JP7459141B2 - アシルカップされたヒドロキシカルボン酸及びその塩とエステルを製造する方法 - Google Patents
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Description
ラジカルR1が、水素またはC1-C4-アルキル、特にC1-C4-アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチルである一般式(I)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1- (I)
の少なくとも1つの化合物が、
ラジカルR2が、C1-C4-アルキル、特にメチルまたはエチル、好ましくはエチルである一般式(II)
CH3-C(O)-CH2-C(O)OR2 (II)
の少なくとも1つの化合物と反応すること、
これによって、反応生成物として、ラジカルR1が上記に定義される意味を有し、ラジカルR3がラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表す一般式(III)
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III)
の少なくとも1つのアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸またはその塩もしくはエステルが得られるものである。
ここで、式(Ia)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5 (Ia)
の少なくとも1つの化合物が、
式(IIa)
CH3-C(O)-CH2-C(O)OC2H5 (IIa)
の少なくとも1つの化合物と反応させること、
これによって、反応生成物として、式(IIIa)
CH3-CH[O-C(O)-CH2-CH3]-CH2-C(O)OC2H5 (IIIa)
の少なくとも1つのアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸またはその塩もしくはエステルが得られるものである。
一般式(IV)
R2-OH (IV)
による化合物が、同時に形成される。
ここで、ラジカルR2が、上記に定義される意味を有する。したがって、本発明によれば、一般式(IV)による化合物が、特に蒸留による連続的除去によって、反応から取り出されることが、特に提供されるものである。このようにして、反応平衡は、反応生成物(すなわち、一般式(III)のアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸またはその塩もしくはエステル)側に効率的にシフトされる。また、副産物の発生を最小限に抑えるあるいは防止することができる。
R4-OH (V’)
に対応すること、
ここで、ラジカルR4は、直鎖状または分枝状、飽和またはモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族のC6-C30-アルキルラジカル、特にC10-C30-アルキルラジカル、C10-C24-アルキルラジカルを表し、特にヒドロキシ官能基(OH基)が一級および/または末端であるものを表すものである。
R1-OH (VI)
による化合物が、特に同時に形成されること、
ここで、一般式(VI)において、ラジカルR1は、水素またはC1-C4-アルキル、特にC1-C4-アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチルを表すものである。
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR5 (III’)
の1つ以上の任意に官能化されアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩およびお/またはエステルが形成される。
ここで、一般式(III’)において、ラジカルR3が、ラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表し、且つ、ラジカルR5が、上記に定義されるようなラジカルR1および/または上記に定義されるようなラジカルR4を表すものである。
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III)
の1つ以上のアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩および/またはエステルが形成される。
ここで、一般式(III)において、ラジカルR1が、水素またはC1-C4-アルキル、特にC1-C4-アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはエチルを表し、且つ、ラジカルR3が、ラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表すものである。
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR4 (III”)
の1つ以上の官能化されアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩および/またはエステルが形成される。
ここで、一般式(III”)において、ラジカルR3が、ラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表し、且つ、ラジカルR4が、直鎖状または分枝状、飽和またはモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族C6-C30-アルキルラジカル、特にC10-C30-アルキルラジカル、好ましくはC10-C24-アルキルラジカルを表すものである。
