 mg (16％)
실시예 8
4-(4-시아노페닐)-N,N-디에틸-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복사미드
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 200 mg (0.98 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 128 mg (0.98 mmol), 4-(4-디에틸아미노)-4-옥소-2-부타논 77 mg (0.49 mmol) 및 폴리인산 에틸 에스테르 295 mg을 THF 3 ml에 현탁시켰다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율 : 106 mg (47％)
실시예 9
6-아미노-4-(4-시아노페닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르보니트릴
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 400 mg (1.97 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 199 mg (1.51 mmol) 및 말로노니트릴 100 mg (1.51 mmol)을 THF 2 ml에 현탁시키고, 촉매량의 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 4 mg (1％)
실시예 10
에틸 4-(4-시아노페닐)-3-포르밀-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 1의 화합물 100 mg (0.23 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml에 용해시키고, 포스포릴클로라이드 35.7 mg (0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 정제용 HPLC로 단리하였다.
수율: 43 mg (41％)
실시예 11
4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실산
실시예 1의 화합물 3 g (7 mmol)을 물 50 ml 및 에탄올 중 5％ KOH 100 ml의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 1.27 g (45％)
실시예 12
4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-N-프로필-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복사미드
실시예 11의 화합물 40 mg (0.1 mmol)을 디메틸포름아미드 2 ml에 용해시키고, n-프로필아민 7 mg (0.11 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 15 mg (0.11 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 12 mg (0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 21 mg (0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 포화 수성 KHS04, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 필요하다면, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC로 추가로 정제하였다.
수율: 29 mg (66％)
실시예 13
4-(4-시아노페닐)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복사미드
실시예 11의 화합물 48 mg (0.12 mmol)을 디메틸포름아미드 2 ml에 용해시키고, 2-메톡시에틸아민 10 mg (0.13 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 18 mg (0.13 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 15 mg (0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 25 mg (0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 포화 수성 KHS04, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 필요하다면, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC로 추가로 정제하였다.
수율: 22 mg (40％)
실시예 14
에틸 4-(4-시아노페닐)-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 1의 화합물 89 mg (0.21 mmol)을 THF 2 ml 중 60％ 수소화나트륨 (미네랄 오일 중) 12.4 mg (0.31 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸술페이트 26 mg (0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 필요하다면, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC로 추가로 정제하였다.
수율: 85 mg (93％)
실시예 15
에틸 3-아세틸-4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 1의 화합물 100 mg (0.23 mmol)을 THF 2 ml 중 60％ 수소화나트륨 (미네랄 오일 중) 12 mg (0.28 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세틸클로라이드 91 mg (1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 중에서 증발 건조시켰다. 필요하다면, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC로 추가로 정제하였다.
수율: 93 mg (85％)
실시예 16
디에틸 6-(4-시아노페닐)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로-1,5(2H)-피리미딘디카르복실레이트
실시예 1의 화합물 100 mg (0.23 mmol)을 THF 2 ml 중의 60％ 수소화나트륨 (미네랄 오일 중) 12 mg (0.28 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 에틸 클로리도카르보네이트 126 mg (1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 필요하다면, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
실시예 17
에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-1-(3-메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
N-[3-메틸페닐]우레아 150 mg (1.0 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 101 mg (0.77 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 100 mg (0.77 mmol)을 THF 2 ml 중에 현탁시키고 촉매량의 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 18
에틸 4-(4-클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 204 mg (1.0 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 108 mg (0.77 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 100 mg (0.77 mmol)을 THF 2 ml 중에 현탁시키고, 촉매량의 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 19
에틸 6-(브로모메틸)-4-(4-시아노페닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 1의 화합물 3 g (7 mmol)을 클로로포름 100 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서, 브롬 558 mg (3.48 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 20
에틸 4-(4-시아노페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-l,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 19의 화합물 20 mg (0.04 mmol)을 아세톤 2 ml 중에 용해시키고, 디에틸아민 8 mg (0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 21
에틸 6-(아닐리노메틸)-4-(4-시아노페닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 19의 화합물 50 mg (0.10 mmol)을 아세톤 2 ml 중에 용해시키고, 아닐린 18 mg (0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 22
(+)-에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 1의 거울상이성질체를 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 에틸 아세테이트 1.5 ml 중에 용해된 화합물 100 mg, 컬럼 KBD 8361 (N-메트아크릴로일-L-류신-1-멘틸아미드 단량체 기재의 키랄 실리카겔 선별기, EP-A-379 917 참조), 250 mm x 20 mm, 용리액 에틸 아세테이트, 유속 25 ml/분, 온도 23℃, 주입 부피 2500 ㎕, 검출 254 nm.
실시예 23
(-)-에틸 4-(4-시아노페닐)-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 22의 화합물 100 mg (0.23 mmol)을 THF 2 ml 중의 60％ 수소화나트륨 (미네랄 오일 중) 14 mg (0.35 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 디메틸술페이트 29 mg (0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 생성물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 24
에틸 4-(6-시아노-3-피리디닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 실시예 3A의 화합물 (76 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트 (75 mg, 0.58 mmol), N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (118 mg, 0.58 mmol) 및 폴리인산 에틸 에스테르 (200 mg; [Cava et al., J. Org. Chem. 1969, 34, 2665]의 방법에 따라 새롭게 제조함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 (48시간) 동안 환류시키고, 이 시간 후 용액을 DMSO (2 ml)로 희석시키고 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 진공중에서 농축시키고, 용리액으로서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 다시 크로마토그래피하였다.
