BR112021025043B1 - Processo para a produção de ácidos 3-hidroxicarboxílicos capeados com acila assim como seus sais e ésteres - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDOS 3-HIDROXICARBOXÍLICOS CAPEADOS COM ACILA ASSIM COMO SEUS SAIS E ÉSTERES. A presente invenção refere-se a um processo para a produção de ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila, (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados e seus sais e ésteres, assim como os produtos que podem ser obtidos dessa maneira e seu uso.
Description
[0001] A presente invenção refere-se ao campo dos corpos cetônicos e do metabolismo relacionado, assim como à terapia de doenças relacionadas.
[0002] Em particular, a presente invenção se refere a um processo para a produção de ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila ou bloqueados com acila, opcionalmente funcionalizados, assim como seus sais e ésteres, assim como os produtos de reação que podem ser obtidos ou produzidos dessa maneira (isto é, ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila ou bloqueados com acila, opcionalmente funcionalizados, assim como seus sais e ésteres) e seu uso, em particular, em composições farmacêuticas, tais como fármacos ou medicamentos ou produtos alimentares e/ou gêneros alimentícios, assim como suas outras aplicações ou usos.
[0003] Além disso, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas, em particular, fármacos ou medicamentos, que compreendem os produtos de reação que podem ser obtidos ou produzidos pelo processo de produção de acordo com a invenção (isto é, ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila ou bloqueados com acila, opcionalmente funcionalizados, assim como seus sais e ésteres), assim como suas aplicações ou usos.
[0004] Finalmente, a presente invenção se refere aos produtos alimentares e/ou aos gêneros alimentícios, em particular, aos suplementos alimentares, gêneros alimentícios funcionais (Functional Food), Novel Food, substâncias aditivas alimentares, aditivos alimentares, gêneros alimentícios dietéticos, lanches energéticos (Power-Snacks), supressores de apetite e suplementos para esportes de força e/ou esportes de resistência, que compreendem os produtos de reação que podem ser obtidos ou produzidos pelo processo de produção de acordo com a invenção (isto é, ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila ou bloqueados com acila, opcionalmente funcionalizados, assim como seus sais e ésteres), assim como suas aplicações ou usos.
[0005] No metabolismo energético humano, a glicose é a fonte de energia disponível a curto prazo, que é metabolizada nas mitocôndrias com liberação de água e dióxido de carbono. Já através do período de sono durante a noite, no entanto, as reservas de glicogênio do fígado são esvaziadas. Contudo, principalmente o sistema nervoso central humano (SNC) e o coração necessitam de um fornecimento de energia permanente.
[0006] A alternativa fisiológica para a glicose, que está disponível principalmente para o sistema nervoso central, são os chamados corpos cetônicos (como sinônimos designados também como “corpos de cetona” ou em inglês, também como “Keton Bodies”).
[0007] O termo dos corpos cetônicos é, em particular, um substantivo coletivo para três compostos, que são formados principalmente em condições metabólicas catabólicas (tais como, por exemplo, na fome, dieta de redução ou em uma dieta pobre em carboidratos) e que, em certas circunstâncias, levam a uma cetose. Pelo termo dos corpos cetônicos resumem-se, em particular, os três compostos acetoacetato (como sinônimo, mencionado também como acetacetato ou 3-oxobutirato) e acetona, assim como o ácido 3-hidroxibutírico (a seguir, como sinônimo, também designado como ácido beta-hidroxibutírico ou BHB ou 3-BHB) ou seu sal (isto é, 3-hidroxibutirato ou beta- hidroxibutirato), sendo que o último composto é o mais importante dos três compostos mencionados acima. O ácido 3- hidroxibutírico ou seu sal ocorre fisiologicamente como enantiômero (R), isto é, como ácido (R)-3-hidroxibutírico (como sinônimo mencionado também como ácido (3R)-3- hidroxibutírico, a fim de destacar o centro de quiralidade na posição 3) ou seu sal.
[0008] Esses corpos cetônicos também são fornecidos em grande número no caso de jejum ou fome fisiologicamente a partir de lipídios armazenados no corpo através da lipólise e substituem quase por completo a fonte de energia glicose.
[0009] Os corpos cetônicos são formados no fígado a partir de acetil-coenzima A (= acetil-CoA), que é proveniente da beta-oxidação; esses representam uma forma transportável da acetil-coenzima A no corpo humano. No entanto, para utilizar os corpos cetônicos, o cérebro e músculos devem inicialmente se adaptar, expressando enzimas, que são necessárias para converter os corpos cetônicos de volta à acetil-coenzima A. Em particular, em tempos de fome, os corpos cetônicos contribuem com uma considerável proporção para a geração de energia. Assim, por exemplo, é possível ao cérebro, depois de algum tempo, sobreviver com apenas um terço da quantidade diária de glicose.
[0010] Fisiologicamente, a síntese dos corpos cetônicos ocorre a partir de duas moléculas de ácido acético ativado em forma de acetil-coenzima A, do produto intermediário normal da degradação de ácido graxo, sendo que inicialmente, com auxílio da acetil-coenzima A- acetiltransferase, é formada a acetoacetil-coenzima A que, usando uma outra unidade de acetil-coenzima A e da enzima HMG-CoA sintase, é prolongada para formar o produto intermediário 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA), sendo que, finalmente, a HMG-CoA-liase dissocia o acetoacetato. Essas três etapas se realizam exclusivamente nas mitocôndrias do fígado (ciclo de Lynen), sendo que o 3- hidroxibutirato, finalmente, se forma no citosol através da D-beta-hidroxibutirato-desidrogenase. A HMG-CoA é, além disso, um produto final na degradação do aminoácido leucina, enquanto o acetoacetato resulta na degradação dos aminoácidos fenilalanina e tirosina.
[0011] Através da descarboxilação espontânea, resulta acetona a partir de acetoacetato; é ocasionalmente perceptível na respiração de diabéticos e dos que estão fazendo dieta. Essa não pode ser reutilizada pelo corpo. A proporção de acetona nos corpos cetônicos, de fato, é baixa.
[0012] O acetoacetato, portanto, é convertido de forma redutiva na forma fisiologicamente relevante do ácido 3- hidroxibutírico ou do 3-hidroxibutirato, mas também pode se decompor com liberação de dióxido de carbono, na acetona fisiologicamente inútil, o que, no caso de uma grave cetose, de uma cetoacidose (por exemplo, no caso de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 sem substituição de insulina), pode ser detectada na urina e no ar exalado e é perceptível pelo olfato.
[0013] O ácido 3-hidroxibutírico é atualmente usado na área do esporte de força como sal de sódio, magnésio ou cálcio e colocado no mercado.
[0014] Contudo, o ácido 3-hidroxibutírico não é conhecido pelo ser humano de forma evolutiva ou apenas em quantidade muito baixa, visto que as plantas não produzem ácido 3-hidroxibutírico e o ácido 3-hidroxibutírico no organismo animal ocorre na cetose apenas em animais magros mortos, de modo que o ácido 3-hidroxibutírico causa ânsia de vômito na administração peroral. O ácido 3- hidroxibutírico em forma do ácido livre, assim como seus sais têm, além disso, um sabor muito amargo e pode provocar grave vômito e náuseas.
[0015] Além disso, os pacientes, principalmente os recém-nascidos, mas também adultos, não podem aguentar permanentemente maiores quantidades de sais do ácido 3- hidroxibutírico, visto que esses compostos podem agir prejudicando os rins.
[0016] Além disso, o tempo de semivalor plasmático de ácido 3-hidroxibutírico e seus sais é tão baixo, que mesmo ao ingerir vários gramas, a cetose dura apenas por cerca de três a quatro horas, isto é, os pacientes, em particular, durante a noite, por conseguinte, não podem se beneficiar continuamente de uma terapia com ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais. Nas doenças metabólicas isso pode levar a situações com risco de vida.
[0017] Por conseguinte, no caso da terapia de tais doenças metabólicas, são usados atualmente os chamados triglicerídeos de cadeia média, os chamados MCTs, para a terapia cetogênica, isto é, pretende-se a conversão metabólica de ácido capróico, caprílico e cáprico (isto é, de ácidos C6-, C8- e C10-graxos lineares saturados) a partir dos triglicerídeos correspondentes.
[0018] Basicamente, no entanto, do ponto de vista farmacêutico e clínico, o ácido 3-hidroxibutírico, assim como o acetoacetato como precursor fisiológico do ácido 3- hidroxibutírico, representa em contrapartida, uma molécula alvo farmaceutica-farmacológica mais eficaz, que de acordo com os conhecimentos do estado da técnica, poderia ser usado para a terapia de um sem-número de doenças, no entanto, devido à sua compatibilidade fisiológica deficiente, não pode ser usada ali (por exemplo, nas doenças relacionadas com um distúrbio do metabolismo energético, em particular, metabolismo dos corpos cetônicos ou doenças neurodegenerativas, tais como demência, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson e assim por diante, doenças do metabolismo lipídico e assim por diante).
[0019] A seguinte tabela mostra, de forma puramente exemplar, no entanto, de maneira alguma restritiva, potenciais possibilidades de terapia ou possíveis indicações para a substância ativa ácido 3-hidroxibutírico, assim como para o acetoacetato (e, com isso, para o ácido 3-hidroxibutírico ou seu sal, que pode ser obtido fisiologicamente através da redução de acetoacetato).
[0020] Por conseguinte, do ponto de vista farmacêutico e clínico, é desejável poder encontrar precursores ou metabólitos eficazes, que permitem fisiologicamente um acesso direto ou indireto ao ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais, assim como ao acetoacetato (e, com isso, fisiologicamente ao ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais), em particular, no metabolismo fisiológico do corpo humano ou animal.
[0021] Consequentemente, no estado da técnica não faltaram ensaios para encontrar precursores ou metabólitos fisiologicamente adequados para o ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais. Até agora, no estado da técnica, contudo, não foram encontrados quaisquer compostos eficientes a este respeito. Também até agora não há ou não há facilmente um respectivo acesso a tais compostos, de acordo com o estado da técnica.
[0022] O problema que serve de base à presente invenção está, portanto, no fornecimento de um processo de produção eficiente de precursores e/ou metabólitos fisiologicamente adequados ou fisiologicamente compatíveis de ácido 3- hidroxibutírico (isto é, ácido beta-hidroxibutírico ou BHB ou 3-BHB) ou seus sais.
[0023] Um tal processo deve tornar, em particular, os referidos precursores de BHB e/ou metabólitos de BHB acessíveis de maneira eficiente, em particular, também em maiores quantidades e sem quantidades dignas de menção de subprodutos tóxicos.
[0024] De maneira completamente surpreendente, a requerente verificou, agora, que os ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila ou bloqueados com acila, opcionalmente funcionalizados, assim como seus sais e ésteres, em particular, os ésteres dos ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila ou bloqueados com acila, opcionalmente funcionalizados, representam um precursor e/ou metabólito eficiente e fisiologicamente eficaz ou fisiologicamente compatível para o corpo cetônico ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais e neste contexto, pôde encontrar ou desenvolver um processo de produção eficiente para esses compostos, que permite um acesso direto e eficaz, em particular, econômico, tal como também pode ser implementado em grande escala, a esses compostos.
