CN113329992B - 基于多元醇的羟基羧酸酯的生产方法 - Google Patents

基于多元醇的羟基羧酸酯的生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种生产3‑羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯的方法以及由此获得的产物和它们的用途。

Description

基于多元醇的羟基羧酸酯的生产方法
技术领域
本发明涉及酮体及相关代谢及相关疾病治疗的领域。
特别地，本发明涉及一种生产3-羟基丁酸多元醇酯、特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的方法，以及由此获得或如此制备的反应产物(即3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯)及其用途，特别是在药物组合物，例如药物或药剂中，以及它们的进一步应用或用途。
此外，本发明涉及药物组合物，特别是药物或药剂，其包含可根据本发明的方法获得或生产的反应产物(即3-羟基丁酸的多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯)，以及它们的应用或用途。
背景技术
在人体能量代谢中，葡萄糖是短期可利用的能量载体，通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢为能量。肝脏的糖原储备在夜间睡眠期间已经被清空。然而，特别是人类中枢神经系统(CNS)和心脏需要永久的能量供应。
葡萄糖的生理替代品是所谓的酮体，主要可用于中枢神经系统。
术语酮体一词特指三种化合物的统称，这三种化合物主要在分解代谢状态(如饥饿、减量饮食或低碳水化合物饮食)中形成，且可导致酮症。术语酮体特别包括三种化合物：乙酰乙酸盐(也同义地称为乙酰乙酸酯)和丙酮以及3-羟基丁酸(下文也同义地称为β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐(即3-羟基丁酸酯或β-羟基丁酸酯)，后者是上述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上以(R)-对映异构体(即作为(R)-3-羟基丁酸(也同义地称为(3R)-3-羟基丁酸，以强调3-位的手性中心)或其盐的形式存在。
这些酮体也在生理学上在禁食或饥饿期间通过脂解由储存在体内的脂质大量提供，并几乎完全替代能量来源葡萄糖。
酮体是在肝脏中由乙酰辅酶A(＝乙酰-CoA)形成的，乙酰辅酶A源自β-氧化；它们代表了人体中乙酰辅酶A的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化为乙酰辅酶A所需的酶来适应。特别是在饥饿时，酮体对能量产生做出了相当大的贡献。例如，经过一段时间后，大脑能靠每天摄入量三分之一的葡萄糖来过活。
在生理上，酮体由乙酰辅酶A形式的两分子活化的乙酸合成，乙酰辅酶A是脂肪酸降解的正常中间产物，其使用进一步的乙酰辅酶A单元和酶HMG-CoA-合成酶扩展为中间产物3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA(HMG-CoA)，其中最终HMG-CoA-裂解酶裂解乙酰乙酸盐。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(lynen循环)，其中3-羟基丁酸最终通过D-β-羟基丁酸酯脱氢酶在细胞质中形成。HMG-CoA也是氨基酸亮氨酸降解的终产物，而乙酰乙酸盐是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸降解过程中形成的。
自发脱羧将乙酰乙酸盐转化为丙酮；它偶尔会在糖尿病患者和节食者的呼吸中被察觉。它不能被身体进一步使用。然而，酮体中丙酮的比例很小。
因此，乙酰乙酸盐还原转化为生理相关形式的3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯，但也可分解为生理学上无法使用的丙酮，并释放出二氧化碳，这在严重酮症、酮酸中毒患者(例如在没有胰岛素替代的1型糖尿病患者)的尿液和呼出的空气中可以检测到，且是嗅觉可察觉的。
3-羟基丁酸目前作为钠盐、镁盐或钙盐在体重训练领域使用和销售。
然而，从进化的角度来看，人类并不知道3-羟基丁酸，或者只有很少的量，因为植物不产生3-羟基丁酸，而动物体内的3-羟基丁酸只出现在因酮症死亡的消瘦动物身上，因此3-羟基丁酸口服给药时会导致恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。
此外，患者，特别是新生儿，但也包括成人，不能长期耐受大量的3-羟基丁酸的盐，因为这些化合物可能会损害肾脏。
此外，3-羟基丁酸及其盐的血浆半衰期非常短，即使服用几克，酮症也只能持续约三到四个小时，即患者无法从3-羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益，特别是在晚上。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。
因此，在治疗此类代谢疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯，即所谓的MCT，目前用于生酮治疗，即预期来自相应的甘油三酯的己酸、辛酸和癸酸(即饱和线性C6-、C8-和C10-脂肪酸)的代谢转化。
然而，基本上，从药学和临床的角度来看，3-羟基丁酸是一种更有效的药物-药理学靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗多种疾病，但因缺乏生理相容性而不能使用(例如与能量代谢、特别是酮体代谢故障有关的疾病，或神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等，脂肪代谢疾病等)。
下表仅示例性而非限制性地说明了活性成分3-羟基丁酸的潜在治疗选择或可能的适应症。
因此，从药学和临床的角度来看，希望能够找到有效的前体或代谢物，它们在生理上允许直接或间接地获得3-羟基丁酸或其盐，特别是在人体或动物体的生理代谢中。
因此，现有技术不缺乏寻找3-羟基丁酸或其盐的生理学上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外，根据现有技术，获得此类化合物是不可能的或不太可能的。
发明内容
因此，本发明的根本问题是提供一种用于生产3-羟基丁酸(即β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐的生理上合适的或生理上相容的前体和/或代谢物的有效方法。
这种方法特别应该使相应的BHB前体和/或BHB代谢物以有效的方式获得，特别是大量地且没有大量有毒副产物。
以完全出人意料的方式，申请人现已发现，3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的多元醇酯，特别是聚甘油酯，代表了酮体3-羟基丁酸或其盐的有效且生理有效或生理相容的前体和/或代谢物，并且在本文已经能够找到或开发用于生产这些化合物的有效方法，该方法允许直接和有效地、特别是经济地和工业上可行地获得这些化合物。
为了解决上述问题，根据本发明的第一方面，本发明因此提出了根据权利要求1的用于生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的方法；此外，本发明方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
此外，根据本发明的第二方面，本发明涉及根据独立权利要求(权利要求33)的根据本发明方法获得的反应产物，或根据相应的权利要求(权利要求45-53)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的多元醇酯、特别是聚甘油酯，或根据相应的权利要求(权利要求54和55)在这方面获得的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)的至少两种、特别是至少三种的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物。此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
同样，根据本发明的第三方面，本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求56)的药物组合物，特别是药物或药剂；此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