실시예 25
4-{5-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-4-피리미디닐}벤조니트릴
건조 디메틸포름아미드 5 ml 중의 실시예 11의 화합물 501 mg (1.25 mmol)의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 567 mg (3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 정치시킨 후, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켰다.
실시예 26
2-히드록시에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 25의 화합물 45.1 mg (0.1 mmol)을 에틸렌글리콜 0.5 ml에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 약 100℃에서 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼: 아길런트 조르박스 익스텐드(Agilent Zorbax Extend) C18 20 mm x 50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.1％ 진한 암모니아; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 파장: 220 nm; 주입 부피: 약 500 ㎕; 주입 횟수: 1)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 진공 중에서 농축하였다.
실시예 27
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 25의 화합물 45.1 mg (0.1 mmol)을 2-(디메틸아미노)에탄올 0.5 ml에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 약 100℃에서 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼: 아길런트 조르박스 익스텐드 C18 20 mm x 50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.1％ 진한 암모니아; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 파장: 220 nm; 주입 부피: 약 500 ㎕; 주입 횟수: 1)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 진공 중에서 농축하였다.
실시예 28
2-(4-피리디닐)에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-l,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 25의 화합물 45.1 mg (0.1 mmol)을 2-(4-피리디닐)에탄올 0.5 ml에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 약 100℃에서 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼: 아길런트 조르박스 익스텐드 C18 20 mm x 50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.1％ 진한 암모니아; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 파장: 220 nm; 주입 부피: 약 500 ㎕; 주입 횟수: 1)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 진공 중에서 농축하였다.
실시예 29
2-(2-피리디닐)에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 25의 화합물 45.1 mg (0.1 mmol)을 2-(2-피리디닐)에탄올 0.5 ml에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 약 100℃에서 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼: 아길런트 조르박스 익스텐드 C18 20 mm x 50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.1％ 진한 암모니아; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 파장: 220 nm; 주입 부피: 약 500 ㎕; 주입 횟수: 1)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 진공 중에서 농축하였다.
실시예 30
2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로-메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 25의 화합물 45.1 mg (0.1 mmol)을 1-(2-히드록시에틸)-2-피롤리디논 0.5 ml에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 약 100℃에서 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼: 아길런트 조르박스 익스텐드 C18 20 mm x 50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.1％ 진한 암모니아; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 파장: 220 nm; 주입 부피: 약 500 ㎕; 주입 횟수: 1)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 진공 중에서 농축하였다.
실시예 14 내지 16의 절차와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 6 내지 8의 절차와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 59
에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-3-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
실시예 44의 화합물 80 mg (0.16 mmol)을 디메틸포름아미드 2 ml에 용해시키고, 모르폴린 16 mg (0.18 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 24 mg (0.18 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 20 mg (0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 후에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 35 mg (0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 필요하다면, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
수율 : 78 mg (85％)
실시예 59의 절차와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 6 내지 8의 절차와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 70
4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복사미드
실시예 11의 화합물 200 mg (0.5 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml에 용해시키고, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 6 mg (0.05 mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민 77 mg (0.6 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 115 mg (0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 암모니아 5 ml (2.5 mmol) (디옥산 중 0.5 M 용액으로서)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
수율 : 55 mg (이론치의 28％)
실시예 71
(+)-4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실산
실시예 11의 거울상이성질체를 키랄 상에서 정제용 HPLC [컬럼 KBD 8361 (N-메트아크릴로일-L-류신-1-멘틸아미드 단량체 기재의 키랄 실리카겔 선별기, EP-A-379 917 참조), 250 mm ×20 mm, 용리액: 에틸 아세테이트 →메탄올 →에틸 아세테이트, 유속 25 ml/분, 온도 23℃, 검출 254 nm]에 의해 분리하였다.
실시예 72
(+)-2-히드록시에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
아르곤하에서, 실시예 71의 화합물 1560 mg (3.89 mmol)을 DMF 19.6 ml에 첨가하였다. 트리에틸아민 1.095 ml (7.86 mmol) 및 2-브로모에탄올 1.11 ml (15.7 mmol)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 약 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 유기상을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 8 ml에 취하고, 정제용 HPLC (컬럼: 뉴클레오실(Nucleosil) 100-5 C18 노틸루스(Nautilus) 20×50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.3％ 포름산; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 파장: 220 nm; 주입 부피: 약 500 ㎕; 주입 횟수: 18회)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율 : 1290 mg (이론치의 74.5％)
MS (EI): m/z = 446 (M+H)+
실시예 73
5-{5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-4-피리미디닐}-2-피리딘카르보니트릴
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 실시예 3A (75 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 2,4-펜탄디온 (57 mg, 0.57 mmol), N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (116 mg, 0.57 mmol) 및 폴리인산 에틸 에스테르 (200 mg) [문헌 [Cava et al., J. Org. Chem. 34, 2665 (1969)]의 방법에 따라 새로 제조]를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류한 후, 용액을 DMSO (2 ml)로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 101 mg (이론치의 44％)
실시예 74
(+)-5-{5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-4-피리미디닐}-2-피리딘카르보니트릴
실시예 73의 거울상이성질체를 키랄 상에서 정제용 HPLC [컬럼 KBD 8361 (N-메트아크릴로일-L-류신-1-멘틸아미드 단량체 기재의 키랄 실리카겔 선별기, EP-A-379 917 참조), 250 mm x 20 mm, 용리액: 에틸 아세테이트 → 메탄올 → 에틸 아세테이트, 유속 25 ml/분, 온도 23℃, 검출 254 nm]에 의해 분리하였다.