[0025] Para solucionar o problema descrito acima, a presente invenção propõe, por conseguinte - de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção - um processo para a produção de ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seus sais ou ésteres, de acordo com a reivindicação 1; outras modalidades, em particular, particulares e/ou vantajosas do processo de acordo com a invenção, são objetivo das respectivas subreivindicações do processo.
[0026] Além disso, a presente invenção - de acordo com um segundo aspecto da presente invenção - se refere a um produto de reação que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção, de acordo com a respectiva reivindicação independente (reivindicação 23) ou a um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seu sal ou éster, de acordo com as respectivas reivindicações (reivindicações 29 a 31) ou a uma respectiva mistura que pode ser obtida de pelo menos dois, em particular, pelo menos três ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados (ácidos beta-hidroxibutíricos, BHB ou 3-BHB) ou seus sais ou ésteres, de acordo com as respectivas reivindicações (reivindicações 32 e 33); outras modalidades, em particular, particulares e/ou vantajosas desse aspecto da invenção são objetivo das respectivas subreivindicações.
[0027] Da mesma forma, a presente invenção - de acordo com um terceiro aspecto da presente invenção - se refere a uma composição farmacêutica, em particular, fármaco ou medicamento, de acordo com a respectiva reivindicação independente (reivindicação 34); outras modalidades, em particular, particulares e/ou vantajosas desse aspecto da invenção, são objetivo da respectiva subreivindicação.
[0028] Além disso, a presente invenção - de acordo com um quarto aspecto da presente invenção - se refere a um produto de reação de acordo com a invenção ou a um ácido 3- hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) de acordo com a invenção ou seu sal ou éster ou a uma mistura de acordo com a invenção, de pelo menos dois, em particular, pelo menos três ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados (ácidos beta- hidroxibutíricos, BHB ou 3-BHB) ou seus sais ou ésteres, para o tratamento profilático ou para o uso no tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal, de acordo com a respectiva reivindicação independente (reivindicação 36).
[0029] Além disso, a presente invenção se refere - de acordo com um quinto aspecto da presente invenção - ao uso de um produto de reação de acordo com a invenção ou de um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado (ácido beta- hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seu sal ou éster ou de uma mistura de acordo com a invenção, de pelo menos dois, em particular, pelo menos três ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados (ácidos beta-hidroxibutíricos, BHB ou 3- BHB) ou seus sais ou ésteres, para o tratamento profilático e/ou terapêutico ou para a produção de um fármaco para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal, de acordo com a respectiva reivindicação independente (reivindicação 37).
[0030] Além disso, a presente invenção se refere - de acordo com um sexto aspecto da presente invenção - ao uso de um produto de reação de acordo com a invenção ou de um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado (ácido beta- hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seu sal ou éster ou de uma mistura de acordo com a invenção, de pelo menos dois, em particular, pelo menos três ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados (ácidos beta-hidroxibutíricos, BHB ou 3- BHB) ou seus sais ou ésteres, de acordo com a respectiva reivindicação independente (reivindicação 38).
[0031] Além disso, a presente invenção se refere - de acordo com um sétimo aspecto da presente invenção - a um alimento e/ou a gêneros alimentícios, de acordo com a respectiva reivindicação independente (reivindicação 39); outras formas de realização, em particular, particulares e/ou vantajosas do produto alimentar e/ou gênero alimentício de acordo com a invenção, são objetivo da respectiva subreivindicação.
[0032] Finalmente, a presente invenção se refere - de acordo com um oitavo aspecto da presente invenção - ao uso de um produto de reação de acordo com a invenção ou a um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado de acordo com a invenção (ácido beta-hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seu sal ou éster ou a uma mistura de acordo com a invenção de pelo menos dois, em particular, pelo menos três ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados (ácidos beta- hidroxibutíricos, BHB ou 3-BHB) ou seus sais ou ésteres em um produto alimentar alimentar e/ou gênero alimentício, de acordo com a respectiva reivindicação independente (reivindicação 41); outras formas de realização, em particular, particulares e/ou vantajosas do uso de acordo com a invenção, são objetivo da respectiva subreivindicação de uso.
[0033] É evidente por si só nas seguintes execuções, que as formas de realização, formas de execução, vantagens e similares, que são expostas a seguir apenas em um aspecto da invenção com a finalidade de evitar repetições, se aplicam naturalmente também, de forma correspondente, em relação aos aspectos restantes da invenção, sem a necessidade de ser mencionado separadamente.
[0034] Além disso, é evidente por si só, que alguns aspectos e formas de execução da presente invenção, também em qualquer combinação com outros aspectos e formas de execução da presente invenção, são considerados como publicados e, em particular, também qualquer combinação de características e formas de execução, tal como resulta das referências anteriores de todas as reivindicações de patentes, é considerada como amplamente publicada e, de fato, com respeito a todas as possibilidades de combinações resultantes.
[0035] Em todas as informações relativas ou percentuais em relação ao peso, mencionadas abaixo, em particular, as informações de quantidade ou peso relativos, deve ser observado, além disso, que esses devem ser selecionados de tal modo pelo perito no âmbito da presente invenção, que esses se complementam ou adicionam na soma incluindo todos os componentes ou ingredientes, em particular, definidos tal como abaixo, sempre em 100 % ou 100 % em peso; isso é evidente, no entanto, para o próprio perito.
[0036] Além disso, aplica-se que o perito — em relação à aplicação ou então, dependendo do caso individual — pode se desviar, caso necessário, das informações de intervalo citadas abaixo, sem se afastar do âmbito da presente invenção.
[0037] Além disso, aplica-se que todas as informações de valores ou parâmetros ou similares mencionados a seguir, podem ser estabelecidos ou determinados basicamente com processos de determinação normalizados ou padronizados ou explicitamente indicados ou, de outra forma, com os métodos de determinação ou medição em si comuns ao perito neste campo.
[0038] Dito isso, a presente invenção é explicada, agora, abaixo, em detalhes.
[0039] O objetivo da presente invenção - de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é um processo para a produção de ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (= bloqueado com acila) (= ácido beta- hidroxibutírico, BHB ou 3-BHB) ou seu sal ou éster, sendo que pelo menos um composto da fórmula geral (I)CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I), sendo que na fórmula geral (I), o radical R1 representa hidrogênio ou uma C1-C4-alquila, em particular, uma C1-C4- alquila, preferivelmente metila ou etila, de modo particularmente preferido, etila, é reagido com pelo menos um composto da fórmula geral (II) CH3-C(O)-CH2-C(O)OR2 (II), sendo que na fórmula geral (II), o radical R2 representa uma C1-C4-alquila, em particular, metila ou etila, preferivelmente etila, de modo que como produto de reação é obtido pelo menos um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila) ou seu sal ou éster da fórmula geral (III) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III) sendo que na fórmula geral (III), o radical R1 tem o significado indicado acima e o radical R3 representa um radical CH3—C(O) -CH2—C(O) -.
[0040] De acordo com o processo de acordo com a invenção, resulta, portanto, um ácido 3-hidroxibutírico capeado ou bloqueado com um grupo acila na posição 3 (= posição de grupos hidroxila) ou seu sal ou éster. No caso de um grupo acila, trata-se de um grupo funcional na química orgânica com a estrutura geral R-(C=O)-, sendo que o radical R representa um radical organila (grupo alquila, arila ou um grupo heteroaromático e assim por diante) ou um átomo de hidrogênio. O grupo acila deriva formalmente de ácidos carboxílicos, aldeídos e de cloretos de ácido carboxílico, nos quais um grupo OH, um átomo de hidrogênio ou um cloreto foi substituído por um radical R. Uma acilação designa a introdução de um tal grupo acila.
[0041] No caso de (tal como no caso da invenção) a acilação se realizar em um grupo hidroxila (grupo OH) (a saber, no grupo OH que se encontra na posição 3 do ácido 3- hidroxibutírico), forma-se no total um grupo acilóxi, que tem a estrutura geral R-(C=O)-O-.
[0042] De acordo com a invenção, um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (= bloqueado com acila) é, portanto, um ácido butírico acilado na posição 3 ou um ácido butanóico aciloxilado na posição 3.
[0043] Tal como exposto acima, a requerente verificou, a saber, de forma completamente surpreendente, que os ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (= bloqueados com acila) ou seus sais ou ésteres produzidos dessa maneira (que opcionalmente também podem ser adicionalmente ainda funcionalizados, tal como descrito abaixo ainda em detalhes), são eficientes, visto que representam precursores e/ou metabólitos fisiologicamente toleráveis do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais ou ésteres, que também podem ser usados farmaceuticamente ou clinicamente em maiores quantidades, visto que esses são fisiologicamente compatíveis.
[0044] Os ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (= bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados ou seus sais ou ésteres mencionados acima, que são acessíveis pela primeira vez de maneira eficiente através do processo de produção de acordo com a invenção, representam, portanto, uma alternativa fisiologicamente e farmacologicamente relevante ao ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais ou ésteres.
[0045] A produção de tais compostos por meio de síntese orgânica convencional é complexa e cara, visto que o ácido 3-hidroxibutírico tende muito a polimerizar e a outras reações secundárias indesejáveis (por exemplo, dissociação de água, decomposição e assim por diante). No âmbito da presente invenção, foi possível fornecer primeiramente um processo de produção que trabalha de forma eficiente, com o qual podem ser produzidos ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados, assim como seus sais e ésteres sem reações colaterais indesejáveis, em particular, em etapa única.
[0046] O processo de acordo com a invenção permite, assim, pela primeira vez, o fornecimento de ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados, assim como seus sais e ésteres a partir de componentes ou edutos (compostos de partida) em si conhecidos, comercialmente disponíveis e principalmente fisiologicamente inofensivos. Os ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila, opcionalmente funcionalizados resultantes, assim como seus sais e ésteres, podem ser fisiologicamente dissociados, em particular, no estômago e/ou no intestino e a molécula alvo “ácido 3-hidroxibutírico” ou seus sais (e, além disso, também o acetoacetato, que por sua vez pode ser ulteriormente reagido ou reduzido em ácido 3-hidroxibutírico) é libertada ou gerada como substância ativa ou como componente ativo.
[0047] Além disso, os ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados, mencionados acima, assim como seus sais e ésteres, apresentam também um sabor aceitável, a fim de garantir uma compatibilidade também na administração oral de maiores quantidades durante um espaço de tempo mais longo (por exemplo, administração de 50 g de dose diária ou mais).
[0048] Além disso, as pesquisas da requerente mostram, que os ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados ou seus sais ou ésteres de acordo com a invenção, representam não apenas precursores ou metabólitos eficientes em si do ácido hidroxibutírico livre ou seus sais, mas também podem ser usados como edutos para a síntese de outros precursores ou metabólitos do ácido hidroxibutírico livre ou seus sais (por exemplo, glicerídeos).
[0049] Da mesma forma, o processo de produção de acordo com a invenção, permite fornecer os ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), assim como seus sais e ésteres livres de impurezas tóxicas.
[0050] Na dissociação fisiológica no estômago e/ou intestino, o ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, é dissociado nos compostos cetônicos ácido 3-hidroxibutírico e 3-oxobutirato (acetoacetato ou acetacetato), que pode ser ainda mais reduzido pelo corpo em 3-hidroxibutirato. Devido à presença tanto de radicais 3-oxobutirato e radicais 3- hidroxibutirato ou ácido 3-hidroxibutírico, há uma disponibilidade diferentemente rápida ou liberação da substância ativa ácido 3-hidroxibutírico. O produto de reação de acordo com a invenção, apresenta consequentemente um efeito de retardo. No total, o ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado de acordo com a invenção, apresenta, assim, dois corpos cetônicos com degradação diferentemente rápida.