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR5 (III’)
の1つ以上の任意に官能化されアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩および/またはエステルからなる反応生成物(すなわち(化学)生成物または生成混合物)を提供することである。
ここで、一般式(III’)において、
・ ラジカルR3は、CH3-C(O)-CH2-C(O)-を表すこと、および
・ ラジカルR5は、ラジカルR1を表すこと、ここで、ラジカルR1は、水素またはC1-C4-アルキル、特にC1-C4-アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチル、またはラジカルR4を表すこと、ここでラジカルR4が、直鎖または分枝状、飽和またはモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族のC6-C30-アルキルラジカル、特にC10-C30-アルキルラジカル、好ましくはC10-C24-アルキルラジカルを表すこと。
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III)
の1以上のアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩および/またはエステルを有することが好ましい。
ここで、一般式(III)において、ラジカルR1は、水素またはC1-C4-アルキル、特にC1-C4-アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチルを表すこと、および、ラジカルR3が、ラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表すこと。
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR4 (III”)
の1以上の官能化されアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩および/またはエステルを有することが好ましい。
ここで、一般式(III”)において、ラジカルR3が、ラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表すこと、および、ラジカルR4が、直鎖または分枝状、飽和またはモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族のC6-C30-アルキルラジカル、特にC10-C30-アルキルラジカル、好ましくはC10-C24-アルキルラジカルを表すこと。
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR5 (III’)
の任意に官能化されアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩および/またはエステルを提供することにある。
ここで、一般式(III’)において、
ラジカルR3は、ラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表すこと、および、
ラジカルR5は、ラジカルR1を表すこと、ここで、ラジカルR1が、水素またはC1-C4-アルキル、特にC1-C4-アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチル、またはラジカルR4を表すこと、ここで、ラジカルR4が、直鎖または分枝状、飽和またはモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族のC6-C30-アルキルラジカル、特にC10-C30-アルキルラジカル、好ましくはC10-C24-アルキルラジカルを表すこと。
ここで、アシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩および/またはエステルは、一般式(III)
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III)
に対応すること。
ここで、一般式(III)において、ラジカルR1は、水素またはC1-C4-アルキル、特にC1-C4-アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチルを表すこと、および、ラジカルR3が、ラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表すこと。
ここで、官能基化されアシルキャップされた(アシルブロックされた)3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩および/またはエステルは、一般式(III”)
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR4 (III”)
に対応するものである。
ここで、一般式(III”)において、ラジカルR3は、ラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表すこと、および、ラジカルR4は、直鎖または分枝状、飽和またはモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族のC6-C30-アルキルラジカル、特にC10-C30-アルキルラジカル、好ましくはC10-C24-アルキルラジカルを表すこと。
・ 3-BHB=3-ヒドロキシ酪酸または3-ヒドロキシ酪酸ラジカル(3-ヒドロキシ酪酸塩ラジカル)
・ 3-BHB-FS=3-ヒドロキシ酪酸(遊離酸)