실시예 75
2-(2-피리디닐)메틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
건성 디메틸포름아미드 0.4 ml 중의 실시예 11의 화합물 40.1 mg (0.1 mmol)의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 48.6 mg (0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 정치한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 (2-피리디닐)메탄올 0.5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼: 뉴클레오실 100-5 C 18 노틸루스 20 mm x 50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.1％ 포름산; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 유속 25 ml/분; 파장: 220 nm; 주입 부피: 대략 550 ㎕; 주입 횟수: 1)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합한 다음 진공에서 농축하였다.
실시예 76
2-(3-피리디닐)에틸 4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
건성 디메틸포름아미드 0.57 ml 중의 실시예 11의 화합물 60.2 mg (0.15 mmol)의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 72.9 mg (0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 정치한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 2-(3-피리딜)에탄올 185 mg (1.5 mmol) 및 트리에틸아민 20 ㎕ (0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 메탄올 0.4 ml로 희석하였고, 정제용 HPLC (컬럼: 뉴클레오실 100-5 C 18 노틸루스 20 mm x 50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.1％ 포름산; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 유속 25 ml/분; 파장: 220 nm; 주입 부피: 대략 550 ㎕; 주입 횟수: 1)에 의해 여과한 다음 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합한 다음 진공에서 농축하였다.
실시예 77
4-(4-시아노페닐)-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3, 4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실산
실시예 14의 화합물 4.1 g (9.25 mmol)을 에탄올 100 ml에 용해시켰다. 이 용액에 수중의 수산화칼륨 용액 6.2 ml (27.6 mmol) (25 중량％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 이어서 수중의 수산화칼륨 용액 12.4 ml (55.2 mmol) (25 중량％)를 추가로 첨가하였고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성 상을 1 N 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 마지막 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 76의 절차와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
1) 이 경우에 사용되는 알콜은 고체이고 반응은 DMF 0.4 ml의 존재하에 수행되었다.
실시예 102
에틸 4-(4-시아노페닐)-1-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
아르곤 하에서, N-(3,5-디클로로페닐)우레아 30.8 mg (0.15 mmol)을 디옥산 0.5 ml 중에서 4-포르밀벤조니트릴 39.3 mg (0.3 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 39 mg (0.3 mmol) 및 트리메틸실릴폴리포스페이트 90 mg과 함께 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. DMSO 소량을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼: 아길런트 조르박스 익스텐드 C 18 20 mm x 50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.1％ 진한 수성 암모니아; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 유속 25 ml/분; 파장: 220 nm; 주입 부피: 대략 500 ㎕; 주입 횟수: 1)에 의해 여과한 다음 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합한 다음 진공에서 농축하였다.
실시예 103
에틸 6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미딘카르복실레이트
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 30.6 mg (0.15 mmol)을 디옥산 0.5 ml 및 DMF 0.1 ml 중에서 3-니트로벤즈알데히드 45.3 mg (0.3 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 39 mg (0.3 mmol) 및 폴리인산 에틸 에스테르 [문헌 [Cava et al., J. Org. Chem. 34, 2665 (1969)]의 방법에 따라 새로 제조] 90 mg과 함께 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. DMF 200 ㎕를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼: 뉴클레오실 100-5 C 18 노틸루스 20 mm x 50 mm, 5 ㎛; 용매 A: 아세토니트릴, 용매 B: 물 + 0.1％ 포름산; 구배: 0분 10％ A, 2분 10％ A, 6분 90％ A, 7분 90％ A, 7.1분 10％ A, 8분 10％ A; 유속 25 ml/분; 파장: 220 nm; 주입 부피: 대략 800 ㎕; 주입 횟수: 1)에 의해 여과한 다음 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합한 다음 진공에서 농축하였다.
실시예 102의 절차와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 108
4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 2-시아노에틸 에스테르
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 9.87 g (48.3 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 12.68 g (96.68 mmol), (2-시아노에틸) 3-옥소부타노에이트 15 g (96.68 mmol) 및 폴리인산 에틸 에스테르 37.5 g을 THF 250 ml에 현탁시켰다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공에서 제거한 다음 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 109
4-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 70의 화합물 0.609 g (1.52 mmol)을 THF 60 ml에 용해시킨 다음, (메톡시카르보닐술파모일)-트리에틸암모늄-N-베타인 1.24 g (12.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거한 다음 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 110
에틸 6-메틸-4-(4-니트로페닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 7.84 g (38.4 mmol), 4-니트로벤즈알데히드 5.81 g (38.4 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 5.0 g (38.4 mmol) 및 폴리인산 에틸 에스테르 15 g을 THF 100 ml에 현탁시켰다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공에서 제거한 다음 잔류물을 용리액으로서 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 111
5-아세틸-6-메틸-4-(4-니트로페닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘
N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 0.407 g (2.0 mmol), 4-니트로벤즈알데히드 0.302 g (2.0 mmol), 2,4-펜탄디온 0.2 g (2.0 mmol) 및 폴리인산 에틸 에스테르 0.4 g을 THF 20 ml에 현탁시켰다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공에서 제거한 다음 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
C. 약학 조성물에 관한 조작 실시예
본 발명에 따른 화합물을 하기와 같이 약학 제제로 전환시킬 수 있다.