[0051] Além disso, através do controle específico das condições de reação, em particular, das quantidades de eduto e/ou razões, pode ocorrer um capeamento duplo (isto é, a formação de um dímero 3-BHB, que, em seguida, é capeado por um composto cetônico de acordo com a invenção), com o que, por sua vez, é possível uma disponibilidade a longo prazo da substância ativa ácido 3-hidroxibutírico.
[0052] Além disso, na seleção correspondente dos materiais de partida, a produção também pode ser realizada de forma enantiosseletiva. Assim, por exemplo, o processo de produção de acordo com a invenção, permite enriquecer ou obter a forma biologicamente relevante, isto é, o enantiômero (R), a fim de não carregar o sistema renal de pacientes na administração oral (isto é, a eliminação através dos rins). Basicamente, no entanto, também é possível e em determinadas condições pode ser conveniente, enriquecer ou obter o enantiômero (S).
[0053] Além disso, o processo de produção de acordo com a invenção, incluindo as etapas opcionais de processamento ulterior ou processo de purificação, é comercialmente ou economicamente viável e também pode ser implementado em escala industrial.
[0054] Em particular, o processo de produção de acordo com a invenção, usa edutos comercialmente disponíveis e permite, além disso, uma condução relativamente simples do processo também com implementação em escala industrial. Os próprios edutos usados são, além disso, fisiologicamente compatíveis e até mesmo farmaceuticamente eficazes, de modo que edutos opcionalmente ainda presentes podem permanecer no produto de reação e não são ou quase não são necessárias etapas de processo de purificação.
[0055] Basicamente, no entanto, é possível e em determinadas condições, em particular, com respeito às propriedades organolépticas, pode ser conveniente remover os edutos do produto de reação.
[0056] Ao contrário de processos de produção convencionais do estado da técnica, o processo de produção de acordo com a invenção funciona sem edutos complexos e decorre em apenas uma etapa. Contudo, no âmbito do processo de produção de acordo com a invenção, obtêm-se excelentes rendimentos, sendo que, da mesma maneira, a formação de subprodutos é minimizada ou evitada.
[0057] Além disso, o processo de acordo com a invenção é simples e econômico. Em particular, de modo geral, o processo de acordo com a invenção é realizado na ausência de solventes e/ou sem qualquer solvente (isto é, portanto, como reação em massa ou como reação em substância ou como a chamada Bulk Reaction); consequentemente, os produtos de reação obtidos não são contaminados com solvente e nenhum solvente precisa ser removido ou descartado ou reciclado de forma cara e que consome muita energia após a realização do processo ou da reação. Além disso, também não são formados quaisquer subprodutos tóxicos.
[0058] O processo de produção de acordo com a invenção de ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), é mostrado no seguinte esquema de reação geral (sendo que os radicais R1 e R2 têm o significado indicado acima e “Kat” designa um catalisador):
[0059] De acordo com uma forma de execução particular da presente invenção, o composto da fórmula geral (I) pode ser usado ou em forma racêmica ou em forma do enantiômero (R). A configuração (R) se refere ao átomo de carbono quiral na posição 3 do composto da fórmula geral (I).
[0060] De acordo com uma forma de execuão preferida, o composto da fórmula geral (I) pode ser um éster (isto é, na fórmula geral (I) acima, o radical R1 representa uma C1-C4- alquila ou R1 não representa qualquer átomo de hidrogênio).
[0061] Em particular, no âmbito do processo de produção de acordo com a invenção, pode ser preferível, se na fórmula geral (I) acima o radical R1 representar etila. Em outras palavras, como composto da fórmula geral (I) pode ser usado o éster etílico de ácido 3-hidroxibutírico (etil- 3-hidroxibutirato) da fórmula CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5.
[0062] Além disso, de acordo com o processo de produção de acordo com a invenção, pode ser preferível se na formula geral (II) acima, o radical R2 representar etila. Em outras palavras, nessa forma de execução, como composto da formula geral (II), pode ser usado o éster etílico de ácido 3- oxobutírico (etil-3-oxobutirato) da fórmula CH3-C(O)-CH2- C(O)OC2H5.
[0063] De acordo com uma forma de execução particular da presente invenção, a presente invenção se refere a um processo para a produção de ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), BHB ou 3-BHB ou seu sal ou éster, em particular, tal como definido acima, sendo que pelo menos um composto da fórmula (Ia) CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5 (Ia) é reagido com pelo menos um composto da fórmula (IIa) CH3-C(O)-CH2-C(O)OC2H5 (IIa), de modo que como produto de reação é obtido pelo menos um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila) ou seu sal ou éster da fórmula (IIIa) CH3-CH[O-C(O)-CH2-C(O)-CH3]-CH2-C(O)OC2H5 (IIIa).
[0064] A forma de execução particularmente preferida de acordo com a invenção, de acordo com a qual os compostos da fórmula geral (I) e (II) são éster etílico, é mostrada através do seguinte esquema de reação:
[0065] Es sa forma de execução particular, de acordo com a qual os compostos da fórmula geral (I) e (II) são éster etílico, permite uma condução particularmente eficiente do processo e altos rendimentos com formação de subproduto minimizada ou suprimida. Além disso, tanto o éster etílico de ácido 3-hidroxibutírico quanto também o éster etílico de ácido 3-oxobutírico estão comercialmente disponíveis em maiores quantidades e, além disso, são economicamente mais eficientes do que o ácido livre (isto é, o ácido 3- hidroxibutírico). Além disso, os compostos de partida (isto é, o éster etílico de ácido 3-hidroxibutírico e o éster etílico de ácido 3-oxobutírico) podem ser obtidos em escala industrial, por exemplo, através da condensação de Claisen de acetato de etila.
[0066] Em particular, no processo de acordo com a invenção, a reação é realizada na ausência de solventes e/ou de qualquer solvente. Isto é, a reação é realizada, portanto, como reação em massa ou como reação em substância ou como a chamada Bulk Reaction. Isso tem a vantagem, de que os produtos de reação obtidos não são contaminados com solventes e nenhum solvente precisa ser removido e descartado ou reciclado de forma cara e que consome muita energia, após a realização do processo ou da reação. De maneira surpreendente, o processo ou a reação decorre, contudo, com altas conversões e rendimentos e pelo menos essencialmente sem subprodutos significativos.
[0067] De acordo com uma forma de execução particular da presente invenção, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador, em particular, de uma enzima e/ou de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, preferivelmente na presença de uma enzima. Nessa forma de execução particular, é preferível se o catalisador for reciclado após a reação.
[0068] Tal como exposto acima, de acordo com uma forma de execução particular do processo de produção de acordo com a invenção, a reação pode ser realizada na presença de uma enzima como catalisador.
[0069] Neste caso, a enzima pode ser selecionada, em particular, a partir de sintetases (ligases), catalases, esterases, lipases e suas combinações. De acordo com a invenção, como sintetases (ligases) são designadas, em particular, enzimas a partir da classe das ligases; as ligases são enzimas, que catalisam a ligação de duas ou mais moléculas através de uma ligação covalente. As catalases, no sentido da presente invenção são, em particular, enzimas, que são capazes de reagir o peróxido de hidrogênio em oxigênio e hidrogênio. O termo das esterases designa, em particular, as enzimas, que são capazes de dissociar o éster hidroliticamente em álcool e ácido (saponificação); trata-se, assim, em particular, de hidrolases, sendo que as esterases, que dissociam graxas, também são designadas como lipases. As lipases, no sentido da presente invenção, são, em particular, enzimas, que são capazes de dissociar ácidos graxos livres de lipídeos, tais como glicerídeos (lipólise).
[0070] No âmbito da presente invenção, a enzima usada como catalisador pode ser proveniente, em particular, de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar e Pseudomonas sp., assim como suas combinações, preferivelmente de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei) e Thermomyces lanuginosus.
[0071] De acordo com uma forma de execução particular, a enzima pode ser usada em forma imobilizada, em particular, imobilizada em um veículo, preferivelmente em um veículo polimérico, preferivelmente em um veículo orgânico polimérico, de modo particularmente preferido, com propriedades hidrófobas, de modo muito particularmente preferido, em um veículo à base de resina de poli(met)acrila.
[0072] Tal como exposto acima de modo geral em relação com o uso de um catalisador, é preferível, no caso de usar uma enzima como catalisador, reciclar a enzima após a reação.
[0073] Desde que a reação, no âmbito do processo de produção de acordo com a invenção, seja realizada na presença de uma enzima como catalisador, é preferível se a reação for realizada a temperaturas na faixa de 10 oC a 80 oC, em particular, na faixa de 20 oC a 80 oC, preferivelmente na faixa de 25 oC a 75 oC, de modo particularmente preferido, na faixa de 45 oC a 75 oC, de modo muito particularmente preferido, na faixa de 50 oC a 70 oC.
[0074] No caso de usar uma enzima como catalisador, a quantidade da enzima usada pode variar em amplas faixas. Em particular, a enzima pode ser usada em quantidades, com base na quantidade total dos compostos de partida (I) e (II), na faixa de 0,001 % em peso a 20 % em peso, em particular, na faixa de 0,01 % em peso a 15 % em peso,preferivelmente na faixa de 0,1 % em peso a 15 % em peso,preferivelmente na faixa de 0,5 % em peso a 10 % em peso.Contudo, pode ser necessário caso a caso ou relacionado à aplicação, desviar das quantidades mencionadas acima, sem se afastar do âmbito da presente invenção.
[0075] Se, de acordo com uma forma de execução particular da presente invenção, a reação for realizada na presença de uma enzima como catalisador, a faixa de pressão também pode variar em amplas faixas. Em particular, na reação em presença de uma enzima como catalisador, a reação pode ser realizada a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, em particular, na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferivelmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de modo particularmente preferido, na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de modo muito particularmente preferido, a cerca de 1 bar.
[0076] De acordo com uma forma de execução alternativa da presente invenção, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal.
[0077] De acordo com essa forma de execução alternativa da presente invenção, de acordo com a qual a reação é realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, o catalisador pode ser selecionado, em particular, a partir de (i) catalisadores básicos, em particular, hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e alcoolatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaOMe, KOMe e Na(OBu-terc.), (ii) catalisadores ácidos, em particular, ácidos minerais e ácidos orgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfônicos, ácido metanossulfônico, ácido para-toluenossulfônico e ácidos carboxílicos, (iii) ácidos de Lewis, em particular, ácidos de Lewis à base de compostos de titânio, estanho, zinco e alumínio, tais como tetrabutilato de titânio, ácidos estânicos, acetato de zinco, tricloreto de alumínio e triisopropila de alumínio e (iv) catalisadores heterogêneos, em particular, à base de silicatos minerais, germanatos, carbonatos e óxidos de alumínio, tais como zeólitas, montmorilonitas, mordenitas, hidrotalcitas e aluminas, assim como suas combinações.
[0078] Nessa forma de execução, como catalisador, pode ser usado, em particular, um alcoolato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.
[0079] Em particular, também nessa forma de execução é preferível, se o catalisador à base do catalisador ácido ou básico, contendo metal e/ou à base de metal, for reciclado após a reação.
