ES2943142T3 - Procedimiento para preparar ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos a base de poliol - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un método para producir ésteres de poliol, particularmente ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico, a los productos obtenidos de esta manera, y al uso de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar ásteres de ácidos hidroxicarboxílicos a base de poliol
La presente invención se refiere al campo de los cuerpos cetónicos y el metabolismo asociado con los mismos, así como a la terapia de enfermedades asociadas con los mismos.
En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, así como a los productos de reacción que se pueden obtener o bien preparar de esta manera (es decir, ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico) y a su uso, en particular en composiciones farmacéuticas, tales como fármacos o medicamentos, o en alimentos y/o productos alimenticios, así como a sus aplicaciones o bien usos adicionales.
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, en particular fármacos o medicamentos, que comprenden los productos de reacción (es decir, ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico, es decir, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico) que se pueden obtener o bien preparar según el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención, así como a sus aplicaciones o bien usos.
Finalmente, la presente invención se refiere a alimentos y/o productos alimenticios, en particular complementos dietéticos, alimentos funcionales (Functional Food), nuevos alimentos, aditivos alimentarios, complementos nutricionales, alimentos dietéticos, refrigerios energéticos, supresores del apetito y complementos deportivos de fuerza y/o resistencia, que incluyen los productos de reacción (es decir, glicéridos del ácido 3-hidroxibutírico) que se pueden obtener o bien preparar según el procedimiento de preparación según la invención, así como sus aplicaciones o bien usos.
En el metabolismo energético humano, la glucosa es el portador de energía disponible a corto plazo, que se metaboliza en energía en las mitocondrias, liberando agua y dióxido de carbono. Sin embargo, las reservas de glucógeno en el hígado ya se vacían durante el período de sueño durante la noche. Sin embargo, el sistema nervioso central (SNC) humano y el corazón, en particular, requieren un suministro permanente de energía.
La alternativa fisiológica a la glucosa, que está principalmente disponible para el sistema nervioso central, son los llamados cuerpos cetónicos (también conocidos como cetocuerpos) o, en inglés, también denominados "Keton Bodies").
En particular, la expresión cuerpos cetónicos es una denominación colectiva para tres compuestos que se forman principalmente en situaciones metabólicas catabólicas (tales como, p. ej., al pasar hambre, dietas reductoras o nutrición baja en carbohidratos) y, eventualmente, conducen a la cetosis. Por la expresión cuerpos cetónicos se abarcan, en particular, los tres compuestos acetoacetato (también denominado acetacetato como sinónimo) y acetona, así como ácido 3-hidroxibutírico (también denominado ácido beta-hidroxibutírico o BHB o 3-BHB en lo que sigue) o bien su sal (es decir, 3-hidroxibutirato o beta-hidroxibutirato) juntos, siendo este último compuesto el más importante de los tres compuestos mencionados anteriormente. El ácido 3-hidroxibutírico o bien su sal se presenta fisiológicamente como enantiómero (R), es decir, como ácido (R)-3-hidroxibutírico (sinónimo también denominado ácido (3R)-3-hidroxibutírico para enfatizar el centro quiral en la posición 3) o bien su sal.
Estos cuerpos cetónicos también se proporcionan fisiológicamente en grandes cantidades durante el ayuno o la inanición a partir de los lípidos almacenados en el cuerpo por lipólisis y reemplazan casi por completo al portador de energía glucosa.
Los cuerpos cetónicos se forman en el hígado a partir de la acetil-coenzima A (= acetil-CoA), que proviene de la betaoxidación; representan una forma transportable de la acetil-coenzima A en el cuerpo humano. Sin embargo, para utilizar los cuerpos cetónicos, el cerebro y los músculos primero deben adaptarse expresando las enzimas que se requieren para convertir los cuerpos cetónicos nuevamente en acetil-coenzima A. Especialmente en épocas de hambre, los cuerpos cetónicos contribuyen en gran medida a la producción de energía. Por ejemplo, después de un tiempo es posible que el cerebro se las arregle con solo un tercio de la cantidad diaria de glucosa.
Fisiológicamente, los cuerpos cetónicos se sintetizan a partir de dos moléculas de ácido acético activado en forma de acetil-coenzima A, el producto intermedio normal de la degradación de los ácidos grasos, en donde primero, con la ayuda de la acetil-coenzima A acetiltransferasa, se forma acetoacetil-coenzima A, que, utilizando otra unidad de acetilcoenzima A y la enzima HMG-CoA sintasa, se prolonga para formar el producto intermedio 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA),disociando finalmente la HMG-CoA-liasa el acetoacetato. Estos tres pasos tienen lugar exclusivamente en las mitocondrias del hígado (ciclo de Lynen), formándose finalmente 3-hidroxibutirato en el citosol por la D-beta-hidroxibutirato deshidrogenasa. La HMG-CoA es, además, un producto final en la descomposición del aminoácido leucina, mientras que el acetoacetato se forma en la descomposición de los aminoácidos fenilalanina y tirosina.
Mediante la descarboxilación espontánea se forma acetona a partir de acetoacetato; ocasionalmente se puede percibir en el aliento de diabéticos y personas que hacen dieta. No puede ser reutilizado por el cuerpo. Sin embargo, la proporción de acetona en los cuerpos cetónicos es pequeña.
Por lo tanto, el acetoacetato se convierte por reducción en la forma fisiológicamente relevante del ácido 3-hidroxibutírico o bien del 3-hidroxibutirato, pero también puede descomponerse en acetona fisiológicamente inutilizable con la liberación de dióxido de carbono, lo cual se puede detectar y percibir olfativamente en el caso de una cetosis severa, una cetoacidosis (p. ej., en el caso de pacientes de diabetes mellitus tipo 1 sin sustitución de insulina), en la orina y en el aire exhalado.
El ácido 3-hidroxibutírico se usa y comercializa actualmente en el campo del entrenamiento con pesas como una sal de sodio, magnesio o calcio.
Sin embargo, evolutivamente, el ácido 3-hidroxibutírico no se conoce o solo se conoce en cantidades muy pequeñas para los seres humanos, ya que las plantas no producen ácido 3-hidroxibutírico y ácido 3-hidroxibutírico en el organismo animal solo se produce en animales muertos, demacrados en la cetosis, por lo que que el ácido 3-hidroxibutírico, cuando se administra por vía peroral, provoca náuseas. El ácido 3-hidroxibutírico en forma de ácido libre, así como sus sales también tiene un sabor muy amargo y puede causar vómitos y náuseas graves.
Además, los pacientes, especialmente los recién nacidos, pero también los adultos, no pueden hacer frente permanentemente a grandes cantidades de sales de ácido 3-hidroxibutírico, ya que estos compuestos pueden dañar los riñones.
Además, la semivida plasmática del ácido 3-hidroxibutírico y sus sales es tan corta que incluso si se toman varios gramos, la cetosis solo dura entre tres y cuatro horas, es decir, los pacientes no pueden beneficiarse continuamente de una terapia con ácido 3-hidroxibutírico o sus sales, especialmente durante la noche. En el caso de enfermedades metabólicas, esto puede conducir a situaciones de riesgo vital.
Por lo tanto, en el caso de la terapia de enfermedades metabólicas de este tipo, los llamados triglicéridos de cadena media, los llamados MCT, se usan hoy para la terapia cetogénica, es decir, la conversión metabólica de los ácidos caproico, caprílico y cáprico (es decir, ácidos grasos de C6, C8 y C10 lineales saturados) a partir de los triglicéridos correspondientes.
En principio, sin embargo, desde un punto de vista farmacéutico y clínico, el ácido 3-hidroxibutírico es una molécula diana farmacológica-farmacéuticamente más eficaz, que según los descubrimientos del estado de la técnica podría utilizarse, en principio, para la terapia de un gran número de enfermedades, pero no se puede usar allí debido a su falta de compatibilidad fisiológica (p. ej., en enfermedades relacionadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular el metabolismo de los cuerpos cetónicos, o enfermedades neurodegenerativas tales como la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, etc., enfermedades del metabolismo de los lípidos, etc.).
La siguiente Tabla ilustra, meramente a modo de ejemplo, pero de ninguna manera restrictiva, las posibles opciones de terapia o bien posibles indicaciones para el ingrediente activo ácido 3-hidroxibutírico.
Por tanto, es deseable desde un punto de vista farmacéutico y clínico poder encontrar precursores o metabolitos eficaces que permitan fisiológicamente un acceso directo o indirecto al ácido 3-hidroxibutírico o sus sales, en particular en el metabolismo fisiológico del cuerpo humano o animal.