此外，根据本发明的第四方面，本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求58)的本发明的反应产物或本发明的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的多元醇酯、特别是聚甘油酯或本发明的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的至少两种、特别是至少三种的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，其用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病。
此外，根据本发明的第五方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求59)本发明的反应产物或本发明的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的多元醇酯、特别是聚甘油酯或本发明的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的至少两种、特别是至少三种的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物的用途，用于预防性和/或治疗性治疗或用于生产药物，所述药物用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病。
此外，根据本发明的第六方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求60)的本发明的反应产物或本发明的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的多元醇酯、特别是聚甘油酯或本发明的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)的至少两种、特别是至少三种的多元醇酯、特别是聚甘油酯的的混合物用途。
不言而喻，为了避免重复，以下仅针对本发明的一个方面在下文中列出的以下特征、实施方式、优点等自然也相应地适用于本发明的其他方面，无需单独提及。
此外，不言而喻，本发明的各个方面和实施方式也被视为以与本发明的其他方面和实施方式的任何组合、特别是特征和实施方式的任何组合公开，因为其源自所有专利权利要求的反向引用，也被认为是关于所有所得的组合可能性的广泛公开。
关于下面提供的所有相对或基于重量的百分比数据，特别是相对数量或重量数据，还应该注意的是，在本发明的范围内，这些将由本领域技术人员选择，使得它们总是加起来分别为100％或100wt％，包括所有组分或成分，特别是如下定义的；然而，这对于本领域技术人员来说是不言而喻的。
此外，如果需要，技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下偏离以下范围规范。
此外适用的是，以下规定的所有值或参数等原则上可以用标准化或明确规定的确定方法或不然以其他本领域技术人员熟悉的确定或测量方法而确定或识别。
说了这么多，下面将更详细地描述本发明：
因此，根据本发明的第一方面，本发明的主题是一种生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3BHB)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种包含至少两个羟基(OH-基团)的多元醇(II)、特别是聚甘油反应，
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1(I)
其中，在通式(I)中，基团R1代表氢或C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，因此，作为反应产物，获得一种或多种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯。
如上所述，申请人非常意外地发现，由此生产的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)的多元醇酯、特别是聚甘油酯(同义地也称为“3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯”(以下简称“BHB多元醇酯”/“3-BHB多元醇酯”或“BHB聚甘油酯”/“3-BHB聚甘油酯”或简称“BHB酯”/“3-BHB酯))是有效的，因为3-羟基丁酸或其盐的生理相容的前体和/或代谢物，它们也可以在药物或临床应用中大量使用，因为它们是生理相容的。
通过根据本发明的生产方法首次以有效方式获得的上述3-羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，代表了游离3-羟基丁酸或其盐的生理学和药理学相关替代物。
通过常规有机合成生产3-羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯既复杂又昂贵，因为3-羟基丁酸具有增加的聚合和发生其他不希望的副反应(例如脱水、分解等)的倾向。在本发明的范围内，首次能够提供一种有效运行的生产方法，通过该方法可以特别在一个步骤中生产3-羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯，而没有不希望的副反应。
因此，本发明的方法首次能够从已知的、可商购的并且特别是生理上无害的组分或离析物(起始化合物)提供无毒的3-羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯。产生的3-羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯可以在生理上被分解，特别是在胃和/或肠中，并释放或产生目标分子“3-羟基丁酸”或其盐，作为活性成分或活性组分。
此外，上述3-羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯还包含可接受的味道，从而即使在较长时间段内以较大量口服给药时(例如每天给药50g或更多)，也能确保相容性。
类似地，根据本发明的生产方法可以提供不含有毒杂质的3-羟基丁酸的多元醇酯、特别是聚甘油酯。
此外，利用合适的原料，该方法也可以对映选择性地进行。例如，根据本发明，生产方法允许富集生物相关形式，即(R)-对映异构体，特别是通过酶催化，从而在口服给药时不会给患者的肾脏系统带来负担(即通过肾除去)。然而，原则上，富集(S)-对映异构体也是可能的，并且在某些条件下可能是有用的。
此外，根据本发明的生产方法，包括任选的进一步加工或纯化步骤，可以经济地操作并且也可以大规模实施。
特别地，本发明的生产方法使用可商购的起始化合物，此外即使在大规模实施的情况下也允许相对简单的过程管理。
与常规现有技术生产方法相反，根据本发明的生产方法不使用复杂的起始原料，仅使用单一步骤。然而，根据本发明实现了极好的产率，其中副产物的形成被最小化或避免。
此外，本发明的方法简单且经济。特别地，根据本发明的方法通常在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)；因此，所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。此外，不会形成有毒副产物。
根据本发明的生产方法通常产生3-羟基丁酸的不同多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物，即3-羟基丁酸的至少两种、特别是至少三种彼此不同的多元醇酯、特别是聚甘油酯的混合物。所得粗反应产物或粗混合物可以通过已知方法纯化，特别是通过去除任何残留的起始化合物和/或存在的任何副产物，并且如果需要的话，可以进一步通过已知方法分离，特别是通过蒸馏和/或色谱法(例如分馏成单独的多元醇酯，即3-羟基丁酸的多元醇单酯、多元醇二酯和多元醇三酯等，或者分馏成具有富集和耗尽部分个体的馏分。
根据本发明的一个具体实施方式，通式(I)化合物可以外消旋形式或(R)对映体形式使用。(R)-构型是指手性碳原子位于通式(I)化合物的3位。
根据本发明，优选的是，在通式(I)中，基团R1代表乙基。
换言之，根据本发明，作为通式(I)的化合物，优选使用式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯(乙基3-羟基丁酯)。
这实现了特别有效的过程控制和高产率，同时最小化或抑制了副产物的形成。此外，3-羟基丁酸乙酯也可大量地从市场上购买，也可以比游离酸(即3-羟基丁酸)更有效地转化。特别地，3-羟基丁酸乙酯可以作为起始化合物大规模获得，例如，通过乙酸乙酯的克莱森缩合。