정제
조성
실시예 1의 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 녹말가루 (천연), 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일, 루트비히스하펜, BASF) 10 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm
제조법
활성 성분, 락토스와 녹말가루의 혼합물을 수중의 PVP 5％ 용액 (m/m)과 함께 과립으로 만들었다. 건조시킨 후에, 과립을 마그네슘 스테아레이트와 5분간 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스 (정제 형태, 상기 참조)를 사용하여 몰딩하였다. 적용되는 몰딩력은 통상 15 kN이다.
경구 투여가능한 현탁액
조성
실시예 1의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디젤(Rhodigel) (미국 펜실베니아 FMC의 잔탄 검) 400 mg 및 물 99 g
본 발명에 따른 화합물 100 mg의 1회 투여량을 경구용 현탁액 10 ml로 제공하였다.
제조법
로디젤을 에탄올에 현탁시킨 다음 활성 성분을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디젤이 완전히 부풀 때까지 약 6시간 동안 계속 교반하였다.
본 발명은 신규 헤테로시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 약제에서의 그의 용도, 특히 만성 폐쇄성 폐질환, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근 경색증 및 심부전의 발달의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
일부 조직, 예를 들어 동맥, 일부 인대, 폐 및 심장에서 전체 단백질 함량 중 상당한 비율(％)을 구성하는 섬유상 단백질 엘라스틴은 엘라스타제로서 분류되는 선택된 군의 효소에 의해 가수분해되거나 다르게 파괴될 수 있다. 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)로도 공지되어 있는 인간 백혈구 엘라스타제 (HLE, EC 3.4.21.37)는 글리코실화된 강염기성 세린 프로테아제이고, 인간 다형핵 백혈구 (PMN)의 아주르친화성 과립체에서 발견된다. HNE는 활성화된 PMN으로부터 방출되며, 급성 및 만성 염증 질환의 발병기전의 원인이 되어 왔다. HNE는 엘라스틴 및 콜라겐을 비롯한 광범위한 기질 단백질을 분해시킬 수 있고, 결합 조직에 대한 이러한 작용 이외에도 HNE는 IL-8 유전자 발현의 상향조절, 부종 형성, 점액샘 과형성 및 점액 과분비를 비롯한 광범위한 염증 작용을 가진다. 또한, HNE는 예를 들어 급성 심근 경색증 이후에 또는 심부전의 발달 중에 심장에서 콜라겐 구조를 가수분해함으로써 조직 손상의 매개물로서 작용하여 내피 세포를 손상시키고, 내피에 부착하는 호중구의 유출을 촉진하고, 부착 과정 자체를 좌우한다.
HNE가 중요한 역할을 한다고 여겨지는 폐질환에는 폐섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 흡연-유도성 기종을 비롯한 폐기종, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 낭성 섬유증이 포함된다. 심혈관 질환에서, HNE는 급성 심근 경색증 후 허혈성 조직 손상의 발생 증가에 따른 심근 기능장애와 관련되고, 심부전의 발달 중에 발생하는 재형성(remodelling) 과정과 관련된다. HNE는 또한 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 뇌 외상, 암 및 호중구 참여와 연관된 관련 상태의 원인이 되어 왔다.
따라서, HLE 활성의 억제제는 다수의 염증 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다 [R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)]. 또한, HLE 활성의 억제제는 급성 심근 증후군, 불안정형 협심증, 급성 심근 경색증 및 관상 동맥 우회술 (CABG) [C.P. Tiefenbacher et al., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardial infarction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570 (1997)]; [Dinerman et al., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infaction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990)], 심부전의 발달 [S.J. Gilbert et al., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997)] 및 죽상경화증 [Dollery et al., Neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003)]의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다.