En consecuencia, no han faltado intentos en el estado de la técnica para encontrar precursores o metabolitos fisiológicamente adecuados para el ácido 3-hidroxibutírico o bien sus sales. Sin embargo, hasta ahora no se han encontrado en la técnica anterior compuestos eficaces a este respecto. El acceso a compuestos de este tipo según el estado de la técnica a este respecto tampoco ha sido posible hasta ahora o no ha sido fácil.
El documento WO 2010/021766 A1 se refiere a un compuesto que es 3-hidroxibutil-3-hidroxibutirato de fórmula (I) enriquecido en los enantiómeros con respecto a (3R)-hidroxibutil (3R)-hidroxibutirato, siendo los compuestos de fórmula (I) un precursor potente y sabroso del cuerpo cetónico (3R)-hidroxibutirato y pueden usarse para tratar una afección causada, agravada o asociada con un nivel plasmático elevado de ácidos grasos libres en un ser humano o un animal (por ejemplo, un estado en donde la pérdida o el aumento de peso juega un papel ) o bien puede usarse para fomentar el estado de alerta o para mejorar la función cognitiva o para tratar, prevenir o reducir los efectos de la neurodegeneración, toxicidad por radicales libres, estados hipóxicos o hiperglemia.
Además de ello, el documento WO 2006/012490 A2 se refiere a un compuesto cetogénico que tiene la fórmula general (R(OCH(CH3)CH2CO))nO)m-A, en donde n designa un número entero entre 1 y 10, m designa un número entero entre 1 y 200.000, A representa un residuo de monosacárido, polisacárido u oligosacárido y R se selecciona del grupo de H, alquilo C1-C6 y acetoacetilo.
El documento WO 2004/108740 A2 se refiere a compuestos y composiciones que contienen derivados de (R)-3-hidroxibutirato, cuyos compuestos y composiciones se utilizan como complementos dietéticos para aumentar el rendimiento físico y como agentes terapéuticos para aliviar los síntomas de enfermedades, en particular enfermedades neurológicas tales como el Alzheimer o enfermedades similares, así como su procedimiento de preparación, en donde en el procedimiento, por ejemplo, se utiliza un disolvente supercrítico, tal como, p. ej., dióxido de carbono supercrítico y se lleva a cabo una reacción de esterificación o transesterificación catalizada por lipasa para preparar los derivados de (R)-3-hidroxibutirato.
Además, el documento WO 2013/150153 se refiere a cuerpos cetónicos y ésteres de cuerpos cetónicos para la administración oral para mejorar o mantener la fuerza muscular, en donde ciertos ésteres de monómeros de hidroxibutirato son organolépticamente aceptables y se dice que deben presentar una alta absorción desde el intestino hacia la sangre, con lo que se deben posibilitar un rápido aumento en la concentración de hidroxibutirato en sangre y una respuesta fisiológica que incluyen una producción de potencia mejorada durante el entrenamiento, así como composiciones que contienen estos cuerpos cetónicos o ésteres de cuerpos cetónicos.
El documento US 2018/303821 se refiere a un procedimiento para inducir anestesia, sedación y un procedimiento para tratar trastornos, incluyendo trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema nervioso periférico, isquemia depresiva y tratamiento con un anticonvulsivo mediante la administración a un paciente de una cantidad eficaz de un compuesto.
Por lo tanto, el problema en donde se basa la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación eficiente para precursores y/o metabolitos fisiológicamente adecuados o fisiológicamente compatibles del ácido 3-hidroxibutírico (es decir, ácido beta-hidroxibutírico o BHB o 3-BHB) o sus sales. Un procedimiento de este tipo debería, en particular, hacer que los precursores de BHB y/o los metabolitos de BHB relevantes sean accesibles de manera eficiente, en particular también en cantidades mayores y sin cantidades significativas de subproductos tóxicos.
De manera completamente sorprendente, la solicitante ha descubierto ahora que los ésteres de poliol, denominado, los ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB) son un precursor y/o metabolito eficaz y fisiológicamente activo o bien fisiológicamente compatible. para el cuerpo cetónico ácido 3-hidroxibutírico o bien sus sales, y en este contexto ha podido encontrar o bien desarrollar un procedimiento de preparación eficiente para estos compuestos, que permite un acceso directo y efectivo, en particular económico e industrialmente factible, a estos compuestos.
Para resolver el problema descrito anteriormente, la presente invención propone, por lo tanto - según un primer aspecto de la presente invención - un procedimiento para la preparación de ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB) según la reivindicación 1; otras
ejecuciones particularmente especiales y/o ventajosas del procedimiento de acuerdo con la invención son el objeto de las reivindicaciones dependientes del procedimiento correspondiente.
Además, la presente invención se refiere - según un segundo aspecto de la presente invención - a un producto de reacción que puede obtenerse mediante el procedimiento según la invención según la reivindicación independiente correspondiente(reivindicación 4) o un éster de poliol, denominado, éster de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB) según las reivindicaciones correspondientes (reivindicaciones 5 a 10) o bien una mezcla obtenible a este respecto de dos o tres ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB), según la reivindicación correspondiente (reivindicación 11).
Asimismo, la presente invención se refiere - según un tercer aspecto de la presente invención - a una composición farmacéutica, en particular un fármaco o medicamento, según la reivindicación independiente correspondiente (reivindicación 12).
Además de ello, la presente invención se refiere - según un cuarto aspecto de la presente invención - a un producto de reacción según la invención o un éster de poliol según la invención, denominado, éster de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB) o bien a una mezcla según la invención de al menos dos o tres ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB) para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal según la reivindicación independiente correspondiente (reivindicación 13).
Además, la presente invención se refiere - según un quinto aspecto de la presente invención - a un alimento y/o producto alimenticio según la reivindicación independiente correspondiente (reivindicación 14).
Finalmente, la presente invención se refiere - según un sexto aspecto de la presente invención - al uso no terapéutico de un producto de reacción según la invención o un éster de poliol según la invención, denominado, éster de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB) o una mezcla según la invención de al menos dos o tres ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico (ácido betahidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB) en un alimento y/o producto alimenticio según la reivindicación independiente correspondiente (reivindicación 15).
Se sobreentiende en las siguientes explicaciones que las ejecuciones, realizaciones, ventajas y similares, que solo se explican a continuación para un aspecto de la invención para evitar repeticiones, por supuesto también se aplican correspondientemente a los restantes aspectos de la invención, sin que esto requiera de una mención separada.
Además, se sobreentiende que los distintos aspectos y realizaciones de la presente invención también se consideran divulgados en combinación arbitraria con otros aspectos y formas de realización de la presente invención y, en particular, también una combinación arbitraria de características y formas de realización como resulta de las referencias de todas las reivindicaciones, se divulga ampliamente, con respecto a todas las posibles combinaciones resultantes.
En el caso de toda la información relativa o bien basada en el peso porcentual que se proporciona en lo que sigue, en particular los datos relativos a la cantidad o el peso, también debe tenerse en cuenta que, dentro del alcance de la presente invención, estos deben ser seleccionados por el experto en la materia de tal manera que sumen en conjunto, incluyendo todos los componentes o ingredientes, en particular como se define en lo que sigue, siempre que se completen o sumen el 100 % o el 100 % en peso; pero esto es evidente para el experto.
Además, todos los datos de valores o bien de parámetros o similares mencionados en lo que sigue pueden detectarse o determinarse utilizando procedimientos de determinación estandarizados o especificados explícitamente o utilizando métodos de determinación o bien medición familiares para una persona experta en la materia en este campo.
Dicho esto, la presente invención se explicará ahora en detalle a continuación.
Objeto de la presente invención - según un primer aspecto de la presente invención - por consiguiente, un procedimiento para la preparación de ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o 3-BHB),
en donde al menos un compuesto de fórmula general (I)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
en donde en la fórmula general (I) el radical R1 representa hidrógeno o un alquilo C1-C4 , especialmente un alquilo C1-C4 , preferiblemente metilo o etilo, de manera particularmente preferida etilo,
se hace reaccionar con al menos un poliglicerol de fórmula general (Ilb)
HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]p-OH (IIb)
en donde en la fórmula general (Ilb) la variable p representa un número entero de 1 a 4, en particular 1 o 2, preferiblemente 1,
en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin disolvente alguno y
en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador,
de modo que se obtengan como producto de reacción uno o más ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III), denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico,
en donde en la reacción se forma al mismo tiempo el compuesto según la fórmula general (IV)
R1-OH (IV)
en donde en la fórmula general (IV) el radical R1 representa hidrógeno o un alquilo C1-C4 , especialmente un alquilo C 1-C4 , preferiblemente metilo o etilo, de manera particularmente preferida etilo, en donde el compuesto según la fórmula general (IV) se retira continuamente de la reacción.