特别地，在本发明的方法中，反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。这意味着该反应作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应进行。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
根据本发明的一个具体实施方式，反应可以在催化剂存在下进行，特别是酶和/或含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂，优选在一种酶的存在下进行。在该具体实施方式中，优选催化剂在反应之后再循环
然而，作为该特定实施方式的替代，还可以自催化或在不存在催化剂的情况下进行反应。然而，优选使用催化剂。
如上所述，根据本发明，反应可以在作为催化剂的酶的存在下进行。
在这方面，酶特别可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明，合成酶(同义词连接酶)特别是来自连接酶类的酶；连接酶是催化两个或多个分子通过共价键连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶特别是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别是指能够将酯水解分解成醇和酸(皂化)的酶；这些因此特别是水解酶，其中脂肪分解酯酶也称为脂肪酶。在本发明的意义上，脂肪酶特别是能够从如甘油酯的脂质中分离游离脂肪酸(脂解)的酶。
在本发明的范围内，用作催化剂的酶特别可以来源于南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、绵毛型嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、代氏根霉和假丝酵母菌，及其组合，优选来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和绵毛型嗜热丝孢菌。
根据一个具体实施方式，酶可以固定形式使用，固定在载体上，优选在聚合物载体上，优选在聚合物有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上。
如上文关于催化剂的一般使用所解释的，当酶用作催化剂时，优选在反应之后再循环酶。
如果在本发明生产方法的框架内在作为催化剂的酶的存在下进行反应，则优选反应进行时的温度在10℃至80℃的范围内，特别是在20℃至80℃的范围，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，甚至更优选在50℃至70℃的范围内。
在使用酶作为催化剂的情况下，酶的用量可以在很宽的范围内变化。特别地，基于起始化合物(I)和(II)的的总量，酶的用量在0.001至20wt％的范围内，特别是0.01至15wt％的范围内，优选在0.1至15wt％的范围内，优选在0.5至10wt％的范围内。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，在个别情况下或对于特定应用可能需要偏离上述用量。
如果根据本发明的特定实施方式，反应在作为催化剂的酶的存在下进行，则所施加的压力范围也可以在很宽的范围内变化。特别地，如果反应在作为催化剂的酶的存在下进行，则反应进行时的压力可以在0.0001巴至10巴范围内，特别是在0.001巴至5巴的范围内，优选0.01巴至2巴的范围内，更优选0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选约1巴。
根据本发明的一个替代实施方式，反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行。
根据本发明的该替代实施方式，该反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，该催化剂特别可以选自：(i)碱性催化剂，特别是碱金属或碱土金属氢氧化物和碱金属或碱土金属醇化物，例如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaOMe、KOMe和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是无机酸和有机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，例如四丁酸钛、锡酸、醋酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝，例如沸石、蒙脱石、丝光沸石、水滑石和氧化铝，以及它们的组合。
根据该实施方式，特别是碱金属或碱土金属醇化物可用作催化剂。
特别地，同样根据该实施方式，优选的是，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂在反应之后再循环。
如果根据本发明的特定实施方式，反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行，则温度可以在很宽的范围内变化。特别地，该反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下在20℃至150℃范围内、特别是50℃至140℃范围内、优选在70℃至130℃的范围内、更优选在80℃至125℃的范围内、甚至更优选在100℃至120℃的范围内的温度下进行。
此外，同样根据该实施方式，催化剂(即含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂)也可以在较宽的数量范围内变化：例如，基于起始化合物(I)和(II)的总量，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂的用量可以在0.01至30wt％范围内，特别是0.05至15wt％的范围内，优选0.1至15wt％的范围内，优选0.2至10wt％的范围内。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，可以针对特定应用或个别情况偏离上述数量。
如果根据本发明的该特定实施方式，反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，则压力范围同样可以在较宽范围内变化：特别是，该反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选地在0.01巴到2巴的范围内，更优选地在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选地在大约1巴。
就起始材料或起始化合物的数量而言，这也可以在很宽的范围内变化。
考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是考虑到副产物的最小化，有利的是，基于多元醇(II)、特别是聚甘油的羟基，通式(I)的化合物使用的摩尔量在等摩尔量至摩尔过量200mol％的范围内，特别是在等摩尔量至摩尔过量150mol％的范围内，优选地在等摩尔量至摩尔过量100mol％的范围内。
类似地，考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是关于使副产物最小化，有利的是，通式(I)的化合物和多元醇(II)、特别是聚甘油使用时的摩尔比，即通式(I)化合物/多元醇(II)的摩尔比在1:1至10:1范围内，特别在2:1至8:1范围内，优选在从3:1到6:1范围内。
就可用于根据本发明的方法中的多元醇(II)而言，特别优选多元醇(II)包含至少三个羟基(OH-基团)。
根据本发明方法的一个具体实施方式，可特别提供的是，多元醇(II)对应于通式(IIa)，
(HO)m-(X)-(OH)n(IIa)
其中，在通式(IIa)中，
X代表有机基团，特别是优选包含4至20个碳原子并且任选包含1至9个氧原子的饱和的有机基团，优选选自烷基基团或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基二醇基团，更优选选自C4-C20-烷基或C4-C20-(聚)烷基醚基团，特别是C4-C20-(聚)亚烷基二醇基团；且
变量m和n各自独立，代表1到10的整数。
特别地，根据本发明，在该上下文中优选多元醇(II)的羟基位于基团X的任何位置，优选其中至少一个羟基是末端(即伯羟基)。这特别意味着羟基可以位于或提供在有机基团X的任何位置(然而，优选地，条件是至少一个羟基是末端的和/或是伯羟基)。