[0080] Se, de acordo com essa forma de execução particular da presente invenção, a reação ocorrer na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, as temperaturas podem variar em amplas faixas. Em particular, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, a temperaturas na faixa de 20 oC a 150 oC, em particular, na faixa de 50 oC a 140 oC,preferivelmente na faixa de 70 oC a 130 oC, de modo particularmente preferido, na faixa de 80 oC a 125 oC, de modo muito particularmente preferido, na faixa de 100 oC a 120 oC.
[0081] Além disso, nessa forma de execução, o catalisador (isto é, o catalisador ácido ou básico, contendo metal e/ou à base de metal) pode variar em amplas faixas de quantidade: assim, o catalisador à base de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, pode ser usado em quantidades, com base na quantidade total dos compostos de partida (I) e (II), na faixa de 0,01 % em peso a 30 % em peso, em particular, na faixa de 0,05 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,1 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,2 % em peso a 10 % em peso. Contudo, em relação à aplicação ou caso a caso, é possível desviar das quantidades mencionadas, sem se afastar do âmbito da presente invenção.
[0082] Se, de acordo com essa forma de execução particular da presente invenção, a reação ocorrer na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, a faixa de pressão, do mesmo modo, pode variar em amplas faixas: em particular, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, em particular, na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferivelmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de modo particularmente preferido, na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de modo muito particularmente preferido, a cerca de 1 bar.
[0083] No que se refere à quantidade de edutos ou compostos de partida, essa também pode variar então em amplas faixas.
[0084] Considerando a economia do processo e otimização do decurso do processo, em particular, com respeito à minimização de subprodutos, é vantajoso se o composto da fórmula geral (II), em relação ao composto da fórmula geral (I), for usado em quantidades molares em uma faixa de quantidade equimolar até um excesso molar de 200 % em mol,em particular, em uma faixa de quantidade equimolar até um excesso molar de 150 % em mol, preferivelmente em uma faixa de quantidade equimolar até um excesso molar de 100 % em mol.
[0085] Da mesma forma, considerando a economia do processo e otimização do decurso do processo, em particular, com respeito à minimização de subprodutos, é vantajoso se o composto da fórmula geral (II) e o composto da fórmula geral (I) forem usados em uma razão molar de composto da fórmula geral (II) / composto da fórmula geral (I) em uma faixa de 1,1:1 até 10:1, preferivelmente em uma faixa de 1,5:1 até 9:1, em particular, em uma faixa de 2:1 até 8:1, preferivelmente em uma faixa de 3:1 até 6:1. Dessa maneira, reage-se de maneira eficiente a uma formação de subproduto, em particular, à formação de ácido 3- hidroxibutírico dimérico e seus derivados capeados com acila.
[0086] No âmbito do processo de produção de acordo com a invenção, na reação do pelo menos um composto da fórmula geral (I) com pelo menos um composto da fórmula geral (II), forma-se ao mesmo tempo um composto de acordo com a fórmula geral (IV) R2-OH (IV), sendo que o radical R2 tem o significado indicado acima. Por conseguinte, de acordo com a invenção pode ser previsto, em particular, que o composto de acordo com a fórmula geral (IV) seja extraído, em particular, continuamente da reação, em particular, por meio de remoção destilativa preferivelmente continua. Desta maneira, o equilíbrio da reação é prolongado de maneira eficiente no lado dos produtos de reação (isto é, do ácido 3- hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila) ou seu sal ou éster da fórmula geral (III). Também desta maneira, a formação de subprodutos é minimizada ou impedida.
[0087] Em seguida à reação, o produto de reação obtido pode ser submetido a outras etapas de purificação ou processamento usuais ou em si conhecidas.
[0088] Neste contexto, a reação do pelo menos um composto da fórmula geral (I) com pelo menos um composto da fórmula geral (II) pode ser seguida de uma purificação, em particular, por meio de destilação e/ou cromatografia, preferivelmente por meio de destilação.
[0089] Os edutos e produtos de reação não reagidos ou não presentes, em particular, compostos de acordo com a fórmula geral (IV), também podem ser separados, em particular, destilados.
[0090] No âmbito da presente invenção, em particular, os edutos opcionalmente ainda presentes, em particular, edutos das fórmulas gerais (I) e (II), podem ser reciclados após sua separação.
[0091] De acordo com uma forma de execução particular do processo de produção de acordo com a invenção, é possível proceder, em particular, de tal modo, que depois de efetuada a reação, o produto de reação (III) é funcionalizado pelo menos parcialmente, preferivelmente completamente em seu radical R1, preferivelmente através de esterificação ou transesterificação.
[0092] Em particular, no âmbito da presente invenção, a reação pode ser seguida de uma funcionalização parcial, em particular, completa do produto de reação (III) em seu radical R1, preferivelmente através de esterificação ou transesterificação.
[0093] No âmbito da presente invenção, entende-se por funcionalização a troca ou a introdução de determinados grupos laterais ou grupos funcionais. Uma esterificação se realiza, se o radical R1 representar um hidrogênio e, assim, o produto de reação (III) estiver presente em forma de um ácido carboxílico. Este ácido carboxílico é reagido no âmbito da esterificação com um álcool, de modo que se forma um éster com dissociação de água. Se, contudo, o radical R1 no produto de reação (III) representar uma C1-C4- alquila, realiza-se uma transesterificação. Em uma transesterificação, um éster é convertido em um outro. Com isso, o radical de álcool de um éster (isto é, neste caso, contendo o radical C1-C4-alquila) é substituído por um outro radical de álcool.
[0094] Nesse contexto, é preferível, em particular, se o produto de reação (III) for reagido com pelo menos um álcool graxo (V), preferivelmente selecionado a partir de álcoois C6-C30-graxos, preferivelmente álcoois C10-C30- graxos, em particular, álcoois C10-C24-graxos.
[0095] De acordo com uma forma de execução preferida da presente invenção, o álcool graxo (V) corresponde à fórmula geral (V’) R4-OH (V’), sendo que o radical R4 representa um radical C6-C30-alquila alifático, linear ou ramificado, saturado ou uma ou mais vezes insaturado, preferivelmente um radical C10-C30- alquila, preferivelmente radical C10-C24-alquila, em particular, sendo que a função hidroxila (função OH) é primária ou terminal.
[0096] Nessa forma de execução do processo de acordo com a invenção, é preferível, em particular, se o radical R4 representar um radical C10-C24-alquila alifático, linear ou ramificado, saturado ou mono- ou poli-insaturado, em particular, sendo que a função hidroxila (função OH) é primária e/ou terminal.
[0097] Em particular, é preferível, se o radical R4 representar um radical 1-decanila, um radical 1-dodecanila (radical laurila), um radical tetradecanila (radical miristila), um radical 1-hexadecanila (radical cetila), um radical 1-heptadecanila (radical margarila), um radical 1- octadecanila (radical estearila), um radical 1-eicosanila (radical araquidila), um radical 1-docosanila (radical behenila), um radical 1-tetracosanila (radical ligocerila), um radical 1-hexacosanila (radical cerila), um radical 1- octacosanila (radical montanila), um radical 1-tricontanila (radical melissila), um radical cis-9-hexadecen-1-ila (radical palmitoleila), um radical cis-9-octadecen-1-ila (radical oleila), um radical trans-9-octadecen-1-ila (radical elaidila), um radical cis-11-octadecen-1-ila, um radical cis,cis-9,12-octadecadien-1-ila (radical linoleila) ou um radical 6,9,12-octadecatrien-1-ila (radical y- linolenila), preferivelmente um radical cis-9-octadecen-1- ila (radical oleila).
[0098] De acordo com uma forma de execução particular do processo de acordo com a invenção, é preferível, se o álcool graxo (V) for selecionado a partir de álcoois C6-C30- graxos alifáticos, lineares ou ramificados, saturados ou mono- ou poli-insaturados, preferivelmente álcoois C10-C30- graxos, em particular, álcoois C10-C24-graxos,preferivelmente com função hidroxila primária e/ou terminal (função OH).
[0099] Em particular, o álcool graxo (V), que pode ser usado no âmbito do processo de acordo com a invenção, pode ser selecionado a partir de álcoois C6-C30-graxos alifáticos lineares, saturados ou mono ou poli-insaturados, monovalentes e preferivelmente primários, preferivelmente álcoois C10-C30-graxos alifáticos lineares, saturados ou mono ou poli-insaturados, monovalentes e preferivelmente primários, em particular, álcoois C10-C24-graxos alifáticos lineares, saturados ou mono ou poli-insaturados, monovalentes e preferivelmente primários.
[0100] De acordo com uma forma de execução particular do processo de acordo com a invenção, o álcool graxo (V) pode ser selecionado a partir do grupo de 1-decanol, 1-dodecanol (álcool laurílico), 1-tetradecanol (álcool miristílico), 1- hexadecanol (álcool cetílico), 1-heptadecanol (álcool margarílico), 1-octadecanol (álcool estearílico), 1- eicosanol (álcool araquidílico), 1-docosanol (álcool behenílico), 1-tetracosanol (álcool ligocerílico), 1- hexacosanol (álcool cerílico), 1-octacosanol (álcool montanílico), 1-tricontanol (álcool melissílico), cis-9- hexadecen-1-ol (álcool palmitoleílico), cis-9-octadecen-1- ol (álcool oleílico), trans-9-octadecen-1-ol (álcool elaidílico), cis-11-octadecen-1-ol, cis,cis-9,12- octadecadien-1-ol (álcool linoleílico), 6,9,12-octadecatrien-1-ol (álcool Y—linolenílico) e suas misturas,preferivelmente cis-9-octadecen-1-ol (álcool oleílico).
[0101] Os álcoois graxos (V) mencionados acima são produtos químicos comercialmente disponíveis ou facilmente acessíveis de outra forma.
[0102] No âmbito da forma de execução particular da presente invenção, de acordo com a qual a reação é seguida de uma funcionalização parcial, em particular, completa, do produto de reação (III) em seu radical R1, é preferível, em particular, se a funcionalização for realizada na ausência de solventes e/ou de qualquer solvente. Isso tem a vantagem, de que os produtos de reação obtidos não são contaminados com solventes e nenhum solvente precisa ser removido e descartado ou reciclado de forma cara e que consome muita energia, após a realização do processo ou da reação. De maneira surpreendente, o processo ou a reação decorre, contudo, com altas conversões e rendimentos e pelo menos essencialmente sem formação significativa de subproduto.
[0103] Em particular, de acordo com essa forma de execução particular, é preferível, se a funcionalização for realizada na presença de um catalisador, em particular, de uma enzima e/ou de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à ase de metal, preferivelmente na presença de uma enzima. Nessa forma de execução particular, é preferível, se o catalisador for reciclado após a funcionalização.
[0104] De acordo com uma forma de execução preferida da invenção, a funcionalização é realizada na presença de uma enzima como catalisador.
[0105] Nesse contexto, a enzima pode ser selecionada a partir de sintetases (ligases), catalases, esterases, lipases e suas combinações.
[0106] No âmbito da presente invenção, a enzima usada como catalisador pode ser proveniente, em particular, de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar e Pseudomonas sp., assim como suas combinações, preferivelmente de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei) e Thermomyces lanuginosus.
[0107] De acordo com uma forma de execução particular, a enzima pode ser usada em forma imobilizada, em particular, imobilizada em um veículo, preferivelmente em um veículo polimérico, preferivelmente em um veículo orgânico polimérico, de modo particularmente preferido, com propriedades hidrófobas, de modo muito particularmente preferido, em um veículo à base de resina de poli(met)acrila.