Como se indicó anteriormente, la solicitante ha descubierto, denominado, de manera completamente sorprendente, que los ésteres de poliol producidos de esta manera, denominado, los ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB), también conocido como "éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico" (en lo sucesivo denominado también simplemente "éster de poliol BHBVéster de poliol 3-BHB" o bien "éster de poliglicerol BHBVéster de poliglicerol 3-BHB" o también simplemente "éster de BHBVéster de 3-BHB") - ya que representan precursores y/o metabolitos del ácido 3-hidroxibutírico o bien sales del mismo eficientes, fisiológicamente tolerables, que también pueden usarse farmacéutica o clínicamente en cantidades mayores, ya que son fisiológicamente compatibles.
Los ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico antes mencionados, que son accesibles por primera vez de manera eficiente mediante el procedimiento de preparación según la invención, representan una alternativa fisiológica y farmacológicamente relevante al ácido 3-hidroxibutírico libre o bien sus sales.
La preparación de ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico por medio de síntesis orgánica convencional es compleja y costosa, ya que el ácido 3-hidroxibutírico tiene una mayor tendencia a polimerizar y a otras reacciones secundarias indeseables (p. ej., eliminación de agua, descomposición, etc.). Dentro del marco de la presente invención, por primera vez se pudo proporcionar un procedimiento de preparación que funciona eficientemente, con el que se puedan preparar ésteres de poliol, en particular ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico sin reacciones secundarias no deseadas, en particular en una etapa.
Por tanto, el procedimiento según la invención permite por primera vez proporcionar ésteres de poliol no tóxicos, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico a partir de componentes o bien eductos (compuestos de partida) que son conocidos per se, están disponibles comercialmente y sobre todo son fisiológicamente inocuos. Los ésteres de poliol resultantes, especialmente los ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico pueden descomponerse fisiológicamente, especialmente en el estómago y/o los intestinos, y liberar o bien generar la molécula diana "ácido 3-hidroxibutírico" o bien sus sales como ingrediente activo o bien componente activo.
Además, los ésteres de poliol antes mencionados, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico también presentan un sabor aceptable para garantizar una compatibilidad incluso cuando se administran cantidades mayores por vía oral durante un período más prolongado (p. ej., la administración de una dosis diaria de 50 g o más).
Igualmente, el procedimiento de preparación según la invención permite proporcionar los ésteres de poliol, denominado, los ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico libres de impurezas tóxicas.
Además, en el caso de materiales de partida apropiados, la preparación también se puede realizar de forma enantioselectiva. Por ejemplo, el método de preparación según la invención hace posible utilizar la forma biológicamente relevante, es decir, acumular el enantiómero (R), en particular mediante catálisis enzimática, para no sobrecargar el sistema renal de los pacientes cuando se administra por vía oral (es decir, eliminación renal). Sin embargo, en principio también es posible y bajo ciertas condiciones puede ser conveniente acumular el enantiómero (S).
Además, el procediumiento de preparación de acuerdo con la invención, que incluye etapas adicionales opcionales del procedimiento de procesamiento o purificación, se puede realizar económicamente y también se puede implementar a escala industrial.
En particular, el procedimiento de preparación según la invención utiliza eductos disponibles comercialmente y, además, permite llevar a cabo un procedimiento relativamente simple, incluso en el caso de una implementación a escala industrial.
A diferencia de los procedimientos de preparación convencionales del estado de la técnica, el procedimiento de preparación según la invención se contenta sin eductos complejos y solo tiene lugar en una etapa. A pesar de ello, se
consiguen excelentes rendimientos en el marco del procedimiento de preparación según la invención, siendo minimizada o evitada de la misma manera la formación de subproductos.
Además, el procedimiento de acuerdo con la invención es sencillo y económico. En particular, el procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin disolvente alguno (es decir, como una reacción en masa o como una reacción en sustancia o bien como una llamada reacción a granel); por consiguiente, los productos de reacción obtenidos no se contaminan con disolvente y no se tiene que eliminar, desechar o reciclar disolvente alguno de forma costosa y que consume mucha energía después de que se haya llevado a cabo el procedimiento o bien la reacción. Además, no se forman subproductos tóxicos.
El procedimiento de preparación de acuerdo con la invención conduce normalmente a una mezcla de diferentes ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico, es decir, a una mezcla de al menos dos, en particular al menos tres ésteres de poliol diferentes, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico. El producto de reacción bruto resultante o bien la mezcla bruta se puede purificar utilizando métodos en sí conocidos, en particular liberarlo de eductos eventualmente todavía presentes y/o de de subproductos eventualmente presentes y, además - si se desea - se puede dividir utilizando métodos también conocidos en sí. en particular por destilación y/o cromatografía (p. ej., fraccionamiento en los distintos ésteres de poliol , es decir, ésteres de mono-, di-, tri-, etc. poliol del ácido 3-hidroxibutírico, o bien fraccionamiento en fracciones con una proporción enriquecida y empobrecida, etc.).
De acuerdo con una forma de realización particular de la presente invención, el compuesto de fórmula general (I) puede usarse en forma racémica o bien en forma del enantiómero (R). La configuración (R) se refiere al átomo de carbono quiral en la posición 3 del compuesto de fórmula general (I).
Se prefiere según la invención que en la fórmula general (I) el radical R1 represente etilo.
Con otras palabras, se prefiere según la invención que como compuesto de fórmula general (I) se emplee éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico (3-hidroxibutirato de etilo) de fórmula CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5.
Esto permite una gestión del procedimiento particularmente eficiente y altos rendimientos con una formación de subproductos minimizada o bien suprimida. Además, el éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico también está disponible comercialmente en grandes cantidades y también se puede hacer reaccionar de forma más económica que el ácido libre (es decir, ácido 3-hidroxibutírico). En particular, el éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico se puede usar como compuesto de partida a escala industrial, p. ej., obtener por condensación de Claisen de acetato de etilo.
En el procedimiento según la invención, la reacción se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin disolvente alguno. Es decir, la reacción se lleva a cabo como una reacción en masa o como una reacción en sustancia o como una llamada reacción a granel. Esto tiene la ventaja de que los productos de reacción obtenidos no se impurifican con disolvente y después de que se haya llevado a cabo el procedimiento o la reacción no se tiene que eliminar y desechar o bien reciclar disolvente de forma costosa y energéticamente intensiva. Sorprendentemente, el procedimiento o la reacción transcurre sin embargo con altas conversiones y rendimientos y al menos esencialmente sin formación significativa de subproductos.
De acuerdo con la presente invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador, en particular una enzima y/o un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal, preferiblemente en presencia de una enzima. En el caso de esta realización particular, se prefiere que el catalizador se recicle después de la reacción.
Como se ha indicado anteriormente, según una forma de realización particular del procedimiento de preparación según la invención, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una enzima como catalizador.
La enzima puede seleccionarse, en particular, entre sintetasas (ligasas), catalasas, esterasas, lipasas y combinaciones de las mismas. De acuerdo con la invención, enzimas de la clase de las ligasas se denominan sintetasas (sinónimo de ligasas); las ligasas son enzimas que catalizan la unión de dos o más moléculas mediante un enlace covalente. En el sentido de la presente invención, las catalasas son en particular enzimas que son capaces de convertir el peróxido de hidrógeno en oxígeno y agua. El término esterasas designa, en particular, enzimas que son capaces de dividir hidrolíticamente ésteres en alcohol y ácido (saponificación); por consiguiente, se trata, en particular, de hidrolasas, denominadas también lipasas las esterasas desdobladoras de grasas. Las lipasas en el sentido de la presente invención son, en particular, enzimas que son capaces de separar ácidos grasos libres de lípidos tales como glicéridos (lipólisis).
En el marco de la presente invención, la enzima utilizada como catalizador se puede derivar, en particular, de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delema y Pseudomonas sp., así como sus combinaciones, preferentemente de Candida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei) y Thermomyces lanuginosus.
Según una forma de realización particular, la enzima se puede utilizar en forma inmovilizada, inmovilizada sobre un soporte, preferentemente sobre un soporte polimérico, preferentemente sobre un soporte orgánico polimérico, de
forma especialmente preferente con propiedades hidrófobas, de forma muy especialmente preferente sobre un soporte basado en resina poli(met)acrílica.
Como se indicó anteriormente en relación con el uso de un catalizador en general, en el caso de usar una enzima como catalizador, es preferible reciclar la enzima después de la reacción.
Si la reacción en el marco del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención se lleva a cabo en presencia de una enzima como catalizador, se prefiere que la reacción se lleve a cabo a temperaturas en el intervalo de 10 °C a 80 °C, en particular en el intervalo de 20 °C a 80 °C, preferiblemente en el intervalo de 25 °C a 75 °C, de manera particularmente preferida en el intervalo de 45 °C a 75 °C, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 50 °C a 70°C.