5-에톡시카르보닐-1-페닐-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,4-디히드로피리미딘-2(1H)-온의 합성은 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 38, 1051 (2001)]에 기재되어 있다. 상기 화합물의 약리 활성은 언급되어 있지 않다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 히드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시는 할로겐, 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
R4는 트리플루오로메틸카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알켄옥시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C6-C10-아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시아노를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐은 C3-C8-시클로알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, (C1-C4-알킬카르보닐)-C1-C4-알킬아미노, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 트리-(C1-C6-알킬)-실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1-C4-알킬로 추가로 치환될 수 있고,
R5는 할로겐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알켄옥시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 및 라디칼 -O-C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
R5는 아미노를 나타내고,
R6은 수소, C1-C6-알킬, 포르밀, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C3-C8-시클로알킬카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, N-(C1-C4-알킬술포닐)-아미노카르보닐, N-(C1-C4-알킬-술포닐)-N-(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로시클릴카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노, 트리-(C1-C6-알킬)-실릴, 시아노, N-(모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬)-아미노카르보닐, N-(C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-아미노카르보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있거나,
R6은 하기 화학식의 잔기를 나타내고:
상기 식에서,
R6A는 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 1 또는 2의 정수를 나타내고,
R7은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 히드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시는 할로겐, 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 서로 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고, 여기서 상기 고리는 0, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 그의 염, 수화물 및(또는) 용매화물의 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 문맥상, 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
본 발명에 따른 생리학적으로 허용되는 염은 일반적으로 화합물 (I)을 상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 무기 또는 유기 염기 또는 산과 반응시켜 얻을 수 있는 비독성 염이다. 화합물 (I)의 제약상 허용되는 염의 비제한적 예로는 알칼리 금속 염, 예를 들어 리튬, 칼륨 및 나트륨 염, 알칼리성 토금속 염, 예를 들어 마그네슘 및 칼슘 염, 4급 암모늄 염, 예를 들어 트리에틸 암모늄 염, 아세테이트, 벤젠 술포네이트, 벤조에이트, 디카르보네이트, 디술페이트, 디타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 헥실 레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 발레레이트, 및 의약 용도로 사용되는 기타 염이 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 수화물은 화합물과 물의 화학양론적 조성물, 예를 들어 반-, 일- 또는 이수화물이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용매화물은 화합물과 용매의 화학양론적 조성물이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 그들 각각의 염의 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 상응하는 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 모두를 포함한다. 또한, 상기 기재한 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태도 본 발명에 따라 포함된다. 부분입체이성질체의 혼합물은 크로마토그래피 방법에 의해 개별 이성질체로 분리할 수 있다. 라세미체는 키랄 상에서의 크로마토그래피 방법 또는 분해(resolution)에 의해 각각의 거울상이성질체로 분해될 수 있다.
본 발명의 문맥상, 달리 기술하지 않는다면, 치환기는 일반적으로 하기 의미를 갖는다:
알킬은 일반적으로 탄소 원자수 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 비제한적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실이 포함된다. 이는 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐아미노와 같은 라디칼에도 적용된다.
알콕시는 예시적으로 및 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 나타낸다.
알킬카르보닐은 일반적으로 부착 위치에 카르보닐 관능기를 갖는 탄소 원자수 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 비제한적 예로는 포르밀, 아세틸, n-프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 피발로일, n-헥사노일이 포함된다.
알콕시카르보닐은 예시적으로 및 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐 및 n-헥속시카르보닐을 나타낸다.
알킬아미노는 1 또는 2개의 (독립적으로 선택된) 알킬 치환기를 갖는 알킬아미노 라디칼을 나타내고, 예시적으로 및 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-tert-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노를 나타낸다.
알킬아미노카르보닐은 1 또는 2개의 (독립적으로 선택된) 알킬 치환기를 갖는 알킬아미노카르보닐 라디칼을 나타내고, 예시적으로 및 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노카르보닐, N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노카르보닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐을 나타낸다.
알킬술포닐은 일반적으로 부착 위치에 술포닐 관능기를 갖는 탄소 원자수 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 비제한적 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, tert-부틸술포닐이 포함된다.
시클로알킬은 일반적으로 탄소 원자수 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 비제한적 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
아릴 그자체 및 아릴카르보닐에서의 아릴은 일반적으로 탄소 원자수 6 내지 14개의 모노- 내지 트리시클릭 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 예시적으로 및 바람직하게는 페닐, 나프틸 및 페난트레닐을 나타낸다.
아릴카르보닐은 예시적으로 및 바람직하게는 벤조일 및 나프토일을 나타낸다.
헤테로아릴 그자체 및 헤테로아릴카르보닐에서의 헤테로아릴은 일반적으로 5 내지 10개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자 및 S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 모노- 또는 비시클릭 라디칼을 나타내고, 예시적으로 및 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐을 나타낸다.
헤테로아릴카르보닐은 예시적으로 및 바람직하게는 티에닐카르보닐, 푸릴카르보닐, 피롤릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피리미딜카르보닐, 피리다지닐카르보닐, 인돌릴카르보닐, 인다졸릴카르보닐, 벤조푸라닐카르보닐, 벤조티오페닐카르보닐, 퀴놀리닐카르보닐, 이소퀴놀리닐카르보닐을 나타낸다.
헤테로시클릴 그자체 및 헤테로시클릴카르보닐에서의 헤테로시클릴은 일반적으로 4 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자 및 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로기를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 비방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릴 라디칼은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 8-원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 라디칼, 예컨대 예시적으로 및 바람직하게는 테트라히드로푸란-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 퍼히드로아제피닐이 바람직하다.
헤테로시클릴카르보닐은 예시적으로 및 바람직하게는 테트라히드로푸란-2-카르보닐, 피롤리딘-1-카르보닐, 피롤리딘-2-카르보닐, 피롤리딘-3-카르보닐, 피롤린카르보닐, 피페리딘카르보닐, 모르폴린카르보닐, 퍼히드로아제핀카르보닐을 나타낸다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5가 CH 또는 N을 나타낸다고 기술하였을 때, CH는 또한 치환기 R3 또는 R7로 치환된 고리 탄소 원자도 의미할 것이다.