特别地，可以在本发明方法的范围内使用的多元醇(II)可以选自聚醚多元醇和烷烃多元醇及其组合，特别是C4-C20-聚醚多元醇和C4-C20-烷烃多元醇，优选C4-C20-聚醚多元醇和C4-C20-烷烃二醇，更优选聚醚多元醇，甚至更优选C4-C20-聚醚多元醇。
根据本发明方法的一个具体实施方式，多元醇(II)可以选自聚醚多元醇，特别是C4-C20-聚醚多元醇，优选通式(IIb)的聚甘油，
HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]p-OH (IIb)
其中，在通式(IIb)中，变量p表示1至4的整数，特别是1或2，优选1。
根据本发明方法的另一个具体实施方式，多元醇(II)可以是式(IIc)的双甘油。
HO-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH (IIc)
根据本发明方法的另一具体实施方式，多元醇(II)可选自链烷二醇，特别是C4-C20-链烷二醇，优选直链或支链链烷二醇，优选直链或支链C4-C20-链烷二醇，更优选直链C4-C20-链烷二醇，甚至更优选具有至少一个端羟基和/或伯羟基的直链C4-C20-链烷二醇，还更优选戊二醇，特别是1,2戊二醇。
根据本发明的一个优选实施方式，根据本发明该方面的本发明涉及一种制备3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)的多元醇酯，特别是聚甘油酯的方法，特别是如上文所定义的方法，其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种包含至少两个羟基(OH-基团)的多元醇(II)、特别是聚甘油反应，
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
其中，在通式(I)中，基团R1代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，其中多元醇(II)选自聚醚多元醇，特别是C4-C20-聚醚多元醇，优选式(IIb)的聚甘油，
HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]p-OH (IIb)
其中，在通式(IIb)中，变量p表示1至4的整数，特别是1或2，优选1，因此，作为反应产物，获得一种或多种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯。
根据本发明的另一个优选实施方式，根据本发明的该方面的本发明涉及一种生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)的多元醇酯、特别是聚甘油酯的方法，特别是如上文所定义的方法，其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种包含至少两个羟基(OH-基团)的多元醇(II)、特别是聚甘油反应，
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1(I)
其中，在通式(I)中，基团R1代表乙基，其中多元醇(II)选自通式(IIb)的聚甘油，
HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]p-OH(IIb)
其中，在通式(IIb)中，变量p表示整数1或2，优选为1，因此，作为反应产物，获得一种或多种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯。
以下反应或合成方案说明了根据本发明特别优选的方法(其中根据反应控制，获得单独的酯或它们中的两种或更多种的混合物)：
在根据本发明的方法中，在反应过程中，同时形成根据通式(IV)的化合物，其中，在通式(IV)中，基团R1代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基。
R1-OH (IV)
特别是，在这方面，优选从反应中取出通式(IV)的化合物，特别是连续取出，特别是通过蒸馏优选连续除去。这样，反应平衡有效地向反应产物侧移动。此外，以这种方式最小化或防止了副产物的形成。
在本发明生产方法的范围内，反应产物，特别是反应产物的组成，特别是各种3-羟基丁酸多元醇酯(III)、特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的存在，以及它们在混合物的情况下的比例，可以通过反应条件控制和/或调节，特别是通过选择反应温度(转化温度)和/或通过选择反应压力(转化压力)和/或通过提供催化剂和根据类型和/或用量选择这种催化剂和/或通过选择起始化合物(离析物)的量和/或通过提供如上定义的通式(IV)的化合物的去除。
反应后，所得反应产物可进行进一步纯化或处理步骤。
在这方面，所获得的反应产物可在反应进行后分馏，特别是通过蒸馏分馏。
此外，未反应的起始化合物(I)和/或(II)可以与反应产物分离并随后再循环。
根据本发明的生产方法的一个特殊实施方式，特别可能以这样的方式进行，使得在反应进行后仍然存在于反应产物中的羟基至少部分地、优选完全地被官能化，特别是酯化。特别地，反应之后是仍然存在的羟基的部分、特别是完全的官能化，特别是酯化。
在本发明方法的该特定实施方式中，特别地，羟基的官能化、特别是酯化可以通过与羧酸酐反应而进行，所述羧酸酐特别是C2-C30-羧酸酐，优选C2-C10-羧酸酐，优选C7-羧酸酐。C2-C30-羧酸酐，优选C2-C10-羧酸酐，优选C7-羧酸酐，可以是线性(直链)或支链的、饱和或单或多不饱和的C2-C30-羧酸酐，优选C2-C10-羧酸酐，优选C7-羧酸酐。
根据本发明的特别优选的方法，包括反应后仍然存在的羟基的官能化、特别是酯化，由以下反应或合成方案说明(其中，取决于反应期间的反应控制，获得单独的酯或它们的两种或更多种的相应混合物，并且其中，在以下反应或合成方案中，基团R代表式CH3-(CH2)x＝0-28-C(O)-)的基团：
在本发明方法的范围内，作为反应产物，可以获得通式(IIIa)的一种或多种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
(R2O)m-(X)-(OR2)n(IIIa)
其中，在通式(IIIa)中，
X代表有机基团，特别是包含4至20个碳原子且任选包含1至9个氧原子的优选饱和的有机基团，优选选自烷基或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基二醇基团，更优选选自C4-C20-烷基基团或C4-C20-(聚)烷基醚基团，特别是C4-C20-(聚)亚烷基二醇基团，
变量m和n各自独立，代表1到10的整数，
R2，彼此独立地代表：氢，基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢，且至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-，其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-。
特别地，基团R2O-可以在基团X的任何位置(优选其中至少一个基团R2O-是末端)。
特别是，在上述通式(IIIa)中，R2彼此独立地可以代表氢或基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢。
特别是，在上述通式(IIIa)中，R2彼此独立地可以代表：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别地，在上述通式(IIIa)中，C1-C29-烷基可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C29-烷基；优选地，C1-C29-烷基可以是C1-C9-烷基(特别是直链或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C9基团)。
特别地，在根据本发明的生产方法中，作为反应产物，可以获得通式(IIIb)的一种或多种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-[O-CH2-CH(OR2)-CH2]p-OR2(IIIb)
其中，在通式(IIIb)中，
变量p代表1到4的整数，特别是1或2，优选1，
R2，彼此独立地代表：氢，基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢，且至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别是，在上述通式(IIIb)中，R2彼此独立地可以代表氢或基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢。