[0108] Tal como exposto acima de modo geral em relação com o uso de um catalisador, é preferível reciclar a enzima após a funcionalização.
[0109] No âmbito da presente invenção, a funcionalização é realizada na presença de uma enzima como catalisador a temperaturas na faixa de 10 oC a 80 oC, em particular, na faixa de 20 oC a 80 oC, preferivelmente na faixa de 25 oC a 75 oC, de modo particularmente preferido, na faixa de 45 oC a 75 oC, de modo muito particularmente preferido, na faixa de 50 oC a 70 oC.
[0110] Desde que a funcionalização no âmbito do processo de produção de acordo com a invenção, seja realizada na presença de uma enzima como catalisador, é preferível, se a enzima for usada em quantidades, com base na quantidade total dos compostos (III) e (V), na faixa de 0,001 % em peso a 20 % em peso, em particular, na faixa de 0,01 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,1 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,5 % em peso a 10 % em peso.
[0111] Se, de acordo com uma forma de execução particular da presente invenção, a funcionalização for realizada na presença de uma enzima como catalisador, a faixa de pressão também pode variar em amplas faixas. Em particular, na funcionalização na presença de uma enzima como catalisador, a funcionalização pode ser realizada a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, em particular, na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferivelmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de modo particularmente preferido, na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de modo muito particularmente preferido, a cerca de 1 bar.
[0112] De acordo com uma forma de execução alternativa da presente invenção, a funcionalização pode ser realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal.
[0113] De acordo com essa forma de execução alternativa da presente invenção, o catalisador, no âmbito da funcionalização, pode ser selecionado a partir de (i) catalisadores básicos, em particular, hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e alcoolatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaOMe, KOMe e Na(OBu-terc); (ii) catalisadores ácidos, em particular, ácidos minerais e ácidos orgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfônicos, ácido metanossulfônico, ácido para-toluenossulfônico e ácidos carboxílicos; (iii) ácidos de Lewis, em particular, ácidos de Lewis à base de compostos de titânio, estanho, zinco e alumínio, tais como tetrabutilato de titânio, ácidos estânicos, acetato de zinco, tricloreto de alumínio e triisopropila de alumínio e (iv) catalisadores heterogêneos, em particular, à base de silicatos minerais, germanatos, carbonatos e óxidos de alumínio, tais como zeólitas, montmorilonita, mordenitas, hidrotalcitas e aluminas, assim como suas combinações.
[0114] Em particular, como catalisador, pode ser usado um alcoolato de metal alcalino ou alcalino-terroso.
[0115] Nesse contexto, é preferível, em particular, se o catalisador for reciclado após a funcionalização.
[0116] No âmbito da presente invenção, é preferível, se a funcionalização for realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, a temperaturas na faixa de 20 oC a 150 oC, em particular, na faixa de 50 oC a 140 oC, preferivelmente na faixa de 70 oC a 130 oC, de modo particularmente preferido, na faixa de 80 oC a 125 oC, de modo muito particularmente preferido, na faixa de 100 oC a 120 oC.
[0117] Desde que a funcionalização, no âmbito do processo de produção de acordo com a invenção, for realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, é preferível se o catalisador for usado em quantidades, com base na quantidade total dos compostos (III) e (V), na faixa de 0,01 % em peso a 30 % em peso, em particular, na faixa de 0,05 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,1 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,2 % em peso a 10 % em peso.
[0118] Se, de acordo com uma forma de execução particular da presente invenção, a funcionalização for realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, a faixa de pressão também poderá variar em amplas faixas. Em particular, na funcionalização na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, essa pode ser realizada a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, em particular, na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferivelmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de modo particularmente preferido, na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de modo muito particularmente preferido, a cerca de 1 bar.
[0119] No âmbito da forma de execução preferida de acordo com a invenção, de acordo com a qual a reação é seguida de uma funcionalização parcial, em particular, completa, do produto de reação (III) em seu radical R1, na funcionalização forma-se, em particular, ao mesmo tempo um composto de acordo com a fórmula geral (VI) R1-OH (VI), sendo que na fórmula geral (VI), o radical R1 representa hidrogênio ou uma C1-C4-alquila, em particular, uma C1-C4- alquila, preferivelmente metila ou etila, de modo particularmente preferido, etila.
[0120] Nesse contexto é preferível, em particular, se o composto de acordo com a fórmula geral (VI) for extraído da funcionalização, em particular, extraído continuamente, em particular, por meio de remoção destilativa preferivelmente contínua. Desta maneira, o equilíbrio da reação é prolongado de maneira eficiente no lado dos produtos de reação (isto é, produtos de funcionalização). Também desta maneira, a formação de subprodutos é minimizada ou impedida.
[0121] Um procedimento particularmente preferido de acordo com a invenção, que prevê uma funcionalização do produto de reação (III) em seu radical R1 em seguida à reação, é mostrado através do seguinte esquema de reação ou esquema de síntese com o éster etílico do ácido 3- hidroxubitírico capeado com acila (bloqueado com acila) (sendo que o radical R4 tem o significado mencionado acima):
[0122] De acordo com o processo de acordo com a invenção, são formados, como produto de reação, um ou mais ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados e/ou seus sais e/ou ésteres da fórmula geral (III’) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR5 (III’), sendo que na fórmula geral (III’), o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)- e o radical R5 representa um radical R1, tal como definido acima ou um radical R4, tal como definido acima.
[0123] De acordo com uma forma de execução particular da presente invenção, são formados, como produto de reação, um ou mais ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila) e/ou seus sais e/ou ésteres da fórmula geral (III) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III), sendo que na fórmula geral (III), o radical R1 representa hidrogênio ou uma C1-C4-alquila, em particular, uma C1-C4- alquila, preferivelmente metila ou etila, de modo particularmente preferido, etila e o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)-.
[0124] De acordo com uma forma de realização novamente particular da presente invenção, são formados, no âmbito do processo de produção de acordo com a invenção, como produto de reação, um ou mais ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila) funcionalizados e/ou seus sais e/ou ésteres da fórmula geral (III”) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR4 (III”),sendo que na fórmula geral (III”), o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)- e o radical R4 representa um radical C6-C30-alquila alifático, linear ou ramificado, saturado ou mono- ou poli-insaturado, preferivelmente um radical C10-C30-alquila, preferivelmente C10-C24-alquila.
[0125] Outro objetivo - de acordo com um segundo aspecto da presente invenção - é o produto de reação que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção (isto é, um produto (químico) ou mistura de produtos).
[0126] Em particular, o objetivo da presente invenção é um produto de reação (isto é, um produto (químico) ou mistura de produtos), que compreende um ou mais ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados e/ou seus sais e/ou ésteres da fórmula geral (III’)CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR5 (III’), sendo que na fórmula geral (III’), • o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)- e • o radical R5 representa um radical R1, sendo que o radical R1 representa hidrogênio ou uma C1-C4-alquila, em particular, uma C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila, de modo particularmente preferido, etila ou um radical R4, sendo que o radical R4 designa um radical C6-C30-alquila alifático, linear ou ramificado, saturado ou mono- ou poli-insaturado, preferivelmente um radical C10-C30-alquila, preferivelmente C10-C24-alquila.
[0127] De acordo com uma forma de execução particular da presente invenção, o produto de reação pode compreender um ou mais ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila) e/ou seus sais e/ou ésteres da fórmula geral (III) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III),sendo que na fórmula geral (III), o radical R1 representa hidrogênio ou uma C1-C4-alquila, em particular, uma C1-C4- alquila, preferivelmente metila ou etila, de modo particularmente preferido, etila e o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)-.
[0128] De acordo com uma outra forma de execução particular da presente invenção, o produto de reação pode compreender um ou mais ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila) funcionalizados e/ou seus sais e/ou ésteres da fórmula geral (III”) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR4 (III”),sendo que na fórmula geral (III”), o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)- e o radical R4 representa um radical C6-C30-alquila alifático, linear ou ramificado, saturado ou mono- ou poli-insaturado, preferivelmente um radical C10-C30-alquila, preferivelmente C10-C24-alquila.
[0129] De acordo com uma forma de execução novamente particular da presente invenção, o produto de reação pode compreender, em particular, uma mistura de pelo menos dois ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados diferentes um do outro, em particular, tal como definido acima.
[0130] De acordo com uma outra forma de execução particular, o produto de reação pode compreender, em particular, uma mistura de pelo menos três ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados diferentes um do outro, em particular, tal como definido acima.
[0131] O objetivo da presente invenção é também um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado e/ou seu sal e/ou éster da fórmula geral (III’) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR5 (III’), sendo que na fórmula geral (III’), o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)- e o radical R5 representa um radical R1, sendo que o radical R1 representa hidrogênio ou uma C1-C4-alquila, em particular, uma C1-C4-alquila, preferivelmente metila ou etila, de modo particularmente preferido, etila ou um radical R4, sendo que o radical R4 designa um radical C6- C30-alquila alifático, linear ou ramificado, saturado ou mono- ou poli-insaturado, preferivelmente um radical C10- C30-alquila, preferivelmente C10-C24-alquila.
[0132] Um outro objetivo da presente invenção é, do mesmo modo, um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila) e/ou seu sal e/ou éster, em particular, tal como descrito acima, sendo que o ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila) e/ou seu sal e/ou éster corresponde à fórmula geral (III) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III), sendo que na fórmula geral (III), o radical R1 representa hidrogênio ou uma C1-C4-alquila, em particular, uma C1-C4- alquila, preferivelmente metila ou etila, de modo particularmente preferido, etila e o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)-.
[0133] Novamente, um outro objetivo da presente invenção é um ácido 3-hidroxubutírico capeado com acila (bloqueado com acila) funcionalizado e/ou seu sal e/ou éster, em particular, tal como descrito acima, sendo que o ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila) funcionalizado e/ou seu sal e/ou éster corresponde à fórmula geral (III”) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR4 (III”), sendo que na fórmula geral (III”), o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)- e o radical R4 representa um radical C6-C30-alquila alifático, linear ou ramificado, saturado ou mono- ou poli-insaturado, preferivelmente um radical C10-C30-alquila, preferivelmente C10-C24-alquila.
[0134] Um outro objetivo da presente invenção de acordo com esse aspecto da invenção, é uma mistura, que compreende pelo menos dois ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados diferentes um do outro e/ou seus sais e/ou ésteres, tal como definido acima.
[0135] Em particular, novamente um outro objetivo da presente invenção, de acordo com esse aspecto da invenção, é uma mistura, que compreende pelo menos três ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados diferentes um do outro e/ou seus sais e/ou ésteres, tal como definido acima.
[0136] O produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou o ácido 3- hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou a mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, apresenta, em relação ao estado da técnica, um sem- número de vantagens e características.
[0137] Tal como a requerente descobriu surpreendentemente, o produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou o ácido 3- hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou a mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, é adequado, em particular, como precursor ou metabólito de ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais, visto que esse ou esses, por um lado, é dissociado fisiologicamente, em particular, no trato gastrointestinal, nos corpos cetônicos ácido 3-hidroxibutírico e 3- oxobutirato (= acetoacetato ou acetacetato), que é reagido ou reduzido fisiologicamente, por fim, no ácido 3- hidroxibutírico ou seus sais e, por outro lado, apresenta ao mesmo tempo uma boa compatibilidade ou tolerância fisiológica, em particular, com respeito à não toxicidade e propriedades organolépticas aceitáveis. Em particular, a liberação retardada da substância fisiologicamente eficaz no trato gastrointestinal é vantajosa na área médica, visto que a substância ativa ácido 3-hidroxibutírico pode ser disponibilizada, assim, durante um período mais longo e, assim, permite uma terapia de cetose.