결합 옆의 A* 기호는 분자에서의 부착점을 도시한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
A는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 히드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시는 할로겐, 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
R4는 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알켄옥시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C6-C10-아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시아노를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐은 C3-C8-시클로알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 트리-(C1-C6-알킬)-실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
R5는 할로겐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알켄옥시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 및 라디칼 -O-C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
R5는 아미노를 나타내고,
R6은 수소, C1-C6-알킬, 포르밀, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C3-C8-시클로알킬카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, N-(C1-C4-알킬술포닐)-아미노카르보닐, N-(C1-C4-알킬-술포닐)-N-(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로시클릴카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노, 트리-(C1-C6-알킬)-실릴, 시아노, N-(모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬)-아미노카르보닐, N-(C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-아미노카르보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있거나,
R6은 하기 화학식의 잔기를 나타내고:
상기 식에서,
R6A는 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 1 또는 2의 정수를 나타내고,
R7은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 히드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시는 할로겐, 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 서로 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고, 여기서 상기 고리는 0, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
A는 페닐, 나프틸 또는 피리딜 고리를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R4는 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-C1-C4-알킬아미노카르보닐 또는 시아노를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 및 모노-C1-C4-알킬아미노카르보닐은 C3-C8-시클로알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있고,
R5는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R6은 수소, C1-C6-알킬, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 또는 헤테로시클릴카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시카르보닐은 헤테로아릴, 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있거나,
R6은 하기 화학식의 잔기를 나타내고:
상기 식에서,
R6A는 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 1 또는 2의 정수를 나타내고,
R7은 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 CH를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
A는 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내고,
R1 및 R3은 각각 수소를 나타내고,
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R4는 시아노, C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C4-알콕시카르보닐은 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있고,
R5는 메틸을 나타내고,
R6은 수소, C1-C4-알킬, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐은 헤테로아릴, 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있거나,
R6은 하기 화학식의 잔기를 나타내고:
상기 식에서,
R6A는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 트리플루오로메틸 또는 니트로를 나타내고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 CH를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 페닐 또는 피리딜인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 시아노인, 특히 A가 페닐 또는 피리딜이고, R2가 중심 디히드로피리미디논 고리에 대해 파라-위치로 위치하는 시아노인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 히드록시로 임의 치환된 C1-C4-알콕시카르보닐, 특히 2-히드록시에톡시카르보닐이거나, R4가 C1-C4-알킬카르보닐, 특히 메틸카르보닐인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 메틸인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 트리플루오로메틸 또는 니트로인, 특히 R7이 중심 디히드로피리미디논 고리에 대해 메타-위치로 위치하는 트리플루오로메틸인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Z는 CH 또는 N을 나타내고,
R1, R3, R4 및 R6은 상기 나타낸 의미를 갖는다.
R6이 수소인 본 발명의 화합물은 상응하는 히드록시아미딘으로 에놀화될 수 있다:
화학식 (I)의 화합물은 산의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물 및 하기 화학식 (IV)의 화합물과 3-성분/원-스텝 반응으로 또는 연속적으로 축합시켜 하기 화학식 (IB)의 화합물을 수득하고, 그 후, 임의로 염기의 존재하에 화학식 (IB)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 합성할 수 있다:
상기 식에서,
A, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 Y1 내지 Y5는 상기 나타낸 의미를 갖고,
R6*는 상기 나타낸 바와 같은 R6의 의미를 가지나, 수소를 나타내지 않고,
X는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 또는 술페이트를 나타낸다.
R4가 시아노를 나타내고, R5가 아미노를 나타내고, R6이 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 별법으로 산의 존재하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물 및 하기 화학식 (VI)의 화합물과 3-성분/원-스텝 반응으로 또는 연속적으로 축합시켜 제조할 수 있다:
과정 (II) + (III)/(VI) + (IV) → (IB)에 적합한 용매는 일반적으로 반응 조건하에서 변하지 않는 통상의 유기 용매이다. 상기 용매에는 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 또는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올, 또는 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 또는 할로게노-탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로메탄 또는 클로로벤젠이 포함된다. 상기 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 상기 과정에서는 테트라히드로푸란이 바람직하다.
과정 (II) + (III)/(VI) + (IV) →(IB)에 적합한 산은 일반적으로 무기 또는 유기산이다. 상기 산에는 카르복실산, 예를 들어 아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산, 염산 또는 인산, 예를 들어 폴리인산이 포함되는 것이 바람직하다. 폴리인산 에틸 에스테르가 바람직하다. 산은 화학식 (III)의 화합물 1 mol에 대해 0.25 mol 내지 100 mol의 양으로 사용한다.
상기 과정은 일반적으로 +20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +60℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행한다.
상기 과정은 일반적으로 정상 압력에서 수행한다. 그러나, 승압 또는 감압에서 (예를 들어 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행하는 것도 가능하다.
과정 (IB) + (V) → (I)에 적합한 용매는 일반적으로 반응 조건하에서 변하지 않는 통상의 유기 용매이다. 상기 용매에는 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 또는 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 또는 할로게노-탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로메탄 또는 클로로벤젠이 포함된다. 상기 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 상기 과정에서는 테트라히드로푸란이 바람직하다.
과정 (IB) + (V) →(I)에 적합한 염기는 일반적으로 무기 또는 유기 염기이다. 상기 염기에는 시클릭 아민, 예를 들어 피페리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘 또는 (C1-C4)-트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨이 포함되는 것이 바람직하다. 수소화나트륨이 바람직하다. 염기는 화학식 (IV)의 화합물 1 mol에 대하여 0.1 mol 내지 10 mol, 바람직하게는 1 mol 내지 3 mol의 양으로 사용한다.