51 se usa una enzima como catalizador, la cantidad de enzima usada puede variar dentro de amplios límites. En particular, la enzima se puede usar en cantidades, referidas a la cantidad total de los compuestos de partida (I) y (II), en el intervalo de 0,001 % en peso a 20 % en peso, en particular en el intervalo de 0,01 % en peso a 15 % en peso, preferiblemente en el intervalo de 0,1 % en peso a 15 % en peso, preferiblemente en el intervalo de 0,5 % en peso a 10 % en peso. No obstante, dependiendo del caso o aplicación particular, puede ser necesario desviarse de las cantidades antes mencionadas sin salirse del marco de la presente invención.
Si, según una forma de realización particular de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de una enzima como catalizador, el intervalo de presiones utilizado también puede variar dentro de amplios límites. En particular, en el caso de la reacción en presencia de una enzima como catalizador, la reacción se puede llevar a cabo a una presión en el intervalo de 0,0001 bares a 10 bares, en particular en el intervalo de 0,001 bares a 5 bares, preferiblemente en el intervalo de 0,01 bares a 2 bares, de manera particularmente preferida en el intervalo de 0,05 bares a 1 bar, muy especialmente a aproximadamente 1 bar.
De acuerdo con una forma de realización alternativa de la presente invención, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de carácter ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal.
De acuerdo con esta forma de realización alternativa de la presente invención, según la cual la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de carácter ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal, el catalizador puede seleccionarse, en particular, de (i) catalizadores de carácter básico, en particular hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos y alcoholatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 , NaOMe, KOMe y Na(OBu-terc.), (ii) catalizadores de carácter ácido, en particular ácidos minerales y ácidos orgánicos, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfónicos, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico y ácidos carboxílicos, (iii) ácidos de Lewis, en particular ácidos de Lewis a base de compuestos de titanio, estaño, zinc y aluminio, tales como tetrabutóxido de titanio, ácidos estánnicos, acetato de zinc, tricloruro de aluminio y triisopropilaluminio y (iv) catalizadores heterogéneos, en particular a base de silicatos minerales, germanatos, carbonatos y óxidos de aluminio, tales como zeolitas, montmorillonitas, mordenitas, hidrotalcitas y alúminas, así como sus combinaciones.
En esta forma de realización, el catalizador utilizado puede ser, en particular, un alcoholato de metal alcalino o alcalinotérreo.
En particular, también se prefiere en esta forma de realización que el catalizador basado en el catalizador de carácter ácido o básico que contiene metal y/o basado en metal se recicle después de la reacción.
Si, de acuerdo con la forma de realización particular de la presente invención, la reacción tiene lugar en presencia de un catalizador de carácter ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal, las temperaturas pueden variar dentro de amplios intervalos. En particular, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de carácter ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 150 °C, en particular en el intervalo de 50 °C. de 140 °C, preferentemente en el intervalo de 70 °C a 130 °C, de manera especialmente preferente en el intervalo de 80 °C a 125 °C, de forma muy especialmente preferente en el intervalo de 100 °C a 120 °C.
Además, también en el caso de esta forma de realización, el catalizador (es decir, el catalizador de carácter ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal) puede variar dentro de amplios intervalos de cantidades: así, el catalizador puede estar basado en un catalizador que contiene metal y/o a base de metal, de carácter ácido o básico en cantidades, referidas a la cantidad total de los compuestos de partida (I) y (II), en el intervalo de 0,01 % en peso a 30 % en peso, en particular en el intervalo de 0,05 % en peso a 15 % en peso, preferiblemente en el intervalo de 0,1 % en peso a 15 % en peso, preferiblemente en el intervalo de 0,2 % en peso a 10 % en peso. No obstante, dependiendo de la aplicación o condicionado por el caso particular, es posible desviarse de las cantidades antes mencionadas sin salirse del marco de la presente invención.
Si, según esta forma de realización particular de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de carácter ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal, el intervalo de presiones también puede variar en un amplio intervalo: en particular, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de carácter ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal a una presión en el intervalo de 0,0001 bares a 10
bares, en particular en el intervalo de 0,001 bares a 5 bares, preferiblemente en el intervalo de 0,01 bares a 2 bares, de manera particularmente preferida en el intervalo de 0,05 bares a 1 bar, especialmente a aproximadamente 1 bar. En cuanto a la cantidad de materiales de partida o compuestos de partida, ésta también puede variar dentro de amplios intervalos.
Teniendo en cuenta la economía del procedimiento y la optimización del flujo del procedimiento, en particular con respecto a la minimización de subproductos, es ventajoso que el compuesto de fórmula general (I), basado en los grupos hidroxilo del poliol (II), en particular poliglicerol, se utilice en cantidades molares en un intervalo de una cantidad equimolar a un exceso molar de 200% en moles, en particular en un intervalo de una cantidad equimolar a un exceso molar de 150% en moles, preferiblemente en un intervalo de una cantidad equimolar a un exceso molar de 100% en moles.
Considerando igualmente la economía del procedimiento y la optimización del transcurso del procedimiento, en particular con respecto a la minimización de subproductos, es ventajoso que el compuesto de la fórmula general (I) y el poliol (II), en particular poliglicerol, se empleen en una relación molar de compuesto de fórmula general (I) / poliol (II) en un intervalo de 1:1 a 10:1, en particular en un intervalo de 2:1 a 8:1, preferiblemente en un intervalo de 3:1 a 6:1.
Conforme al procedimiento según la invención, los poligliceroles corresponden a la fórmula general (IIb)
HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]p-OH (IIb)
en donde en la fórmula general (IIb) la variable p es un número entero de 1 a 4, en particular 1 o 2, preferiblemente 1. Conforme a otra forma de realización particular del procedimiento según la invención, el poliol (II) puede ser un diglicerol de fórmula (IIc)
HO-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH (IIc).
Conforme a una forma de realización preferida de la presente invención, la presente invención según este aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o 3-BHB), en particular a un procedimiento como el descrito anteriormente,
en donde al menos un compuesto de la fórmula general (I)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
en donde en la fórmula general (I) el radical R1 representa hidrógeno o un alquilo C1-C4 , especialmente un alquilo C1-C4 , preferiblemente metilo o etilo, de manera particularmente preferida etilo,
se hace reaccionar con al menos un poliglicerol de la fórmula general (IIb)
HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]p-OH (IIb) en donde en la fórmula general (IIb) la variable p es un número entero de 1 a 4, en particular 1 o 2, preferiblemente 1, de modo que como producto de reacción se obtienen uno o varios ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III), denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico.
De acuerdo con otra forma de realización preferida de la presente invención, la presente invención de acuerdo con este aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ésteres de poliol, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o 3-BHB), en particular a un procedimiento como el descrito anteriormente,
en donde al menos un compuesto de la fórmula general (I)
CHs-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
en donde en la fórmula general (I) el radical R1 representa etilo,
se hace reaccionar con al menos poligliceroles de la fórmula general (IIb)
HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]p-OH (IIb) en donde en la fórmula general (IIb) la variable p representa un número entero 1 o 2, preferiblemente 1, de modo que como producto de reacción se obtienen uno o varios ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III), denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico.
Un modo de proceder particularmente preferido según la invención se ilustra mediante el siguiente esquema de reacción o síntesis (dependiendo de la realización de la reacción, se obtienen ésteres individuales o una mezcla de dos o más de ellos):
En el marco del procedimiento de acuerdo con la invención, en la reacción se forma simultáneamente el compuesto de fórmula general (IV)
R1-OH (IV)
en donde en la fórmula general (IV) el radical R1 representa hidrógeno o un alquilo C1-C4 , especialmente un alquilo C1-C4 , preferiblemente metilo o etilo, de manera particularmente preferida etilo.
En este contexto, está previsto que el compuesto conforme a la fórmula general (IV) se extraiga de forma continua de la reacción, en particular por medio de eliminación preferiblemente continua por destilación. De esta forma, el equilibrio de la reacción se desplaza eficientemente hacia el lado de los productos de reacción. Esto también minimiza o previene la formación de subproductos.
En el marco del procedimiento de preparación según la invención, el producto de reacción, en particular la composición del producto de reacción, en particular la presencia de diferentes ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III), denominado, éster de poliglicerol de ácido 3-hidroxibutírico, y su proporción en el caso de una mezcla, puede controlarse y/o regularse mediante las condiciones de reacción, en particular, seleccionando la temperatura de reacción (temperatura de conversión) y/o seleccionando la presión de reacción (presión de conversón) y/o proporcionando un catalizador y seleccionándolo en términos de tipo y/o cantidad y/o seleccionando las cantidades de los compuestos de partida (eductos) y/o previendo la eliminación del compuesto según la fórmula general (IV) como se ha definido anteriormente.