[0138] Por conseguinte, o produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou o ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou a mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, são adequados como precursores ou metabólitos eficazes, que permitem fisiologicamente um acesso direto ou indireto ao ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais, assim como ao acetoacetato (e, com isso, fisiologicamente novamente ao ácido 3-hidroxibutírico ou seus sais), em particular, no metabolismo fisiológico do corpo humano ou animal.
[0139] Na dissociação fisiológica no estômago e/ou intestino, portanto, o produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou o ácido 3- hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou a mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, são dissociados nos compostos cetônicos ácido 3- hidroxibutírico e 3-oxobutirato (acetoacetato ou acetacetato), que pode ser ulteriormente reduzido pelo corpo em 3-hidroxibutirato.
[0140] Através da presença tanto de radicais 3- oxobutirato e radicais 3-hidroxibutirato ou ácido 3- hidroxibutírico, há uma disponibilidade ou liberação diferentemente rápida da substância ativa ácido 3- hidroxibutírico. O produto de reação de acordo com a invenção, apresenta consequentemente um efeito de retardo intrínseco, por si só novamente diferenciado. Visto que no total, o ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado ou seu sal ou éster, apresenta, assim, dois corpos cetônicos com degradação diferentemente rápida.
[0141] O processo de acordo com a invenção permite, assim, primeiramente, o fornecimento de ácidos 3- hidroxibutíricos capeados com acila (bloqueados com acila), opcionalmente funcionalizados, atóxicos, assim como seus sais e ésteres a partir de componentes ou edutos (compostos de partida) comercialmente disponíveis e principalmente fisiologicamente inofensivos por si só conhecidos. Os ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila, opcionalmente funcionalizados resultantes, assim como seus sais e ésteres, podem ser fisiologicamente dissociados, em particular, no estômago e/ou no intestino e a molécula alvo “ácido 3-hidroxibutírico” ou seus sais (e além disso, também o acetoacetato, que por sua vez pode ser fisiologicamente ainda novamente reagido ou reduzido para ácido 3-hidroxibutírico) é liberada ou gerada como substância ativa ou como componente ativo.
[0142] Além disso, o produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou o ácido 3- hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou a mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, é acessível ou está facilmente disponível por meio sintético também em escala industrial e, de fato, também com a qualidade farmacêutica ou farmacológica necessária.
[0143] Além disso, o produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou o ácido 3- hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou a mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, pode ser fornecido em uma forma enantiomérica pura ou enantiomericamente enriquecida.
[0144] O produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou o ácido 3- hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou a mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, representa, assim, um alvo de substância ativa farmacológico eficiente no âmbito de uma terapia de corpos cetônicos do corpo humano ou animal.
[0145] A seguir, os aspectos restantes da invenção continuam a ser explicados e são descritos em detalhes.
[0146] Novamente, um outro objetivo da presente invenção - de acordo com um terceiro aspecto da presente invenção - é uma composição farmacêutica, em particular, um fármaco ou medicamento, que compreende um produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção ou seu sal ou éster, tal como definido acima e/ou uma mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima.
[0147] Em particular, a presente invenção de acordo com esse aspecto da invenção, se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento profilático e/ou terapêutico ou para o uso no tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal. Aqui, pode tratar-se, em particular, de doenças relacionadas com um distúrbio do metabolismo energético, em particular, metabolismo dos corpos cetônicos, tal como, em particular, trauma cranioencefálico, acidente vascular cerebral, hipóxias, doenças cardiovasculares, tais como infarto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexias, epilepsia, doenças neurodegenerativas, tais como demência, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, doenças do metabolismo lipídico, tais como defeito do transporte de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e mitocondriopatias, tais como defeito de tiolase mitocondrial, Chorea Huntington, doenças do câncer, tais como linfomas da célula T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, tais como artrite reumatoide e gota, doenças do trato gastrointestinal, tais como doenças inflamatórias intestinais crônicas, em particular, colite ulcerativa e Morbus Crohn, doenças do depósito lisossômico, tais como esfingolipidoses, em particular, doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
[0148] Novamente, um outro objetivo da presente invenção - de acordo com um quarto aspecto da presente invenção - é um produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção ou seu sal ou éster, tal como definido acima e/ou uma mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, para o tratamento profilático e/ou terapêutico ou para o uso no tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal, em particular, doenças relacionadas com um distúrbio do metabolismo energético, em particular, do metabolismo dos corpos cetônicos, tal como, em particular, trauma cranioencefálico, acidente vascular cerebral, hipóxias, doenças cardiovasculares, tais como infarto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexias, epilepsia, doenças neurodegenerativas, tais como demência, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, doenças do metabolismo lipídico, tais como defeito do transporte de glicose (defeito GLUT1), VL- FAOD e mitocondriopatias, tais como defeito de tiolase mitocondrial, Chorea Huntington, doenças do câncer, tais como linfomas da célula T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, tais como artrite reumatoide e gota, doenças do trato gastrointestinal, tais como doenças inflamatórias intestinais crônicas, em particular, colite ulcerativa e Morbus Crohn, doenças do depósito lisossômico, tais como esfingolipidoses, em particular, doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
[0149] Do mesmo modo, um outro objetivo da presente invenção - de acordo com um quinto aspecto da presente invenção - é o uso de um produto de reação, tal como definido acima e/ou o uso de pelo menos um ácido 3- hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila) e/ou seu sal e/ou éster, tal como definido acima e/ou o uso de uma mistura, tal como definido acima, para o tratamento profilático e/ou terapêutico ou para a produção de um fármaco para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal, em particular, de doenças relacionadas com um distúrbio do metabolismo energético, em particular, metabolismo dos corpos cetônicos, tal como, em particular, trauma cranioencefálico, acidente vascular cerebral, hipóxias, doenças cardiovasculares, tais como infarto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexias, epilepsia, doenças neurodegenerativas, tais como demência, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, doenças do metabolismo lipídico, tais como defeito do transporte de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e mitocondriopatias, tais como defeito de tiolase mitocondrial, Chorea Huntington, doenças do câncer, tais como linfomas da célula T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, tais como artrite reumatoide e gota, doenças do trato gastrointestinal, tais como doenças inflamatórias intestinais crônicas, em particular, colite ulcerativa e Morbus Crohn, doenças do depósito lisossômico, tais como esfingolipidoses, em particular, doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
[0150] Do mesmo modo, um outro objetivo da presente invenção - de acordo com um sexto aspecto da presente invenção - é o uso de um produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou o uso de um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção ou seu sal ou éster, tal como definido acima e/ou o uso de uma mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, para o tratamento profilático e/ou terapêutico ou para a produção de um fármaco para o tratamento profilático e/ou terapêutico ou para a aplicação de/em condições metabólicas catabólicas, tais como fome, dietas ou em uma dieta pobre em carboidratos.
[0151] Do mesmo modo, um outro objetivo da presente invenção - de acordo com um sétimo aspecto da presente invenção - é um produto alimentar e/ou gênero alimentício, que compreende um produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção ou seu sal ou éster, tal como definido acima e/ou uma mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima.
[0152] De acordo com uma forma de execução particular, o produto alimentar e/ou o gênero alimentício pode ser, em particular, um suplemento alimentar, um gênero alimentício funcional (Functional Food), um Novel Food, uma substância aditiva alimentar, um gênero alimentício dietético, um lanche energético (Power-Snack), um supressor de apetite ou um suplemento para esportes de força e/ou esportes de resistência.
[0153] Finalmente, novamente, um outro objetivo da presente invenção - de acordo com um oitavo aspecto da presente invenção - é o uso de produto de reação, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima e/ou de um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila), opcionalmente funcionalizado, que pode ser obtido pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção ou seu sal ou éster, tal como definido acima e/ou de uma mistura, que pode ser obtida pelo processo de produção de acordo com a invenção ou de acordo com a invenção, tal como definido acima, em um produto alimentar e/ou gênero alimentício.
[0154] De acordo com esse aspecto da invenção, o produto alimentar e/ou o gênero alimentício pode ser, em particular, um suplemento alimentar, um gênero alimentício funcional (Functional Food), um Novel Food, uma substância aditiva alimentar, um gênero alimentício dietético, um lanche energético (Power-Snack), um supressor de apetite ou um suplemento para esportes de força e/ou esportes de resistência.
[0155] Out ras formas de realização, modificações e variações da presente invenção podem ser facilmente reconhecidas ou realizadas pelo perito ao ler o relatório descritivo, sem, neste caso, afastar-se do âmbito da presente invenção.
[0156] A presente invenção é ilustrada com base nos seguintes exemplos de execução, que, contudo, não devem restringir de forma alguma a presente invenção, mas devem esclarecer apenas o modo de realização e configuração exemplar e não limitativo da presente invenção.
[0157] • 3-BHB = ácido 3-hidroxibutírico ou radical de ácido 3- hidroxibutírico (radical 3-hidroxibutirato) • 3-BHB-FS = ácido 3-hidroxibutírico (ácido livre) • 3-BHB-dímero-éster etílico = dímero do éster 3-BHB etílico • 3-acetilaceto-BHB-FS = ácido 3-acetilacetobutírico (ácido livre) • éster acetilaceto-BHB2-etílico = dímero do éster 3-BHB etílico capeado com acetoacetato de etila
[0158] O processo de produção de acordo com a invenção é ilustrado com base nos seguintes exemplos de execução. Os respectivos esquemas de reação são mostrados e esclarecidos na parte descritiva geral.
[0159] Em um balão multitubulado de 100 ml com deflegmador (condensador parcial) e ponte de destilação, introduzem-se previamente 52 g de éster etílico de ácido 3- oxobutírico (acetoacetato de etila ou éster acetacético) e 26 g de éster etílico de ácido 3-hidroxibutírico (éster 3- BHB-etílico).
[0160] A uma temperatura de 50 oC e sob vácuo, acrescentam-se 0,8 g de enzima imobilizada (lipase CALB em veículo polimérico, derivado de Candida antarctica, por exemplo, Novozym® 435). A mistura de reação é levada à reação com agitação por 6 horas. O etanol resultante durante a reação é continuamente destilado. Em seguida, a enzima é filtrada e o éster etílico de ácido 3-oxobutírico em excesso, assim como o éster etílico de ácido 3- hidroxibutírico em excesso é destilado sob vácuo e reciclado.
[0161] O produto de reação obtido é um éster etílico de ácido 3-acetilacetobutírico (éster 3-acetilaceto-BHB- etílico) e consiste, de acordo com a pesquisa analítica, na seguinte composição: >90 % de éster 3-acetilaceto-BHB- etílico (subproduto de reação: dimero de éster 3-BHB- etílico <5 % e dimero de éster acetilaceto-BHB-etílico <5 %).
[0162] A caracterização ocorre por meio de cromatografia gasosa (GC) e análise GC-MS (cromatografia gasosa com acoplamento de espectrometria em massa).