特别地，在上述通式(IIIb)中，R2彼此独立地可以表示：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-，其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-。
特别地，在上述通式(IIIb)中，C1-C29-烷基可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C29-烷基；优选地，C1-C29-烷基可以是C1-C9-烷基(特别是直链或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C9基团)。
根据本发明方法的一个具体实施方式，作为反应产物，可以获得通式(IIIc)的一种或多种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-O-CH2-CH(OR2)-CH2-OR2(IIIc)
其中，在通式(IIIc)中，R2彼此独立地表示：氢、基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2不代表氢，且至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别是，在上述通式(IIIc)中，R2彼此独立地可以代表氢或基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢。
特别地，在上述通式(IIIc)中，R2彼此独立地可以表示：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别地，在上述通式(IIIc)中，C1-C29-烷基可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C29-烷基；优选地，C1-C29-烷基可以是C1-C9-烷基(特别是直链或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C9基团)。
根据本发明方法的另一特定实施方式，作为反应产物，可以获得彼此不同的、特别如上文所定义的至少两种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
根据本发明方法的另一具体实施方式，作为反应产物，可以获得彼此不同的、特别如上文所定义的至少三种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
如上所述，根据本发明的方法通常在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
根据本发明的第二方面，另一个主题是根据本发明的方法可获得的反应产物或如上文定义的本发明的反应产物(即一种或多种3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，或其混合物)。
特别地，根据本发明方法可获得的反应产物(即(化学)产物或产物混合物)或如上文所定义的本发明的反应产物可分别包含通式(IIIa)的一种或多种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
(R2O)m-(X)-(OR2)n(IIIa)
其中，在通式(IIIa)中，
X代表有机基团，特别是包含4至20个碳原子且任选包含1至9个氧原子的优选饱和的有机基团，优选选自烷基或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基二醇基团，更优选选自C4-C20-烷基基团或C4-C20-(聚)烷基醚基团，特别是C4-C20-(聚)亚烷基二醇基团，
变量m和n各自独立地代表1到10的整数，
R2，彼此独立地代表：氢，基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢，且至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)；
特别是其中基团R2O-在基团X的任何位置，优选其中至少一个基团R2O-是末端。
特别是，在这种情况下，在通式(IIIa)中，R2彼此独立地可以代表氢或基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢。
特别是，在通式(IIIa)中，R2彼此独立地可以代表：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别地，在上述通式(IIIa)中，C1-C29-烷基可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C29-烷基；优选地，C1-C29-烷基可以是C1-C9-烷基(特别是直链或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C9基团)。
特别地，反应产物可以包含一种或多种通式(IIIb)的3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-[O-CH2-CH(OR2)-CH2]p-OR2(IIIb)
其中，在通式(IIIb)中，
变量p代表1到4的整数，特别是1或2，优选1，
R2，彼此独立地代表：氢，基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢，且至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别是，在这种情况下，在通式(IIIb)中，R2彼此独立地可以代表氢或基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢。
特别是，在通式(IIIb)中，R2彼此独立地可以代表：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别地，在通式(IIIb)中，C1-C29-烷基可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C29-烷基；优选地，C1-C29-烷基可以是C1-C9-烷基(特别是直链或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C9基团)。
根据本发明的一个具体实施方式，反应产物特别可以包含通式(IIIc)的一种或多种3-羟基丁酸多元醇酯(III)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-O-CH2-CH(OR2)-CH2-OR2(IIIc)
其中，在通式(IIIc)中，R2彼此独立地代表：氢、基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2不代表氢，且至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别是，在通式(IIIc)中，R2彼此独立地可以代表氢或基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2不代表氢。
特别是，在通式(IIIc)中，R2彼此独立地可以代表：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别地，在通式(IIIc)中，C1-C29-烷基可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C29-烷基；优选地，C1-C29-烷基可以是C1-C9-烷基(特别是直链或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C9基团)。
根据一个具体的实施方式，反应产物可以包含特别如上所定义的、彼此不同的至少两种3-羟基丁酸多元醇酯(III)、特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
根据另一具体实施方式，反应产物可包含特别如上所定义的、彼此不同的至少三种3-羟基丁酸多元醇酯(III)、特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
本发明的主题还是通式(IIIa)的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
(R2O)m-(X)-(OR2)n(IIIa)
其中，在通式(IIIa)中，