Después de la reacción, el producto de reacción obtenido se puede someter a otras etapas de purificación o elaboración habituales o en sí conocidas.
En este contexto, el producto de reacción obtenido puede fraccionarse después de que haya tenido lugar la reacción, en particular fraccionarse por destilación.
Los compuestos de partida (I) y/o (II) que no han reaccionado también pueden separarse del producto de reacción y luego reciclarse.
Conforme a una forma de realización particular del procedimiento de preparación según la invención, se puede proceder, en particular, de manera que los grupos hidroxilo todavía presentes en el producto de reacción después de que haya tenido lugar la reacción se funcionalicen al menos parcialmente, de preferencia completamente, en particular se esterifiquen. En particular, la reacción puede ir seguida de una funcionalización parcial, en particular completa, en particular una esterificación, de grupos hidroxilo todavía presentes.
En el caso de esta forma de realización particular del procedimiento según la invención, en particular la funcionalización, en particular la esterificación, de los grupos hidroxilo puede tener lugar por reacción con un anhídrido de ácido carboxílico, en particular anhídrido de ácido carboxílico C2-C30, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C2-C10, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C7. En el caso del anhídrido de ácido carboxílico C2-C30, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C2-C10, se puede tratar de un anhídrido de ácido carboxílico C2-C30
lineal (es decir, de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C2-C10.
Un modo de proceder particularmente preferido según la invención, que prevé una funcionalización, en particular esterificación, de grupos hidroxilo aún presentes después de la reacción, se ilustra mediante el siguiente esquema de reacción o síntesis (en donde dependiendo de la realización, en la reacción se obtienen ésteres individuales o una mezcla de dos o más de estos y en donde, en el siguiente esquema de reacción o síntesis, el radical R designa un radical de fórmula CH3-(CH2)x=0-28-C(O)-):
En particular, en el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención, como producto de reacción, se obtienen uno o más ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III), denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, de fórmula general (IIIb)
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-[O-CH2-CH(OR2)-CH2]p-OR2 (IIIb)
en donde en la fórmula general (IIIb)
• la variable p es un número entero de 1 a 4, en particular 1 o 2, preferiblemente 1
• los R2, independientemente uno del otro, representan: hidrógeno, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno, y con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CHOR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IIIb) anterior, los R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno.
En particular, en la fórmula general (IIIb), los R2, independientemente uno del otro, representan: un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-Cís)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IlIb), el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C29 lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado; preferiblemente el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C9 (en particular un radical alquilo C1-C9 lineal o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado).
Conforme a una forma de realización particular del procedimiento según la invención, se pueden obtener como producto de la reacción uno o varios ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III), denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico de la fórmula general (II Ic)
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-O-CH2-CH(OR2)-CH2-OR2 (IIIc)
en donde en la fórmula general (IIIc) los R2, independientemente uno del otro, representan: hidrógeno, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno, y con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IIIc) anterior, los R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno.
En particular, en la fórmula general (IIIc) anterior, los R2, independientemente uno del otro, representan: un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IIIc), el radical alquilo C1-C29 es un radical alquilo C1-C29 lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado; preferiblemente el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C9 (en particular un radical alquilo C1-C9 lineal o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado).
Según una forma de realización particular del procedimiento según la invención, como producto de la reacción se puede obtener una mezcla de al menos dos ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III) diferentes, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, en particular tal como se ha definido anteriormente.
Según otra forma de realización particular del procedimiento según la invención, como producto de la reacción se puede obtener una mezcla de al menos tres ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III) diferentes, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, en particular tal como se ha definido anteriormente.
Como ya se indicó anteriormente, el procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin ningún disolvente (es decir, como una reacción en masa o como una reacción en sustancia o como una llamada reacción a granel). Esto tiene la ventaja de que los productos de reacción obtenidos no se impurifican con disolvente y después de que se haya llevado a cabo el procedimiento o bien la reacción no se tiene que eliminar y desechar o reciclar disolvente de forma costosa y energéticamente intensiva. Sorprendentemente, el procedimiento o bien la reacción transcurre sin embargo con altas conversiones y rendimientos y al menos esencialmente sin formación significativa de subproductos.
Otro objeto -según un segundo aspecto de la presente invención - es el producto de reacción que puede obtenerse según el procedimiento según la invención o bien según la invención (es decir, uno o más ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, o mezclas de los mismos).
En particular, el producto de reacción puede comprender uno o más ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III), denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, de fórmula general (IIIb)
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-[O-CH2-CH(OR2)-CH2]p-OR2 (IIIb)
en donde en la fórmula general (IIIb)
• la variable p representa un número entero de 1 a 4, en particular 1 o 2, preferiblemente 1,
• los R2, independientemente uno del otro, representan: hidrógeno, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno, y con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3= (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en este contexto, en la fórmula general (IIIb), los R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno.
En particular, en este contexto, en la fórmula general (IIIb), los R2, independientemente uno del otro, representan: un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IIIb), el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C29 lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado; preferiblemente el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C9 (en particular un radical alquilo C1-C9 lineal o ramificado, saturado o mono- o poli.insaturado).
De acuerdo con una forma de realización particular de la presente invención, el producto de reacción puede comprender, en particular, uno o más ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III), denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, de la fórmula general (IIIc)
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-O-CH2-CH(OR2)-CH2-OR2 (IIIc)
en donde en la fórmula general (IIIc) los R2, independientemente uno del otro, representan: hidrógeno, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3= (alquil C1-C29MO)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno, y con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IIIc), los R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno.
En particular, en la fórmula general (IIIc), los R2, independientemente uno del otro, representan: un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IIIc), el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C29 lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado; preferiblemente el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C9 (en particular un radical alquilo C1-C9 lineal o ramificado, saturado o mono- o pol-insaturado).
Según una forma de realización particular, el producto de reacción puede comprender, en particular, una mezcla de al menos dos ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III) diferentes, denominado ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, en particular tal como se ha definido anteriormente.
Según otra forma de realización particular, el producto de reacción puede comprender, en particular, una mezcla de al menos tres ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III) diferentes, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, en particular tal como se ha definido anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es asimismo un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico,
en donde el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico corresponde a la fórmula general (IIIb)
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-[O-CH2-CH(OR2)-CH2]p-OR2 (IIIb)
en donde en la fórmula general (IIIb)
• la variable p representa un número entero de 1 a 4, en particular 1 o 2, preferiblemente 1,
• los R2, independientemente uno del otro, representa: hidrógeno, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno, y con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IIIb), los R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno.
Además, en la fórmula general (IIIb), los R2, independientemente uno del otro, representan en particular: un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IlIb), el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C29 lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado; preferiblemente el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C9 (en particular un radical alquilo C1-C9 lineal o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado).
De nuevo, otro objeto de la presente invención es asimismo un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, en particular como se ha definido anteriormente,
en donde el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico corresponde a la fórmula general (IIc),
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-O-CH2-CH(OR2)-CH2-OR2 (IIIc)
en donde en la fórmula general (IIIc) los R2, independientemente uno del otro, representan: hidrógeno, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno, y con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IIIc), los R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno.
Además, en la fórmula general (IIIc), los R2, independientemente uno del otro, representan, en particular: un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
En particular, en la fórmula general (IIIc), el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C29 lineal (de cadena lineal) o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado; preferiblemente el radical alquilo C1-C29 puede ser un radical alquilo C1-C9 (en particular, un radical alquilo C1-C9 lineal o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado).
Otro objeto de la presente invención según este aspecto de la invención es, de manera correspondiente a una forma de realización particular, una mezcla que comprende al menos dos ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico diferentes, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, tal como se ha definido anteriormente.
De nuevo, otro objeto de la presente invención según este aspecto de la invención es, de manera correspondiente a otra forma de realización particular, una mezcla que comprende al menos tres ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico diferentes, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, tal como se ha definido anteriormente.
El producto de reacción obtenible mediante el procedimiento según la invención o bien según la invención, tal como se ha definido anteriormente, y/o el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico obtenible según la invención mediante el procedimiento de preparación según la invención, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, tal como se ha definido anteriormente, y/o según el procedimiento de preparación según la invención o la mezcla según la invención, tal como se ha definido anteriormente, presenta una pluralidad de ventajas y características especiales en comparación con el estado de la técnica:
Como ha descubierto sorprendentemente la solicitante, el producto de reacción que puede obtenerse según el procedimiento según la invención o bien según la invención, tal como se ha definido anteriormente, y/o el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico que puede obtenerse según el procedimiento de preparación o bien según la invención, denominado, el éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, como se define anteriormente, y/o la mezcla que puede obtenerse según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se define anteriormente, en particular como precursor o bien metabolito del ácido 3-hidroxibutírico o sus sales, ya que éste, por un lado, es fisiológico, en particular en el tracto gastrointestinal, se convierte en ácido 3-hidroxibutírico o sus sales y, por otro lado, al mismo tiempo presenta una buena compatibilidad o bien tolerabilidad, en particular con respecto a la no toxicidad y propiedades organolépticas aceptables.