・ 3-BHBダイマーエチルエステル=3-BHBエチルエステルの二量体
・ 3-アセチルアセト-BHB-FS=3-アセチルアセト酪酸(遊離酸)
・ 3-BHB2-エチルエステル=アセト酢酸エチルでキャップされた3-BHB-エチルエステル2量体。
以下の実施例により、本発明の製造方法を説明する。なお、関連する一般的な反応スキームは、一般的な説明部分に示され説明される。
52gの3-オキソ酪酸エチル(アセト酢酸エチルまたはアセト酢酸エステル)と26gの3-ヒドロキシ酪酸エチル(3-BHBエチル)を、デフレゲータ(部分凝縮器)と蒸留ブリッジの付いた100mLマルチネックフラスコに供給する。
30gの3-オキソ酪酸エチル(アセト酢酸エチルまたはアセト酢酸エステル)と15.25gの3-ヒドロキシ酪酸エチル(3-BHBエステル)を、デフレグレーター(部分凝縮器)と蒸留ブリッジを備えた100mLマルチネックフラスコに供給する。
酵素の代わりにメタノール酸ナトリウム(NaOMe)を触媒として用い、100~120℃の温度で実験を繰り返した。同等の結果が得られている。精製と分析も同じように行われる。
さらに一連の実験では、副生成物の生成に関して出発化合物のモル比の影響を調査した(分析的には2つの副生成物「3-BHBダイマーエチルエステル」と「アセチルアセト-BHB2エチルエステル」を用いて調査した)。
150gの3-アセチルアセト-BHB-エチルエステル、158gの1-デカノールおよび2.9gの固定化酵素(例えばシグマ-アルドリッヒ社製またはメルク社製のNovozym(登録商標)435またはストレムケミカル社製のLipozym(登録商標)435であるカンジダアンタルクチカ由来のポリマー支持体上のCALBリパーゼ)が提供される。
150gの3-アセチルアセト-BHB-エチルエステル、270gのオレイルアルコール(純度:85%)および4.0gの固定化酵素(例えばシグマ-アルドリッヒ社製またはメルク社製のNovozym(登録商標)435またはストレムケミカル社製のLipozym(登録商標)435であるカンジダアンタルクチカ由来のポリマー支持体上のCALBリパーゼ)が提供される。
上記の酵素触媒による官能化も、他の脂肪アルコール(即ち、それぞれセチルアルコール、マーガリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、メリチルアルコール、パルミトレイルアルコール及びリノレイルアルコール)により行われる。対応する3-アセチルアセト-BHB-脂肪アルコールエステルは、それぞれ純粋な物質として得られる。
ただし、酵素の代わりにメタノール酸ナトリウム(NaOMe)を触媒として用い(1重量%)、100~120℃の温度で先の実験を繰り返した。同等の結果が得られた。精製と分離も同じ方法において実行される。
本発明品の消化実験(分割または開裂実験)結果
3-アセチルアセト酪酸エステル(3-アセチルアセト酪酸のエチルエステルおよび脂肪アルコールエステルなど)。
開裂実験により、本発明に従って調製された3-アセチルアセト-BHB-エチルエステル、ならびに官能化誘導体(すなわち3-アセチルアセト-BHB-脂肪アルコールエステル)は、ダイマーなどの反応副生成物を含めてヒト消化管で開裂できることが示されている。
・ 3-アセチルアセト-BHB-エチルエステル
・ 3-アセチルアセト-BHB-デシルエステル
・ 3-アセチルアセト-BHB-オレイルエステル
・ 3-アセチルアセト-BHB-セチルエステル
・ 3-アセチルアセト-BHB-マルガリルエステル
・ 3-アセチルアセト-BHB-ステアリルエステル
・ 3-アセチルアセト-BHB-ベヘニルエステル
・ 3-アセチルアセト-BHB-メリシルエステル
・ 3-アセチルアセト-BHB-パルミトイルエステル
・ 3-アセチルアセト-BHB-リノレイルエステル
・ 胃を模擬したFaSSGF
・ 腸管を模擬したFaSSIF
3-アセチルアセト-BHB-エチルエステルおよびその官能基化誘導体
パンクレアチンを用いた開裂実験
上記のようにして調製した3-アセト酢酸-BHB-エチルエステルおよび上記のようにして調製した3-アセト酢酸-BHB-脂肪アルコールエステル各2gを、水50gに溶解し、パンクレアチン0.5g(1重量%)を添加する。パンクレアチンは、アラガン社から市販されている「Panzytrat(登録商標)40,000」の形で使用される。混合物全体は、50℃のホットプレート上で撹拌される。反応の経過は、酸価を経時的に連続的に記録することによって測定され、モニターされる。観察期間中に酸価は、上昇する(3-アセチルアセト-BHB-エステルが開裂して遊離3-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸になり、それぞれ3-BHBと3-ヒドロキシ酪酸に生理学的に還元される)。パンクレアチンによる本発明によるエステルの水性開裂の変換/時間経過は、経時的な酸価の増加を含め、反応物または反応物混合物の遊離酸への所望の分解を実証するものである。これは、対応する分析によって確認される。この実験は、本発明による3-アセチルアセト-BHB-エチルエステルおよび官能化誘導体(すなわち3-アセチルアセト-BHB脂肪アルコールエステル)の両方が、対応するケト体療法のための3-ヒドロキシ酪酸の適切な生理学的前駆体であることを証明する。実験はそれぞれのエステルを純粋な状態で使用し、繰り返し検証された。すなわち、3-アセチルアセト-BHB-エチルエステルも官能化された誘導体も、それぞれパンクレアチンによって開裂されることが確認された。
Claims (10)
- アシルキャップされた3-ヒドロキシ酪酸またはその塩もしくはエステルを製造する方法であって、
ここで、ラジカルR1が、水素またはC1-C4-アルキルを表す一般式(I)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