X代表有机基团，特别是包含4至20个碳原子且任选包含1至9个氧原子的优选饱和的有机基团，优选选自烷基或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基二醇基团，更优选选自C4-C20-烷基基团或C4-C20-(聚)烷基醚基团，特别是C4-C20-(聚)亚烷基二醇基团，
变量m和n各自独立地代表1到10的整数，
R2，彼此独立地代表：氢，基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢，且至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)；
特别是其中基团R2O-在基团X的任何位置，优选其中至少一个基团R2O-是末端。
特别地，在通式(IIIa)中，R2彼此独立地可以代表氢或基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2不代表氢。
特别地，在通式(IIIa)中，R2彼此独立地可代表：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别地，在通式(IIIa)中，C1-C29-烷基可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C29-烷基；优选地，C1-C29-烷基可以是C1-C9-烷基(特别是直链或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C9基团)。
本发明的另一个主题也是特别是如上所定义的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
其中3-羟基丁酸多元醇酯对应于通式(IIIb)，
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-[O-CH2-CH(OR2)-CH2]p-OR2(IIIb)
其中，在通式(IIIb)中，
变量p代表1到4的整数，特别是1或2，优选1，
R2，彼此独立地代表：氢，基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，不代表氢，且至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别是，在通式(IIIb)中，R2彼此独立地可以代表氢或基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2不代表氢。
此外，在通式(IIIb)中，R2彼此独立地可以代表：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别地，在通式(IIIb)中，C1-C29-烷基可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C29-烷基；优选地，C1-C29-烷基可以是C1-C9-烷基(特别是直链或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C9基团)。
本发明的另一个主题也是特别如上所定义的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
其中3-羟基丁酸多元醇酯对应于通式(IIIc)，
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-O-CH2-CH(OR2)-CH2-OR2(IIIc)
其中，在通式(IIIc)中，R2彼此独立地代表：氢、基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2不代表氢，且至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别地，在通式(IIIc)中，R2彼此独立地可以代表氢或基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2不代表氢。
此外，在通式(IIIc)中，R2彼此独立地可以代表：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2，特别是至少两个基团R2，代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-(其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-)。
特别地，在通式(IIIc)中，C1-C29-烷基可以是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C29-烷基；优选地，C1-C29-烷基可以是C1-C9-烷基(特别是直链或支链、饱和或单或多不饱和C1-C9基团)。
根据本发明的该方面，本发明的另一主题是，根据特定实施方式，包含至少两种如上文所定义的、彼此不同的3-羟基丁酸多元醇酯、特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
再者，根据本发明的该方面，本发明的另一主题是，根据另一具体实施方式，包含至少三种如上文所定义的、彼此不同的3-羟基丁酸多元醇酯、特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
根据本发明方法可获得的反应产物或相应地如上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯或相应地如上文所定义的本发明的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或相应地如上文所定义的本发明的混合物，与现有技术相比包括许多优点和特殊的特征：
如申请人意外地发现，根据本发明方法可获得的反应产物或相应地如上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯或相应地如上文所定义的本发明的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或相应地如上文所定义的本发明的混合物，适合作为3-羟基丁酸或其盐的前体或代谢物，因为一方面，它在生理上、特别是在胃肠道中转化为3-羟基丁酸或其盐，另一方面，它同时包括良好的生理相容性或耐受性，特别是关于无毒和可接受的感官特性。
此外，根据本发明方法可获得的反应产物或相应地如上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯或相应地如上文所定义的本发明的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或相应地如上文所定义的本发明的混合物，可容易地获得或在合成基础上大规模、甚至以商业规模获得，并具有所需的药学或药理学质量。
另外，根据本发明方法可获得的反应产物或相应地如上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯或相应地如上文所定义的本发明的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或相应地如上文所定义的本发明的混合物，如果需要，可以对映纯或对映富集的形式提供。
根据本发明方法可获得的反应产物或相应地如上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯或相应地如上文所定义的本发明的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或相应地如上文所定义的本发明的混合物，因此代表在人体或动物体的酮体疗法的背景下有效的药理学药物靶标。
下面，更详细地解释本发明的其余方面。
根据本发明的第三方面，本发明的另一个主题是药物组合物，特别是药物或药剂，其包含根据本发明的生产方法可获得的反应产物或相应地如上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯或相应地如上文所定义的本发明的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或相应地如上文所定义的本发明的混合物。
特别地，根据本发明的该方面，本发明涉及一种药物组合物，用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病。这可能特别涉及与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