Además, el producto de reacción que puede obtenerse mediante el procedimiento según la invención o bien según la invención es como se ha definido anteriormente y/o el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico que puede obtenerse según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, tal como se define anteriormente y/o la mezcla tal como se define anteriormente, que puede obtenerse según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, es fácilmente accesible o bien está disponible por vía sintética, incluso a escala industrial, y también con la calidad farmacéutica o farmacológica requerida.
Además, el producto de reacción que puede obtenerse según el procedimiento según la invención o bien según la invención, como se ha definido anteriormente, y/o el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, denominado el éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico como se define anteriormente, y/o la mezcla obtenible según el procedimiento de preparación
según la invención o bien según la invención, como se define anteriormente, puede proporcionarse, en caso necesario, en forma pura en cuanto a los enantiómeros o bien enriquecida en enantiómeros.
El producto de reacción obtenible según el procedimiento según la invención o bien según la invención, tal como se ha definido anteriormente, y/o el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, denominado, el éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, como se define anteriormente, y/o la mezcla obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se define anteriormente, representa, por consiguiente, un objetivo farmacológico eficaz de sustancia activa en el marco de una terapia con cuerpos cetónicos del cuerpo humano o animal.
Los aspectos restantes de la invención se explican y describen con más detalle a continuación.
Otro objeto de la presente invención - según un tercer aspecto de la presente invención - es una composición farmacéutica, en particular un fármaco o medicamento, que contiene un producto de reacción obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se define anteriormente, y/o un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, denominado ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, como se define anteriormente, y/o una mezcla obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención.
En particular, según este aspecto de la invención, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o bien para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal. En este caso, se puede tratar, en particular, de enfermedades relacionadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de cuerpos cetónicos, tal como, en particular, trauma craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexias, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades del metabolismo de los sólidos tal como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías tal como el defecto de la tiolasa mitocondrial, enfermedad de Huntington, enfermedades cancerosas tales como el linfoma de células T, astrocitoma y glioblastoma, VIH, enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal tales como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de la quimioterapia.
De nuevo, otro objeto de la presente invención - según un cuarto aspecto de la presente invención - es un producto de reacción obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se define anteriormente, y/o un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, tal como se define anteriormente, y/o una mezcla obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, tal como se define anteriormente, para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o bien para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, en particular enfermedades relacionadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de cuerpos cetónicos, tal como, en particular, trauma craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexias, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades del metabolismo de los sólidos tal como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías tal como el defecto de la tiolasa mitocondrial, enfermedad de Huntington, enfermedades cancerosas tales como el linfoma de células T, astrocitoma y glioblastoma, VIH, enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal tales como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de la quimioterapia.
Igualmente adecuado es el producto de reacción obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se define anteriormente, y/o el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, tal como se define anteriormente y/o la mezcla obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, tal como se define anteriormente, para el uso de un producto de reacción obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se ha definido anteriormente, y/o un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, como se ha definido anteriormente, y/o una mezcla obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se define anteriormente, para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o bien para la preparación de un fármaco para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, en particular enfermedades relacionadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de cuerpos cetónicos, tal como, en particular, trauma craneoencefálico, accidente cerebrovascular,
hipoxias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexias, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades del metabolismo de los sólidos tal como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías tal como el defecto de la tiolasa mitocondrial, enfermedad de Huntington, enfermedades cancerosas tales como el linfoma de células T, astrocitoma y glioblastoma, VIH, enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal tales como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de la quimioterapia.
Igualmente adecuado es el producto de reacción obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se define anteriormente, y/o el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, tal como se define anteriormente y/o la mezcla obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, tal como se define anteriormente, para el uso de un producto de reacción obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se ha definido anteriormente, y/o un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, como se ha definido anteriormente, y/o una mezcla obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o bien según la invención, como se define anteriormente, para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o bien para la preparación de un fármaco para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o bien para uso de/en condiciones metabólicas catabólicas tales como hambre, dietas o nutrición baja en carbohidratos.
Igualmente, otro objeto de la presente invención - según un quinto aspecto de la presente invención - es un alimento y/o producto alimenticio que comprende un producto de reacción que puede obtenerse según el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, tal como se define anteriormente, y/o un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico que puede obtenerse según el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, como se define anteriormente, y/o una mezcla obtenible según el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se define anteriormente.
Según una forma de realización particular, el alimento y/o producto alimenticio puede ser, en particular, un complemento dietético, un alimento funcional (Functional Food), una Comida Nueva, un aditivo alimentario, un complemento nutricional, un alimento dietético, un refrigerio energético, un supresor del apetito o un complemento deportivo de fuerza y/o resistencia.
Finalmente, de nuevo, otro objeto de la presente invención -según un sexto aspecto de la presente invención -el uso no terapéutico de un producto de reacción que se puede obtener según el procedimiento de preparación según la invención como se define anteriormente y/o una mezcla que se puede obtener según el procedimiento de preparación según la invención como se define anteriormente en un alimento y/o producto alimenticio.
Según este aspecto de la invención, el alimento y/o producto alimenticio puede ser, en particular, un complemento dietético, un alimento funcional (Functional Food), una Comida Nueva, un aditivo alimentario, un complemento nutricional, un alimento dietético, un refrigerio energético, un supresor del apetito o un complemento deportivo de fuerza y/o resistencia.
La presente invención se ilustra con ayuda de los siguientes ejemplos de realización, que, sin embargo, no pretenden limitar la presente invención de ningún modo, sino que simplemente pretenden explicar la forma a modo de ejemplo y no limitativa de realizar y diseñar la presente invención.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN:
Abreviaturas usadas
• 3-BHB-etilo = éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico (educto)
• 3-BHB-FA = ácido 3-hidroxibutírico (producto secundario de la reacción)
• PG(2) = diglicerol: HO-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH
• n.d.= no determinado
• dímero de 3-BHB = subproducto de reacción de la siguiente fórmula:
Ejemplos de preparación
El procedimiento de preparación según la invención se ilustra con ayuda de los siguientes ejemplos de realización. El esquema de reacción general relevante para esto se representa y explica en la parte de descripción general.
Preparación de mezclas de éster de diglicerol 3-BHB
En un matraz de varias bocas de 4.000 ml con deflector (condensador parcial) y puente de destilación, 3.000 g de éster etílico del ácido (R)/(S)-3-hidroxibutírico (racémico), 450 g de diglicerol y 14 g de enzima inmovilizada (lipasa CALB sobre soporte polimérico, derivada de Candida antartica, p. ej., Novozym® 435 de la razón social Sigma-Aldrich o Merck o Lipozym® 435 de la razón social Strem Chemicals, Inc.).
La mezcla de reacción se agita a 70 °C y en vacío (< 500 mbar) durante 50 h. A continuación, la enzima se filtra y el exceso de éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico se separa por destilación en vacío. El residuo obtenido se trata con vapor durante 2 a 4 horas bajo alto vacío (temperatura del vapor: 160 °C).
Según el examen analítico, el residuo consiste en 17 % de éster de 3-BHB-mono-diglicerol, 46 % de éster de 3-BHB-di-diglicerol, 22 % de éster de 3-BHB-tri-diglicerol, 2 % de éster de 3-BHB-tetra-diglicerol, 2 % de ácido 3-hidroxibutírico, 7 % de dímero de ácido 3-hidroxibutírico y 2 % de diglicerol. La caracterización se lleva a cabo mediante GC, GPC y GC-MS.
En el marco de la purificación, se eliminan eductos y subproductos de la reacción para obtener una mezcla pura. Una parte de la mezcla se somete a separación mediante cromatografía, de modo que los distintos ésteres de diglicerol se obtienen cada uno como sustancias puras (es decir, en cada caso, éster de 3-BHB-mono-diglicerol puro, éster de 3-BHB-di-diglicerol puro, éster de 3-BHB-di-diglicerol puro, éster de 3-BHB-tri-diglicerol puro y éster de tetra-diglicerol de 3-BHB puro). Otra parte de la mezcla se somete a separación mediante destilación fraccionada.
Otra preparación de mezclas de éster de diglicerol 3-BHB
Se repite el experimento anterior, pero con metilato de sodio (NaOMe) como catalizador (1 % en peso) en lugar de la enzima y a temperaturas entre 100 y 120 °C (40 % en moles de exceso de éster etílico de 3-BHB ). Se obtienen resultados equiparables. La purificación y la separación o bien el fraccionamiento se realizan de la misma manera.