の化合物の少なくとも1つを、
ラジカルR2が、C1-C4-アルキルを表す一般式(II)
CH3-C(O)-CH2-C(O)OR2 (II)
の化合物と反応させること、
前記反応が、溶媒の非存在下で実行されること、および、
前記反応が、触媒としての酵素の存在下において実行されること、反応後触媒がリサイクルされること、
前記酵素は、リパーゼから選択されること、
前記酵素が、固定化形態において、使用されること;および/または、
酵素は、反応後にリサイクルされること、
前記反応は、触媒としての酵素の存在下で、10℃~80℃の範囲内の温度で実行されること;
これにより、反応生成物として、ラジカルR1が上記に定義された意味を有すること、および、ラジカルR3がラジカルCH3-C(O)-CH2-C(O)-を表す一般式(III)
CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III)
で示される少なくとも1つのアシルキャップされた3-ヒドロキシ酪酸またはその塩もしくはエステルが得られるようにすることを特徴とする方法。 - 前記反応に続いて部分的または完全なエステル化またはエステル交換が実行されること、または、
C6-C30-脂肪アルコールから選択された少なくとも1つの脂肪アルコール(V)によって、そのラジカルR1での一般式(III)のエステル化またはエステル交換が実行されることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 脂肪アルコール(V)は、一般式(V’)
R4-OH (V’)
に対応すること、
ここで、ラジカルR4が、直鎖または分枝状、飽和またはモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族C6-C30-アルキルラジカルを表すものであることを特徴とする請求項2記載の方法。 - ラジカルR4が、1-デカニルラジカル、1-ドデカニルラジカル(ラウリルラジカル)、1-テトラデカニルラジカル(ミリスチルラジカル)、1-ヘキサデカニルラジカル(セチルラジカル)、1-ヘプタデカニルラジカル(マルガリールラジカル)、1-オクタデカニルラジカル(ステアリルラジカル)、1-エイコサニルラジカル(アラキジルラジカル)、1-ドコサニルラジカル(ベヘニルラジカル)、1-テトラコサニルラジカル(リゴセリルラジカル)、1-ヘキサコサニルラジカル(セリルラジカル)、1-オクタコサニルラジカル(モンタニルラジカル)、1-トリコンタニルラジカル(メリシルラジカル)、シス-9-ヘキサデセン1-イルラジカル(パルミトレイルラジカル)、シス-9-オクタデセン1-イルラジカル(オレイルラジカル)、トランス-9-クタデセン-1-イルラジカル(エライジルラジカル)、シス-11-オクタデセン-1-イルラジカル、シス、シス-9,12-オクタデカジエン-1-イルラジカル(リノレイルラジカル)または6,9,12-オクタデカトリエン-1-イルラジカル(γ-リノレニルラジカル)を表すことを特徴とする請求項3記載の方法。
- 前記エステル化またはエステル交換は、溶媒の非存在下で実行されること;および
前記エステル化またはエステル交換は、酵素および金属含有酸性または塩基性触媒から選択される触媒の存在下で実行されることを特徴とする請求項3~5のいずれか1つに記載の方法。 - 前記触媒は、エステル化またはエステル交換が実行された後、リサイクルされることを特徴とする請求項5記載の方法。
- 前記エステル化またはエステル交換は、触媒としての酵素の存在下で実行されること;
前記酵素は、リパーゼから選択されること;
前記酵素は、特に担体上の固定化形態において使用されること;および
前記酵素は、前記エステル化またはエステル交換の後、リサイクルされることを特徴とする請求項2~6のいずれか1つに記載の方法。 - 前記エステル化またはエステル交換は、金属含有酸性または塩基性触媒の存在下で実行されること;
前記触媒は、(i)アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、および、アルカリまたはアルカリ土類アルコール塩、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaOMe、KOMeおよびNa(OBu tert.)から選択される塩基性触媒、(ii)鉱酸および有機酸、硫酸、塩酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸およびカルボン酸から選択される酸性触媒、(iii)チタン、錫、亜鉛およびアルミニウム化合物をベースとするルイス酸、チタンテトラブチレート、スズ酸、酢酸亜鉛、三塩化アルミニウム、アルミニウムトリイソプロピルから選択されるルイス酸、および(iv)鉱物ケイ酸塩、ゲルマン酸塩、炭酸塩およびアルミニウム酸化物、ゼオライト、モンモリロナイト、モルデナイト、ヒドロタルサイトおよびアルミナに基づく不均一系触媒;ならびにこれらの組み合わせから選択されること;および
前記触媒は、エステル化またはエステル交換の後にリサイクルされることを特徴とする請求項2~6のいずれか1つに記載の方法。 - 一般式(I)の化合物に基づいた一般式(II)の化合物は、等モル量~200モル%超過までの範囲内のモル量において使用されることを特徴とする請求項1~8のいずれか1つに記載の方法。
- 一般式(I)の少なくとも1つの化合物と一般式(II)の少なくとも1つの化合物との反応の間に、ラジカルR2が、C1-C4-アルキルを表す一般式(IV)
R2-OH (IV)
による化合物が同時に形成されること、
特に、一般式(IV)による化合物が、反応から連続的に取り出されることを特徴とする請求項1~9のいずれか1つに記載の方法。
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