상기 과정은 일반적으로 0℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서, 특히 실온에서 수행한다.
상기 과정은 일반적으로 정상 압력에서 수행한다. 그러나, 승압 또는 감압에서 (예를 들어 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행하는 것도 가능하다.
화학식 (II), (III), (IV), (V) 및 (VI)의 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나, 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 언급된 방법은 하기 반응식으로 도시할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물은 예측할 수 없는 유용한 약리학적 및 약동학적 활성 스펙트럼을 나타낸다. 그러므로, 이는 인간 및 동물의 장애를 치료 및(또는) 예방하기 위한 약제로서 사용하기에 적합하다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제 활성을 나타내므로, HNE 활성과 연관된 질환의 치료를 위한 약제 제조에 적합하다. 따라서, 이들은 급성 및 만성 염증 과정, 예를 들어 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 특히 급성 및 만성 폐 질환, 예를 들어 폐섬유증, 낭성 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 특히 흡연-유도성 기종을 비롯한 폐기종 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 기관지염 및 기관지확장증의 유효한 치료법을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 심혈관 허혈성 질환, 예를 들어 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근 경색증, 불안정형 및 안정형 협심증, 관상 동맥 우회술 (CABG) 및 심부전의 발달, 죽상경화증, 승모 판막 질환, 심방 중격 결손, 경피 경관 관상동맥 확장술 (PTCA), 개심술 후의 염증 및 폐고혈압에 대한 유효한 치료법을 제공할 수 있다. 이는 또한 류마티스성 관절염, 급성 염증성 관절염, 암, 급성 췌장염, 궤양성 대장염, 치주 질환, 처르그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 급성 및 만성 아토피성 피부염, 건선, 전신성 홍반 루푸스, 물집 천포창(bullous pemphigus), 패혈증, 알콜성 간염, 간 섬유증, 베체트병, 알러지성 진균 부비동염, 알러지성 부비동염, 크론병, 카와사키병, 사구체신염, 급성 신우신염, 직장결장 질환, 만성 화농성 중이염, 만성 정맥류성 하퇴 궤양, 염증성 장 질환, 세균 및 바이러스 감염, 뇌 외상, 졸중 및 호중구 참여와 연관된 기타 상태의 유효한 치료법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 및 바람직하게는 1종 이상의 약리학적으로 안전한 부형제 또는 담체 물질을 함유하는 약제, 및 상기 언급한 목적을 위한 상기 약제의 용도를 제공한다.
활성 성분은 전신적으로 및(또는) 국소적으로 작용할 수 있다. 상기 목적을 위해, 활성 성분은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구로, 비경구로, 폐로, 비측으로, 설하로, 설측으로, 협측으로, 직장으로, 경피로, 결막으로, 귀로(otically) 또는 이식물로서 적용될 수 있다.
이들 적용 경로에 대해서, 활성 성분을 적합한 적용 형태로 투여할 수 있다.
유용한 경구 적용 형태로는 활성 성분을 신속하게 및(또는) 변형된 형태로 방출하는 적용 형태, 예를 들어 정제 (비코팅정 및 코팅정, 예를 들어 장용성 코팅정), 캡슐제, 당의정, 과립제, 환제, 산제, 에멀젼, 현탁액제, 용액제 및 에어로솔이 포함된다.
비경구 적용은 흡수 단계를 피하여 (정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내로) 수행하거나, 흡수를 포함하여 (근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내로) 수행할 수 있다. 유용한 비경구 적용 형태로는 용액제, 현탁액제, 에멀젼, 동결건조제(lyophilisate) 및 멸균 산제의 형태인 주사 및 주입 제제가 포함된다.
다른 적용 경로에 적합한 형태로는 예를 들어 흡입 약제 형태 (분말 흡입기, 분무기를 포함함), 점비제/비내 용액, 분사제, 설측, 설하 또는 협측으로 투여할 정제 또는 캡슐제, 좌제, 귀 및 눈 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액 (로숀, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 밀크, 페이스트, 살포제 또는 이식물이 포함된다.
활성 성분은 그 자체로 공지되어 있는 방식을 통해 열거된 적용 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제를 이용하여 수행한다. 상기 부형제로는 특히 담체 (예를 들어 미세결정 셀룰로스), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 (예를 들어 나트륨 도데실 술페이트), 분산제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 생체고분자 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어 산화철과 같은 무기 안료) 또는 맛 및(또는) 냄새 교정약이 포함된다.
인간에게 사용하기 위하여, 경구 투여의 경우, 0.001 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 20 mg/kg의 용량을 투여하는 것이 추천된다. 비경구 투여의 경우, 예를 들어, 정맥내 또는 점막을 통해, 비측, 협측 또는 흡입으로 투여하는 경우, 0.001 mg/kg 내지 0.5 mg/kg의 사용량이 추천된다.
이러함에도 불구하고, 특정 상황에서는 언급한 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있고, 이는 즉, 체중, 적용 경로, 활성 성분에 대한 개인의 행동, 제조 방식 및 적용을 행하는 시간 또는 간격의 함수이다. 예를 들면, 몇몇 경우에는 상기 언급한 최소량 미만을 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급한 상한선을 초과해야 할 것이다. 더 많은 양을 적용하는 경우에는, 이를 하루에 걸쳐 분배되는 다수개의 개별 용량으로 분할하는 것이 현명할 수 있다.