同样，根据本发明的第四方面，本发明的另一个主题是根据本发明方法可获得的反应产物或相应地如上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯或相应地如上文所定义的本发明的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或相应地如上文所定义的本发明的混合物，用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，特别是与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
同样，根据本发明的第五方面，本发明的另一个主题是根据本发明方法可获得的反应产物或相应地如上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯或相应地如上文所定义的本发明的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或相应地如上文所定义的本发明的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产药物，所述药物用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病，特别是与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
同样，根据本发明的第六方面，本发明的另一个主题是根据本发明的生产方法可获得的反应产物或相应地如上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯或相应地如上文所定义的本发明的3-羟基丁酸多元醇酯，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或相应地如上文所定义的本发明的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产药物，所述药物用于预防和/或治疗性治疗或用于分解代谢状态如饥饿、饮食或低碳水化合物营养。
在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员在阅读说明书时可以容易地识别或实现本发明的进一步实施方式、修改和变化。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行说明，这些实施例并不以任何方式限制本发明，而仅用于解释本发明的示例性且非限制性的实施和配置。
实施例：
使用的缩写
3-BHB-乙基＝3-羟基丁酸乙酯(起始化合物)
3-BHB-FS＝3-羟基丁酸(反应副产物)
PG(2)＝双甘油：HO-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH
n.d.＝未确定
3-BHB二聚体＝下式的反应副产物：
生产实施例
通过以下实施例说明本发明的生产方法。相关的通用反应方案在一般描述部分示出和解释。
3-BHB-双甘油酯混合物的生产
在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的4000毫升多口烧瓶中，加入3000克(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(外消旋)、450克双甘油和14克固定化酶(聚合物载体上的CALB脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如来自Sigma-Aldrich或Merck的或来自StremChemicals,Inc.的/>)。
将反应混合物在70℃和真空(<500毫巴)下搅拌50小时。然后将酶滤出并在真空下蒸馏出过量的3-羟基丁酸乙酯。获得的残留物在高真空下蒸汽处理2至4小时(蒸汽温度：160℃)。
根据分析检验，残留物由17％3-BHB-单-双甘油酯、46％3-BHB-二-双甘油酯、22％3-BHB-三-双甘油酯、2％3-BHB-四-双甘油酯、2％3-羟基丁酸、7％3-羟基丁酸二聚体和2％双甘油组成。通过GC、GPC和GC-MS进行表征。
在纯化过程中，除去离析物和反应副产物，从而获得纯混合物。部分混合物通过色谱法分离，以获得不同的双甘油酯作为纯物质(即纯3-BHB-单-双甘油酯、纯3-BHB-二-双甘油酯、纯3-BHB-三-双甘油酯和纯3-BHB-四-双甘油酯)。混合物的另一部分通过分馏蒸馏进行分离。
3-BHB-双甘油酯混合物的进一步生产
重复之前的测试，但使用甲醇钠(NaOMe)作为催化剂(1wt％)而不是酶，温度在100到120℃之间(3-BHB乙酯过量40mol％)。获得了可比较的结果。纯化和分离或分馏以相同的方式进行。
3-BHB-双甘油酯混合物的进一步生产
重复先前使用甲醇钠(NaOMe)作为催化剂的实验，但使用其他多元醇(即使用聚甘油PG(3)和1,2-戊二醇)。获得了可比较的结果。纯化和分离或分馏以相同的方式进行。
进一步的生产实施例
基于多元醇的各种多元醇组分与3-BHB-乙酯进行酶促反应。
所选的多元醇是1,2-戊二醇和双甘油PG(2)。相应的醇与固定化酶(聚合物载体上的CALB脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如来自Sigma-Aldrich或Merck的或来自StremChemicals,Inc.的/>)在70℃下反应24小时(在每种情况下，1wt％的酶和40mol％的过量3-BHB-乙酯)。
上述多元醇1,2-戊二醇和双甘油PG(2)被上述酶有效转化为所需产物。获得了与先前实验可比较的结果。纯化和分离或分馏以相同的方式进行。
使用甲醇钠(NaOMe)而不是酶作为催化剂并在100到120℃的温度下重复实验。获得了可比较的结果。纯化和分离或分馏以相同的方式进行。
由于特别是3-BHB-PG(2)酯仅具有微苦味，因此这些酯特别是用于治疗应用的有效产品基团。因此，前面使用酶和双甘油PG(2)作为多元醇的实验在更大规模(2至4公斤)上进行。
首先，之前实验的化学计量反应条件以2kg的规模应用(40mol％过量的3-BHB乙酯，1wt％的酶)。15小时后，取出一部分反应混合物(约200克)用于进一步测试。这是一种单/二-PG(2)酯混合物。之后，添加另外大约2kg 3-BHB-乙酯。该量对应于100mol-％的过量，已根据(R)-对映异构体计算得出。目的是生产全酯。可以看出，在大约20到30小时后获得了恒定含量的二-PG(2)酯；单-PG(2)酯部分减少，三-PG(2)酯部分增加。进一步的分析(GPC)表明还形成了四-PG(2)酯。
蒸馏掉过量的3-BHB-乙酯后，最初获得的(低沸点)单/二-PG(2)-酯混合物仅有微苦味，而较高(高沸点)二/三/四-PG(2)-酯混合物具有稍强的苦味。然而，这两种混合物在感官上都是可接受的和相容的。此外，它们仍然是粗酯，其中仍然含有例如3-BHB-二聚体，其作为纯物质也有苦味。
在去除残留的起始化合物和反应副产物的进一步纯化之后，获得具有显着改善的感官特性的纯混合物。
再进一步的生产实施例
碱性催化生产双甘油和3-羟基丁酸乙酯的3-BHB-双甘油酯混合物
在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的1000毫升多口烧瓶中，在80℃和N2气氛下提供350克(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(外消旋)和110克双甘油。在100℃下将15g在甲醇中的30wt％的甲醇钠溶液(NaOMe溶液)滴加到反应混合物中。然后将真空逐渐降低至<100毫巴，并将反应混合物再搅拌12小时。然后在减压(<20毫巴)下蒸馏掉过量的3-BHB-乙酯。反应产物是3-BHB-双甘油酯混合物。
酶催化制备双甘油和3-羟基丁酸乙酯的3-BHB-双甘油酯混合物
3000克(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(外消旋)、450克双甘油和14克固定化酶(CALB)加入带分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的4000毫升多口烧瓶中。将反应混合物在70℃和真空(<500毫巴)下搅拌50小时。然后过滤出酶并在真空下蒸馏出过量的3-羟基丁酸乙酯。将获得的残余物在高真空下蒸2至4小时(蒸汽温度：160℃)。分析检查后，残留物由17％单-双甘油酯、46％二-双甘油酯、22％三-双甘油酯、2％四-双甘油酯、2％3-羟基丁酸、7％3-羟基丁酸二聚体和2％双甘油构成。通过GC、GPC和GC-MS进行表征。
功能化测试
先前实验中获得的更高(高沸点)二/三-PG(2)酯混合物随后通过与C7-酸酐反应进行官能化，以获得在所有OH-基团上完全酯化的产物。相应的通用反应方案在通用描述部分示出和解释。