[0163] O sabor do éster 3-acetilaceto-BHB-etílico é significativamente menos desagradável e amargo do que o do éster 3-BHB-etílico puro ou mesmo de ácido 3- hidroxibutírico puro.
[0164] Ensaios de dissociação (ensaios de dissociação) com éster 3-acetilaceto-BHB-etílico em um meio estomacal ou intestinal (meio FaSSGF, que simula o estômago ou meio FaSSIF, que simula o trato intestinal), respectivamente na presença ou na ausência de pancreatina, provam a dissociação em 3-BHB em forma livre. Esses ensaios de dissociação provam, que o ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila (bloqueado com acila) ou seus sais ou ésteres, aqui de forma concreta o éster 3-acetilaceto-BHB-etílico, representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais e outros corpos cetônicos (aqui o acetoacetato), em particular, com respeito ao seu efeito desejado, sendo que esses compostos estão presentes, além disso, em forma fisiologicamente tolerável ou fisiologicamente compatível.
[0165] Em um balão multitubulado de 100 ml com deflegmador (condensador parcial) e ponte de destilação, introduzem-se previamente 30 g de éster etílico de ácido 3- oxobutírico (acetoacetato de etila ou éster acetacético) e 15,25 g de éster etílico de ácido 3-hidroxibutírico (éster 3-BHB-etílico).
[0166] A uma temperatura de 50 oC e sob vácuo, acrescentam-se 0,46 g de enzima imobilizada (lipase CALB em veículo polimérico, derivado de Candida antarctica, por exemplo, Novozym® 435). A mistura de reação é levada à reação com agitação por 6 horas. O etanol resultante durante a reação é continuamente destilado. Em seguida, a enzima é filtrada e o éster etílico de ácido 3-oxobutírico em excesso, assim como o éster etílico de ácido 3- hidroxibutírico em excesso é destilado sob vácuo e reciclado.
[0167] A caracterização ocorre por meio de cromatografia gasosa (GC) e análise GC-MS (cromatografia gasosa com acoplamento de espectrometria em massa).
[0168] O decurso de conversão/tempo é determinado por meio de GC. Com base nas quantidades determinadas por meio de GC, é possível reconhecer uma conversão no produto desejado (aqui, éster 3-acetilaceto-BHB-etílico). Com o tempo de reação progressivo, realiza-se, além disso, uma conversão do dímero de éster 3-BHB-etílico resultante com acetoacetato de etila no éster acetilaceto-BHB2-etílico (dímero de éster 3-BHB-etílico capeado com acila) como subproduto (<1 %).
[0169] Os ensaios são repetidos com metanolato de sódio (NaOMe) como catalisador em vez da enzima e a temperaturas entre 100 e 120 oC. São obtidos resultados comparáveis. A purificação e análise ocorrem da mesma maneira.
[0170] Em uma outra série de ensaios, é pesquisada respectivamente a influência da razão molar dos compostos de partida com respeito à formação de subprodutos (pesquisados analiticamente com base nos dois subprodutos “dímero de éster 3-BHB-etílico” e “éster acetilaceto-BHB2- etílico).
[0171] Verifica-se, que um excesso molar de éster etílico de ácido 3-oxobutírico (acetoacetato de etila ou éster acetacético) em relação ao outro eduto éster etílico de ácido 3-hidroxibutírico (éster 3-BHB-etílico) reage a uma formação de subproduto.
[0172] Em uma primeira série de pesquisas, uma razão molar de um éster acetacético / éster 3-BHB-etílico na faixa de 1,5:1 a 9:1, mostra-se particularmente eficiente em relação a uma formação de subproduto e também ainda é econômica em termos de processo. Resultados particularmente bons são observados em uma segunda série de pesquisas para uma razão molar de um éster acetacético / éster 3-BHB- etílico na faixa de2:1 a 8:1.
[0173] Em um balão multitubulado de 500 ml com deflegmador (condensador parcial) e ponte de destilação, introduzem-se previamente 150 g de éster 3-acetilaceto-BHB- etílico, 158 g de 1-decanol e 2,9 g de enzima imobilizada (lipase CALB em veículo polimérico, derivado de Candida antarctica, por exemplo, Novozym® 435 da empresa Sigma- Aldrich ou Merck ou Lipozym® 435 da empresa Strem Chemicals, Inc.).
[0174] A mistura de reação é levada à reação a 70 oC com agitação e sob vácuo (<500 mbar) por 7 horas. O etanol resultante durante a reação é continuamente destilado. Em seguida, a enzima é filtrada e o éster 3-acetilaceto-BHB- etílico em excesso ou o 1-decanol em excesso é destilado sob vácuo. O resíduo obtido é vaporizado por 2 a 4 horas no alto vácuo (a temperatura do vapor é de 160 oC). É obtido um éster 3-acetilaceto-BHB-decílico.
[0175] Em um balão multitubulado de 500 ml com deflegmador (condensador parcial) e ponte de destilação, introduzem-se previamente 150 g de éster 3-acetilaceto-BHB- etílico, 270 g de álcool oleílico (pureza: 85 %) e 4,0 g de enzima imobilizada (lipase CALB em veículo polimérico, derivado de Candida antarctica, por exemplo, Novozym® 435 da empresa Sigma-Aldrich ou Merck ou Lipozym® 435 da empresa Strem Chemicals, Inc.).
[0176] A mistura de reação é levada à reação a 70 oC com agitação e sob vácuo (<500 mbar) por 7 horas. O etanol resultante durante a reação é continuamente destilado. Em seguida, a enzima é filtrada e o produto éster 3- acetilaceto-BHB-etílico é obtido no vácuo através de destilação repetida. O resíduo obtido é vaporizado, caso necessário, por 2 a 4 horas no alto vácuo (a temperatura do vapor é de 160 oC). É obtido um éster 3-acetilaceto-BHB- oleílico.
[0177] As funcionalizações catalisadas com enzima acima são realizadas também de acordo com outros álcoois graxos (a saber, respectivamente com álcool cetílico, álcool margarílico, álcool estearílico, álcool behenílico, álcool melissílico, álcool palmitoleílico e álcool linoleílico). Os correspondentes ésteres de álcool 3-acetilaceto-BHB- graxo são obtidos respectivamente como substâncias puras.
[0178] Os ensaios anteriores são repetidos, contudo, com metanolato de sódio (NaOMe) como catalisador (1 % em peso) em vez da enzima e a temperaturas entre 100 e 120 oC. São obtidos resultados comparáveis. A purificação e separação ocorrem da mesma maneira.
[0179] Por meio de ensaios de dissociação é mostrado, que os ésteres 3-acetilaceto-BHB-etílicos produzidos de acordo com a invenção, quanto também os derivados funcionalizados (isto é, éster de álcool 3-acetilaceto-BHB- graxo), inclusive os subprodutos de reação, tais como dímeros e assim por diante, podem ser dissociados no trato gastrointestinal humano.
[0180] Como substância de teste são usados respectivamente os ésteres 3-acetilaceto-BHB-etílicos purificados, obtidos pelo processo de acordo com a invenção, assim como os derivados funcionalizados (isto é, ésteres de álcool 3-acetilaceto-BHB-graxo).
[0181] • éster 3-acetilaceto-BHB-etílico • éster 3-acetilaceto-BHB-decílico • éster 3-acetilaceto-BHB-oleico • éster 3-acetilaceto-BHB-cetílico • éster 3-acetilaceto-BHB-margarílico • éster 3-acetilaceto-BHB-esteárico • éster 3-acetilaceto-BHB-behênico • éster 3-acetilaceto-BHB-melíssico • éster 3-acetilaceto-BHB-palmitoleico • éster 3-acetilaceto-BHB-linoleico
[0182] Para os ensaios de dissociação em condições próximas ao corpo, são pesquisados dois meios: • FaSSGF, que simula o estômago • FaSSIF, que simula o trato intestinal.
[0183] Os dois meios são provenientes da empresa Biorelevant®, Ltd., Grã Bretanha. Adicionalmente, em alguns experimentos acrescentam-se aos dois meios respectivamente pancrease de porco (Panzytrat®40.000, empresa Allergan).
[0184] Os resultados dos ensaios de dissociação em um meio FaSSGF ou FASSIF com Panzytrat® e sem Panzytrat® (respectivamente 35 oC, 24 horas) mostram, que as amostras em condições de FaSSGF com Panzytrat® e sem Panzytrat® hidrolisam; isso está principalmente no baixo valor de pH (pH = 1,6) do meio. Em condições de FaSSIF, realiza-se uma reação mais baixa usando Panzytrat®.
[0185] Os ensaios provam, que o éster 3-acetilaceto-BHB- etílico, assim como seus derivados funcionalizados com álcool graxo, representam respectivamente um precursor fisiológico adequado para os corpos cetônicos ácido 3- hidroxibutílico, assim como acetoacetato (e, com isso, por fim, novamente ácido 3-hidroxibutírico), para o uso nas correspondentes terapias de corpos cetônicos.
[0186] Respectivamente 2 g dos ésteres 3-acetoacet-BHB- etílicos produzidos tal como descrito acima, assim como dos ésteres de álcool 3-acetoacet-BHB-graxo são respectivamente dissolvidos em 50 g de água e misturados com 0,5 g (1 % em peso) de pancreatina. A pancreatina é usada em forma do produto comercialmente disponível Panzytrat® 40.000 da empresa Allergan. Tudo é agitado em uma placa de aquecimento a 50 oC, o decurso da reação é determinado por meio de registro contínuo do índice de acidez durante o tempo e acompanhado. O índice de acidez aumenta acima do período de observação (dissociação do éster 3-acetilaceto- BHB no ácido 3-hidroxibutírico livre e acetoacetato, que pode ser novamente fisiologicamente reduzida no 3-BHB ou no 3-hidroxibutirato). O decurso de conversão/tempo da dissociação aquosa dos ésteres de acordo com a invenção por meio de pancreatina, incluindo o aumento do índice de acidez durante o tempo, prova a decomposição desejada do eduto ou da mistura de edutos no ácido livre. Isso é confirmado através de análise correspondente. O ensaio prova, que tanto o éster 3-acetilaceto-BHB-etílico de acordo com a invenção, quanto também os derivados funcionalizados (isto é, ésteres de álcool 3-acetilaceto- BHB-graxo), representam precursores fisiológicos adequados para o ácido 3-hidroxibutírico para as terapias de corpos cetônicos correspondentes. Os ensaios são respectivamente repetidos com base nos ésteres individuais em forma pura e verificados. São obtidos resultados comparáveis, isto é, tanto os ésteres 3-acetilaceto-BHB-etílicos, quanto também os derivados funcionalizados são respectivamente dissociados através da pancreatina.
[0187] Os ensaios de dissociação descritos acima provam, que os ésteres 3-acetilaceto-BHB-etílicos, quanto também os derivados funcionalizados (isto é, ésteres de álcool 3- acetilaceto-BHB-graxo) representam precursores ou metabólitos eficientes do ácido 3-hidroxibutírico livre ou seus sais, em particular, com respeito ao seu efeito desejado que, além disso, estão presentes em forma fisiologicamente tolerável ou fisiologicamente compatível.