후술하는 시험 및 실시예에서의 백분율은 달리 기술하지 않는다면 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대해 보고된 용매 비율, 희석 비율 및 농도는 각각 부피를 기준으로 한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 수화물 및(또는) 용매화물 및 이들의 호변이성질체 형태:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 히드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시는 할로겐, 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
    R4는 트리플루오로메틸카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알켄옥시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C6-C10-아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시아노를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐은 C3-C8-시클로알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, (C1-C4-알킬카르보닐)-C1-C4-알킬아미노, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 트리-(C1-C6-알킬)-실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1-C4-알킬로 추가로 치환될 수 있고,
    R5는 할로겐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알켄옥시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 및 라디칼 -O-C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
    R5는 아미노를 나타내고,
    R6은 수소, C1-C6-알킬, 포르밀, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C3-C8-시클로알킬카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, N-(C1-C4-알킬술포닐)-아미노카르보닐, N-(C1-C4-알킬-술포닐)-N-(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로시클릴카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노, 트리-(C1-C6-알킬)-실릴, 시아노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬아미노카르보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있거나,
    R6은 하기 화학식의 잔기를 나타내고:
    상기 식에서,
    R6A는 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    n은 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    R7은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 히드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시는 할로겐, 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 서로 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고, 여기서 상기 고리는 0, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 히드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시는 할로겐, 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
    R4는 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알켄옥시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C6-C10-아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시아노를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐은 C3-C8-시클로알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 트리-(C1-C6-알킬)-실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
    R5는 할로겐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알켄옥시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 및 라디칼 -O-C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
    R5는 아미노를 나타내고,
    R6은 수소, C1-C6-알킬, 포르밀, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C3-C8-시클로알킬카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, N-(C1-C4-알킬술포닐)-아미노카르보닐, N-(C1-C4-알킬-술포닐)-N-(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로시클릴카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노, 트리-(C1-C6-알킬)-실릴, 시아노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬아미노카르보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있거나,
    R6은 하기 화학식의 잔기를 나타내고:
    상기 식에서,
    R6A는 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    n은 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    R7은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 히드록시 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시는 할로겐, 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 추가로 치환될 수 있고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 서로 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고, 여기서 상기 고리는 0, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 페닐, 나프틸 또는 피리딜 고리를 나타내고,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    R4는 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-C1-C4-알킬아미노카르보닐 또는 시아노를 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 및 모노-C1-C4-알킬아미노카르보닐은 C3-C8-시클로알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있고,
    R5는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R6은 수소, C1-C6-알킬, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 또는 헤테로시클릴카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시카르보닐은 헤테로아릴, 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있거나,
    R6은 하기 화학식의 잔기를 나타내고:
    상기 식에서,
    R6A는 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    n은 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    R7은 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 CH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내고,
    R1 및 R3은 각각 수소를 나타내고,
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    R4는 시아노, C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C4-알콕시카르보닐은 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있고,
    R5는 메틸을 나타내고,
    R6은 수소, C1-C4-알킬, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐은 헤테로아릴, 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있거나,
    R6은 하기 화학식의 잔기를 나타내고:
    상기 식에서,
    R6A는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 트리플루오로메틸 또는 니트로를 나타내고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 CH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐 또는 피리딜인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시아노인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 히드록시로 임의 치환된 C1-C4-알콕시카르보닐이거나, R4가 C1-C4-알킬카르보닐인 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 트리플루오로메틸 또는 니트로인 화학식 (I)의 화합물.
  13. 하기 화학식 (IA)의 화합물:
    <화학식 IA>
    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N을 나타내고,
    R1, R3, R4 및 R6은 제1항 내지 제12항에 나타낸 의미를 갖는다.
  14. 산의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물 및 하기 화학식 (IV)의 화합물과 3-성분/원-스텝 반응으로 또는 연속적으로 축합시켜 하기 화학식 (IB)의 화합물을 수득하고, 그 후, 임의로 염기의 존재하에 화학식 (IB)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 각각을 합성하는 방법:
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 IB>
    <화학식 V>
    상기 식에서,
    A, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 Y1 내지 Y5는 제1항 내지 제13항에 나타낸 의미를 갖고,
    R6*는 제1항 내지 제13항에 나타낸 바와 같은 R6의 의미를 가지나, 수소를 나타내지는 않고,
    X는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 또는 술페이트를 나타낸다.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 1종 이상 및 제약상 허용되는 희석제를 함유하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 급성 및 만성 염증성, 허혈성 및(또는) 재형성(remodelling) 과정의 치료를 위한 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 및 통상의 보조제를 적합한 투여 형태가 되게 하는 것을 특징으로 하는, 제15항 또는 제16항에 따른 조성물의 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 약제 제조용 용도.
  19. 제18항에 있어서, 급성 및 만성 염증성, 허혈성 및(또는) 재형성 과정의 치료를 위한 약제 제조용 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 과정이 만성 폐쇄성 폐질환, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근 경색증 또는 심부전의 발달인 것인 용도.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물의 호중구 엘라스타제 억제량을 투여함으로써 인간 및 동물에서 만성 폐쇄성 폐질환, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근 경색증 또는 심부전의 발달을 제어하는 방법.
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