Otra preparación de mezclas de éster de diglicerol 3-BHB
Se repite el experimento anterior con metilato de sodio (NaOMe) como catalizador, pero con otros polioles (denominado, con poliglicerol PG(3) y con 1,2-pentanodiol). Se obtienen resultados equiparables. La purificación y la separación o el fraccionamiento se realizan de la misma manera.
Otros ejemplos de preparación
Varios componentes de polioles basados en alcoholes polihídricos se hacen reaccionar enzimáticamente con éster etílico de 3-BHB.
Como polialcoholes se eligen 1,2-pentanodiol (no conforme a la invención) y diglicerol PG(2). Los respectivos alcoholes se hacen reaccionar a 70 °C durante 24 h con enzima inmovilizada (CALB-lipasa sobre soporte polimérico, derivada de Candida antartica, p.ej., Novozym® 435 de la razón social Sigma-Aldrich o bien Merck o Lipozym® 435 de la razón social Strem Chemicals, Inc.) (en cada caso con 1 % en peso de enzima y en cada caso con 40 % en moles de exceso de éster etílico de 3-BHB ).
Los polialcoholes 1,2-pentanodiol y diglicerol PG(2) antes mencionados se hacen reaccionar eficazmente para dar los productos deseados con las enzimas antes mencionadas. Se obtienen resultados equiparables a los experimentos anteriores. La purificación y la separación o bien el fraccionamiento se realizan de la misma manera.
Los ensayos se repiten con metilato de sodio (NaOMe) como catalizador en lugar de las enzimas y a temperaturas entre 100 y 120 °C. Se obtienen resultados equiparables. La purificación y la separación o bien el fraccionamiento se realizan de la misma manera.
Dado que los ésteres de 3-BHB-PG(2) en particular solo tienen un sabor ligeramente amargo, estos ésteres son, ante todo, un grupo de productos eficaz para uso terapéutico. Por tanto, el experimento anterior con enzima y diglicerol PG(2) como polialcohol se lleva a cabo a una escala mayor (2 a 4 kg).
En primer lugar, en una escala de 2 kg, se aplican las condiciones de reacción estequiométricas de los ensayos anteriores (40 % en moles en exceso de éster etílico de 3-BHB, 1 % en peso de enzima). Después de 15 h, una parte de la mezcla de reacción (aprox. 200 g) se retira para su posterior análisis. En este caso se trata de una mezcla de éster de mono/di-PG(2). Luego se añaden otros aproximadamente 2 kg de éster etílico de 3-BHB. La cantidad corresponde a un exceso del 100 % en moles, ya calculado sobre el enantiómero (R). El objetivo es preparar un éster completo. Puede verse que después de aproximadamente 20 a 30 h se establece un contenido constante de éster de di-PG(2); la proporción de éster de mono-PG(2) cae y la proporción de éster de tri-PG(2) aumenta. Análisis posteriores (GPC) demuestran que también se formó un éster de tetra-PG(2).
Después de separar por destilación el exceso de éster etílico de 3-BHB, la mezcla de éster de mono/di-PG(2) obtenida inicialmente (de bajo punto de ebullición) tiene solo un sabor ligeramente amargo, mientras que la mezcla de éster de di/tri/tetra-PG(2) mayor (de punto de ebullición más alto) presenta un sabor ligeramente más amargo. Sin embargo, ambas mezclas son organolépticamente aceptables y compatibles. Además, todavía se trata de ésteres brutos, que todavía contienen, p. ej., dímero de 3-BHB, que como sustancia pura también tiene un sabor amargo.
Después de una purificación adicional con separación de los eductos restantes y los subproductos de reacción, se obtiene una mezcla pura con propiedades organolépticas significativamente mejoradas.
Nuevamente otros ejemplos de preparación
Preparación de mezclas de ésteres de diglicerol 3-BHB a partir de diglicerol y éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico mediante catálisis básica
En un matraz de varias bocas de 1.000 ml con deflector (condensador parcial) y puente de destilación se disponen a 80 °C, bajo una atmósfera de N2 , 350 g de éster etílico del ácido (R)/(S)-3-hidroxibutírico (racémico) y 110 g de diglicerol. Se añaden gota a gota a la mezcla de reacción 15 g de una solución de metóxido de sodio al 30 % en peso (solución de NaOMe) en metanol a 100 °C. A continuación, el vacío se reduce gradualmente a < 100 mbar y la mezcla de reacción se agita durante otras 12 h. A continuación, el éster etílico de 3-BHB en exceso se separa por destilación en vacío reducido (< 20 mbar). El producto de reacción es una mezcla de ésteres de diglicerol 3-BHB.
Preparación de mezclas de ésteres de diglicerol 3-BHB a partir de diglicerol y éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico mediante catálisis enzimática
3.000 g de éster etílico del ácido (R)/(S)-3-hidroxibutírico (racémico), 450 g de diglicerol y 14 g de enzima inmovilizada (CALB) se disponen en un matraz de varias bocas de 4.000 ml con deflector (condensador parcial) y puente de destilación. La mezcla de reacción se agita a 70 °C y en vacío (< 500 mbar) durante 50 h. A continuación, la enzima se separa por filtración y el exceso de éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico se elimina por destilación en vacío. El residuo obtenido se vaporiza a alto vacío durante 2 a 4 h (temperatura del vapor: 160 °C). Según investigación analítica, el residuo se compone de 17 % de éster de monodiglicerol, 46 % de éster de didiglicerol, 22 % de éster de tridiglicerol, 2 % de éster de tetradiglicerol, 2 % de ácido 3-hidroxibutírico, 7 % de dímero de ácido 3-hidroxibutírico y 2 % de diglicerol. La caracterización se lleva a cabo mediante GC, GPC y GC-MS.
Ensayos de funcionalización
La mezcla de éster de di-/tri-PG(2) más alta (punto de ebullición más alto) obtenida en el ensayo anterior se hace reaccionar posteriormente con anhídrido C7 funcionalizado para obtener productos totalmente esterificados en todos los grupos OH. El esquema de reacción general relevante para esto se muestra y explica en la parte de descripción general.
Los ensayos demuestran que la funcionalización prevista por reacción con anhídrido C7 conduce a los productos deseados (es decir, la esterificación de los grupos OH libres), según lo confirmado por el análisis apropiado.
También se llevan a cabo intentos de funcionalización equiparables con anhídridos de ácidos carboxílicos superiores (cada uno con anhídridos de ácido carboxílico C10, C20 y C28) y conducen a resultados análogos (es decir, esterificación de los grupos OH libres), según lo confirmado por un análisis apropiado.
Ensayos de aplicación fisiológica: ensayos de digestión in-vitro
Ensayos de digestión (ensayos de escisión o experimentos de escisión) de mezclas de éster 3-BHB-PG(2) según la invención
Mediante ensayos de escisión se demuestra que los ésteres de 3-BHB-PG(2) preparados según la invención o bien mezclas de los mismos, incluyendo los subproductos de reacción tales como dímeros, etc., pueden escindirse en el tracto gastrointestinal humano.
Como mezcla de partida se emplea, por un lado, una mezcla purificada de éster de monodiglicerol 3-BHB, éster de didiglicerol 3-BHB, éster de tridiglicerol 3-BHB y éster de tetradiglicerol 3-BHB obtenida según el procedimiento según la invención y, por otro lado, una mezcla purificada de éster de 3-BHB-mono-diglicerol y éster de 3-BHB-di-diglicerol obtenida según el procedimiento según la invención.
Se examinan dos medios para los ensayos de escisión en condiciones cercanas al cuerpo:
• FaSSGF, que simula el estómago
• FaSSIF, que simula el tracto intestinal
Ambos medios provienen de la razón social Biorelevant®, Ltd., Gran Bretaña. En algunos experimentos, se añade en cada caso pancreasa de cerdo a ambos medios (Panzytrat® 40.000, razón social Allergan).
Los resultados de los ensayos de escisión en un medio FaSSGF o FaSSIF con Panzytrat® y sin Panzytrat® (en cada caso, 35 °C, 24 h) demuestran que las muestras en condiciones de FaSSGF con Panzytrat® y sin Panzytrat® se hidrolizan; esto se debe principalmente al bajo pH (pH = 1,6) del medio. Bajo condiciones FaSSIF, tiene lugar una menor conversión usando Panzytrat®.
En todos los experimentos se puede ver que la cascada (tetraéster se convierte en triéster, triéster en diéster, etc.) continúa hasta el ácido libre deseado 3-BHB o 3-BHB-FA.