Claims (15)
1. Processo de produção de ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila ou seu sal ou éster, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto da fórmula geral (I) CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I), sendo que na fórmula geral (I), o radical R1 representa hidrogênio ou uma C1-C4-alquila, em particular, uma C1-C4- alquila, preferivelmente metila ou etila, de modo particularmente preferido, etila, é reagido com pelo menos um composto da fórmula geral (II) CH3-C(O) -CH2-C(O)OR2 (II), sendo que na fórmula geral (II), o radical R2 representa uma C1-C4-alquila, em particular, metila ou etila, preferivelmente etila, sendo que a reação é realizada na ausência de solventes e sendo que a reação é realizada na presença de uma enzima como catalisador, sendo que o catalisador é reciclado após a reação, de modo que como produto de reação é obtido pelo menos um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila ou seu sal ou éster da fórmula geral (III) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR1 (III) sendo que na fórmula geral (III), o radical R1 tem o significado indicado acima e o radical R3 representa um radical CH3—C(O) -CH2—C(O) -, sendo que a reação é seguida de uma funcionalização parcial, em particular, completa do produto de reação (III) em seu radical R1, preferivelmente através de esterificação ou transesterificação, preferivelmente com pelo menos um álcool graxo (V), preferivelmente selecionado a partir de álcoois C6-C30-graxos, preferivelmente álcoois C10-C30—graxos, em particular, álcoois C10-C24-graxos.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula geral (II), com base no composto da fórmula geral (I), é usado em quantidades molares em uma faixa de quantidade equimolar até um excesso molar de 200 % em mol, em particular, em uma faixa de quantidade equimolar até um excesso molar de 150 % em mol, preferivelmente em uma faixa de quantidade equimolar até um excesso molar de 100 % em mol; e/ou sendo que o composto da fórmula geral (II) e o composto da fórmula geral (I) são usados em uma razão molar de composto da fórmula geral (II) / composto da fórmula geral (I) em uma faixa de 1,1:1 até 10:1, preferivelmente em uma faixa de 1,5:1 até 9:1, em particular, em uma faixa de 2:1 até 8:1, preferivelmente em uma faixa de 3:1 até 6:1.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que na reação do pelo menos um composto da fórmula geral (I) com pelo menos um composto da fórmula geral (II) forma-se ao mesmo tempo um composto de acordo com a fórmula geral (IV) R1-OH (IV), sendo que o radical R2 tem o significado indicado acima; em particular, sendo que o composto de acordo com a fórmula geral (IV) é extraído, em particular, continuamente da reação, em particular, por meio de remoção destilativa preferivelmente contínua.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o álcool graxo (V) corresponde à fórmula geral (V’) R4-OH (V’) sendo que o radical R4 representa um radical C6-C30-alquila alifático, ramificado, saturado ou mono- ou poli-insaturado, preferivelmente um radical C10-C30-alquila, preferivelmente um radical C10-C24-alquila, em particular, sendo que a função hidroxila é primária e/ou terminal.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o radical R4 representa um radical 1-decanila, um radical 1- dodecanila (radical laurila), um radical tetradecanila (radical miristila), um radical 1-hexadecanila (radical cetila), um radical 1-heptadecanila (radical margarila), um radical 1-octadecanila (radical estearila), um radical 1- eicosanila (radical araquidila), um radical 1-docosanila (radical behenila), um radical 1-tetracosanila (radical ligocerila), um radical 1-hexacosanila (radical cerila), um radical 1-octacosanila (radical montanila), um radical 1- tricontanila (radical melissila), um radical cis-9- hexadecen-1-ila (radical palmitoleila), um radical cis-9- octadecen-1-ila (radical oleila), um radical trans-9- octadecen-1-ila (radical elaidila), um radical cis-11- octadecen-1-ila, um radical cis,cis-9,12-octadecadien-1-ila (radical linoleila) ou um radical 6,9,12-octadecatrien-1-ila (radical Y-linolenila), preferivelmente um radical cis-9- octadecen-1-ila (radical oleila).
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o álcool graxo (V) é selecionado a partir de álcoois C6-C30- graxos alifáticos, lineares, saturados ou mono- ou poli- insaturados, monovalentes e preferivelmente primários, preferivelmente álcoois C10-C30-graxos alifáticos, lineares, saturados ou mono- ou poli-insaturados, monovalentes e preferivelmente primários, em particular, álcoois C10-C24- graxos alifáticos, lineares, saturados ou mono- ou poli- insaturados, monovalentes e preferivelmente primários.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a funcionalização é realizada na ausência de solventes; e/ou sendo que a funcionalização é realizada na presença de um catalisador, em particular, de uma enzima e/ou de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, preferivelmente na presença de uma enzima; em particular, sendo que o catalisador é reciclado após a funcionalização.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a funcionalização é realizada na presença de uma enzima como catalisador; em particular, sendo que a enzima é selecionada a partir de sintetases (ligases), catalases, esterases, lipases e suas combinações; e/ou em particular, sendo que a enzima é proveniente de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar e Pseudomonas sp., assim como suas combinações, preferivelmente de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei) e Thermomyces lanuginosus; e/ou em particular, sendo que a enzima é usada em forma imobilizada, em particular, imobilizada em um veículo, preferivelmente em um veículo orgânico polimérico, preferivelmente em um veículo orgânico polimérico, de modo particularmente preferido, com propriedades hidrófobas, de modo muito particularmente preferido, em um veículo à base de resina de poli(met)acrila; e/ou em particular, sendo que a enzima é reciclada após a funcionalização; e/ou em particular, sendo que a funcionalização é realizada na presença de uma enzima como catalisador a temperaturas na faixa de 10 oC a 80 oC, em particular, na faixa de 20 oC a 80 oC, preferivelmente na faixa de 25 oC a 75 oC, de modo particularmente preferido, na faixa de 45 oC a 75 oC, de modo muito particularmente preferido, na faixa de 50 oC a 70 oC; e/ou em particular, sendo que a enzima é usada em quantidades, com base na quantidade total dos compostos (III) e (V), na faixa de 0,001 % em peso a 20 % em peso, em particular, na faixa de 0,01 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,1 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,5 % em peso a 10 % em peso; e/ou em particular, sendo que a funcionalização é realizada na presença de uma enzima como catalisador a uma pressão na faixa de 0,0001 bar a 10 bar, em particular, na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferivelmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de modo particularmente preferido, na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de modo muito particularmente preferido, a cerca de 1 bar.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a funcionalização é realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal; em particular, sendo que o catalisador é selecionado a partir de (i) catalisadores básicos, em particular, hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e alcoolatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaOMe, KOMe e Na(OBu-terc.), (ii) catalisadores ácidos, em particular, ácidos minerais e ácidos orgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfônicos, ácido metanossulfônico, ácido para-toluenossulfônico e ácidos carboxílicos, (iii) ácidos de Lewis, em particular, ácidos de Lewis à base de compostos de titânio, estanho, zinco e alumínio, tais como tetrabutilato de titânio, ácidos estânicos, acetato de zinco, tricloreto de alumínio e triisopropila de alumínio e (iv) catalisadores heterogêneos, em particular, à base de silicatos minerais, germanatos, carbonatos e óxidos de alumínio, tais como zeólitas, montmorilonitas, mordenitas, hidrotalcitas e aluminas, assim como suas combinações; e/ou em particular, sendo que como catalisador é usado um alcoolato de metal alcalino ou metal alcalino-terroso; e/ou em particular, sendo que o catalisador é reciclado após a funcionalização; e/ou em particular, sendo que a funcionalização é realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, a temperaturas na faixa de 20 oC a 150 oC, em particular, na faixa de 50 oC a 140 oC, preferivelmente na faixa de 70 oC a 130 oC, de modo particularmente preferido, na faixa de 80 oC a 125 oC, de modo muito particularmente preferido, na faixa de 100 oC a 120 oC; e/ou em particular, sendo que o catalisador é usado em quantidades, com base na quantidade total dos compostos (III) e (V), na faixa de 0,01 % em peso a 30 % em peso, em particular, na faixa de 0,05 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,1 % em peso a 15 % em peso, preferivelmente na faixa de 0,2 % em peso a 10 % em peso; e/ou em particular, sendo que a funcionalização é realizada na presença de um catalisador ácido ou básico contendo metal e/ou à base de metal, a uma pressão na faixa de 0,0001 a 10 bar, em particular, na faixa de 0,001 bar a 5 bar, preferivelmente na faixa de 0,01 bar a 2 bar, de modo particularmente preferido, na faixa de 0,05 bar a 1 bar, de modo muito particularmente preferido, a cerca de 1 bar.
10. Ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila funcionalizado e/ou seu sal e/ou éster, caracterizado pelo fato de que o ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila funcionalizado e/ou seus sais e/ou ésteres corresponde à fórmula geral (III”) CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)OR4 (III”), sendo que na fórmula geral (III”), o radical R3 representa um radical CH3-C(O)-CH2-C(O)- e o radical R4 representa um radical C6-C30-alquila alifático, linear ou ramificado, saturado ou mono- ou poli-insaturado, preferivelmente um radical C10-C30-alquila, preferivelmente C10-C24-alquila.
11. Mistura, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos dois ácidos 3-hidroxibutíricos capeados com acila funcionalizados, diferentes um do outro e/ou seus sais e/ou ésteres, tal como definido acima.
12. Composição farmacêutica, em particular, fármaco ou medicamento, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila funcionalizado e/ou seu sal e/ou éster, de acordo com a reivindicação 10 e/ou uma mistura, de acordo com a reivindicação 11.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal, em particular, doenças relacionadas com um distúrbio do metabolismo energético, em particular, metabolismo de corpos cetônicos, tais como, em particular, trauma cranioencefálico, acidente vascular cerebral, hipóxias, doenças cardiovasculares, tais como infarto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexias, epilepsia, doenças neurodegenerativas, tais como demência, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, doenças do metabolismo lipídico, tais como defeito do transporte de glicose (defeito GLUT1), VL- FAOD e mitocondriopatias, tais como defeito de tiolase mitocondrial, Chorea Huntington, doenças do câncer, tais como linfomas da célula T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, tais como artrite reumatoide e gota, doenças do trato gastrointestinal, tais como doenças inflamatórias intestinais crônicas, em particular, colite ulcerativa e Morbus Crohn, doenças do depósito lisossômico, tais como esfingolipidoses, em particular, doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
14. Produto alimentar e/ou gênero alimentício, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um ácido 3-hidroxibutírico capeado com acila funcionalizado e/ou seu sal e/ou éster, de acordo com a reivindicação 10 e/ou uma mistura, de acordo com a reivindicação 11.
15. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para tratamento profilático e/ou terapêutico de doenças do corpo humano ou animal, em particular, doenças relacionadas com um distúrbio do metabolismo energético, em particular, metabolismo de corpos cetônicos, tais como, em particular, trauma cranioencefálico, acidente vascular cerebral, hipóxias, doenças cardiovasculares, tais como infarto do miocárdio, síndrome de realimentação, anorexias, epilepsia, doenças neurodegenerativas, tais como demência, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, doenças do metabolismo lipídico, tais como defeito do transporte de glicose (defeito GLUT1), VL-FAOD e mitocondriopatias, tais como defeito de tiolase mitocondrial, Chorea Huntington, doenças do câncer, tais como linfomas da célula T, astrocitomas e glioblastomas, HIV, doenças reumáticas, tais como artrite reumatoide e gota, doenças do trato gastrointestinal, tais como doenças inflamatórias intestinais crônicas, em particular, colite ulcerativa e Morbus Crohn, doenças do depósito lisossômico, tais como esfingolipidoses, em particular, doença de Niemann-Pick, diabetes mellitus e efeitos ou efeitos colaterais da quimioterapia.
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