实验表明，通过与C7-酸酐反应的预期官能化产生了所需的产物(即游离OH-基团的酯化)，如适当的分析所证实的。
类似的官能化实验也用高级羧酸酐(各自具有C10-、C20-和C28-羧酸酐)进行，并导致类似的结果(即游离OH-基团的酯化)，如适当的分析所证实的。
生理应用测试：体外消化测试
本发明3-BHB-PG(2)-酯混合物的消化实验(分裂或裂解实验)
通过裂解实验表明，根据本发明生产的3-BHB-PG(2)酯或其混合物，包括反应副产物如二聚体等，可以在人胃肠道中裂解。
一方面，根据本发明的方法获得的3-BHB-单-双甘油酯、3-BHB-二-双甘油酯、3-BHB-三-双甘油酯和3-BHB-四-双甘油酯的纯化混合物用作起始混合物，另一方面是通过根据本发明的方法获得的3-BHB-单-双甘油酯和3-BHB-二-双甘油酯的纯化混合物。
对于近似身体条件下的裂解实验，研究了两种培养基：
FaSSGF，模拟胃；
FaSSIF，模拟肠道。
两种培养基均来自英国Ltd.公司。此外，在一些实验中添加了猪胰腺(/>40,000,Fa.Allergan)。
在使用和不使用/>(均为35℃，24小时)的FaSSGF或FaSSIF培养基中的裂解实验的结果表明，样品在使用/>和不使用/>的FaSSGF条件下水解；这主要是由于培养基的低pH值(pH＝1.6)。在FaSSIF条件下，使用/>的转化率较低。
在所有实验中，可以看到级联(四酯变成三酯，三酯变成二酯等)一直持续到获得所需的游离酸3-BHB或3-BHB-FS。
本发明的3-BHB-PG(2)-酯混合物的进一步消化实验(裂解实验)
胰酶裂解实验
将2g如上所述制备的基于3-BHB-单-双甘油酯、3-BHB-二-双甘油酯、3-BHB-三-双甘油酯和3-BHB-四-双甘油酯的混合物溶解在50g水并且添加0.5g(1wt％)胰酶。胰酶以来自Allergan公司的市售产品40,000的形式使用。将整个混合物在50℃的热板上搅拌；通过随时间连续记录酸值来确定和监测反应过程。在观察期内酸值增加(3-BHB-双甘油酯混合物裂解为游离酸)。根据本发明的酯混合物通过胰酶进行的水性裂解的转化率/时间过程，包括酸值随时间的增加，证明离析物混合物按照期望地分解为游离酸。这通过适当的分析得到证实。实验证明，根据本发明的起始混合物(离析物混合物)是用于相应酮体疗法的3-羟基丁酸的合适生理前体。
以纯净形式的单个酯为基础重复和验证该测试。获得了可比较的结果，即3-BHB-单-双甘油酯和3-BHB-二-双甘油酯以及3-BHB-三-双甘油酯和3-BHB-四-双甘油酯均被胰酶裂解为游离的3-羟基丁酸。
先前描述的裂解实验证明，3-羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯，是游离羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是就其预期效果而言，它们生理相容地或以生理相容的形式存在。

Claims (14)

1.一种生产3-羟基丁酸的聚甘油酯的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(IIb)的聚甘油反应，
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1(I)
HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]p-OH(IIb)
其中，在通式(I)中，基团R1代表氢或C1-C4-烷基，
其中，在通式(IIb)中，变量p代表1到4的整数，
其中，反应在没有任何溶剂的情况下进行，
其中，反应在催化剂的存在下进行，
因此，作为反应产物，获得一种或多种3-羟基丁酸聚甘油酯，
其中，在反应过程中，同时形成通式(IV)的化合物
R1-OH(IV)
其中，在通式(IV)中，基团R1代表氢或C1-C4-烷基；其中，通式(IV)的化合物从反应中连续取出。
2.根据权利要求1所述的方法，
其中，作为通式(I)的化合物，使用式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯；且
其中催化剂选自酶和或含金属催化剂；且
其中催化剂在反应后再循环。
3.根据权利要求1或2所述的方法，
其中通式(I)化合物和聚甘油(IIb)使用时的摩尔比，即通式(I)化合物/聚甘油(IIb)的摩尔比在1:1至10:1的范围。
4.根据权利要求1或2所述的方法，
其中聚甘油(IIb)是式(IIc)的双甘油，
HO-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH(IIc)。
5.根据权利要求1或2所述的方法，
其中反应之后，仍然存在的羟基至少部分地酯化；其中酯化是通过与C2-C30-羧酸酐反应而进行的。
6.一种3-羟基丁酸聚甘油酯，
其中3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(IIIb)，
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-[O-CH2-CH(OR2)-CH2]p-OR2(IIIb)
其中，在通式(IIIb)中，
变量p代表1到4的整数，
R2，彼此独立地代表：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-的基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-，其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-。
7.根据权利要求6所述的3-羟基丁酸聚甘油酯，
其中3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(IIIc)，
R2O-CH2-CH(OR2)-CH2-O-CH2-CH(OR2)-CH2-OR2(IIIc)
其中，在通式(IIIc)中，R2彼此独立地代表：基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-的基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-或基团(C1-C29-烷基)-C(O)-，但是，条件是至少一个基团R2代表基团CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-或基团CH3-CH(OR3)-CH2-C(O)-，其中R3＝(C1-C29-烷基)-C(O)-。
8.一种混合物，其包含至少两种根据权利要求6或权利要求7所述的不同的3-羟基丁酸聚甘油酯。
9.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含根据权利要求6或权利要求7所述的3-羟基丁酸聚甘油酯。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，其中，所述疾病选自：与能量代谢相关的疾病。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，其中，所述疾病选自：与酮体代谢紊乱相关的疾病。
12.根据权利要求9所述的药物组合物，用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，其中，所述疾病选自：颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病，多发性硬化症，肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病，VL-FAOD和线粒体病，亨廷顿病，癌症，HIV，风湿性疾病，胃肠道疾病，溶酶体储存疾病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
13.根据权利要求9所述的药物组合物，用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，其中，所述疾病选自：心肌梗塞，痴呆，帕金森病，葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)，线粒体硫解酶缺陷，T细胞淋巴瘤，星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，慢性炎症性肠病，神经鞘脂病。
14.根据权利要求9所述的药物组合物，用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，其中，所述疾病选自：阿尔茨海默病，溃疡性结肠炎和克罗恩病，尼曼-皮克病。
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