Otros ensayos de digestión (ensayos de escisión) de mezclas de éster 3-BHB-PG(2) según la invención
Ensayos de escisión con pancreatina
2 g de una mezcla a base de éster de 3-BHB-mono-diglicerol, éster de 3-BHB-di-diglicerol, éster de 3-BHB-tri-diglicerol y éster de 3-BHB-tetra-diglicerol preparada como se ha descrito anteriormente se disuelven en 50 g de agua y se mezclan con 0,5 g (1 % en peso) de pancreatina. La pancreatina se encuentra en forma del producto comercialmente disponible Panzytrat® 40.000 de la razón social Allergan. El conjunto se agita en una placa caliente a 50 °C; el transcurso de la reacción se determina y controla en el tiempo mediante el registro continuo del índice de acidez. El índice de acidez aumenta durante el período de observación (escisión de la mezcla de éster de diglicerol 3-BHB en el ácido libre). La conversión/transcurso en el tiempo de la escisión acuosa de la mezcla de ésteres según la invención mediante pancreatina, incluido el aumento del índice de acidez a lo largo del tiempo, demuestra la descomposición deseada de la mezcla de eductos en el ácido libre. Esto se confirma mediante una analítica apropiada. El ensayo demuestra que la mezcla de partida según la invención es un precursor fisiológico adecuado para el ácido 3-hidroxibutírico para las correspondientes terapias con cuerpos cetónicos.
El ensayo se repite y verifica usando los ésteres individuales en su forma pura. Se obtienen resultados equiparables, es decir, tanto el éster de 3-BHB-mono-diglicerol como el éster de 3-BHB-di-diglicerol, así como el éster de 3-BHB-tridiglicerol y el éster de 3-BHB-tetra-diglicerol son escindidos por la pancreatina en cada caso para formar el ácido 3-hidroxibutírico libre.
Los ensayos de escisión descritos anteriormente demuestran que los ésteres de poliol, en particular los ésteres de poliglicerol, del ácido 3-hidroxibutírico son precursores o bien metabolitos eficaces del ácido hidroxibutírico libre o bien sus sales, en particular con respecto al efecto previsto, que están presentes en una forma fisiológicamente tolerable o bien una forma fisiológicamente compatible.
Claims (15)
1. Procedimiento para la preparación de ásteres de poliol, denominado, ásteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico (ácido beta-hidroxibutírico, BHB o bien 3-BHB), en donde al menos un compuesto de fórmula general (I)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
en donde en la fórmula general (I) el radical R1 representa hidrógeno o un alquilo C1-C4 , especialmente un alquilo C1-C4 , preferiblemente metilo o etilo, de manera particularmente preferida etilo, se hace reaccionar con al menos un poliglicerol de fórmula general (IIb)
HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]p-OH (IIb) en donde en la fórmula general (IIb) la variable p representa un número entero de 1 a 4, en particular 1 o 2, preferiblemente 1, en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin disolvente alguno y en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador, de modo que se obtengan como producto de reacción uno o más ásteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico (III), denominado, ásteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, en donde en la reacción se forma al mismo tiempo el compuesto según la fórmula general (IV)
R1-OH (IV)
en donde en la fórmula general (IV) el radical R1 representa hidrógeno o un alquilo C1-C4 , especialmente un alquilo C1-C4 , preferiblemente metilo o etilo, de manera particularmente preferida etilo, en donde el compuesto según la fórmula general (IV) se retira continuamente de la reacción.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
en donde el compuesto de fórmula general (I) se usa en forma racámica o en forma del enantiómero (R); y/o en donde en la fórmula general (I) el radical R1 representa etilo; y/o
en donde áster etílico del ácido 3-hidroxibutírico (3-hidroxibutirato de etilo) de la fórmula CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5 se usa como compuesto de la fórmula general (I); y/o
en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una enzima y/o un catalizador de carácter ácido o básico que contiene un metal y/o basado en un metal, preferiblemente en presencia de una enzima; en particular, en donde el catalizador se recicla despuás de la reacción; y/o
en donde el compuesto de fórmula general (I) se usa en cantidades molares, en base a los grupos hidroxilo del poliglicerol (IIb), en un intervalo de cantidad equimolar a un exceso molar de 200 % en moles, en particular en un intervalo de cantidad equimolar hasta un exceso molar de 150 % en moles, preferiblemente en un intervalo de cantidad equimolar a un exceso molar de 100 % en moles; y/o
en donde el compuesto de fórmula general (I) y el poliglicerol (IIb) se usan en una relación molar de compuesto de la fórmula general (I)/poliglicerol (IIb) en un intervalo de 1:1 a 10:1, en particular en un intervalo de 2:1 a 8:1, preferiblemente en un intervalo de 3:1 a 6:1; y/o
en donde el poliglicerol (IIb) es un diglicerol de fórmula (IIc)
HO-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH (IIc).
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
en donde el producto de reacción obtenido se fracciona despuás de realizada la reacción, en particular se fracciona por destilación; y/o
en donde los compuestos de partida (I) y/o (IIb) que no han reaccionado se separan del producto de reacción y posteriormente se reciclan; y/o
en donde los grupos hidroxilo aún presentes en el producto de reacción despuás de realizada la reacción están al menos parcialmente, preferiblemente completamente, funcionalizados, en particular esterificados; y/o
en donde la reacción va seguida de funcionalización parcial, en particular completa, en particular esterificación, de grupos hidroxilo aún presentes; en particular, en donde la funcionalización, en particular la esterificación, de los grupos hidroxilo se lleva a cabo por reacción con un anhídrido de ácido carboxílico, en particular anhídrido de ácido carboxílico C2-C30, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C2-C10, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C7 , en particular en donde el anhídrido de ácido carboxílico C2-C30, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C2-C10, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C7 , es un anhídrido de ácido carboxílico C2-C30 lineal (de cadena lineal)
o ramificado, saturado o mono- o polinsaturado, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C2-C10, preferiblemente anhídrido de ácido carboxílico C7.
4. Producto de reacción, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, obtenible según el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico, denominado, éster de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico,
en donde el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico corresponde a la fórmula general (IIIb)
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-[O-CH2-CH(OR2)-CH2]p-OR2 (IIIb)
en donde en la fórmula general (IIIb)
• la variable p representa un número entero de 1 a 4, en particular 1 o 2, preferiblemente 1,
• los R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno, y con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
6. Éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico según la reivindicación 5,
en donde en la fórmula general (IIIb) los R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2, no representen hidrógeno.
7. Éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico según la reivindicación 5,
en donde, en la fórmula general (IIIb), R2 representa, independientemente uno del otro, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-, con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
8. Éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico según una de las reivindicaciones 5 a 7,
en donde el éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico corresponde a la fórmula general (IIIc)
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-O-CH2-CH(OR2)-CH2-OR2 (IIIc)
en el que en la fórmula general (IIIc) los R2 representan, independientemente uno del otro hidrógeno, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 no representen hidrógeno, y con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
9. Éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico según la reivindicación 8, en donde en la fórmula general (IIIc) los R2, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2, no representen hidrógeno.
10. Éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico según la reivindicación 8, en donde, en la fórmula general (IIIc), los R2 representan, independientemente uno del otro, un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-, con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)- o un radical (alquil C1-C29)-C(O)-, pero con la condición de que al menos un radical R2, en particular al menos dos radicales R2 representen un radical CH3-CH(OH)-CH2-C(O)- o un radical CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)- con R3 = (alquil C1-C29)-C(O)-.
11. Mezcla que comprende al menos dos o tres ésteres de poliol del ácido 3-hidroxibutírico diferentes entre sí, denominado, ésteres de poliglicerol del ácido 3-hidroxibutírico, como se define en una de las reivindicaciones 5 a 10.
12. Composición farmacéutica, en particular fármaco o medicamento, que comprende un producto de reacción según la reivindicación 4 y/o un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico según una de las reivindicaciones 5 a 10 y/o una mezcla según la reivindicación 11.
13. Producto de reacción según la reivindicación 4 y/o un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico según una de las reivindicaciones 5 a 10 y/o mezcla según la reivindicación 11 para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, en particular enfermedades relacionadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de cuerpos cetónicos, tales como, en particular, trauma craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxias, enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexias, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como
demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades del metabolismo de sólidos tales como defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías tales como el defecto de la tiolasa mitocondrial, enfermedad de Huntington, enfermedades cancerosas tales como los linfomas de células T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas tales como la artritis reumatoide y la artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como las enfermedades inflamatorias del intestino, especialmente colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal tales como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de la quimioterapia.
14. Alimento y/o producto alimenticio que comprende un producto de reacción según la reivindicación 4 y/o un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico según una de las reivindicaciones 5 a 10 y/o una mezcla según la reivindicación 11.
15. Uso no terapéutico de un producto de reacción según la reivindicación 4 y/o de un éster de poliol del ácido 3-hidroxibutírico según una de las reivindicaciones 5 a 10 y/o de una mezcla según la reivindicación 11 en un alimento y/o producto alimenticio.
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